Obat-obatan KardiovaskularCyrus K. Yamin Christopher A. Miller Elliott M. Antman Gary R.Strichartz Leonard S. Lilly

Bab ini membahas tentang dasar fisiologis dan penggunaan klinis dari obat-obatan kardiovaskular. Meskipun terdapat banyak obat untuk mengobati penyakit jantung, obat ini tergolong dalam kategori ringan berdasarkan ilmu farmasi. Selain itu juga banyak tersedianya obat lain yang berfungsi lebih dari satu macam penyakit jantung. Obat inotropik dan vasopressorObat inotropik digunakan untuk meningkatkan kekuatan kontraksi ventrikel ketika fungsi sistolik miokard terganggu. Beberapa alat farmasi yang tergolong dalam kategori ini adalah termasuk glikosida jantung, amina simpatomimetik, dan phosphodiesterase-3 inhibitor. Meskipun alat tersebut bekerja dengan mekanisme yang berbeda, semuanya itu berfungsi untuk meningkatkan kontraksi jantung dengan meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler, sehingga terjadinya penambahan aktin dan interaksi myosin. Efek hemodinamik adalah untuk menggeser kurva kinerja ventrikel tekanan (kurva Frank-Starling) di arah ke atas (Gbr. 17.1), sehingga untuk pemberian ventrikel tekanan, stroke volume keluaran dan jantung meningkat.Glikosida cardi (Digitalis)Glikosida cardi disebut "digitalis" karena obat kelas ini berasal dari ekstrak tanaman foxglove, Digitalis purpu- rea. Bagian yang paling umum digunakan dari kelompok ini adalah digoxin.

Mekanisme AksiBerikut ini terdapat dua efek dari digoxin, yaitu: (1) untuk meningkatkan kontraksi gagal jantung (efek mekanis) (2) untuk memperpanjang masa refrakter dari atrioventrikular (AV) node pada pasien dengan aritmia supraventricular (efek listrik).Efek MekanisCara kerja digoxin adalah untuk meningkatkan kontraktilitas yang tampaknya terhambat oleh sarcolemma Na K ATPase "pompa," biasanya digoxin yang bertanggung jawab untuk menjaga transmembran Na dan K gradien. Dengan mengikat dan menghambat pompa ini, digitalis menyebabkan intraseluler [Na] menjadi meningkat. Seperti yang terlihat pada gambar 17.2, peningkatan kandungan natrium dalam intraseluler mengurangi ekstrusi Ca dari sel oleh penukar Na-Ca. Akibatnya, Ca dipompa ke retikulum sarkoplasma, dan ketika potensial aksi selanjutnya merangsang sel, jumlah yang lebih besar dari normal Ca dilepaskan ke myofilaments, sehingga meningkatkan kekuatan kontraksi. Besarnya efek inotropik positif berkorelasi dengan tingkat penghambatan Na K ATPase.Cardiac output gambar

Ventrikel kiri akhir diastolik tekananGambar 17.1. Kurva kinerja ventrikel (Frank-Starling). Pada gagal jantung, kurva bergeser ke bawah, sehingga pada akhir diastolik ventrikel kiri tekanan yang diberikan (LVEDP), output jantung lebih rendah daripada di jantung normal. Diuretik mengurangi LVEDP tetapi tidak mengubah posisi kurva; dengan demikian, paru kongesti meningkatkan tetapi cardiac output bisa jatuh. Obat inotropik menggeser kurva ke atas, ke arah normal, sehingga pada LVEDP apapun, cardiac output yang lebih besar

Gambar 17.2. Mekanisme kerja digitalis (efek inotropik).A. Digitalis menghambat sarcolemmal Na K ATPase, menyebabkan intraseluler [Na] menjadi meningkat. B. Peningkatan sitosol [Na] mengurangi transmembran Na gradien; dengan demikian, penukar Na Ca drive kurang Ca keluar dari sel. C. meningkat [Ca] disimpan dalam retikulum sarkoplasma, sehingga dengan potensial aksi selanjutnya, lebih besar dari perkiraan yang normal Ca dilepaskan ke elemen kontraktil dalam sitoplasma, mengintensifkan kekuatan kontraksi.

Efek ListrikEfek listrik terapi utama digoxin ini terjadi pada AV node, di mana memperlambat kecepatan konduksi dan meningkatkan refrakter (Tabel 17.1). Digoxin memiliki efek sederhana secara langsung di sifat listrik dari jaringan pada jantung, tetapi terpenting adalah memodifikasi keluaran sistem saraf otonom dengan meningkatkan tonus vagus dan mengurangi aktivitas simpatik. Akibatnya, digitalis mengurangi frekuensi transmisi impuls atrium melalui AV node ke ventrikel. Hal ini bermanfaat dalam mengurangi tingkat stimulasi ventrikel pada pasien dengan takikardia supraventricular cepat seperti atrial fibrilasi atau flutter atrium. Selain itu, dengan meningkatkan refractoriness dari AV node, digoxin dapat mengkonversi aritmia reentrant supraventricular ke irama normal.Namun, jika konsentrasi digoxin naik ke kisaran beracun, peningkatan lebih lanjut nada vagal dan penghambatan lebih ekstrim dari pompa Na K ATPase yang dapat mengakibatkan kerugian pada efek elektrofisiologik. Misalnya, di atrium dan ventrikel Purkinje serat, konsentrasi digoxin tinggi memiliki tiga langkah penting yang dapat menyebabkan aritmia berbahaya (Gambar 17.3.):1. Potensial istirahat Kurang negatif. Penghambatan Na K ATPase menyebabkannya menjadi kurang negatif. Karena Na K ATPase biasanya menghilangkan tiga ion Na dari pertukaran sel yang bergerak ke ion K, penghambatan hasil pompa penurunan arus keluar ini dan depolarisasi dihasilkan dari sel. Akibatnya, ada inaktivasi parsial tergantung tegangan-saluran cepat Na, yang mengarah ke kenaikan lebih lambat dari fase 0 depolarisasi dan pengurangan kecepatan konduksi (lihat Gambar. 1.17). Konduksi melambat, jika ada perbedaan antara sel tetangga, maka dapat meningkatkan kemungkinan aritmia reentrant.2. Cara kerja penurunan durasi potensi. Pada konsentrasi digitalis tinggi, potensial cara kerja jantung lebih pendek. Hal ini berkaitan sebagian untuk peningkatan intra seluler [Ca], yang meningkatkan aktivitas dari Ca tergantung K channel digitalis diinduksi. Pembukaan saluran ini menunjukkan K penghabisan dan lebih repolarisasi cepat. Selain itu, intraseluler tinggi [Ca] menginaktivasi pada saluran Ca, mengurangi depolarisasi Ca saat ini. Penurunan aksi durasi potensial dan periode refrakter memperpendek terkait meningkatkan waktu selama serat jantung responsif terhadap rangsangan eksternal, memungkinkan kesempatan yang lebih besar untuk propagasi impuls arrhythmic.3. Peningkatan otomatis. Digoxin meningkatkan seluler otomatis dan dapat menghasilkan irama ektopik oleh dua mekanisme:a. Potensial membran istirahat kurang negatif dapat menyebabkan fase 4 depolarisasi bertahap, bahkan dalam sel nonpacemaker (lihat Bab 11), dan potensial aksi dipicu setiap kali tegangan ambang tercapai.b. Peningkatan digoxin diinduksi di intraseluler [Ca] mungkin memicu tertunda afterdepolarizations (lihat Gambar. 17,3). Jika setelah depolarisasi mencapai tegangan ambang, potensial aksi (beat ektopik) yang dihasilkan. Denyut ektopik dapat terjadi setelah depolarisasi - tambahan dan aritmia mandiri seperti takikardi ventrikel.Selain itu, ditambah efek vagal langsung dan di dosis toksik digitalis konduksi lambat melalui AV node, sehingga derajat tinggi AV blok, termasuk blok jantung tetap dapat terjadi. Dengan demikian, digoxin didalam konsentrasi toksik dapat menyebabkan beberapa jenis gangguan irama (lihat Tabel 17.1). Table. 17.1 Efek elektropsikologi dari Digitalis

Region Mekanisme AksiEfek

Efek TerapiAV simpul Efek Vagal Kecepatan konduksi Periode Refraktori Efektif

Efek Toksik

Tingkat transmisi impuls atrium ke ventrikel di takiaritmia supraventrikuler kecepatan konduksi dan periode refrakter dapat mengganggu sirkuit reentrant melewati AV simpul

simpul sinoatrial

Atrium

AV node

AV junction(antara AV node dan bundel Nya)

Serabut Purkinje dan otot ventrikel efek vagal dan penindasan langsung

Setelah Depolarisasi tertunda (aktivitas dipicu), kemiringan fase 4 depolarisasi( automaticity)Efek variabel pada kecepatan konduksi dan periode refrakter (dapat fragmen konduksidan menyebabkan reentry)Blok konduksi langsung dan vagal-dimediasiSetelah Depolarisasi tertunda (aktivitas dipicu), kemiringan fase 4 depolarisasi( automaticity)Setelah Depolarisasi tertunda (aktivitas dipicu), kecepatan konduksi dan periode refrakter (dapat menyebabkan reentry) Slope dari fase 4 depolarisasi( automaticity) Sinus bradikardia blok sinoatrial (Impulse tidak ditularkan dari SA node ke atrium) Atrial denyut prematur Nonreentrant SVT (irama ektopik)

