TUGAS HARIAN INTERNA

9 NOVEMBER 2015

1. Apa itu leptin?

Hormon leptin merupakan hormon yang disekresikan jaringan adiposa (Galland 2011). Selain di jaringan adiposa, leptin juga diproduksi di perut, mammary epithelium, plasenta dan jantung (Klok et al. 2006).

Hormon ini dapat menjadikan otak menangkap sinyal betapa banyak jumlah lemak di dalam tubuh. Hormon leptin diregulasikan dalam metabolisme pemecahan lemak. Peningkatan hormon leptin akan meningkatkan laju metabolisme ini dan laju metabolisme ini akan menurun jika jumlah leptin berkurang (Galland 2011).

Leptin membutuhkan reseptor leptin agar dapat bereaksi, LEPR. Gen LEPR berlokasi di kromosom 1 dengan 18 ekson dan 17 intron. Reseptor yang paling utama dan digunakan secara terus menerus adalah reseptor LEP-Rb. Reseptor tersebut diekspresikan di hipotalamus dan serebelum. Selain disitu, LEP-Rb juga diekspresikan di vaskulatur manusia, perut dan plasenta.

Leptin dikeluarkan ke dalam sitem sirkulasi oleh jaringan adiposa. Serum dan plasma leptin tertinggi terdapat pada orang yang memiliki BMI (Body mass index) tertinggi dan total persen lemak tubuh yang dimiliki. Leptin juga dapat menyebrangi Blood brain barrier (BBB) dan cairan cerebral spinal (CSF) yang juga dipengaruhi dari tingkat BMI. Setelah dikeluarkan oleh jaringan adiposa, leptin akan memberi sinyal ke otak dan memberikan informasi terkait status persediaan energi di dalam tubuh. Informasi ini yang dapat menyebabkan penurunan nafsu makan dan peningkatan pengeluaran energi dari lemak yang tersedia.

Kadar leptin di dalam tubuh dipengaruhi berbagai faktor. Faktor-faktor tersebut yaitu sediaan energi, asupan makanan, gender, umur, olahraga, serapan glukosa. Semakin besar energi yang disimpan semakin besar jumlah leptin yang dikeluarkan. Jumlah leptin pada wanita lebih tinggi dibandingkan pada pria. Pengaruh leptin juga semakin menurun ketika usia menua.

Studi regulasi leptin yang dilakukan pada tikus dan mencit menyebutkan setelah leptin dikeluarkan oleh jaringan adiposa ke aliran darah, leptin kemudian menyebrangi penghalang darah-otak (BBB) dan berikatan dengan reseptor leptin hipotalamik. Leptin yang terikat pada reseptor tersebut mempengaruhi aktivitas neuron hipotalamus dan ekspresi neuropeptida oreksigenik dan anoreksigenik.

Peptida oreksigenik dalam beberapa tingkat dipengaruhi grelin, termasuk neuropeptida Y (NPY), hormon konsentrasi melanin, AgRP, galanin, GALP. Hormon grelin di hipotalamus

dapat menghambat kerja leptin. Peptida anoreksigenik, ekspresinya dikendalikan oleh leptin. Selain leptin, ada POMC, CART, neurotensin, CRH dan BDNF.

Perlakuan (treatment) leptin menghasilkan dalam jangka waktu panjang dapat menurunkan nafsu  makan, berat badan berkurang, aktivitas fisik meningkat, terjadi perubahan fungsi dan metabolisme endokrin .Pada jangka waktu pendek, leptin yang dihasilkan dari perut dapat mengontrol jumlah asupan makanan yang bisa diterima. Peranan leptin jangka pendek tersebut ditunjukkan oleh peptida usus yang menginduksi pelepasan gastric leptin. Sekresi gastrik leptin ini distimulus oleh insulin (Klok et al. 2006).

Fungsi hormon leptin yang dapat membantu menurunkan nafsu makan dan berat badan dimanfaatkan perusahaan obat dan kosmetik untuk melangsingkan tubuh. Sayangnya, fungsi hormon leptin dapat terganggu. Meskipun secara normal tubuh memproduksi leptin dan meregulasikannya untuk mempertahankan berat tubuh, terkadang, tubuh juga tidak dapat merespon perintah atau sinyal dari hormon ini (Galland 2011). Jika kondisinya seperti itu, maka tidak lain tubuh sudah resistan terhadap leptin (leptin resistance). Resisten leptin ini dapat menyebabkan terjadinya obesitas. Pengamatan pada penderita obesitas menunjukkan bahwa serum dan plasma leptin lebih rendah dibandingkan bukan penderita obesitas (Klok et al. 2006)

