Secukinumab Untuk Menangani Psoriasis Plak – Hasil Dua Percobaan Fase 3

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Interleukin-17A dianggap sebagai inti terhadap patogenesis psoriasis. Kami

mengevaluasi secukinumab, yaitu antibodi monoklonal manusia anti-interleukin-

17A, dan diberikan pada pasien dengan kondisi psoriasis plak dengan tingkat

keparahan sedang-sampai-parah.

METODE

Pada dua penelitian fase 3 buta-ganda yang dilakukan selama 52 minggu, ERASURE

(Kemanjuran Respon dan Keamanan Dua Panduan/ Rejimen Secukinumab Tetap)

dan FIXTURE (Pemeriksaan Investigatif Secukinumab Setahun Penuh vs

Entanercept Menggunakan Dua Panduan Pendosisan untuk Menentukan Kemanjuran

Penanganan Psoriasis), kami secara acak melibatkan 738 pasien (pada penelitian

ERASURE) dan 1.306 pasien (pada penelitian FIXTURE) untuk diberikan

secukinumab subkutan dengan dosis 300 mg atau 150 mg (diberikan satu kali dalam

satu minggu selama 5 minggu, kemudian diberikan setiap 4 minggu sekali), plasebo,

atau (hanya pada penelitian FIXTURE) etanercept pada dosis 50 mg (diberikan dua

kali setiap minggu selama 12 minggu, kemudian satu kali dalam satu minggu).

Tujuan tiap penelitian ini adalah untuk menunjukan keunggulan secukinumab

dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 12 dalam hal proporsi pasien yang

mengalami penurunan tingkat keparahan 75% atau lebih dibandingkan dengan

kondisi awal di dalam skor indeks area-dan-keparahan psoriasis (PASI 75) dan skor

0 (bersih) atau 1 (hampir bersih) pada pemeriksaan/ penilaian global investigator

termodifikasi 5-titik/ poin (titik akhir ko-primer).

HASIL

Proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke-12 adalah

lebih tinggi dengan tiap dosis secukinumab dibandingkan dengan plasebo atau

etanercept: pada penelitian ERASURE, tingkat nya adalah 81,6% dengan 300 mg

secukinumab, 71,6% dengan 150 mg secukinumab, dan 4,5% dengan plasebo; pada

penelitian FIXTURE, tingkatnya adalah 77,1% dengan 300 mg secukinumab, 67,0%

dengan 150 mg secukinumab, 44,0% dengan etanercept, dan 4,9% dengan plasebo

(P<0,001 untuk tiap dosis secukinumab vs. pembanding). Proporsi pasien dengan

respon 0 atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12

adalah lebih tinggi dengan tiap dosis secukinumab daripada dengan plasebo atau

etanercept: pada penelitian ERASURE, tingkatnya adalah 65,3% dengan 300 mg

secukinumab, 51,2% dengan 150 mg secukinumab, dan 2,4% dengan plasebo; pada

penelitian FIXTURE, tingkat nya adalah 62,5% dengan 300 mg secukinumab, 51,5%

dengan 150 mg secukinumab, 27,2% dengan etanercept, dan 2,8 dengan plasebo

(P<0,001 untuk tiap dosis secukinumab vs. pembanding). Tingkat infeksi lebih tinggi

pada pasien yang diberi secukinumab dibandingkan dengan yang diberi plasebo pada

kedua penelitian, dan tingkat infeksi juga lebih tinggi pada pasien yang diberi

etanercept.

KESIMPULAN

Secukinumab adalah medikasi yang efektif untuk menangani psoriasis pada dua

percobaan acak dengan memvalidasi interleukin-17A sebagai target terapeutik.

(Didanai oleh Novartis Pharmaceuticals; Percobaan Klinis ERASURE dan

FIXTURE memiliki nomor registrasi masing-masing NCT01365455 dan

NCT01358578).

Psoriasis adalah penyakit inflamatori kronis yang dimediasi oleh imunitas tubuh,

penyakit ini memiliki hubungan dengan buruknya kualitas hidup secara fisik dan

psikologis. Pemahaman kami tentang patogen psoriasis pun menjadi meningkat

dengan penemuan kelas tipe sel T pembantu tipe 17 (Th17), yang meregulasi

imunitas bawaan dan imunitas adaptif. Sitokin interleukin-17A pro-inflamatori

merupakan penyebab utama sel Th17, namun juga dihasilkan oleh tipe sel lain pada

lesi psoriatik, yang didalamnya mencakup sel T γδ, neutrofil, dan sel mast.

Interleukin-17A menstimulasi keratinosit untuk mengeluarkan kemokin dan mediator

proinflamatori lain yang merekrut sel-sel inflamatori tambahan, yang dimana

mencakup neutrofil, sel-sel Th17, sel-sel dendritik, dan sel-sel limfoid bawaan.

Dengan demikian interleukin-17A secara potensial berperan sebagai sitokin master di

dalam patogenesis psoriasis. Selain itu, suatu penelitian dan data awal dari

percobaan-percobaan klinis inhibitor terapeutik interleukin-17A telah menunjukan

bahwa sitokin ini memainkan peranan yang penting dalam patogenesis beberapa

penyakit yang dimediasi oleh imunitas, yang diantaranya termasuk artritis reumatoid,

artritis psoriatik, spondilitis ankilosa, dan multipel sklerosis.

Secukinumab (Novartis Pharmaceuticals) adalah suatu antibodi monoklonal

rekombinan/ perekombinasi, yang memiliki afinitas tinggi, dan imunoglobulin G1k

yang secara selektif mengikat dan menetralisasi interleukin-17A. Untuk

mengkonfirmasi temuan penelitian dasar dan studi klinis awal tentang peranan

interleukin-17A yang krusial pada penyakit psoriasis, kami pun melakukan dua

percobaan fase 3 acak untuk meneliti kemanjuran dan keamanan secukinumab pada

dosis 300 mg atau 150 mg, yang diberikan sebagai terapi induksi (dengan penilaian

pada minggu ke 12) dan terapi perawatan (dengan penilaian pada minggu ke 52)

pada pasien pengidap psoriasis dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah.