Reentrant PSVT

AV block (pertama, kedua, atau gelar ketiga) ritme junctional Accelerated

ventrikel denyut prematur

ventrikel takikardia

AV, atrioventricular; PSVT, paroxysmal supraventricular tachycardia.Penggunaan klinisPenggunaan digoxin yang paling sering digunakan sebagai obat inotropik untuk mengobati gagal jantung yang disebabkan oleh penurunan kontraktilitas ventrikel (lihat Bab 9). Digoxin meningkatkan kekuatan kontraksi dan menambah cara kerja jantung, sehingga meningkatkan pengosongan ventrikel kiri, mengurangi ukuran ventrikel kiri, dan mengurangi ventrikel ditinggikan mengisi tekanan khas pasien dengan disfungsi sistolik. Hal ini tidak baik bagi gagal jantung yang juga berhubungan dengan kontraktilitas ventrikel normal (yaitu gagal jantung dengan fraksi ejeksi).Setelah terapi utama pada gagal jantung kongestif (CHF), penggunaan digitalis telah berkurang setelah banyak terdapat hasil penemuan baru, terapi yang lebih efektif (seperti yang dibahas pada pembahasan selanjutnya dalam bab ini, lihat juga Bab 9). Meskipun demikian, digitalis terus berguna dalam mengobati pasien dengan CHF rumit oleh fibrilasi atrium (memiliki manfaat tambahan memperlambat denyut jantung ventrikel), atau bila gejala tidak merespon secara memadai untuk enzyme (ACE) inhibitor angiotensin-converting, -blockers, dan diuretik.Gambar membrane potential (Mv) Gambar 17.3. Efek langsung dari digitalis pada potensial aksi sel Purkinje. Penelusuran padat mewakili depolarisasi dan repolarisasi sel normal, traksi putus-putus menunjukkan efek digitalis. A. Potensi diastolik maksimum kurang negatif, dan ada peningkatan kemiringan fase 4 depolarisasi, membantu sel dengan intrinsic otomatis, dan potensi irama ektopik. B. Karena depolarisasi sel terjadi pada tegangan yang lebih positif, ada inaktivasi parsial saluran natrium cepat, laju kenaikan dari fase 0 menurun, dan kecepatan konduksi diperlambat, jika adanya perbedaan antara sel-sel lainnya, menghasilkan kondisi untuk masuk kembali. C. setelah depolarisasi Tertunda dapat berkembang pada konsentrasi tinggi digitalis dalam hubungan dengan konsentrasi kalsium intraseluler di- berkerut dan dapat mengakibatkan takiaritmia dipicu.Tidak seperti ACE inhibitor dan -blockers, digoxin tidak memperpanjang harapan hidup pasien dengan gagal jantung kronis, meskipun mungkin meningkatkan kualitas hidup mereka.Penggunaan paling umum kedua digoxin adalah sebagai agen antiarrhythmic dalam pengobatan fibrilasi atrium, atrial flutter, dan ysmal parox- takikardia supraventricular (PSVT). Dalam atrial fibrilasi dan flutter, digitalis mengurangi jumlah impuls ditransmisikan di simpul AV, sehingga memperlambat laju ventrikel. Digitalis dapat mengakhiri reentrant supraventric- takikardia ular, kemungkinan melalui peningkatan tonus vagal, yang memperlambat impuls tion conduc-, memperpanjang periode refrakter efektif, dan karena itu dapat mengganggu sirkuit reentrant yang melewati AV node.Penggunaan digoxin sebagai antiaritmia sudah tidak umum lagi seperti seperti -blockers, calcium channel blockers (CCBs), dan amiodarone seringkali lebih efektif digunakan.Farmakokinetik dan ToksisitasDigoxin diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Serangkaian proses dosis diperlukan untuk meningkatkan konsentrasi obat dalam kisaran terapi. Jika dosis muatan tidak diberikan, konsentrasi steady state berkisar sekitar 7 hari. Pemeliharaan dosis muntah, anoreksia), diduga dimediasi oleh aksi digoxin pada postrema daerah batang otak. Toksisitas jantung termasuk jenis meiliki beberapa aritmia (lihat Tabel 17.1) yang mungkin mendahului extracardiac gejala peringatan. Yang paling sering ditemui ritme dis turbance adalah pengembangan ekstrasistol ventrikel. Seperti dijelaskan di atas, berbagai Grees de- dari AV blok dapat terjadi karena efek langsung dan vagal pada AV node konduksi. Toksisitas digitalis juga merupakan penyebab dari jenis non reentrant takikardia supraventricular (yaitu yang disebabkan oleh peningkatan otomatis atau setelah Depolarisasi tertunda).Banyak faktor yang berkontribusi terhadap digitalis dalam keracunan, yang paling umum adalah hipokalemia yang sering disebabkan oleh pemberian diuretic secara bersamaan. Hipokalemia memperburuk toksisitas digitalis karena lebih menghambat pompa Na K ATPase. Kondisi lain yang menunjukkan toksisitas digitalis adalah termasuk hypomagnesemia dan hiperkalsemia. Selain itu, pemberian bersamaan obat lain (misalnya, amiodaron) dapat meningkatkan konsentrasi serum digoxin dengan mengubah izin atau volume distribusi.Pengobatan rhythmias tachyar- digitalis diinduksi meliputi pemberian potassium (hipokalemia jika sudah ada) dan lidokain intravena sering (dibahas kemudian dalam bab ini). Bermutu tinggi AV blok mungkin memerlukan terapi alat pacu jantung temporer. Pada pasien dengan intoksikasi berat, pemberian digoksin antibodi spesifik mungkin menyelamatkan hidup.Simpatomimetik AmineAmina simpatomimetik adalah obat inotropik yang mengikat jantung 1-reseptor. Stimulasi reseptor ini meningkatkan aktivitas adenilat siklase yang dapat menyebabkan pembentukan peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP;. Gambar 17.4). Peningkatan cAMP mengaktifkan protein kinase yang mempromosikan intraseluler masuknya kalsium oleh fosforilasi L-jenis saluran kalsium. Entri kalsium meningkat memicu kenaikan yang sesuai dalam rilis Ca dari retikulum sarkoplasma, yang meningkatkan kekuatan kontraksi. Dopamin intravena dan dobutamin biasanya digunakan amina omimetic sympath- dalam pengobatan gagal jantung akut. Norepinefrin, epinefrin, dan isoproterenol yang diresepkan dalam keadaan khusus, seperti yang dijelaskan dalam paragraf berikut. Tabel 17.2 merangkum reseptor tor tindakan dan efek hemodinamik utama agen ini.Dopamin merupakan katekolamin endogen dan prekursor norepinefrin. Ini memiliki kombinasi yang tidak biasa dari tindakan yang membuatnya menarik dalam pengobatan gagal jantung yang berhubungan dengan hipotensi dan perfusi gagal ginjal. Ada berbagai jenis ceptors ulang dengan afinitas yang berbeda untuk dopamin. Pada dosis rendah, 2 g / kg / menit, dopamin berinteraksi terutama dengan dopaminergik reseptor didistribusikan di tempat tidur vaskular ginjal dan mesenterika. Stimulasi reseptor ini menyebabkan vasodilatasi lokal dan meningkatkan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus, penyediaan diuresis.

Gabisa masukkan semua gambarnya

Gambar 17.4. Mekanisme yang rangsangan meningkat adrenergik intraseluler Ca. Reseptor tindakan stimulasi melalui protein G (guanin nukleotida protein regulator) untuk mengaktifkan adenilat siklase. Yang terakhir meningkat adenosin siklik monophos- Phate (cAMP) produksi, yang menengahi protein kinase fosforilasi protein selular, termasuk saluran ion. Fosforilasi saluran Ca lambat meningkatkan masuknya kalsium. cAMP terdegradasi oleh phosphodiesterase (PD).

Table 17.2 simpathomimethic drug effect

Dosis menengah dopamin, 2 sampai 10 g / kg / menit, meningkatkan inotropy oleh stimulasi jantung 1-reseptor langsung dan tidak langsung dengan mempromosikan pelepasan norepinefrin dari terminal saraf simpatik. Lipatan tindakan ini berada di dalam denyut jantung, kontraktilitas jantung, dan stroke volume, yang semuanya meningkatkan cara kerja jantung.Pada dosis tinggi, 10 g / kg / menit, dopamin juga merangsang reseptor sistemik, sehingga menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi sistemik. Dosis tinggi dopamin terdapat di negara-negara hipotensi seperti shock. Namun, dosis ini tidak pantas pada kebanyakan pasien dengan gagal jantung karena vasokonstriksi perifer meningkatkan perlawanan terhadap yang hati harus berkontraksi (yaitu, tekanan tinggi), lebih merusak keluaran ventrikel kiri.Toksisitas utama dopamin muncul pada pasien yang diobati dengan terapi dosis tinggi. Efek samping yang paling penting adalah percepatan denyut jantung dan aritmia tachy-.Dobutamin adalah analog sintetik dari dop- amina yang merangsang 1-, 2-, dan reseptor. Hal ini meningkatkan kontraktilitas jantung berdasarkan1 efek tapi tidak meningkatkan resistensi perifer karena keseimbangan antaravasokonstriksi -dimediasi dan 2-dimediasi vasodilatasi. Dengan demikian, hal ini berguna dalam pengobatan gagal jantung tidak disertai dengan sion hipotensi. Tidak seperti dopamin, dobutamin tidak merangsang reseptor dopaminergik (yaitu, tidak ada efek vasodilatasi ginjal), juga tidak memfasilitasi pelepasan norepinefrin dari ujung saraf perifer. Seperti dopamin, hal ini berguna untuk terapi jangka pendek (1 minggu), setelah waktu itu kehilangan kemanjurannya, mungkin karena downregulation reseptor adrenergik. Efek samping utama adalah provokasi takiaritmia.Norepinefrin adalah kucing- echolamine endogen disintesis dari dopamin di saraf postganglionik adrenergik dan sel medula adrenal (di mana itu adalah baik produk akhir dan prekursor epinefrin). Melalui kegiatan 1 yang, norepinefrin memiliki inotropik positif dan efek chronotropic. Bertindak di reseptor perifer yang merupakan vasokonstriktor kuat juga. Peningkatan total resistensi perifer menyebabkan tekanan darah arteri rata-rata meningkat.Dengan kombinasi efek, norepinefrin berguna pada pasien yang menderita "shock biasa," di mana kombinasi disfungsi kontraktil jantung dan vasodilatasi perifer menurunkan tekanan darah. Namun, vasokonstriksi intens ditimbulkan oleh obat ini membuatnya kurang menarik daripada yang lain dalam mengobati banyak kasus lainnya syok. Efek samping Norepi- nephrine termasuk curah hujan iskemia miokard (karena kekuatan mented aug- kontraksi dan peningkatan terload af-) dan takiaritmia.Epinefrin, dominan katekolamin endogenous diproduksi di medula adrenal, dibentuk oleh dekarboksilasi norepinefrin. Seperti ditunjukkan pada Tabel 17.2, epinefrin merupakan agonis dari -, 1, dan 2 reseptor. Diberikan sebagai infuse infus pada dosis rendah, stimulasi yang dari 1-reseptor meningkatkan ventrikel tractility con dan mempercepat generasi impuls. Akibatnya, stroke volume, denyut jantung, dan peningkatan curah jantung. Namun, pada kisaran dosis ini, 2-dimediasi vasodilatasi dapat mengurangi resistensi perifer total dan tekanan darah.Pada dosis yang lebih tinggi, Epinefrin adalah vasopressor kuat karena penyempitan -dimediasi mendominasi lebih dari 2-dimediasi vasodilatasi. Dalam hal ini, efek inotropy positif, chronotropy positif, dan vasokonstriksi tion bertindak bersama-sama untuk menaikkan tekanan darah arteri.Epinefrin karena itu yang paling sering digunakan ketika kombinasi inotropik dan keinginan stimulasi chronotropic, seperti dalam pengaturan serangan jantung. The vasokonstriksi dapat bersama-sama membantu dan mendukung tekanan darah dalam pengaturan itu. Efek toksik yang paling umum adalah presipitasi rhythmias tachyar. Epinefrin harus dihindari pada pasien yang menerima terapi -blocker, karena terlindung vasokonstriksi dimediasi bisa menghasilkan hipertensi yang signifikan.Isoproterenol adalah epinephrine analog sintetis. Tidak seperti norepinefrin dan epinefrin, isopoterenol itu "murni" -agonist, memiliki aktivitas hampir secara eksklusif di 1 dan 2-reseptor, dengan hampir tidak ada efek reseptor. Dalam hati, isoproterenol memiliki inotropik positif dan efek kronotropik, sehingga meningkatkan mobil- keluaran DIAC. Dalam pembuluh perifer, stimulasi hasil 2-reseptor di vasodilatasi dan resistensi perifer yang diinduksi ulang, yang dapat menyebabkan tekanan darah turun.Isoproterenol kadang-kadang digunakan dalam kondisi darurat untuk meningkatkan denyut jantung pada pasien dengan bradikardia atau blok jantung (misalnya, sebagai ukuran raguan sebelum implantasi pembuat pace). Hal ini juga mungkin berguna pada pasien dengan disfungsi sistolik dan denyut jantung lambat dengan tinggi sistance ulang vaskular sistemik (situasi kadang-kadang ditemui setelah operasi jantung pada pasien yang memiliki pra viously telah menerima terapi -blocker). Isoproterenol harus dihindari pada pasien dengan iskemia miokard, di antaranya yang di- berkerut denyut jantung dan stimulasi inotropik akan lebih meningkatkan konsumsi oksigen miokard.

Phosphodiesterase-3 Inhibitor

Milrinone adalah contoh dari nondigitalis, agen inotropik noncatecholamine. Milrinone diberikan tindakan inotropik positif dengan menghambat phosphodiesterase tipe 3 di miosit jantung (lihat Gambar. 17,4). Penghambatan ini mengurangi kerusakan cAMP intraseluler, hasil akhir dari yang ditingkatkan Ca masuk ke dalam sel dan meningkatkan kekuatan kontraksi. Selain itu, di otot polos pembuluh darah, phosphodiesterase-diinduksi pembesaran hasil cAMP di vasodilatasi menguntungkan (dalam jaringan pembuluh darah, cAMP menghambat myosin rantai ringan kinase dan pembentukan jembatan silang antara kepala myosin dan filamen aktin).Milrinone kadang-kadang digunakan dalam perlakuan gagal jantung akut ketika telah ada perbaikan cukup dengan vasodilator konvensi nasional, agen inotropik, dan diuretik. Milrinone berpotensi adanya efek samping yang serius, termasuk provokasi aritmia ventrikel, dan terapi milrinone kronis dikaitkan dengan peningkatan mortalitas. Oleh karena itu penggunaannya terbatas pada pasien rawat inap untuk terapi jangka pendek. Tabel 17.3 merangkum tindakan dan toksisitas umum digunakan obat inotropik.Vasopressin

Vasopresin, hormon antidiuretik endogen yang disekresikan oleh hipofisis posterior, terutama fungsi untuk menjaga keseimbangan air (lihat Bab 9). Hal ini juga bertindak sebagai vasokonstriktor nonadrenergic kuat bila diberikan secara intravena pada dosis yang lebih tinggi dari perkiraan alami, dengan langsung merangsang pembuluh darah halus reseptor V1 otot. Hal ini telah terbukti berguna untuk menjaga tekanan darah pada pasien dengan vasodilatasi syok, seperti yang mungkin terjadi di negara-negara septik. Ini juga mungkin bermanfaat pada saat penangkapan life support canggih jantung karena meningkatkan tekanan perfusi koroner, menambah aliran darah ke organ vital, dan meningkatkan kemungkinan sukses resusitasi pada pasien dengan fibrilasi ventrikel.