Resisten leptin ini terjadi disebabkan oleh pola hidup di zaman modern ini. Konsumsi junkfood, tidak pernah atau hanya sesekali olahraga, terlalu stres dan kurang tidur dapat menyebabkan tubuh resisten terhadap leptin. Sejumlah penelitian mengemukakan tidur malam sekitar 7-8 jam  rata-rata dapat menaikkan leptin namun jika kurang tidur, aktivitas leptin melambat sehingga tubuh mengalami peningkatan berat badan (Galland 2011). Pada tikus DIO, resisten leptin ini terjadi karena adanya aktivasi sinyal STAT3 oleh leptin periferal. Selain itu, situs resisten spesifik berkorelasi terhadap peningkatan SOCS3 di ARC ke inti hipotalamik. Ekspresi SOCS3 ini di ARC menyebabkan resisten leptin (Münzberg et al. 2005).

2. Apa itu ROS?

Radikal bebas adalah atom atau molekul yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan pada orbital terluarnya dan dapat berdiri sendiri (Clarkson and Thompson, 2000). Kebanyakan radikal bebas bereaksi secara cepat dengan atom lain untuk mengisi orbital yang tidak berpasangan, sehingga radikal bebas normalnya berdiri sendiri hanya dalam periode waktu yang singkat sebelum menyatu dengan atom lain. Simbol untuk radikal bebas adalah sebuah titik yang berada di dekat simbol atom (R·). ROS (Reactive Oxygen Species) adalah senyawa pengoksidasi turunan oksigen yang bersifat sangat reaktif yang terdiri atas kelompok radikal bebas dan kelompok nonradikal. Kelompok radikal bebas antara lain superoxide anion (O2· - ), hydroxyl radicals (OH·), dan peroxyl radicals (RO2 · ). Yang nonradikal misalnya hydrogen peroxide (H2O2), dan organic peroxides (ROOH) (Halliwell and Whiteman, 2004). Senyawa oksigen

reaktif ini dihasilkan dalam proses metabolisme oksidatif dalam tubuh misalnya pada proses oksidasi makanan menjadi energi. ROS yang paling penting secara biologis dan paling banyak berpengaruh pada sistem reproduksi antara lain superoxide anion (O2· - ), hydroxyl radicals (OH·), peroxyl radicals (RO2 · ) dan hydrogen peroxide (H2O2) (Tremallen, 2008). Bentuk radikal bebas yang lain adalah hydroperoxyl (HO2 · ), alkoxyl (RO· ), carbonate (CO3 ·-), carbon dioxide (CO2 ·-), atomic chlorine (Cl· ), dan nitrogen dioxide (NO2 · ) (Halliwell and Whiteman, 2004).

Radikal bebas yang ada dalam tubuh dapat berasal/dihasilkan oleh tubuh (endogen) maupun berasal dari luar tubuh (eksogen). Radikal bebas endogen terbentuk sebagai respon normal dari rantai reaksi respirasi di dalam tubuh. Sumber terbentuknya radikal bebas dalam tubuh adalah: enzim-enzim superoksida dismutase (SOD), sitokrom P-450, santin oksidase, lipoksigenase, siklo-oksigenase, enzim – enzim pentranspor elektron, dan kuinon. Mekanisme – mekanisme timbulnya radikal bebas endogen: oto-oksidasi, aktivitas oksidasi (seperti: siklo-oksigenase, lipoksigenase, dehidrogenase, dan peroksidase), dan sistem transpor elektron. Bagian sel yang memproduksi radikal bebas: mitokondria, membran plasma, lisosom, peroksisom, reticulum endoplasma, dan inti sel. Radikal bebas eksogen bersumber dari: polutan, makanan & minuman, radiasi, ozon, dan residu pestisida.

Efek toksik ROS

Pada DNA: modifikasi basa DNA atau pemotongan cincin DNA → mengakibatkan penuaan, kanker

Pada protein: inaktivasi enzim, depolarisasi protein → mengakibatkan radang (inflamasi) Depolarisasi proteoglikan → mengakibatkan poliarthritis rhematoid Oksidasi asam lemak dan pembentukan radikal bebas lipidik → aterosklerosis, penyakit

kardiovaskuler, lesi reperfusi

Selain memiliki efek toksik, ternyata ROS juga memiliki peranan fisiologis, seperti:

ROS harus terdapat pada proses bakterisidal dan pada proses bakteriolisis normal. Sel fagosit melalui jalur NADP oksidase mensintesa anion superoksida dan hidrogen peroksida yang dapat membunuh bakteri. Jika defisien enzim NADP oksidase, seseorang akan sering mengalami infeksi