Penelitian ERASURE (Kemanjuran Respons dan Keamanan Dua Rejimen

Secukinumab Tetap pada Psoriasis) membandingkan secukinumab dengan plasebo,

dan penelitian FIXTURE (Penilaian Investigatif Secukinumab Tahun Penuh vs

Etanercept dengan Penggunaan Dua Rejimen Pendosisan) membandingkan

Secukinumab dengan plasebo dan etanercept, yang merupakan inhibitor/ penghambar

faktor nekrosis tumor pertama yang disetujui oleh FDA (BPOM Amerika Serikat)

untuk menangani psoriasis plak dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah.

METODE

POPULASI PENELITIAN

Kriteria eligibilitas adalah sama pada kedua kelompok. Para pasien berusia 18 tahun

atau lebih dengan kondisi psoriasis plak sedang-sampai-parah yang didiagnosis

setidaknya 6 bulan sebelum randomisasi dan yang sulit ditangani oleh penanganan

topikal, fototerapi, terapi sistemik, ataupun dengan kombinasi terapi-terapi ini. Selain

itu, para pasien memiliki skor 12 atau lebih pada indeks area dan keparahan psoriasis

(PASI; pada skala dari 0 sampai 72, dengan skor yang lebih tinggi yang

mengidikasikan penyakit yang lebih parah), skor 3 atau 4 pada penilaian global

investigator termodifikasi (dengan skala 0 sampai 4, dengan skor yang lebih tinggi

yang mengindikasikan penyakit yang lebih parah), dan keterlibatan 10% atau lebih

area permukaan tubuh. Para pasien dengan bentuk psoriasis diluar psoriasis tipe plak

kronis atau psoriasis yang disebabkan oleh obat adalah penyakit yang tidak

disertakan dalam penelitian.

Penggunaan medikasi/ obat yang dapat mengganggu kemanjuran tidaklah dilakukan

(lihat Apendiks Tambahan, tersedia dalam bentuk teks artikel penuh ini di

NEJM.org). Pada penelitian FIXTURE, para pasien yang telah menggunakan

etanercept sebelum proses skrining / pemeriksaan dini pun tidak disertakan dalam

penelitian.

PENGAWASAN PENELITIAN

Kedua penelitian disponsori oleh Novartis Pharmaceuticals dan dirancang oleh

komite pengarah dan pegawai Novartis Pharmaceuticals. Investigator lokasi

mengumpulkan data, Novartis Pharmaceutikal melakukan analisis data, dan seluruh

peneliti memiliki akses terhadap data. Semua peneliti menjamin untuk kelengkapan

dan akurasi data dan analisis untuk masing-masing penelitian dan menjamin

ketepatan/ kebenaran laproan ini pada protokol penelitian. Persetujuan antara

Novartis Parmaceuticals dan para investigator mencakupkan provisi/ ketentuan yang

berkaitan dengan kerahasiaan data penelitian. Draft dokumen awal ditulis oleh

penulis medis yang dibayar oleh Novartis Pharmaceutikal, dengan revisi lanjutan

oleh semua peneliti. Seluruh peneliti menyetujui untuk menyerahkan dokumen

penelitian untuk tujuan publikasi.

Protokol penelitian, yang tersedia di NEJM.org disetujui oleh dewan peninjau ulang

institusional atau komite etik di tiap lokasi yang berpartisipasi, dan penelitian

dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika Deklarasi Helsinki. Lokasi-lokasi di

Amerika Serikat menjaga kepatuhan dengan regulasi/ Undang-Undang Portabilitas

dan Akuntabilitas Asuransi Kesehatan. Para pasien yang dilibatkan di dalam

penelitian ini telah memberikan persetujuan atas kebersediaannya untuk menjadi

subjek penelitian melalui persetujuan tertulis.

RANCANGAN PENELITIAN

Kedua penelitian adalah penelitian multisenter, acak, buta-ganda, terkendali dengan

plasebo, kelompok-pararel, dan merupakan percobaan fase 3; penelitian FIXTURE

juga terkontrol secara aktif. Penelitian ERASURE dilakukan dari bulan Juni 2011

sampai April 2013 di 88 situs di seluruh dunia; penelitian FIXTURE dilakukan dari

bulan Juni 2011 sampai Juni 2013 di 231 lokasi. Lokasi-lokasi pada penelitian ini

terdaftar pada Apendiks/ Lampiran Tambahan.

Tiap penelitian terdiri dari periode skrining dari 1 sampai 4 minggu, periode induksi

12 minggu, periode perawatan selama 40 minggu, dan periode lanjutan sampai 8

minggu (Gambar. S1 dan S4 di Apendiks Tambahan). Para pasien pada penelitian

ERASURE secara acak ditentukan dengan rasio 1:1:1 untuk mendapatkan

secukinumab dengan dosis 300 mg, secukinumab dengan dosis 150 mg, atau plasebo;

mereka yang ada pada penelitian FIXTURE secara acak ditentukan dengan rasio

1:1:1:1 untuk menerima secukinumab dengan dosis 300 mg atau 150 mg, etanercept,

atau plasebo (lihat Apendiks/ Lampiran Tambahan).