Obat vasodilator

Obat vasodilator sangat berperan penting dalam pengobatan gagal jantung dan hipertensi. Seperti dijelaskan dalam Bab 9, penurunan curah jantung pada gagal jantung memicu jalur penting kompensatori, termasuk sistem saraf adrenergik dan sistem aldosteron renin angiotensin (lihat Gambar. 9.9). alhasil setelah pengaktifannya, dua vasokonstriktor alami yang kuat yang dilepaskan ke dalam sirkulasi: norepinefrin dan angiotensin II (AII). Hormon-hormon ini mengikat reseptor di arteriol dan vena, di mana mereka menyebabkan vas- cular kontraksi otot polos. Awalnya, vasokonstriksi tersebut bermanfaat dalam gagal jantung karena memaksimalkan preload ventrikel kiri (peningkatan tonus vena dapat memperkaya vena kembali) dan membantu untuk menjaga tekanan darah sistemik (karena arteri konstriksi).Namun, penyempitan vena dapat menyebabkan aliran balik vena yang berlebihan ke jantung, dengan kenaikan dalam paru kapiler tekanan hidrostatik dan pengembangan kemacetan paru. Selain itu, arteriol konstriksi berlebihan meningkatkan perlawanan terhadap yang ventrikel kiri harus berkontraksi dan karena itu akhirnya menghambat keluaran DIAC depan mobil-. Terapi vasodilator diarahkan pada modulasi penyempitan pembuluh darah yang berlebihan dan arteriol, sehingga mengurangi kemacetan paru dan menambah depan curah jantung (lihat Gambar. 9.10).Vasodilator juga berguna untuk obat antihypertensive. Ingat dari Bab 13 bahwa tekanan darah adalah produk dari curah jantung dan resistensi perifer total (BP CO TPR). Obat vasodilator menurunkan resistensi arteriol dan tekanan darah tinggi karena lebih rendah.Golongan obat vasodilator individu bertindak di situs vaskular tertentu (Gbr. 17,5). Nitrat, misalnya, terutama venodilator, sedangkan dralazine hidrokarbon adalah arteriolar dilator murni. Beberapa obat, seperti inhibitor ACE, -blockers, natrium nitroprusside, dan nesiritide, yang dilator vaso- seimbang yang bekerja pada kedua sisi sirkulasi.

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor

Sistem renin-angiotensin sangat berperan penting dalam homeostasis kardiovaskuler. Pemberi efek utama jalur ini (Gbr. 17,6) adalah AII, yang dibentuk oleh pembelahan angiotensin I oleh ACE. Semua tindakan AII diketahui mempengaruhi kontrol tekanan darah dimediasi oleh ing bind- untuk AII reseptor dari jenis angiotensin II 1 (AT1) subtipe (lihat Gambar. 13,6). Interaksi dengan reseptor ini menghasilkan serangkaian reaksi intraseluler yang menyebabkan, antara efek lain, vasokontriksi dan pelepasan adrenalin dari aldosterone, yang mempromosikan Na reabsorpsi dari nefron distal. Sebagai hasil dari tindakan ini pada tonus pembuluh darah dan natrium homeostasis, AII memainkan peran utama dalam tekanan darah dan regulasi volume darah. Dengan menghalangi pembentukan AII, inhibitor ACE mengurangi tekanan arteri sistemik, memfasilitasi natriuresis (misalnya, dengan mengurangi produksi aldosteron dan pengurangan ing Na reabsorpsi dari nefron distal), dan mengurangi ventrikel renovasi merugikan (lihat Bab 9).

Gambar 17.3 Commonly Used Inotropic Drugs

Table. 17.1 Efek elektropsikologi dari Digitalis

Obat Mekanisme Aksi Major Adverse Efek

glikosida jantungDigoxin Penghambatan sarcolemmal Na K ATPase Nada vagal ditingkatkan

amina simpatomimetikGastrointestinal: mual, muntahJantung: atrium, nodus, dan ventrikel takiaritmia; -tingkat tinggi AV blok

dopamin

dobutamin

inhibitor phosphodiesteraseDosis rendah (2 g / kg / min):D1 hasil stimulasi reseptor di mesenterika dan ginjal dilatasi arteri (memfasilitasi diuresis)Dosis menengah (2-10 g / kg / min): Stimulasi reseptor-1 dan pelepasan norepinefrin dari terminal saraf simpatis (efek inotropik)Dosis tinggi (10 g / kg / min): stimulasi reseptor(vasokonstriksi perifer) 1-, 2-, dan reseptor stimulasiTakikardia, aritmia, hipertensi

takiaritmia

Milrinone Peningkatan cAMP intraseluler akibat penghambatan kerusakan sebesar phosphodiesterase Gastrointestinal: mual, muntahJantung: aritmia

AV, atrioventricular; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; D1, dopamine 1.

Vasodilator drugs

(Gambar)

Gambar 17.5. Contoh obat vasodilator dan situs tindakan mereka: dasar vena, dasar arteriografi, atau keduanya. ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, penghambat reseptor angiotensin.

Tindakan lain inhibitor ACE, yang kemungkinan memberikan kontribusi untuk efek hemodinamik mereka, terkait dengan bradikinin (BK) Metabolism (Gambar. 17,6). Vasodilator alami BK biasanya terdegradasi untuk tidak aktif metabolit oleh ACE. Karena inhibitor ACE menghambat yang radation deg-, BK terakumulasi dan berkontribusi terhadap efek antihipertensi, kemungkinan oleh stimulat- ing rilis endotel oksida nitrat dan biosintesis vasodilatasi prostaglandin.

Gambar 17.6. Renin-angiotensin system. Angiotensin-converting enzyme (ACE) menghasilkan angiotensin II, yang menghasilkan tindakan yang meliputi vasokonstriksi, retensi natrium, dan peningkatan aktivitas simpatik. ACE inhibitor dan angiotensin II tipe 1 (AT1) antagonis reseptor merusak efek ini. ACE juga mempromosikan degradasi bradikinin vasodilator alami; dengan demikian, ACE inhibition- tapi tidak AT1 reseptor inhibisi-hasil akumulasi dari bradikinin dan ditingkatkan vasodilatasi.

Penggunaan klinisHipertensiPada pasien hipertensi, ACE inhibitor menurunkan tekanan darah dengan sedikit perubahan di luar jantung atau cara kerja jantung. Orang mungkin beranggapan karena jenis obat ini mengganggu sistem angiotensin renin-, yang hanya efektif pada pasien hipertensi dengan "renin tinggi, tapi bukan itu letak permasalahannhya. Sebaliknya, mereka efektif pada kebanyakan pasien hipertensi, terlepas dari tingkat renin serum. Alasan untuk ini adalah tidak jelas, tetapi mungkin berhubungan dengan dampak merokok antihipertensi tambahan BK dan prostaglandin vasodilator pra- viously dijelaskan. Selain itu, aktivitas renin-angiotensin telah ditunjukkan dalam jaringan di luar sirkulasi, termasuk dinding pembuluh darah, di mana ACE inhibitor dapat mengerahkan efek vasodilatasi independen dari konsentrasi ing renin bersirkulasi.Inhibitor ACE meningkatkan aliran darah ginjal, biasanya tanpa mengubah tingkat filtrasi glomerulus (GFR), karena pelebaran kedua aferen dan eferen oles arteri- glomerulus. Digunakan dengan sendirinya, inhibitor ACE menunjukkan khasiat sama terhadap antihipertensi sebagai diuretik dan -blockers, tapi tidak seperti obat terbaru, mereka tidak mempengaruhi konsentrasi glukosa atau lipid serum. ACE inhibitor sering direkomendasikan pada terapi pasien hipertensi diabetes, karena obat memperlambat pembangunan nefropati diabetik (sindrom kerusakan ginjal yang progresif, proteinuria, dan hipertensi) melalui efek menguntungkan pada tekanan intraglomerular.

Gagal Jantung

Pada gagal jantung, ACE inhibitor mengurangi resistensi pembuluh darah perifer (penurunan drastis), mengurangi tekanan jantung (penurunan), dan meningkatkan denyut jantung. Kenaikan denyut jantung biasanya sesuai dengan penurunan resistensi perifer sehingga tekanan darah cenderung tidak jatuh (ingat, BP CO TPR), kecuali pada pasien dengan penurunan volume intravaskular sebagai mungkin timbul dari terapi diuretik terlalu kuat. Kenaikan jantung luar dapat mengurangi laju untuk stimulasi kompensasi neuro hormonal pada CHF (lihat Bab 9), sehingga peningkatan kadar norepinefrin jatuh. Selain itu, uji klinis telah menunjukkan bahwa inhibitor ACE secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan gagal jantung kronis dan setelah infark miokard. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penghambatan ACE juga mengurangi risiko infark miokard dan kematian pada pasien dengan penyakit vaskular kronis, termasuk- ing penyakit arteri koroner (CAD), bahkan jika fungsi ventrikel kiri tidak terganggu.

Tabel 17.4.

ACE inhibitors yang tersedia tercantum dalam Tabel 17.4. Jalur ekskresi utama dari sebagian besar agen tersebut adalah melalui ginjal, sehingga dosis mereka umumnya harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Dampak Buruk

Hipotensi

Hipotensi adalah efek samping yang jarang terjadi ketika inhibitor ACE digunakan untuk mengobati hipertensi. Hal ini lebih mungkin terjadi pada pasien gagal jantung di antaranya travascular in deplesi volume telah dihasilkan dari penggunaan diuretik kuat. Pasien tersebut memiliki aktivasi signifikan dari sistem renin-angiotensin; Oleh karena itu, tekanan darah sebagian besar dikelola oleh tindakan vasoconstricting beredar AII. Administrasi ACE inhibitor dalam pengaturan yang dapat mengakibatkan hipotensi karena pengurangan tiba-tiba tingkat AII. Efek samping ini dapat dihindari dengan mengurangi sementara rejimen diuretik dan memulai inhibitor ACE dengan dosis rendah.

Hiperkalemia

Karena ACE inhibitor tidak langsung mengurangi konsentrasi serum aldosteron, serum. Konsentrasi kalium dapat meningkat, tapi jarang ke kisaran hyperkalemic penting secara klinis. Kondisi yang lebih dapat meningkatkan kadar kalium serum dan dapat mengakibatkan hiperkalemia berbahaya selama ACE inhibitor digunakan termasuk insufisiensi ginjal, diabetes (karena hyporeninemic hypoaldosteronism, kondisi sering hadir pada penderita diabetes lansia), dan penggunaan bersama diuretik hemat kalium.

Ketidakcukupan ginjal

Administrasi inhibitor ACE untuk pasien dengan penurunan volume intravaskular dapat mengakibatkan hipotensi, penurunan perfusi ginjal, dan azotemia. Koreksi deplesi volume, atau pengurangan dosis ACE inhibitor, biasanya mengoreksi komplikasi ini.Terapi inhibitor ACE juga dapat memicu gagal ginjal pada pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral karena pasien tersebut mengandalkan eferen tinggi resistensi arteriol glomerulus (yang sangat tergantung pada AII) untuk main- tain tekanan intraglomerular dan filtrasi. Pemberian inhibitor ACE tiba-tiba menurun nada eferen arteriol dan tekanan hidrostatik glomerulus dan karena itu dapat memperburuk GFR dalam pengaturan ini.

Batuk

Iritasi pada saluran napas atas yang mengakibatkan batuk kering dinyatakan hingga 20% dari pasien yang menerima terapi ACE inhibitor. Mekanismenya belum ditetapkan, tetapi mungkin berhubungan dengan konsentrasi BK meningkat dipicu oleh inhibitor ACE. Efek samping ini dapat berlangsung minggu setelah obat dihentikan.