Sistem NADP oksidase juga terdapat dalam sel endotelium (dinding dalam pembuluh darah), dimana anion superoksida yang terbentuk bersifat vasokonstriktor

ROS harus terdapat pada saat sintesis DNA karena aktivitas ribonukleotida reduktase (yang mengubah ribosa menjadi deoksiribosa, yaitu gula DNA) sangat tergantung pada ROS

ROS harus ada pada saat kapasitasi spermatozoik, sehingga berfungsi dalam reaksi fertilitas

Secara in vitro, ROS memberikan efek mitogenik pada berbagai jenis sel

Stress oksidatif

Ketidakseimbangan radikal bebas dan ROS dengan antioksidan menyebabkan timbulnya stress oksidatif. Stress oksidatif ini dapat disebabkan oleh kekurangan antioksidan dalam makanan, atau akibat meningkatnya produksi radikal bebas dan ROS yang disebabkan oleh toksin dari makanan atau lingkungan. Kondisi yang pro-oksidatif adalah: konsumsi makanan yang tidak seimbang, konsumsi lemak hewan secara berlebihan, makan makanan yang diawetkan/diasap, minum alkohol, merokok, kurang mengkonsumsi sayuran & buah-buahan, pencemaran lingkungan. Pembentukan ROS yang tidak terkendali dapat menyebabkan oksidasi lipid, oksidasi protein, terputusnya ‘pita’ DNA dan modifikasi basa DNA, serta modulasi ekspresi gen. Jika proses penuaan berlanjut, produk oksidasi protein dan produk oksidasi DNA meningkat jumlahnya beberapa kali lipat. Juga terjadi perubahan rasio pasangan redoks, seperti glutation: glutation teroksidasi NADPH: NADP+ dan NADH: NAD+ yang cenderung menjadi pro-oksidan.

Penyakit degeneratif yang ditimbulkan radikal bebas

Penyakit degeneratif yang ditimbulkan oleh radikal bebas bermula dari kerusakan sel. Radikal bebas dapat menyebabkan kerusakan sel karena merusak protein (mengganggu aktivitas enzim), merusak asam nukleat (menimbulkan kerusakan DNA, mutasi sel), dan merusak lipida (mengganggu fluiditas membran). Sebagai akibatnya pertumbuhan dan perkembangan sel menjadi tidak wajar, bahkan dapat menyebabkan kematian sel. Membran plasma merupakan tempat utama reaksi radikal bebas karena strukturnya yang mudah teroksidasi (asam lemak tidak jenuh jamak). Rusak atau hilangnya asam lemak tidak jenuh pada membran plasma akan mengganggu permeabilitas membran, mengakibatkan radikal bebas semakin mudah masuk ke dalam sel, mempengaruhi/bereaksi dengan organel yang terdapat di dalam sel. Misalnya merusak lisosom dan inti sel serta mengakibatkan kerusakan DNA, sehingga menimbulkan mutagenesis yang menjadi patogenesis kanker.

Penyakit ginjal akut maupun kronis: lipid peroksida diduga merupakan faktor penting dalam patofisiologi penyakit ini. Penelitian morfologis pada ginjal menunjukkan bahwa sel-sel endotel dan sel-sel mesangial sangat mudah mengalami perlukaan oleh stress oksidatif.Diabetes melitus: patogenesis penyakit diabetes belum jelas sekali. Pada diabetes tipe I  terjadi kerusakan sel-sel beta pankreas. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa radikal oksigen berperan penting dalam patogenesis diabetes. Mekanisme ini melalui respons autoimun yang menghasilkan radikal oksigen yang kemudian mengakibatkan kerusakan sel beta pada pankreas.Penyakit jantung koroner: salah satu faktor penyumbang timbulnya penyakit jantung koroner adalah aterosklerosis. Beberapa penelitian membuktikan bahwa terjadinya aterosklerosis merupakan respons terhadap adanya luka pada lapisan endotelium pembuluh darah. Produk oksidasi lipid terbukti dapat menginduksi luka pada pembuluh darah dalam tempo yang singkat.

Penyakit kanker: para ahli sepakat mengenai implikasi radikal bebas dalam mekanisme karsinogenesis, terutama kerusakan DNA. Radikal oksigen seperti anion superoksida, radikal hidroksil, dan hidrogen peroksida dapat merusak komponen biokimia intrasel misalnya DNA, RNA, karbohidrat, protein, lemak, dan mikronutrein. Tapi patogenesis kanker sehubungan dengan radikal bebas belum jelas benar, patogenesis kanker berdasarkan radikal bebas diperkuat oleh penelitian secara tidak langsung yaitu konsumsi antioksidan pada kelompok tertentu menurunkan insiden timbulnya kanker sampai 30%.