Para pasien secara acak ditetapkan untuk mendapatkan secukinumab pada studi

dimana para pasien menerima dua injeksi secukinumab subkutan 150 mg atau satu

injeksi 150 mg plus satu injeksi plasebo, dengan kedua injeksi diberikan satu kali

dalam satu minggu pada baseline dan pada minggu 1, 2, 3, dan 4, dan kemudian

setiap 4 minggu sampai minggu ke 48. Para pasien secara acak ditetapkan untuk

mendapatkan etanercept dengan dosis 50 mg yang diberikan secara subkutan dua kali

dalam satu minggu dari baseline/ awal sampai minggu ke 12 dan kemudian satu kali

tiap minggu sampai minggu ke 51, sesuai dengan rejimen pendosisan standar. Pada

penelitian FIXTURE, kelompok plasebo yang mendapatkan injeksi plasebo, yang

bersepadanan dengan secukinumab, dan rejimen etanercept, dan kelompok

secukinumab dan etanercept mendapatkan injeksi plasebo yang bersepadanan dengan

rejimen obat aktif lainnya, untuk menjaga rancangan ‘double-dummy’. Pada

penelitian ERASURE, para pasien secara acak ditetapkan untuk mendapatkan injeksi

plasebo yang bersepadanan dengan rejimen secukinumab.

Di tiap penelitian, para pasien di kelompok plasebo yang tidak memenuhi kriteria

untuk penurunan 75% atau lebih pada skor PASI awal (PASI 75) pada minggu ke 12

yang mengalami randomisasi lagi pada rasio 1:1 untuk mendapatkan secukinumab

dengan dosis baik 300 mg atau 150 mg (lihat Apendiks Tambahan); mereka yang

memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke 12 akan terus menerima plasebo.

Data kemanjuran bagi pasien yang mengalami randomisasi kedua kali (yaitu;

pertama untuk plasebo dan kemudian untuk satu dua dosis secukinumab) tidak

dilaporkan disini.

PENILAIAN

Penilaian kemanjuran dilakukan di tiap penelitian/ studi, dengan penilaian kunci pada

akhir periode induksi sebelum minggu ke 12 dosis diberikan, dan pada akhir periode

pemeliharan pada minggu ke 52 (yaitu; 1 minggu setelah dosis etanercept terakhir

atau plasebo dan 4 minggu setelah dosis secukinumab terakhir atau plasebonya).

Aktifitas penyakit pun dinilai dengan penggunaan PASI (suatu instrumen evaluasi

gabungan untuk aktifitas psoriasis, dengan sub-skor untuk eritema, indurasi,

persisikan, dan persentase area permukaan-tubuh yang terdampak psoriasis) dan

penilaian global investigator termodifikasi (instrumen 5 titik/ poin statik untuk

peratingan impresi dokter akan tingkat keparahan psoriasis secara keseluruhan, pada

skala dari 0 [kulit bersih tanpa psoriasis] sampai 4 [penyakit yang parah]) (Tabel S1

pada Apendiks Tambahan). Suatu respons pada penilaian global investigator

termodifikasi ditentukan sebagai skor 0 (bersih) atau 1 (hampir bersih) dan

penurunan dari data awal setidaknya 2 poin. Para pasien melakukan penilaian gejala

oleh diri mereka sendiri dengan menggunakan Diari Gejala Psoriasis tervalidasi dan

melaporkan kualitas hidup dengan Indeks Kualitas Hidup Dermatologi (DLQI), yang

merupakan instrumen tervalidasi untuk kondisi-kondisi dermatologi (skor nya

berkisar dari 0 sampai 30 poin, dimana skor yang lebih tinggi mengindikasikan

dampak yang lebih besar terhadap kualitas hidup).

Kami mengevaluasi keselamatan dengan memonitor efek samping, yang didalamnya

mencakup tingkat keparahan kondisi dan hubungan hal itu dengan obat atau

medikasi, dan dengan mendapatkan pengukuran laboratorium klinis, menilai tanda-

tanda vital, serta melaksanakan penilaian fisik di tiap kunjungan penelitian. Komite

ajudikasi keselamatan serberovaskular dan kardiovaskular pun dibentuk untuk

meninjau ulang dan memutuskan kondisi kardiovaskular yang tidak diharapkan, yang

dilaporkan dengan cara tanpa mengintervensi secara subjektif. Sampel darah

didapatkan pada kondisi awal dan pada minggu ke 12, 24, 52, dan 60 untuk penilaian

imunogenisitas secukinumab dengan penggunaan asai penyambung Penemuan Skala

Meso homogen (lihat Apendiks Tambahan) dan pendekatan tiga-tingkat (skrining,

konfirmasi, dan kuasikuantifikasi dengan sarana titrasi).

TUJUAN DAN POIN/TITIK AKHIR

Tujuan dari tiap penelitian/ studi adalah untuk menilai superioritas secukinumab

terhadap plasebo dalam hal titik akhir kemanjuran koprimer PASI 75 dan respon 0

atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12. Tujuan

kemanjuran sekunder kunci pada penelitian ERASURE adalah untuk mengetahui

superiortas secukinumab terhadap plasebo dalam hal proporsi pasien yang memenuhi

kriteria untuk penurunan 90% atau lebih pada skor PASI dari baseline/ kondisi awal

pada minggu ke 12 (PASI 90); superioritas secukinumab terhadap plasebo dalam hal

kondisi yang terkait dengan psoriasis seperti halnya rasa gatal, rasa sakit, dan tingkat

sisik pada kulit pada Diari Gejala Psoriasis di minggu ke 12; pemeliharaan PASI 75

dari minggu ke 12 sampai minggu ke 52; dan pemeliharaan respon tingkat skala 0

atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi dari minggu ke 12 sampai

minggu ke 52. Titik akhir yang lain mencakup PASI 50, PASI 100 (penurunan

masing-masing sebanyak 50% dan 100%, pada skor baseline/ awal PASI), PASI 75,

PASI 90, dan respon 0 atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi di tiap

kunjungan penelitian sampai minggu ke 52 dan skor 0 atau 1 pada DLQI (Indeks

Kualitas Hidup Dermatologis) pada minggu ke 12 dan ke 52. Tiap titik akhir dinilai

dengan sarana pembandingan proporsi pasien antar-kelompok yang memenuhi

kriteria untuk titik akhir tersebut.