Efek lainnya

Efek samping yang sangat jarang inhibitor ACE termasuk angioedema dan agranulositosis. ACE inhibitor sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan karena telah terbukti menyebabkan cedera janin.

Angiotensin II tipe 1 Receptor Antagonis

AT antagonis reseptor, juga disebut receptor blocker angioseptin (ARB), adalah kelompok kedua obat yang mengganggu sistem renin angiotensin. Setidaknya ada dua jenis yang berbeda dari reseptor AII: AT1, dan AT2 Semua tindakan AII diketahui mempengaruhi kontrol tekanan darah (misalnya, vasokonstriksi, aldosteron rilis, ginjal Na reabsorpsi, dan sistem saraf stimulasi simpatis) dimediasi oleh mengikat untuk reseptor sub tipe AT1. The AT2 subtipe reseptor berlimpah selama perkembangan janin dan telah berada di beberapa jaringan dewasa, namun tindakan tepatnya tidak diketahui.ARB bersaing dengan AII untuk AT1 reseptor dan karena itu menghambat efek dimediasi AII (lihat Gambar. 17,6), sehingga menurunkan tekanan darah pasien hipertensi. ARB memberikan blokade yang lebih besar dari sistem renin angiotensin dari inhibitor ACE, karena yang terakhir tidak benar-benar memblokir pembentukan AII (beberapa AI dikonversi menjadi AII oleh sirkulasi enzim selain ACE). Tidak seperti ACE inhibitor, antagonis reseptor AT1 tidak mempengaruhi tingkat BK serum.The ARB yang tersedia tercantum dalam Tabel 17.4. Masing-masing diekskresikan terutama dalam empedu tetapi sebagian juga sebagian diekskresikan dalam urin. Ujian telah menunjukkan bahwa ARB adalah sebagai efektif sebagai ACE inhibitor dalam mengobati hipertensi, dan mereka adalah salah satu obat antihipertensi ditoleransi terbaik. Seperti dengan inhibitor ACE, tekanan darah efek ARB menurunkan ditingkatkan dengan menggunakan bersamaan diuretik thiazide. Juga seperti ACE inhibitor, ARB memiliki potensi efek samping hipotensi dan hiperkalemia (karena mengurangi tingkat aldosteron). Tidak seperti ACE inhibitor, ARB biasanya tidak menyebabkan batuk.Dalam pengaturan moderat gagal jantung berat, ARB menampilkan manfaat hemodinamik serupa dengan inhibitor ACE (lihat Bab 9). Dengan demikian, ARB umumnya direkomendasikan pada gagal jantung untuk pasien yang tidak toleran terhadap inhibitor ACE (misalnya, karena ACE inhibitor yang disebabkan batuk). Studi pada pasien dengan diabetes tipe 2 telah menunjukkan bahwa ARB memperlambat perkembangan penyakit ginjal, efek yang juga telah dibuktikan dengan inhibitor ACE.

Table 17.5. Direct Vasodilator

ObatPenggunaan KlinisJalur AdministrasiEfek samping Utama

Hydralazine

Hipertensi (kronis dan terapi akut) CHFOral, intravenous bolus, Intramuscular Hypotension, tachycardia Headache, flushing Angina Drug-induced lupus

Oral Reflex tachycardia Na retention HypertrichosisIntravenous infusion Hypotension Cyanide and thiocyanate toxicity

Intravenous infusion HypotensionIncreased intraocular pressure

Minoxidil terapi kronis hipertensi

Nitroprusside Darurat Hipertensi CHF Akut

Fenoldopam Darurat Hipertensi

CHF, congestive heart failure.

Selain inhibitor ACE dan ARB, antagonis lain dari sistem renin angiotensin dalam pengobatan hipertensi termasuk aliskiren renin inhibitor langsung (lihat Bab 13) dan antagonis reseptor aldosteron (diuraikan di dalam bab ini).

Aksi Langsung Vasodilator

Hydralazine, minoxidil, natrium sisi nitroprus dan fenoldopam adalah contoh vasodilator akting direct (Tabel 17.5). Hydralazine dan minoxidil digunakan terutama sebagai vasodilator oral jangka panjang, sedangkan nitroprusside dan fenoldopam diberikan secara intravena dalam pengaturan lebih akut.Hydralazine adalah dilator arteriol kuat dan langsung yang bertindak di tingkat arteriol rahang atas prekapiler dan tidak memiliki efek pada pembuluh darah sistemik. Mekanisme seluler efeknya tidak diketahui. Penurunan tekanan darah berikut hasil pelebaran arteriol dalam dimediasi peningkatan baroreseptor di aliran simpatis dan stimulasi jantung (misalnya, takikardia refleks), yang bisa memicu iskemia miokard pada pasien dengan CAD yang mendasari. Oleh karena itu, hydralazine sering dikombinasikan dengan blocker untuk menumpulkan respon yang tidak diinginkan ini.Seperti obat-obat baru telah muncul, hydralazine sekarang digunakan hanya kadang-kadang sebagai antihipertensi, sering dalam kombinasi dengan obat lain.Hal ini terkadang diresepkan bersamaan dengan dinitrate mononitrate venodilator untuk mengobati gagal jantung pada pasien dengan disfungsi sistolik. Kombinasi ini meningkatkan gejala pada pasien dengan ringan sampai gagal jantung sedang dan telah terbukti mengurangi morbiditas dan mortalitas tarif (lihat Bab 9).Hydralazine memiliki bioavailabilitas rendah karena pertama lulus metabolisme hati yang luas. Namun, metabolisme tersebut tergantung pada apakah pasien menampilkan cepat atau lambat asetilasi hati; rata-rata, 50% orang Amerika yang cepat dan 50% adalah asetilator lambat. Asetilator lambat menunjukkan degradasi kurang hati, bioavailabilitas tinggi, dan meningkatkan efek antihipertensi, sedangkan asetilator cepat menunjukkan respon yang berlawanan. Hydralazine memiliki waktu paruh pendek (2 sampai 4 jam) dalam sirkulasi, namun efeknya tetap selama 12 jam karena obat mengikat rajin ke jaringan pembuluh darah.Efek samping yang paling umum dari hydralazine termasuk sakit kepala (meningkat vasodilatasi serebral), palpitasi (takikardia refleks), pembilasan (peningkatan vasodilatasi sistemik), mual, dan anoreksia. Selain itu, sindrom mirip lupus sistemik (ditandai dengan arthralgia, mialgia, ruam kulit, dan demam) dapat mengembangkan, terutama pada pasien yang asetilator lambat.

Minoxidil juga menghasilkan arteriol vasodilatasi tanpa venodilation signifikan. Mekanisme kerjanya melibatkan peningkatan permeabilitas saluran kalium, yang menghasilkan halus hyperpolarization sel otot dan relaksasi. Seperti obat lain yang selektif menyebabkan arteriol dilatasi, stimulasi adrenergik refleks menyebabkan peningkatan denyut jantung dan kontraktilitas, efek yang tidak diinginkan yang dapat tumpul oleh pemberian bersamaan blocker. Selain itu, penurunan perfusi ginjal sering menyebabkan retensi cairan, sehingga diuretik biasanya harus diberikan secara bersamaan.Indikasi klinis utama Minoxidil adalah dalam pengobatan hipertensi berat atau keras. Hal ini terutama berguna pada pasien dengan gagal ginjal yang sering refraktori untuk rejimen antihipertensi lainnya. Hal ini juga diserap dari saluran pencernaan dan dimetabolisme terutama oleh glucuronidation hati, tapi kira-kira seperlima diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Meskipun memiliki paruh pendek, efek farmakologis yang bertahan bahkan setelah konsentrasi obat serum jatuh, mungkin menjadi- penyebab, seperti hydralazine, obat mengikat rajin ke jaringan pembuluh darah.Efek samping dari minoxidil, selain refleks stimulasi simpatik dan retensi cairan, termasuk hipertrikosis (pertumbuhan rambut yang berlebihan) dan sesekali efusi perikardial (mekanisme tidak diketahui).Sodium nitroprusside, dilator kuat dari kedua arteriol dan vena, diberikan secara intravena untuk mengobati hipertensi darurat dan, dalam pengaturan perawatan intensif, untuk kontrol tekanan darah. Hal ini juga diresepkan untuk preload dan afterload modulasi CHF parah. Sodium nitroprusside adalah kompleks besi, kelompok sianida, dan bagian nitroso, dan metabolisme sebesar merah hasil sel darah dalam pembebasan oksida nitrat (Gbr. 17,7). Penyebab oksida nitrat vasodilatasi melalui aktivasi guanylate adenilat di otot polos pembuluh darah (seperti yang dijelaskan kemudian dalam bab ini, lihat juga Bab 6).Efek hemodinamik Sodium nitroprusside ini hasil dari kemampuannya untuk menurunkan resistensi arteri dan meningkatkan kapasitansi vena. Pada pasien dengan fungsi ventrikel kiri normal, itu benar-benar dapat menurunkan curah jantung karena penurunan aliran balik vena (lihat Gambar. 9.10). Namun, pada pasien dengan gangguan fungsi ventrikel kiri kontraktil, resistensi penurunan sistemik berkerut disebabkan oleh natrium nitroprusside (yaitu, penurunan afterload) menambah depan cardiac output, sedangkan pelebaran vena mengurangi kembalinya darah ke jantung. Yang terakhir ini menurun kapiler paru tekanan hydrostatic hidrokarbon dan meningkatkan gejala kongesti paru.Sodium nitroprusside sering pengobatan pilihan untuk keadaan darurat hipertensi karena potensi yang besar dan tindakan yang cepat. Sebuah blocker sering diberikan bersamaan untuk melawan peningkatan refleks di aliran simpatis yang mungkin terjadi dengan obat ini.Sodium nitroprusside dikelola oleh infus intravena lanjutan. Onset kerjanya dimulai dalam waktu 30 detik, dan efek puncaknya dicapai dalam 2 menit. Efektivitasnya menghilang dalam beberapa menit dari penghentian nya. Setelah natrium nitroprusside dimetabolisme menjadi oksida nitrat dan sianida, hati, dengan adanya donor sulfhidril, mengubah sianida menjadi tiosianat; tiosianat, pada gilirannya, diekskresikan oleh ginjal. Tion akumulasi tiosianat dan toksisitas, dimanifestasikan oleh penglihatan kabur, tinnitus, disorientasi, dan / atau mual, mungkin terjadi dengan terus menggunakan, terutama dalam pengaturan gangguan ginjal. Dengan demikian, penting untuk memantau kadar serum tiosianat jika natrium nitroprusside diberikan selama lebih dari 24 jam. Selain itu, tingkat infus yang berlebihan natrium nitroprusside, atau kekurangan di toko-toko tiosulfat hati, dapat mengakibatkan keracunan sianida yang mematikan, tanda-tanda awal yang meliputi asidosis metabolik, sakit kepala, dan mual, diikuti oleh hilangnya kesadaran.Fenoldopam adalah bertindak cepat arteriol kuat vasodilator intravena untuk mengobati hipertensi berat. Ini adalah agonis selektif perifer dopamin 1 (D1) reseptor, aktivasi yang menyebabkan arteriol vasodilatasi melalui mekanisme yang tergantung cAMP. Tidak seperti agen pertensive antihy intravena lain, menguntungkan mempertahankan atau meningkatkan perfusi ginjal, dan aktivasi dari reseptor ginjal tubular D1 memfasilitasi natriuresis. Tidak seperti dopamin, fenoldopam tidak merangsang atau reseptor adrenergik.Fenoldopam dikelola oleh infus intravena kontinu. Onset kerjanya cepat, mencapai 50% dari efek maksimal dalam15 menit dan steady state dalam 30 sampai 60 menit. Hal ini dimetabolisme oleh hati untuk tidak aktifnya zat yang dikeluarkan melalui ginjal. Fenoldopam juga memiliki cepat mengimbangi aksi setelah penghentian (eliminasi paruh 10 menit), yang merupakan efek yang diinginkan dimana untuk meminimalkan risiko penurunan tekanan darah yang berlebihan selama pengobatan hipertensi darurat. Properti ini farmakologis juga membuat fenoldopam berguna untuk mengendalikan hipertensi dalam pengaturan pasca operasi. Namun, nitroprusside bekerja lebih cepat dan tetap lebih populer untuk tujuan ini. Tidak seperti nitroprusside, fenoldopam tidak menyebabkan keracunan tiosianat. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, pusing, dan takikardia. Fenoldopam juga meningkatkan tekanan intraokular (mungkin dengan memperlambat air humor drainase) dan oleh karena itu harus dihindari pada pasien dengan glaukoma.