Tujuan sekunder kunci di dalam penelitian FIXTURE mencakup penilaian

superioritas/ keunggulan secukinumab terhadap plasebo dalam hal proporsi pasien

yang memenuhi kriteria untuk PASI 90 pada minggu ke 12; superioritas

secukinumab terhadap etanercept dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria

untuk PASI 75 pada minggu ke 12; non-inferioritas secukinumab terhadap etanercept

dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke

12; superioritas secukinumab terhadap etanercept dalam hal proporsi pasien yang

memenuhi kriteria untuk respons skala 0 atau 1 pada penilaian global investigator

termodifikasi pada minggu ke 12; keunggulan secukinumab terhadap etanercept

dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 atau respon skala 0

atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12 dan yang

terus memiliki respon tersebut pada minggu ke 52; dan superioritas secukinumab

terhadap plasebo dalam hal data yang dilaporkan oleh pasien mengenai skor gejala-

gejala yang dirasakan seperti rasa gatal, rasa sakit, dan sisik pada Diari Gejala

Psoriasis pada minggu ke 12. Titik akhir yang lainnya mencakup PASI 50, PASI 75,

PASI 90, PASI 100, dan respon skala 0 atau 1 pada penilaian global investigator

termodifikasi sampai minggu ke 52 dan skor DLQI 0 atau 1 pada minggu ke 12 dan

52.

ANALISIS STATISTIKAL

Di tiap studi/ penelitian, analisis titik akhir kemanjuran mencakup seluruh pasien

yang mengalami randomisasi/ pengacakan menurut pemberian penanganan pada saat

randomisasi. Prosedur pengujian tertutup (lihat Apendiks Tambahan) digunakan

untuk mengevaluasi hipotesis penelitian. Pada prosedur ini, hipotesis tentang dosis

secukinumab sebanyak 300 mg dan 150 mg dievaluasi secara independen, masing-

masing pada tingkat signifikansi 0,025 untuk mengendalikan tingkat eror familywise

(Gambar. S2 dan S5 pada Apendiks Tambahan). Untuk titik akhir kemanjuran

koprimer, pembandingan antar-kelompok dilakukan dengan penggunaan uji

Cochran-Mantel-Haenszel terstrata/ bertingkat, dengan wilayah geografi dan berat

badan sebagai strata. Nilai yang hilang untuk skor PASI dan skor pada penilaian

global investigator termodifikasi secara konservatif tertaksir sebagai non-respons,

tanpa memperhatikan alasan untuk data yang hilang.

Protokol per-studi/ penelitian, skor PASI dihitung dengan menggunakan persentase

area permukaan-tubuh yang terdampak dibulatkan terhadap integer; hasil ini

dilaporkan disini. Untuk kedua penelitian, suatu analisis sensitivitas dilakukan untuk

titik akhir PASI 75 koprimer dengan penggunaan nomor nonbulat untuk area

permukaan-tubuh.

Kami menghitung ukuran sampel, sehingga penelitian-penelitian ini akan memiliki

kekuatan lebih dari 99% untuk menunjukan tingkat respon 55,0% untuk PASI 75 dan

30,0% untuk skor penilaian global investigator termodifikasi 0 atau 1 di tiap

kelompok dosis-secukinumab, yang mengasumsikan tingkat respon 5,0% untuk

PASI 75 dan skor penilaian global investigator termodifikasi 0 atau 1 pada kelompok

plasebo, pada basis uji eksak/tepat Fisher dua kelompok proporsi yang sama (lihat

Apendiks Tambahan). Titik akhir keselamatan dievaluasi untuk seluruh pasien yang

mendapatkan setidaknya satu dosis obat yang digunakan di dalam penelitian; titik-

titik akhir ini diringkas secara deskriptif.

HASIL

KARAKTERISTIK/ CIRI-CIRI PASIEN

Karakteristik klinis awal dan demografik pasien di tiap penelitian dapat dengan baik

diseimbangkan ke seluruh kelompok penelitian (Tabel 1). Pada penelitian

ERASURE, 738 pasien mengalami randomisasi pada baseline/ data awal. Sejumlah

total 700 orang pasien (94,9%) mengalami periode induksi lengkap selama 12

minggu, dan 623 pasien (84,4%) telah mengalami periode penanganan selama 52

minggu (Gambar S3 pada Apendiks Tambahan). Sejumlah 737 orang pasien

dimasukan disertakan kedalam analisis kemanjuran; 1 pasien yang menandatangani

surat kebersediaan setelah memulai prosedur penelitian dan sebagai hasil deviasi

protokol maka beliau ditidaksertakan dari analisis kemanjuran dan keselamatan. Pada

penelitian FIXTURE, 1306 pasien yang tidak mendapatkan etanercept sebelumnya

mengalami randomisasi, yang dimana diantaranya sebanyak 1233 (94,4%)

menyelesaikan periode induksi dan 1100 orang pasien (84,2%) menyelesaikan

periode pemeliharaan (Gambar. S6 pada Apendiks/ Lampiran Tambahan). Sejumlah

total 1305 pasien disertakan kedalam analisis kemanjuran; 1 orang pasien yang

menandatangani surat kebersediaan setelah dimulainya prosedur penelitian tidak

disertakan dari analisis kemanjuran dan keselematan.

Tabel 1. Karakteristik-Karakteristik Klinis Dasar/ Awal dan Demografik Pasien

Nilai plus-minus merupakan mean ±SD. Di tiap penelitian, tidak terdapat

perbedaan antar-kelompok dalam karakteristik baseline/ awal yang teridentifikasi.

ERASURE merupakan Kemanjuran Respon dan Keselamatan Dua Rejimen

Secukinumab Tetap Pada Psoriasis, FIXTURE adalah Pemeriksaan Investigatif

Setahun Penuh Secukinumab versus Etanercept Dengan Menggunakan Dua Rejimen

Pendosisan untuk Mengetahui Kemanjuran pada Psoriasis, dan TNF adalah Faktor

Nekrosis Tumor.

Ras dilaporkan oleh subjek

Indeks masa-tubuh adalah berat badan dalam satuan kilogram yang dibagi dengan

kuadrat tinggi tubuh dalam satuan meter

Skor pada indeks tingkat keparahan-dan-area psoriasis (PASI) berkisar dari 0

sampai 72, dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan tingkat keparahan

penyakit yang semakin tinggi.

Skor pada penilaian global investigator termodifikasi yang dimulai dari skor 0

(kulit yang bersih) sampai 4 (penyakit yang parah); skor 3 mengindikasikan penyakit

yang tingkat keparahannya sedang.

Bahan/ obat sistemik konvensional yang mencakup methoteksat, siklosporin,

glukokortikoid, dan ester asam fumarik.

TITIK AKHIR KEMANJURAN KOPRIMER PADA KEDUA PENELITIAN

Pada kedua penelitian, secukinumab diketahui lebih superior/ unggul dibandingkan

dengan pembandingnya (atau non-inferior, ketika non-inferioritas diteliti) dalam hal

semua titk akhir koprimer dan titik akhir sekunder kunci yang dievaluasi pada

prosedur pengujian (Tabel S2 dan S7 pada Apendiks Tambahan). Kriteria untuk titik

akhir koprimer – respon PASI 75 dan respon 1 atau 1 pada pemeriksaan global

investigator termodifikasi pada minggu ke 12 – terpenuhi oleh pasien dengan

proporsi/ jumlah yang banyak di tiap kelompok dosis secukinumab, yang dimana

lebih tinggi daripada pada kelompok plasebo di tiap kelompok (P<0,001 untuk

semua pembandingan) (Tabel 2 dan 3). Diseluruh titik akhir kemanjuran,

secukinumab dengan dosis 300 mg memiliki hubungan dengan tingkat respon yang

secara numerikal lebih superior daripada tingkat yang diobservasi dengan dosis 150-

mg.

TITIK AKHIR KEMANJURAN SEKUNDER

Penelitian ERASURE

Secukinumab pada dosis 300 mg dan 150 mg diketahui lebih superior dibandingkan

dengan plasebo dalam hal titik akhir sekunder kunci respon PASI 90 pada minggu ke

12 (P<0,001 untuk dua pembandingan) (Tabel 2). Proporsi pasien yang memenuhi

kriteria untuk PASI 100 pada minggu ke 12 adalah secara signifikan lebih tinggi

dengan tiap dosis secukinumab dibandingkan dengan plasebo (P<0,001 untuk kedua

pembandingan).

Tiap dosis secukinumab adalah lebih unggul dibanding plasebo dalam hal laporan

pasien tentang gejala yang dirasakannya yang mencakup rasa gatal, rasa sakit, dan

pensisikan pada kulit pada Diari Gejala Psoriasis pada minggu ke 12, yang

merupakan titik akhir sekunder kunci terprespesifikasi yang lain (P<0,001 untuk

semua pembandingan) (Tabel S3 pada Apendiks Tambahan). Proporsi pasien dengan

skor DLQI 0 atau 1, mengindikasikan tidak ada kekurangan dalam hal kualitas hidup

yang berkaitan dengan tingkat kesehatan, dan skor ini lebih tinggi pada minggu ke 12

pada tiap kelompok dosis secukinumab dibandingkan dengan kelompok plasebo

(P<0,001 untuk kedua pembanding) (Tabel 2, dan Apendiks Tambahan).

Penelitian FIXTURE

Secukinumab adalah lebih superior/ unggul dibandingkan dengan etanersept dan

plasebo dalam hal seluruh titik akhir sekunder kunci (Tabel 3, dan tabel S8 pada

Apendiks Tambahan). Proporsi pasien dengan skor DLQI 0 atau 1 pada minggu 12

secara signifikan lebih tinggi di tiap kelompok etanercept atau plasebo (P<0,001

untuk semua pembandingan) (Tabel 3, dan Apendiks Tambahan). Seperti yang

dipesifikasi per protokol, perubahan persentase dari data awal pada skor PASI pun

diteliti dengan mengacu pada kunjungan penelitian dan kelompok penelitian. Waktu

median untuk penurunan sebanyak 50% dari baseline pada mean skor PASI secara

signifikan lebih pendek dengan secukinumab pada dosis 300 mg dan 150 mg

dibandingkan dengan etanercept (masing-masing 3,0 minggu dan 3,9 minggu vs. 7,0

minggu; P<0,001 untuk kedua pembandingan) (Gambar. 1).

RESPON SEIRING WAKTU

Pemeriksaan kurva yang menunjukan respon terhadap waktu mengindikasikan

bahwa tingkat respon pada PASI dan penilaian global investigator termodifikasi

meningkat selama periode dari minggu ke 12 sampai minggu ke 16 dan menjadi

stabil setelah minggu ke 16 (Gambar 2). Pada penelitian FIXTURE, tingkat respon

menurut PASI 75, PASI 90, PASI 100, dan skor 0 atau 1 pada penilaian global

investigator termodifikasi lebih tinggi dengan secukinumab dibandingkan dengan

etanercept sampai minggu 52 (Gambar 2B).

KESELAMATAN

Selama periode induksi pada penelitian ERASURE, proporsi pasien yang memiliki

setidaknya kondisi yang tidak diharapkan adalah lebih tinggi pada kelompok

secukinumab (55,1% pada kelompok 300 mg dan 60,4% pada kelompok 150 mg)

dibandingkan pada kelompok plasebo (47,0%) (Tabel S4 pada Apendiks Tambahan).