Kalsium Channel Blocker

The CCBs dibahas di sini sebagai sebuah kelompok, tetapi ada perbedaan antara obat kelas ini. Ciri umum dari CCBs adalah kemampuan mereka untuk menghambat masuknya Ca melalui saluran brane gota dalam sel otot jantung dan halus. Dua jenis utama dari tegangan Ca saluran telah diidentifikasi dalam jaringan jantung, disebut L dan T. L-jenis saluran bertanggung jawab untuk entri Ca yang mempertahankan fase 2 dari potensial aksi (the "dataran tinggi" dalam Gambar. 1.14). T-jenis Ca channel mungkin memainkan peran dalam depolarisasi awal jaringan nodal. Ini adalah saluran L-jenis yang diantagonis oleh saat ini tersedia CCBs.

Mekanisme Aksi

Mekanisme seluler CCBs telah sebagian digambarkan. Peningkatan konsentrasi intraseluler Ca menyebabkan kekuatan kontraktil augmented di kedua miokardium dan otot polos pembuluh darah. Pada kedua situs, efek bersih dari saluran Ca blokade adalah untuk mengurangi jumlah Ca yang tersedia untuk protein kontraktil dalam sel-sel ini, yang diterjemahkan ke dalam vasodilatasi dari pembuluh darah otot polos dan efek inotropik negatif dalam otot jantung.

Pembuluh darah otot halus

Kontraksi otot polos pembuluh darah tergantung pada konsentrasi Ca sitoplasma, yang diatur oleh aliran transmembran Ca melalui saluran tegangan-gated selama depolarisasi. Intraseluler Ca berinteraksi dengan kalmodulin untuk membentuk kalmodulin kompleks Ca. Kompleks ini merangsang rantai kinase cahaya myosin, yang memfosforilasi rantai ringan myosin dan mengarah ke pembentukan menyeberangi jembatan antara kepala myosin dan aktin, menyebabkan kontraksi otot polos. CCBs mempromosikan relaksasi otot polos pembuluh darah dengan menghambat masuknya Ca melalui tegangan gated saluran. Organ lain yang memiliki otot polos (termasuk gastrointes Tinal, rahim, dan jaringan bronchiolar) juga rentan terhadap efek relaksasi ini.

Table 17.6. Calcium Channel Blockers

Sel Jantung

Seperti dijelaskan didalam Bab 1, otot jantung juga tergantung pada Ca masuknya selama depolarisasi untuk interaksi protein kontraktil, tetapi dengan mekanisme yang berbeda dari yang di otot polos pembuluh darah. Ca masuk ke dalam sel jantung selama depolarisasi memicu tambahan intraseluler Ca rilis dari retikulum sarkoplasma, yang menyebabkan kontraksi. Dengan menghalangi masuknya Ca, CCBs mengganggu semangat kontraksi kopling dan menurunkan kekuatan kontraksi. Karena jaringan pacu jantung (misalnya, sinoatrial [SA] dan AV node) adalah yang paling tergantung pada di bangsal Ca saat depolarisasi, orang akan berharap bahwa CCBs akan mengurangi tingkat penembakan sinus dan AV konduksi nodal. Beberapa, tetapi tidak semua, CCBs memiliki properti ini (Tabel 17.6). Efek pada konduksi jantung tampaknya tidak hanya tergantung pada apakah CCB tertentu mengurangi ke dalam Ca saat ini, tetapi juga pada apakah penundaan pemulihan saluran Ca negara preactivated nya. Verapamil dan diltiazem memiliki properti ini, sedangkan nifedipine dan CCBs piridin dihidrofolat lain tidak.

Penggunaan klinis

Sebagai akibat dari tindakan pada sel-sel otot dan jantung polos pembuluh darah, CCBs berguna dalam beberapa gangguan kardiovaskular melalui mekanisme dirangkum dalam Tabel 17.7. Pada angina pectoris, mereka mengerahkan efek menguntungkan dengan mengurangi konsumsi oksigen miokard maupun oleh berpotensi meningkatkan pasokan oksigen melalui dilatasi koroner. Efek terakhir ini juga berguna dalam pengelolaan vasospasme arteri koroner.

Table 17.7.

Gambar 1Gambar 17.8. Nitrat organik menghasut vaskular otot polos (SM) relaksasi dengan konversi ke oksida nitrat (NO) pada atau dekat membran sel. Nitroprusside dan endotel vasodilator tergantung juga mempromosikan NO pengiriman ke otot polos pembuluh darah dan menyebabkan relaksasi. Dalam SM, NO merangsang pembentukan siklik guanosin monofosfat (cGMP), yang memediasi relaksasi.

CCBs sering digunakan untuk mengobati hipertensi. Lebih daripada blocker atau inhibitor ACE, CCBs sangat efektif pada pasien usia lanjut. Nifedipine dan dihidropiridin lainnya adalah vasodilator yang paling ampuh dari kelas ini.CCBs biasanya diberikan secara oral, dan sekali sehari formulasi yang tersedia untuk cara pengobatan ini. Rute ekskresi bervariasi. Misalnya, nifedipine dan verapamil dieliminasi terutama dalam urin, sedangkan diltiazem diekskresikan melalui hati. Efek samping yang umum (lihat Tabel 17,6) meliputi hipotensi (karena vasodilatasi yang berlebihan) dan pergelangan kaki edema (disebabkan oleh vasodilatasi lokal tempat tidur pembuluh darah perifer). Sejak verapamil dan diltiazem dapat mengakibatkan rhythmias bradyar, mereka harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang sudah menerima terapi blocker.Keamanan CCBs short-acting telah dipertanyakan. Dalam beberapa penelitian observasional, insiden yang lebih tinggi dari infark miokard atau kematian telah dilaporkan pada pasien dengan hipertensi atau penyakit koroner mengambil agen tersebut. Sebaliknya, hasil yang merugikan ini belum ditunjukkan dengan long-acting CCBs (yaitu, formulasi dimaksudkan untuk sekali konsumsi sehari). Dengan demikian, versi long-acting umumnya harus diresepkan untuk penggunaan yang berkepanjangan. Juga, ingat dari Bab 6 bahwa blocker dan / atau nitrat yang lebih disukai CCBs untuk terapi awal pada pasien dengan CAD.Organik Nitrat

Nitrat merupakan salah satu perawatan tertua angina pectoris. Mereka juga digunakan dalam sindrom iskemik akut dan gagal jantung. Tindakan fisiologis utama nitrat adalah vasodilatasi, khususnya pembuluh darah sistemik.

Mekanisme Aksi

Nitrat menghasilkan relaksasi otot polos pembuluh darah. Mekanisme yang diusulkan melibatkan konversi dari obat yang diberikan untuk oksida nitrat di atau dekat membran plasma sel otot polos pembuluh darah (Gambar. 17,8). Oksida nitrat, pada gilirannya, mengaktifkan guanylate adenilat untuk menghasilkan siklik guanosin monofosfat (cGMP), dan akumulasi intraseluler cGMP menyebabkan relaksasi otot halus. Mekanisme vaskular relaksasi otot polos mirip dengan yang terkait dengan nitroprusside dan endotel endogen berasal nitrat oksida.

Efek hemodinamik dan Penggunaan Klinis

Pada dosis rendah, nitrogliserin, nitrat organik prototipe, menghasilkan dilatasi yang lebih besar dari pembuluh darah dari arteriol. Hasil venodilation di pooling vena, berkurang aliran balik vena, dan karenanya penurunan kanan dan kiri pengisian ventrikel. Resistensi arteri sistemik umumnya terpengaruh, tetapi jantung luar yang mungkin jatuh karena preload berkurang, terutama pada pasien dengan penurunan volume intravaskular (lihat Gambar. 9.10). Dilatasi arteri terjadi sampai batas tertentu di arteri koroner dan juga dapat terjadi di pembuluh wajah dan arteriol meningeal, sehingga menimbulkan efek samping kemerahan dan sakit kepala, masing-masing.Pada dosis tinggi, nitrat dapat mengakibatkan luas pelebaran arteriol, yang dapat mengakibatkan sistemik hipotensi dan takikardia refleks. Namun, peningkatan denyut jantung tidak biasanya bermanifestasi pada pasien dengan gagal jantung, karena penurunan afterload dalam situasi yang benar-benar dapat meningkatkan curah jantung dan mengurangi drive simpatik.Penggunaan utama nitrat adalah dalam pengobatan angina pektoris melalui venodilation menyebabkan berkurangnya preload ventrikel kiri. Semakin kecil ukuran ventrikel kiri menurunkan stres dinding ventrikel dan konsumsi oksigen miokard, yang meredakan ketidakseimbangan oksigen di negara-negara iskemik. Nitrat juga berguna pada pasien dengan kejang arteri koroner (Prinzmetal angina varian) dengan melebarkan arteriol koroner.

Agen dan Farmakokinetik

Banyak formulasi nitrat yang tersedia. Ketika bantuan angina akut adalah tujuan, onset cepat tindakan sangat penting. Namun, dalam pencegahan jangka panjang serangan angina pada pasien dengan CAD kronis, durasi kerja dan prediktabilitas dari efek lebih penting daripada kecepatan efek obat.Tablet nitrogliserin sublingual atau semprotan digunakan dalam pengobatan serangan angina akut. Tindakan puncak agen ini terjadi dalam 3 menit, karena mereka cepat diserap ke dalam aliran darah melalui mukosa oral; efeknya, bagaimanapun, berkurang dengan cepat, jatuh dalam waktu 15 sampai 30 menit, karena obat ini dinonaktifkan dalam hati. Bentuk-bentuk nitrogliserin juga efektif bila diambil profilaksis, segera sebelum situasi diketahui oleh pasien untuk menghasilkan angina (misalnya, sebelum berjalan ke atas bukit).Nitrat long-acting yang digunakan untuk mencegah ketidaknyamanan dada dalam pengelolaan kronis CAD dan harus diberikan dalam dosis yang cukup untuk menjenuhkan kapasitas menonaktifkan liver. Untuk tujuan ini, dosis oral berkelanjutan-release nitrogliserin, isosorbid dinitrat, atau isosor bide mononitrat digunakan. Agen ini memiliki durasi kerja 2 sampai 14 jam. Transdermal patch nitrogliserin atau nitrogliserin pasta diterapkan pada kulit juga memberikan rilis berkelanjutan nitrogliserin. Dari catatan, kemanjuran terapi nitrat akting panjang dilemahkan oleh pesatnya perkembangan toleransi obat dengan terus digunakan. Untuk alasan ini, penting bahwa rejimen dosis memungkinkan obat interval bebas dari beberapa jam setiap hari untuk menjaga efektivitas.Nitrogliserin intravena diberikan dengan infus kontinyu. Bentuk yang paling digunakan-ful dalam pengobatan pasien rawat inap dengan angina tidak stabil atau gagal jantung akut.

Dampak Buruk

Efek samping yang paling umum dari nitrat termasuk hipotensi, takikardia refleks, sakit kepala, dan flushing.