Terdapat juga proporsi pasien yang lebih tinggi yang mengalami infeksi dan

infestasi pada kelompok secukinumab (29,4% pada kelompok 300 mg dan 26,9%

pada kelompok 150 mg) dibandingkan dengan pada kelompok plasebo (16,2%)

selama periode induksi. Efek samping yang paling umum pada periode induksi dan

periode penanganan keseluruhan di dalam penelitian adalah nasofaringitis, sakit

kepala, dan infeksi saluran pernafasan atas (Tabel S4 pada Apendiks/ Lampiran

Tambahan). Insiden efek samping pada kelas-kelas organ sistem yang lain adalah

sama di semua kelompok penelitian. Data tambahan dalam hal efek samping pada

penelitian ini dijelaskan pada Apendiks/ Lampiran Tambahan.

Tabel 2. Titik Akhir Kemanjuran pada penelitian ERASURE

Pada analisis statistik, data yang hilang dianggap sebagai nonrespons. Respon

PASI 75, PASI 90, dan PASI 100 mengindikasikan penurunan dari kondisi baseline/

awal pada skor PASI masing-masing sebanyak 75% atau lebih, 90% atau lebih, dan

100 %. NE menunjukan tidak dievaluasi.

P<0,001 untuk pembandingan dengan plasebo

Respon pada penilaian global investigator termodifikasi ditentukan sebagai skor 0

(bersih/ sehat) atau 1 (hampir bersih) dan peningkatan 2 poin atau lebih dari kondisi

baseline/ awal.

Skor pada Indeks Kualitas Hidup Dermatologis (DLQI) berkisar dari 0 sampai 30,

dimana skor yang semakin tinggi menandakan efek penyakit yang semakin kuat

terhadap kualitas hidup.

Tabel 3. Titik Akhir Kemanjuran pada FIXTURE

Pada analisis statistik, data yang hilang dianggap sebagai non-respons. Kriteria

untuk non-inferioritas secukinumab terhadap etanercept dalam hal PASI 75 pada

minggu ke 12, yang merupakan salah satu titik akhir sekunder kunci, adalah tercapai

untuk tiap dosis secukinumab.

P<0,001 untuk pembandingan dengan etanercept.

P<0,001 untuk pembandingan dengan plasebo.

P=0,009 untuk pembandingan dengan etanercept.

P=0,002 untuk pembandingan dengan etanercept.

Tidak ada pembandingan dengan plasebo yang dilakukan karena tidak ada pasien

yang merespon pada kelompok plasebo.

Gambar 1. Kecepatan Respon

Kecepatan respon pada para pasien di dalam Penilaian Investigatif Tahun Penuh

Secukinumab versus Etanercept Dengan Menggunakan Dua Rejimen Pendosisan

untuk Menentukan Kemanjuran pada Psoriasis (penelitian FIXTURE) dievaluasi

dengan mengacu pada waktu median sampai penurunan sebanyak 50% dari kondisi

baseline di dalam skor mean pada indeks tingkat keparahan-dan area psoriasis (PASI;

rentang skor dari 0 sampai 72, dimana skor yang lebih tinggi mengindikasikan

penyakit yang semakin parah). Pengukuran berulang, model efek-campuran pun

digunakan untuk menganalisis mean perubahan persentase dari kondisi baseline di

dalam skor PASI. Simbol tanpa garis warna hitam mengindikasikan means dengan

kuadrat terkecil, dan bar I mengindikasikan 95% interval kepercayaan (CIs).Waktu

median pada penurunan 50% pada mean skor PASI (garis putus-putus) diestimasikan

dari sampel bootstrap parametrik dengan penggunaan interpolasi linear antara titik-

titik waktu. Penurunan 50% pada mean skor PASI tidak diobservasi pada kelompok

plasebo, sehingga analisis waktu median pada penurunan 50% tidaklah dilakukan.

Insiden kondisi yang tidak diharapkan selama periode induksi dan seluruh periode

penanganan pada penelitian FIXTURE adalah lama pada kelompok secukinumab dan

etanercept (Tabel 4). Efek samping yang paling umum di kelompok secukinumab

selama induksi dan periode penanganan adalah nasofaringitis, sakit kepala, dan diare.

Insiden reaksi lokasi injeksi selama penelitian adalah rendah pada kelompok

secukinumab gabungan dibandingkan dengan di kelompok etanercept (7 pasien

[0,7%] vs. 36 pasien [11,1%]), walaupun signifikansi dari perbedaan yang ada

tidaklah diteliti.

Proporsi pasien pada penelitian FIXTURE yang mengalami infeksi dan infestasi

selama periode induksi adalah 26,7% dengan dosis 300 mg secukinumab, 30,9%

dengan secukinumab dengan dosis 150 mg, 25,5% dengan etanercept, dan 19,3%

dengan plasebo (Tabel 4). Infeksi kandida lebih umum muncul pada pasien yang

mendapatkan secukinumab dibandingkan dengan para pasien yang mendapat

etanercept selama periode penanganan: 22 pasien pada kelompok secukinumab 300

mg (4,7%) dan 11 pada kelompok secukinumab 150 mg (2,3%) melaporkan bahwa

mereka mengalami infeksi kandida dengan tingkat keparahan sedang. Tidak ada

infeksi yang disebabkan oleh kandidiasis mukokutan kronis atau karena penghentian

pengkonsumsian obat, dan semua efek samping ini sembuh sendirinya atau sembuh

karena terapi standar. Pada kelompok etanercept, 4 pasien (1,2%) mengalami infeksi

kandida, 2 diantarnya memiliki infeksi dengan derajat keparahan yang cukup tinggi.

Neutropenia grade 3 muncul pada 9 pasien (1,0%) di kelompok dosis secukinumab

gabungan dan tidak ada pasien di kelompok etanercept; tidak ada infeksi atau efek

samping lainnya yang muncul pada para pasien ini. Neutropenia grade/ stadium 4

dirasakan pada 1 pasien (0,3%) di kelompok etanercept (lihat Apendiks Tambahan).