Peptida natriuretik

Seperti dijelaskan dalam Bab 9, peptida natriuretik disekresikan dari atrium dan ventrikel miokardium pada pasien dengan gagal jantung. Di antara efek fisiologis yang menguntungkan mereka, peptida ini mempromosikan vasodilatasi dan hasilnya natrium dan ekskresi air. Agen nesiritide farmakologis (manusia rekombinan B-jenis natri- uretic peptida) ulangan efek ini dan tersedia untuk pemberian intravena untuk pasien dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung dekompensasi. Hasilnya vasodilatasi, cardiac output augmented, dan pengurangan aktivasi yang tidak diinginkan dari angiotensin renin dan sistem saraf simpatik yang khas pada gagal jantung. Pada beberapa pasien, mempromosikan diuresis.Nesiritide mengikat protein G ditambah re ceptors di beberapa jaringan, termasuk pembuluh darah (yang mengakibatkan vasodilatasi), ginjal, dan adrenal. Di ginjal, natriuresis adalah konsekuensi dari masalah beberapa efek obat. Sebuah hasil GFR ditambah dari pelebaran aferen arteriol ginjal dan penyempitan eferen arteriol ginjal, sehingga meningkatkan beban disaring natrium. Di tubulus proksimal, AII dimediasi natrium serapan dihambat. Karena tubulus proksimal adalah di mana sebagian besar natrium diserap kembali (seperti yang dijelaskan kemudian dalam bab ini), gangguan ini dalam hasil serapan dalam ekskresi natrium. Di tubulus distal, peptida natriuretik muncul untuk mengurangi reabsorpsi natrium melalui saluran natrium epitel. Dalam zona glomerulosa adrenal, obat menghambat sintesis aldosteron, yang menyebabkan ekskresi natrium ditingkatkan di nefron distal.Meskipun manfaatnya banyak, peran klinis nesiritide masih sedang didefinisikan, karena penggunaannya belum terbukti untuk meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien gagal jantung dan dalam satu studi yang sebenarnya terkait dengan peningkatan mortalitas.

Phosphodiesterase-5 Inhibitor- Sildenafil

Sildenafil, jenis phosphodiesterase 5 tor inhibitor digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi, telah terbukti menurunkan resistensi pembuluh darah paru pada pasien dengan pertension hidrokarbon paru primer (PPH). Ini menghambat pemecahan cGMP di pembuluh darah paru, yang meningkatkan vasodilatasi dan oksigenasi. Inhibitor phosphodiesterase lainnya belum terbukti efektif dalam PPH. Ketika dikombinasikan dengan nitrat, sildenafil dapat menyebabkan hipotensi berat; Oleh karena itu, kelompok-kelompok ini obat tidak harus diresepkan secara bersamaan.

OBAT ANTIADRENERGIC

Obat-obatan yang mengganggu sistem saraf simpatik tindakan di berbagai situs, termasuk sistem saraf pusat (SSP), postganglionik ujung saraf simpatik, dan perifer - dan reseptor (Gambar 17,9.). Biasanya, ketika saraf simpatik adalah stim- ulated, norepinefrin dilepaskan, yang melintasi sinaps dan merangsang postsynaptic dan reseptor. Norepinefrin dalam sinaps juga dapat mengikat presinaptik - dan 2- reseptor, menyediakan mekanisme umpan balik yang memodulasi pelepasan lanjut hormon. Reseptor meningkat dan 2-reseptor inhibitor lanjut, rilis norepinefrinnya.Konsekuensi dari stimulasi reseptor tergantung pada organ yang terlibat (Tabel 17.8). Pengaruh stimulasi 1-reseptor pada otot polos pembuluh darah adalah vasokonstriksi, sedangkan 2 stimulasi menyebabkan vasodilatasi. Dalam SSP, 2 stimulasi menghambat aliran simpatis ke pinggiran, sehingga berkontribusi untuk vasodilatasi.

Central adrenergik Inhibitor(CNS 2-Agonis)2-Reseptor terletak di neuron presinaptik dari SSP. Ketika dirangsang oleh 2-agonis, mereka menyebabkan aliran simpatis berkurang dari medula. Tindakan ini akan mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan mengurangi stimulasi jantung, mengakibatkan penurunan tekanan darah dan detak jantung. CNS 2-agonis dulunya salah satu obat yang paling umum digunakan antihipertensi tapi sebagian besar telah diberikan cara untuk agen yang lebih baik ditoleransi. Mereka tidak cukup ampuh untuk melayani sebagai vasodilator dalam pengobatan gagal jantung.Obat-obatan di grup ini tercantum dalam Figure 17.9. Mereka semua tersedia sebagai jatah prepa- lisan, dan clonidine juga dapat diresepkan sebagai patch kulit yang diterapkan dan dibiarkan di tempat selama 1 minggu pada satu waktu, memfasilitasi kepatuhan obat. Efek samping dari CNS 2-agonis meliputi sedasi, mulut kering, bradikardia, dan, jika obat dihentikan tiba-tiba, kemungkinan tiba-tiba, kenaikan paradoks tekanan darah.

Simpatik saraf-Ending AntagonisReserpin adalah obat pertama ditemukan mengganggu sistem saraf simpatik. Ini inhibitor penyerapan yang norepinefrin ke dalam vesikel penyimpanan dalam neuron postganglionik dan tengah, menyebabkan degradasi norepinefrin. Efek antihipertensi hasil dari menipisnya katekolamin, yang menyebabkan kekuatan kontraksi miokard dan resistensi perifer total menurun.Toksisitas SSP reserpin mewakili kelemahan utamanya. Ini sering menghasilkan sedasi dan dapat mengganggu konsentrasi. Toksisitas potensi cukup paling serius adalah depresi psikotik. Baru, agen antihipertensi ditoleransi baik sebagian besar telah digantikan penggunaan reserpin dan simpatik saraf berakhir antagonis lainnya.

Peripheral adrenergik reseptorAntagonis

Antagonists Perifer (Tabel 17.9) dibagi menjadi orang-orang yang bekerja pada kedua 1 dan 2-reseptor, dan orang-orang yang menghambat 1 saja. Antagonis reseptor 1-selektif (prazosin, terazosin, doxazosin) kadang-kadang diresepkan dalam pengobatan hipertensi. Selektivitas mereka untuk 1-reseptor menjelaskan kemampuan mereka untuk menghasilkan lebih sedikit refleks takikardia dari agen selektif. Biasanya, obat diinduksi hasil vasodilatasi stimulasi baroreseptor yang dimediasi sistem saraf simpatis dan peningkatan denyut jantung yang tidak diinginkan. Efek ini diperkuat oleh obat yang menghalangi presinaptik 2-reseptor, karena penghambatan umpan balik dari rilis norepinefrin dicegah. Namun, agen 1-selektif tidak memblokir umpan balik negatif pada 2-reseptor.

Dengan demikian, lanjut norepinefrin rilis dan refleks sisi simpatik efek yang tumpul. Secara historis, indikasi utama untuk 1- antagonis telah dalam pengobatan pertension hidrokarbon. Namun, dalam prospektif besar, uji coba secara acak, pasien yang dirawat dengan doxazosin 1- antagonis mengalami hasil yang lebih buruk jantung dibandingkan mereka yang diobati dengan diuretik thiazide. Dengan demikian, 1-antagonis telah jatuh dari nikmat dalam pengelolaan hipertensi. Terazosin dan doxazosin terutama digunakan hari ini untuk mengobati gejala jinak plasia hiper prostat, karena obat ini juga menguntungkan bersantai tonus otot polos prostat.

Gambar 17.8. Nitrat organik menghasut vaskular otot polos (SM) relaksasi dengan konversi ke oksida nitrat (NO) pada atau dekat brane gota sel. Nitroprusside dan vasodilator tergantung endotel juga mempromosikan NO pengiriman ke otot polos pembuluh darah dan menyebabkan relaksasi. Dalam SM, NO merangsang pembentukan siklik guanosin monofosfat (cGMP), yang memediasi relaksasi.

Phentolamine dan fenoksibenzamin adalah bloker yang tidak terpilih. Mereka digunakan dalam pengobatan pheochromocytoma, tumor yang abnormal mengeluarkan katekolamin dalam sirkulasi (lihat Bab 13). Jika tidak, obat ini jarang digunakan karena 2-blokade merusak penghambatan umpan balik normal epinefrin atau- rilis, efek yang tidak diinginkan, seperti di- dicated sebelumnya.

Adrenergik Reseptor AntagonisAntagonis adrenergik digunakan untuk sejumlah kondisi kardiovaskular, termasuk penyakit jantung iskemik, hipertensi, gagal jantung, dan takiaritmia. Karena katekolamin meningkatkan inotropy, chronotropy, dan kecepatan konduksi di hati, berikut bahwa antagonis reseptor menurunkan inotropy, memperlambat denyut jantung, dan kecepatan lipatan konduksi. Ketika stimulasi reseptor rendah, seperti pada orang istirahat normal, efek agen memblokir adalah juga ringan. Namun, ketika sistem saraf simpatik diaktifkan (misalnya, selama latihan), antagonis ini dapat secara substansial mengurangi efek katekolamin-dimediasi.Bloker dapat dibedakan dari satu sama lain dengan sifat tertentu (Tabel 17.10): (1) afinitas relatif obat untuk 1- dan 2-reseptor, (2) apakah kegiatan -agonist parsial adalah ini, (3) apakah obat ini juga memiliki sifat vasodilator (misalnya, melalui blokade 1-reseptor), dan (4) perbedaan sifat farmakokinetik. Tujuan dari agen 1-selektif adalah untuk mencapai blokade reseptor miokard, dengan kurang berpengaruh pada bronkus dan otot polos pembuluh darah (jaringan yang menunjukkan 2-reseptor), sehingga menghasilkan kurang bronkospasme dan vasokonstriksi pada pasien yang rentan. Agen dengan efek -agonist parsial (juga disebut aktivitas simpatomimetik intrinsik) cenderung untuk memperlambat denyut jantung kurang dari blocker lainnya.Selama penggunaan jangka pendek, nonselektif antagonists cenderung mengurangi cardiac output menjadi- karena mereka menurunkan denyut jantung dan kontraktilitas serta sedikit meningkatkan resistensi perifer (melalui blokade 2-reseptor). Antagonists yang memiliki aktivitas agonis parsial (seperti pindolol) atau mereka yang memiliki beberapa aktivitas blocking (seperti labetalol) bisa tahan perifer sebenarnya lebih rendah dengan berinteraksi dengan tive daerah masing mereka 2- dan reseptor.

Penggunaan klinisPenyakit Jantung IskemikEfek menguntungkan dari -blockers penyakit jantung emicisch terkait dengan kemampuan mereka untuk menurunkan kebutuhan oksigen miokard. Mereka mengurangi denyut jantung, tekanan darah (afterload), dan kontraktilitas. Efek negatif pic inotro- secara langsung berkaitan dengan blokade reseptor jantung, yang menyebabkan penurunan masuknya kalsium ke dalam miosit (lihat Gambar. 17,4).Bloker juga meningkatkan kelangsungan hidup setelah infark miokard akut. Agen dengan aktivitas pathomimetic simbolis intrinsik kurang menguntungkan dalam hal ini dari -blockers tanpa itu.HipertensiBlockers Adalah agen antihipertensi yang efektif. Meskipun digunakan secara luas dalam kapasitas ini, mekanisme yang bertanggung jawab untuk darah Tekanan ini menurunkan tidak sepenuhnya dipahami. Dengan penggunaan awal, aksi antihipertensi diduga hasil dari penurunan curah jantung, berkaitan dengan melambatnya denyut jantung dan penurunan ringan pada kontraktilitas. Namun, dengan administrasi kronis, mekanisme lain yang mungkin di tempat kerja, termasuk re- sekresi ginjal yang diinduksi renin dan mungkin efek SSP.

Gagal JantungEfek inotropik negatif blockade akan diharapkan untuk memperburuk gejala gagal jantung pada pasien dengan disfungsi sistolik kiri ven- ventrikel yang mendasari. Namun, percobaan pada pasien dengan semua kelas gagal jantung klinis yang stabil telah benar-benar menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dengan administrasi blocker kronis menggunakan carvedilol, metoprolol, atau bisoprolol (lihat Bab 9). Mekanisme mungkin berhubungan dengan menumpulkan efek kardiotoksik dari exces- komprehensif beredar katekolamin. Karena potensi risiko secara sementara memburuknya gagal jantung pada pasien lemah, terapi -blocker harus dimulai pada dosis rendah, ditambah perlahan, dan hati-hati dipantau.

Kondisi lain yang menguntungkan dari terapi blocker termasuk takiaritmia (seperti yang dibahas kemudian dalam bab ini) dan miopati cardio hipertrofik (lihat Bab 10).

Dampak BurukKelelahan dapat terjadi selama terapi blocker dan kemungkinan besar efek samping CNS. Blocker dengan kelarutan lipid kurang (misalnya, nadolol) tidak menembus sawar darah-otak dan mungkin memiliki lebih sedikit efek samping SSP dari obat larut lemak lebih, seperti propranolol. Efek samping potensial lainnya berhubungan dengan konsekuensi diprediksi blockade:1. 2-blokade yang terkait dengan penggunaan agen kolektif ini nonse- (atau dosis besar blocker 1-selektif) dapat memperburuk bronkospasme, memburuknya sudah ada sebelumnya asma atau penyakit paru-paru obstruktif kronis.2. Penurunan konduksi AV nodal oleh 1-blokade dapat menyebabkan blok konduksi.3. 2-blokade dapat memicu vasospasme arteri, yang dapat mengakibatkan fenomena Raynaud atau memperburuk gejala penyakit pembuluh darah perifer.4. Penarikan tiba-tiba dari antagonist setelah digunakan kronis bisa memicu iskemia miokard pada pasien dengan CAD.5. Pengurangan yang tidak diinginkan dari High Density Lipoprotein (HDL) kolesterol dan trigliserida elevasi dapat terjadi melalui mekanisme yang tidak diketahui. Efek ini tampaknya kurang diucapkan dengan blockers yang memiliki aktivitas -agonist parsial atau gabungan dan blocking properti.6. 2-blokade dapat mengganggu pemulihan dari hipoglikemia pada penderita diabetes menderita reaksi insulin. Selain itu, -blockers dapat menutupi tanda-tanda peringatan yang simpatik dari cemia hipogli, seperti takikardia. Jika blocker digunakan pada penderita diabetes, agen 1-selektif umumnya lebih disukai.Efek samping lain yang potensial termasuk insomnia, depresi, dan impotensi. Akhirnya, antagonists harus digunakan dengan hati-hati dalam kombinasi dengan CCBs nondihydropyridine (verapamil atau diltiazem), karena kedua jenis obat dapat mengganggu kontraktilitas miokard dan konduksi AV nodal, mungkin mempercepat gagal jantung atau konduksi AV blok.Obat antiaritmiaTerapi obat adalah pendekatan umum untuk mengobati takiaritmia jantung. Namun, obat berirama antiar- antara agen farmakologis gerous paling jiwanya karena potensi efek samping yang serius. Oleh karena itu, pemahaman yang mendalam tentang mekanisme aksi mereka, indikasi, dan toksisitas adalah penting.Meskipun sejumlah sistem klasifikasi untuk agen ini ada, obat antiaritmia umumnya dipisahkan menjadi empat kelompok berdasarkan mekanisme elektropsikologi utama aksi mereka (Tabel 17.11):1. Kelas I obat memblokir saluran natrium cepat bertanggung jawab untuk fase 0 depolarisasi dari potensial aksi. Mereka dibagi lagi menjadi tiga subtipe berdasarkan tingkat saluran natrium blokade dan efek obat pada tindakan durasi potensial sel.2. Kelas II obat adrenergik reseptor tagonists an- (-blockers).3. Kelas III obat memblokir saluran kalium bertanggung jawab repolarisasi, kerinduan sehingga pro potensial aksi dengan sedikit efek pada munculnya fase 0 depolarisasi.4. Obat Kelas IV memblokir saluran kalsium tipe-L. Obat yang tidak mudah masuk ke dalam kelas-kelas ini (dan dibahas secara terpisah) termasuk adenosin dan glikosida digitalis.Terlepas dari kelas, tujuan anti terapi aritmia adalah untuk menghapuskan mekanisme dimana takiaritmia terjadi (lihat Bab 11). Mekanisme ini adalah (1) meningkatkan otomatisitas dari alat pacu jantung atau alat pacu jantung non sel, (2) jalur reentrant, dan (3) aktivitas dipicu.Dalam kasus aritmia disebabkan oleh meningkatnya otomatisitas, pengobatan ditujukan untuk menurunkan frekuensi maksimum di mana potensial aksi DIAC mobil-dapat terjadi oleh (1) mengurangi kemiringan fase spontan 4 diastolik depolarisasi dan / atau (2) memperpanjang refraktori efektif periode. Tindakan ini mengurangi atau memadamkan tingkat abnormal tinggi tembak.Obat antiaritmia menghambat ritme reentrant dengan mekanisme yang berbeda. Awal dari sebuah rangkaian reentrant bergantung pada wilayah blok searah dan memperlambat konduksi (Gambar. 17.10). Untuk irama reentrant untuk mempertahankan dirinya sendiri, lamanya waktu yang dibutuhkan untuk dorongan untuk menyebarkan sekitar sirkuit harus melebihi periode refrakter efektif jaringan. Jika kembali dorongan untuk daerah miokardium yang depolarized saat sebelumnya namun belum pulih rangsangan, tidak dapat restimulate jaringan itu. Dengan demikian, salah satu strategi untuk menghentikan masuk kembali adalah untuk memperpanjang periode refrakter jaringan ini. Ketika periode refraktori yang farmakologi berkepanjangan, impuls merambat menghadapi saluran natrium tidak aktif, tidak bisa melakukan lebih, dan dipadamkan.Sebuah cara kedua untuk mengganggu sirkuit reentrant adalah tambahan yang dapat merusak propagasi impuls dalam sudah melambat ekstremitas retrograde. Hal ini dicapai melalui blokade farmakologis dari saluran Na bertanggung jawab untuk fase 0 depolarisasi. Blokade tersebut sepenuhnya menghapuskan tion conduc- impuls terganggu dalam tungkai retrograde dan istirahat loop mandiri.Penghapusan jenis ketiga takiaritmia, aktivitas dipicu, membutuhkan penekanan awal dan tertunda setelah depolarisasi.Seorang agen farmakologis yang ideal akan menekan fokus ektopik dan mengganggu loop reentrant tanpa mempengaruhi konduksi yang normal cara path-. Sayangnya, ketika konsentrasi obat antiaritmia melebihi rentang terapeutik yang sempit mereka, aktivitas listrik bahkan normal dapat menjadi ditekan. Selain itu, obat yang paling antiaritmia memiliki potensi untuk memperburuk gangguan irama (disebut efek proarrhythmic). Sebagai contoh, ini dapat terjadi ketika obat antiaritmia memperpanjang potensial aksi dan menginduksi afterdepolarizations awal, menghasilkan tipe memicu aritmia, seperti torsades de pointes (lihat Bab 12). Diinduksi obat proaritmia terjadi paling sering pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri atau pada mereka dengan interval QT meningkat (tanda bahwa potensi aksi sudah lama).

Kelas IA antiaritmia

Mekanisme AksiEfek pada Reentrant AritmiaAgen kelas IA menghasilkan blokade moderat saluran natrium cepat, sehingga memperlambat laju fase 0 depolarisasi dan mengurangi kecepatan konduksi jaringan. Jika gangguan yang cukup dalam sirkuit reentrant, dorongan akan mati dalam tungkai retrograde sudah melambat, batal irama. Selain itu, kelas IA agen memperpanjang potensial aksi sel dan periode refraktori (sebagian besar melalui blokade saluran kalium bertanggung jawab repolarisasi). Dengan demikian, dorongan bepergian dalam lingkaran reentrant pertemuan jaringan unexcitable dan dipadamkan.

Efek pada Aritmia disebabkan oleh Peningkatan OtomatisSeperti ditunjukkan dalam Gambar 17.11, kelas IA agen menaikkan nilai ambang batas dan, mungkin dengan menghambat saluran alat pacu jantung, mereka menekan kemiringan fase 4 depolarisasi. Akibatnya, diperlukan waktu lebih lama untuk mencapai ambang dan api potensial aksi. Efek ini paling menonjol di serat Purkinje dan alat pacu jantung ektopik abnormal.

Efek pada ElektrokardiogramKarena kecepatan konduksi menurun dan tindakan durasi potensial dan larization repo- yang berkepanjangan, efek kelas IA agen adalah untuk sedikit memperpanjang QRS dan interval QT (Tabel 17,12). Pada dosis yang lebih tinggi, obat dapat secara substansial memperpanjang interval ini, berpotensi menetapkan panggung untuk afterdepolarizations dan obat diinduksi aritmia.Penggunaan klinis

Obat kelas IA efektif dalam mengobati Trant reen- dan supraventricular ektopik dan takikardia ventrikel (Tabel 17,13). Namun, penggunaannya telah menurun karena pengembangan strategi berirama lebih efektif dan lebih proar, seperti dibahas kemudian dalam bab ini.

Spesifik Obat Kelas IA

Quinidine menampilkan efek elektropsikologi melekat ke kelas IA agen tetapi juga memiliki sifat antikolinergik yang dapat meningkatkan konduksi pada nodus AV, sehingga pertentangan efek penekan langsung. Karena quinidine dimetabolisme terutama oleh hati, dosis yang harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi hati.Noncardiac dan sisi jantung efek sering terjadi selama terapi quinidine. Yang paling umum berhubungan dengan saluran gastrointestinal Tinal, termasuk mual, muntah, dan diare. Cinchonism mengacu toksisitas SSP oleh quinidine dimanifestasikan oleh tinnitus, kebingungan, gangguan pendengaran, dan gangguan visual. Quinidine dapat menyebabkan perpanjangan berlebihan interval QT, yang dapat menyebabkan mengancam jiwa torsades ventrikel takiaritmia de pointes, dijelaskan pada Bab 12.Efek elektropsikologi dari procainamide yang mirip dengan quinidine, meskipun tidak memperpanjang potensial aksi (dan karena itu interval QT) sebanyak. Procainamide memiliki ganglionic ringan memblokir efek yang dapat menyebabkan vasodilatasi perifer dan efek inotropik jantung negatif.

Procainamide yang tersedia untuk pemberian oral atau parenteral dan terutama digunakan saat pengiriman IV dari kelas IA obat yang diinginkan. Lebih dari 50% dari obat diekskresikan tidak berubah dalam urin; sisanya mengalami asetilasi oleh hati untuk membentuk N-asetil procainamide (NAPA), yang kemudian diekskresikan oleh ginjal. Pada gagal ginjal, atau pada pasien yang acetylator cepat, kadar serum tinggi NAPA dapat menumpuk. Kemampuan NAPA saham procainamide untuk memperpanjang potensial aksi dan periode refrakter, tetapi tidak mengubah tingkat fase 4 depolarisasi atau kemiringan fase 0 upstroke dari potensial aksi.Efek samping noncardiac dari procainamide yang umum dan termasuk demam dan ruam. Sekitar sepertiga dari pasien mengembangkan systemic lupus seperti sindrom setelah 6 bulan terapi, dimanifestasikan oleh arthralgia, ruam, dan jaringan ikat inflamasi. Hal yang paling sering terjadi di antara pasien yang asetilator lambat dan reversibel pada penghentian terapi obat. Sebagai hasil dari efek samping ini, procainamide umumnya dicadangkan untuk penggunaan jangka pendek.Efek elektropsikologi dan antiaritmia Disopiramid ini mirip dengan yang dari quinidine. Namun, Disopiramid memiliki efek antikolinergik yang lebih besar, sehingga efek samping yang umum termasuk sembelit, kencing kembali tention, dan eksaserbasi glaukoma. Lebih daripada quinidine atau procainamide, mide disopyra- memiliki efek inotropik negatif diucapkan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri. Namun, properti inotropik negatif menjadikan itu agen antiarrhythmic berguna bagi pasien yang memiliki hypertrophic cardiomyopathy dengan obstruksi saluran keluar dinamis (lihat Bab 10).Disopiramid diberikan secara oral. Jalur ekskretoris utama adalah melalui ginjal, dan tingkat racun dapat terakumulasi pada pasien dengan insufisiensi ginjal. QT pro longation dan pengendapan aritmia ventrikel (termasuk torsades de pointes) dapat terjadi.