Akibat dari infeksi kandida dan neutropenia adalah sama pada kedua penelitian (lihat

Apendiks Tambahan).

Tidak ada kematian pasien selama periode penanganan di satu penelitian pun,

walaupun terdapat satu kematian yang tidak berkaitan dengan psoriasis (bunuh diri)

selama periode skrining di kelompok FIXTURE. Di kelompok ERASURE, tingkat

efek samping yang serius selama periode penelitian adalah 6,3 kasus per 100 waktu-

pasien di kelompok secukinumab 300 mg, 6,4 kasus per 100 waktu-pasien pada

kelompok secukinumab 150 mg, dan 7,4 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok

plasebo. Pada penelitian FIXTURE, tingkat efek samping (kejadian yang tidak

diharapkan) yang serius adalah 6,8 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok

secukinumab 300 mg, 6,0 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok secukinumab 150

mg, 7,0 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok etanercept, dan 8,3 kasus per 100

waktu-pasien di kelompok plasebo (Tabel 4). Tidak terdapat perbedaan klinis yang

jelas pada tipe efek samping yang serius di seluruh kelompok penelitian (Tabel S5

dan S9 di Apendiks Tambahan). Tingkat kanker, infeksi serius, dan efeksamping

jenis gangguan kardiovaskular ditunjukan pada Tabel S6 dan S10 di Lampiran

Tambahan. Resiko penghentian pemakaian obat yang dikarenakan oleh kemunculan

efek samping adalah lebih tinggi di kelompok etanercept dibandingkan dengan di

kelompok secukinumab pada penelitian FIXTURE.

Gambar 2. Kemanjuran seiring dengan waktu

Panel A menunjukan hasil dalam Kemanjuran Respon dan Dua Keselamatan

Rejimen Secukinumab Tetap pada penelitian (ERASURE) Psoriasis, dan Panel B

yang dihasilkan dari penelitian FIXTURE. Ditunjukan disini, proporsi pasien yang

memenuhi kriteria untuk titik akhir kemanjuran pra-terspesifikasi di tiap kunjungan

sampai minggu ke 52. Respon PASI 75, PASI 90, dan PASI 100 mengindikasikan

penurunan dari baseline/ kondisi awal pada skor PASI masing-masing 75% atau

lebih, 90% atau lebih, dan 100%. Nilai yang hilang dianggap sebagai non-respon.

Hanya pasien yang dapat dievaluasi untuk mengetahui responnya yang disertakan.

Penilaian global investigator disingkat menjadi IGA.

Antibodi anti-secukinumab dideteksi pada 4 pasien setelah dimulainya penanganan

dengan menggunakan secukinumab pada penelitian FIXTURE (0,4% dari 980 pasien

yang ditangani secukinumab). Tidak ada pasien yang memiliki antiobodi penetralisir,

dan tidak terdapat hubungan dengan efek samping ataupun hilangnya kemanjuran.

Sampel dari 19 pasien adalah positif untuk antibodi secukinumab di baseline

(sebelum penanganan), dan antibodi tetap berada pada tubuh 7 orang pasien. Sampel

dari 2 pasien yang mendapatkan plasebo dan 4 yang mendapatkan etanercept adalah

positif memiliki antiobodi anti-secukinumab setelah kondisi sebelum penanganan.

Tidak ada pengujian yang dilakukan untuk meneliti antibodi anti-etanercept. Di

dalam penelitian ERASURE, antibodi anti-secukinumab yang berkembang selama

penanganan terdeteksi pada 2 dari 702 (0,3%) pasien yang diberikan secukinumab;

data imunogenisitas tambahan dari penelitian ini dijelaskan pada Apendiks

Tambahan.

PEMBAHASAN

Hasil dari penelitian fase 3 ini memvalidasi interleukin-17A sebagai target terapeutik

yang penting pada psoriasis plak dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah, hal

ini mengkonfirmasi temuan-temuan sebelumnya dari penelitian dasar dan penelitian

fase 2 tentang secukinumab yang menyatakan bahwa interleukin-17A memiliki

peranan dalam patogenesis psoriasis. Keunggulan (atau non-inferiortias, ketika

dinilai/ diteliti) secukinumab dibandingkan dengan para pembandingnya pun

diketahui dalam hal titik akhir kemanjuran ko-primer dan seluruh titik akhir sekunder

kunci pada kedua penelitian. Sekucinumab memiliki korelasi dengan penurunan

tingkat gejala psoriasis dengan kemajuan pemulihan yang cepat tingkat PASI 75

perolehan yang lebih tinggi dan tingkat respon 0 atau 1 yang lebih tinggi pada

pemeriksaan global investigator termodifikasi dibandingkan dengan plasebo di

minggu ke 12, dan dengan penanganan berkelanjutan hal ini memiliki korelasi

dengan tingkat respons yang terus tinggi pada mayoritas pasien sampai minggu ke

52. Penelitian FIXTURE menunjukan tingkat kemanjuran yang tinggi akan

secukinumab dibandingkan dengan etanercept inhibitor TNF selama 52 minggu,

durasi ini lebih lama dari durasi penelitian fase 3 sebelumnya selama 12 minggu

yang membandingkan terapi-terapi biologis untuk psoriasis.

Respon di minggu ke 12 pun terjaga pada mayoritas pasien sampai minggu ke 52

melalui terapi secukinumab setiap 4 minggu. Pemeliharaan kualitas respon ini pun

dievaluasi, dimana data yang hilang dianggap sebagai non-respon, dan hal ini

memberikan penilaian yang konservatif.

Respon klinis (yaitu penurunan 50% pada mean skor PASI) terjadi lebih cepat

dengan tiap dosis secukinumab (median, 3,0 minggu dengan 300 mg dan 3,9 minggu

dengan 150 mg) dibandingkan dengan etanercept (median, 7,0 minggu) di penelitian

FIXTURE. Penurunan yang dinilai oleh investigator dalam hal tanda dan gejala di

tiap studi pun dibarengi dengan penurunan intensitas laporan pasien tentang gejala

yang mereka alami seperti halnya rasa gatal, rasa sakit, dan sisik kulit yang mereka

catat pada Diari Gejala Psoriasis, selain itu penurunan tingkat keparahan gejala ini

juga dibarengi dengan peningkatan kualitas hidup pasien dalam hal kesehatan pada

DLQI (Indeks Kualitas Hidup Pasien Dermatologi).

Penelitian-penelitian ini tidak dirancang untuk secara statistik membedakan

kemanjuran antara dua dosis secukinumab. Namun, hasilnya memberikan fakta

bahwa sepertinya dosis 300 mg ternyata lebih efektif dibandingkan dengan dosis 150

mg, hal ini merupakan temuan yang sesuai di semua titik akhir kemanjuran.

Tabel 4. Efek Samping (kondisi yang tidak diharapkan) selama Periode Induksi dan

Seluruh Periode Penelitian FIXTURE Selama 52 Minggu

Nilai plus-minus adalah means ±SD. Periode induksi ditentukan sebagai periode

dari awal sampai minggu ke 12, dan seluruh periode penelitian adalah periode dari

awal penelitian sampai minggu ke 52.

Pasien di kelompok plasebo yang tidak memenuhi kriteria untuk PASI 75 di

minggu ke 12 akan mengalami randomisasi untuk mendapatkan secukinumab pada

dosis 300 mg atau 150 mg. Pada analisis untuk seluruh periode penelitian, kelompok

plasebo mencakup seluruh pasien yang mendapatkan plasebo selama periode induksi,

yang mencakup 16 pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 di minggu ke 12,

yang terus mendapatkan plasebo selama periode pemeliharaan (minggu ke 13 sampai

minggu ke 52).

Tingkat insiden yang disesuaikan dengan paparan tidak dihitung untuk

penghentian obat karena efek samping.

Efek samping yang paling umum diekspresikan dengan mengacu pada istilah yang

ada pada Kamus Kedokteran untuk Aktifitas Regulatori versi 16.0, dan efek samping

ini muncul pada setidaknya 2,0 % pasien di kelompok secukinumab terkombinasi/

gabungan selama periode induksi atau efek samping yang memiliki tingkat insiden

setidaknya 5,0 kasus per 100 waktu-pasien pada kelompok secukinumab gabungan

selama seluruh periode penanganan. Efek samping disusun dengan mengacu pada

peringkat tingkat frekuensi di dalam kelompok secukinumab gabungan selama

periode induksi.

Secukinumab memiliki profil yang aman yang konsisten dengan apa yang ditemukan

pada penelitian fase 2 sebelumnya. Pada kedua penelitian kami, insiden efek

samping, terutama yang bersifat infeksi adalah lebih tinggi di kelompok

secukinumab dibandingkan dengan yang terjadi di kelompok plasebo selama periode

induksi. Insiden efek samping di kelompok secukinumab selama induksi dan 52

minggu periode penanganan di penelitian FIXTURE adalah sama dengan insiden

dengan etanercept. Tidak terdapat perbedaan antara kelompok secukinumab dalam

hal efek samping yang berkenaan dengan dosis, kecuali pada infeksi kandida dengan

tingkat keparahan ringan dan sedang.

Interleukin-17A memainkan peranan yang penting dalam hal pertahanan tubuh,

terutama dalam penjagaan dari mikroba mukokutan. Penjagaan yang berkelanjutan

dalam hal infeksi kandida akan dibutuhkan untuk inhibitor interleukin-17A.

Neutropenia juga haruslah diperhatikan karena interleukin-17A memiliki peranan

dalam stimulasi granulopoiesis dan pengedaran neutrofil.

Antibodi anti-secukinumab terdeteksi selama penanganan pada 2 dari 702 pasien

(0,3) yang mendapatkan secukinumab pada penelitian ERASURE. Keberadaan

antibodi anti-secukinumab tidaklah berkaitan dengan efek samping atau kemanjuran

yang menurun. Asai atau kadar yang digunakan di dalam penelitian-penelitian ini

adalah sangat sensitif dan dengan demikian dapat mendeteksi tingkat antibodi yang

sangat rendah yang dapat mengikat secukinumab. Akibatnya, kemunculan antibodi

anti-obat ini dapat menjadi respon positif yang terkonfirmasi. Observasi akan

antibodi anti-secukinumab pada beberapa pasien di kondisi awal atau ketika mereka

mendapatkan plasebo atau etanercept tidaklah dianggap sebagai sesuatu yang secara

klinis relevan, karena antiobodi anti-obat ini tidaklah memiliki korelasi dengan

penanganan secukinumab; dengan demikian tidaklah diteliti lebih lanjut.

Kekurangan dari penelitian ini adalah bahwa para pasien yang terus diberikan

plasebo sampai minggu ke 12 adalah sedikit, hal ini membatasi pembandingan

dengan kelompok ini selama periode pemeliharaan. Selain itu, populasi percobaan,

walaupun memang cukup untuk menilai tingkat kemanjuran, namun masih bisa

dikatakan terlalu sedikit untuk mendeteksi efek samping yang jarang tapi memiliki

potensi untuk muncul. Penelitian lanjutan untuk mengevaluasi kemanjuran jangka-

panjang harus dan sedang dilakukan.

Kesimpulannya, penelitian-penelitian fase 3 ini menunjukan kemanjuran

secukinumab selama periode 52 minggu pada pasien penderita psoriasis plak dengan

tingkat keparahan sedang-sampai-tinggi/parah.