Kelas IB antiaritmiaObat kelas IB menghambat saluran natrium cepat, tapi tidak seperti IA agen, mereka biasanya memperpendek durasi aksi potensial dan periode refrakter. Shortening tersebut dikaitkan dengan blokade arus natrium kecil yang biasanya berlanjut melalui fase 2 dari potensial aksi.Obat kelas IB pada konsentrasi terapi tidak substansial mengubah ity activ- listrik dari jaringan normal; bukan, mereka istimewa bertindak pada sel yang sakit atau iskemik. Kondisi hadir selama-iskemia seperti asidosis, tingkat lebih cepat dari stimulasi sel, dan meningkatkan konsentrasi kalium ekstraseluler (dan akibatnya potensi membran diastolik kurang negatif) -meningkatkan kemampuan kelas IB obat untuk memblokir saluran natrium. Blokade ini mempromosikan blok konduksi dalam sel emic isch- dengan mengurangi kemiringan fase 0 depolarisasi dan memperlambat kecepatan konduksi, sehingga menghambat aritmia reentrant (lihat Gambar. 17,11). The automaticity dari alat pacu jantung ektopik juga ditekan dengan mengurangi fase 4 depolarisasi spontan dan (dalam kasus beberapa obat dari kelas ini) dengan meningkatkan potensi ambang batas. Selain itu, lidokain intravena, anggota dari kelas ini, menekan dukungan tertunda afterdepolarizations.Penggunaan yang paling umum dari kelas IB obat dalam penindasan aritmia ventrikel, terutama yang muncul dalam hubungan dengan iskemia atau toksisitas digitalis. Sebaliknya, mereka memiliki sedikit efek pada jaringan atrium pada konsentrasi terapeutik karena lebih pendek tindakan durasi potensial sel atrium, yang memungkinkan sedikit waktu untuk obat untuk mengikat dan memblokir saluran Na. Dengan demikian, agen ini di- efektif dalam fibrilasi atrium, atrial flutter, dan takikardia supraventricular.Karena interval QT tidak diperpanjang oleh kelas IB obat, afterdepolarizations awal tidak terjadi, dan torsades de pointes bukan komplikasi yang diharapkan.

Kelas khusus IB ObatLidokain digunakan untuk menekan beberapa aritmia ventrikel pada pasien rawat inap. Hal ini diberikan intravena saja, karena hasil pemberian oral di tingkat plasma tak terduga.Sebagai hasil dari distribusi yang cepat dan metabolisme hati, lidokain harus diberikan sebagai infus terus menerus mengikuti dua atau tiga bolus pemuatan. Paruh obat sangat tergantung pada aliran darah hati. Berkurangnya aliran (seperti pada gagal jantung atau orang yang lebih tua) atau penyakit hati intrinsik dapat meningkatkan konsentrasi lidokain serum dan efek toksik; Oleh karena itu, laju infus harus diturunkan pada pasien tersebut.Efek samping yang paling umum dari lidocaine tidak jantung; bukan, mereka terkait dengan SSP dan termasuk kebingungan, parestesia, pusing, dan kejang. Efek ini dosis terkait dan dapat dicegah dengan memantau kadar serum obat atau Terlebih Dahulu mengurangi laju infus ketika penyakit hati atau penurunan aliran darah hati dicurigai.Mexiletine secara struktural mirip dengan caine lido- dan berbagi lahan milik elektropsikologi, tetapi mexiletine diberikan secara oral. Sembilan puluh persen dari mexiletine dimetabolisme di hati untuk tidak aktif produk, dan dosis obat harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi hati. Efek samping dosis-terkait mexiletine yang umum, terutama dari CNS (pusing, tremor, cadel bicara) dan saluran pencernaan (mual, muntah).

Kelas IC antiaritmiaKelas IC adalah obat yang paling ampuh pada saluran natrium blocker. Obat-obat itu nyata menurunkan upstroke dari potensial aksi dan kecepatan konduksi di atrium, ventrikel, dan serat Purkinje (lihat Gambar. 17,11). Meskipun hanya memiliki sedikit efek pada durasi potensial aksi atau periode refrakter serat Purkinje, secara signifikan, mereka memperpanjang periode refrakter dalam nodus AV dan dalam saluran memotong aksesori.Kelompok IC agen yang awalnya dikembangkan untuk mengobati aritmia ventrikel. Namun, penggunaannya telah berkurang karena penelitian telah menunjukkan angka kematian meningkat pada pasien mengambil kelas IC Obat untuk ventrikel ektopi berikut ini adalah infark miokard dan pada mereka yang selamat dari serangan jantung. Pada pasien dengan mendasari disfungsi ventrikel kiri, obat kelas IC dapat memicu gagal jantung. Dengan demikian, obat jenis ini harus dihindari pada pasien yang memiliki hati yang mendasari dengan hubungan abnormali- lainnya, seperti CAD atau disfungsi ventrikel. Obat kelas IC telah terbukti bermanfaat (dan umumnya aman) dalam pengobatan aritmia supraventrikular pada pasien yang dinyatakan memiliki struktural hati normal (lihat Tabel 17,13).Flekainid baik diserap setelah pemberian oral. Sekitar 40% dari obat diekskresikan tidak berubah dalam urin, dan sisanya dikonversi menjadi metabolit aktif oleh hati. Toksisitas jantung termasuk kejengkelan aritmia ventrikel dan cipitation pra CHF pada pasien dengan mendasari disfungsi ventrikel kiri. Efek samping noncardiac yang merujuk ke SSP dan termasuk kebingungan, pusing, dan penglihatan kabur.Sifat elektropsikologi dari Propafenone yang mirip dengan flecainide, juga menunjukkan aktivitas adrenergik blocking yang lemah. Propafenone dimetabolisme oleh hati, tetapi karena tingkat variasi genetik yang tinggi, dosis pasien harus dititrasi dengan mengamati efek obat. Efek samping extracardiac yang tidak umum dan termasuk pusing dan gangguan rasa.

Kelas antiaritmia IIObat Kelas II antagonis reseptor adrenergic ini digunakan dalam pengelolaan kedua aritmia supraventricular dan ventrikel. Sebagian besar sifat antiaritmia mereka dapat dikaitkan dengan penghambatan aktivitas simpatis jantung. Tindakan tambahan dari beberapa blockers, seperti 1-cardioselectivity atau efek menstabilkan membran, tampaknya tidak berfungsi dalam aktivitas antiaritmia.Bab 11 menjelaskan hasil stimulasi bagaimana adrenergik dalam upslope lebih cepat dari fase 4 depolarisasi dan laju pembakaran meningkat dari SA node. Antagonis adrenergik dapat menghambat efek ini, sehingga terjadi penurunan secara otomatis (Gambar. 17,12). Tindakan ini meluas ke serat Purkinje jantung, di mana aritmia karena peningkatan automaticity yang terhambat. Selain itu, karena afterdepolarizations mungkin disebabkan oleh katekolamin yang berlebihan, blockers dapat mencegah aritmia yang dipicu oleh mekanisme. Blockers juga meningkatkan periode refrakter yang efektif dari simpul AV. Blockers juga mungkin memiliki efek antiaritmia dengan menurunkan kebutuhan oksigen miokard, sehingga mengurangi iskemia miokard. Beberapa obat dari kelompok ini telah terbukti mengurangi angka kematian setelah infark miokard (lihat Bab 7), yang mungkin sebagian berhubungan dengan efek antiaritmia mereka. Sejak AV waktu konduksi nodal berkepanjangan yang disebabkan oleh blockers, interval PR pada EKG menjadi berkepanjangan (lihat Tabel 17,12). Interval QRS dan QT biasanya tidak terpengaruh.

Penggunaan klinisBlockers yang paling berguna dalam menekan tachyar- rhythmias disebabkan oleh katekolamin yang berlebihan (misalnya, selama latihan atau stimulasi emosional). Mereka juga sering digunakan untuk memperlambat laju ventrikel di atrial flutter dan fibrilasi oleh merusak konduksi dan meningkatkan refrakter dari nodus AV. Selain itu, blockers dapat mengakhiri aritmia supraventrikular reentrant di mana sampul AV merupakan salah satu anggota badan dari jalur reentrant.

Blockers ini efektif dalam menekan denyut prematur ventrikel dan aritmia ventrikel lainnya, terutama ketika diinduksi dengan latihan. Mereka juga efektif dalam mengobati aritmia ventrikel yang berkaitan dengan perpanjangan interval QT, tidak seperti kelompok agen IA, mereka tidak memperpanjang interval tersebut.

Kelas III antiaritmiaObat Kelas III ini secara struktural berbeda dari satu dengan yang lain tetapi bekerja sama secara signifikan dalam memperpanjang potensial aksi dari Purkinje dan serat otot ventrikel (Gbr. 17,13), terutama dengan menghalangi K saat keluar dari fase 3 repolarisasi. Tidak seperti agen kelas I, kelas III antiaritmia umumnya memiliki sedikit efek pada fase 0 depolarisasi atau kecepatan konduksi.Amiodarone adalah antiaritmia kuat yang memiliki banyak efek samping potensialnya. Efek utama terapi adalah untuk memperpanjang durasi aksi potensi cukup dan refrakter untuk semua daerah jantung. Namun, juga berbagi tindakan dengan masing-masing kelas antiaritmia lainnya. Kemiringan fase 0 depolarisasi mungkin tertekan melalui saluran natrium blokade (kelas I-upaya fect) memberikan sebuah efek blocking (kelas II), dan juga menunjukkan lemah blokade saluran kalsium (kelas IV). Akibatnya, efek elektropsikologi dari amiodaron adalah untuk mengurangi node sinus tingkat menembak, menekan otomatisitas, mengganggu sirkuit reentrant, dan memperpanjang PR, QRS, dan interval QT pada EKG.Selain itu, amiodaron adalah vasodilator (disebabkan oleh reseptor dan efek kalsium penutup channel) dan inotrope negatif (efek blocker dan CCB). Vasodilatasi yang dihasilkan lebih menonjol daripada efek inotropik negatif, sehingga curah jantung biasanya tidak menderita pada pasien yang diobati dengan obat ini.Amiodarone lebih efektif daripada kebanyakan obat antiaritmia lainnya untuk spektrum yang banyak dari ventrikel dan takiaritmia supraventrikuler. Ini termasuk fibrilasi atrium, atrial flutter, ventricular tachycardia, kepakan ventrikel, dan takikardia supraventricular, termasuk yang melibatkan saluran pemotong. Ini adalah agen lini pertama untuk pengobatan darurat aritmia ventrikel selama resusitasi jantung (termasuk fibrilasi ventrikel dan ventricular tachycardia yang tahan api untuk sengatan listrik) dan lebih efektif daripada lidocaine. Hal ini biasanya digunakan untuk mengobati aritmia pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel karena dapat menyebabkan komplikasi proarrhythmic yang lebih sedikit dalam populasi penduduk dari obat lain. Selain itu, dosis rendah amiodaron efektif untuk jangka panjang dari suppresion fibrilasi atrium dan flutter.Amiodarone perlahan-lahan diserap dari saluran pencernaan yang membutuhkan durasi 5 sampai 6 jam untuk mencapai puncak konsentrasi plasma. Hal ini sangat lipofilik dimana secara luas yang diasingkan didalam jaringan, dan mengalami metabolisme hepatik yang sangat lambat.Eliminasi setengahnya itu panjang dan variabel, rata-rata 25 sampai 60 hari. Obat ini diekskresikan oleh saluran empedu, kelenjar lakrimal, dan kulit, tetapi tidak oleh ginjal; oleh karena itu, dosisnya tidak perlu disesuaikan pada pasien gagal ginjal. Namun, karena tindakan obat memiliki onset tertunda dan durasi yang sangat lama, efeknya tidak dapat diubah dengan cepat jika terjadi efek samping.Ada banyak reaksi negatif dari amiodaron. Yang paling serius adalah pada toksisitas paru, manifest oleh pneumonitis menyebabkan fibrosis paru. Asal-usulnya tidak jelas, tetapi mungkin merupakan reaksi hipersensitivitas dan, jika diakui diawal, maka ianya reversibel.

Efek samping yang mengancam jiwa lainnya dari amiodaron yang berhubungan dengan toksisitas jantung: bradikardia simtomatik dan gangguan aritmia ventrikel yang kerap terjadi sekitar 2% dari pasien. Secara signifikan, amiodaron memperpanjang interval QT. setelah Depolarisasi awal dan torsades de pointes dapat terjadi, tetapi hal ini jarang terjadi. Intravena amiodaron kadang-kadang menyebabkan hipotensi jelas.Kelainan fungsi tiroid yang umum selama pengobatan amiodaron, dikarenakan obat mengandung muatan yodium yang signifikan serta menghambat konversi perifer T4 menjadi T3. Selama beberapa minggu pertama terapi, umumnya itu adalah untuk mengamati kelainan sementara dari tes biokimia tiroid tanpa temuan klinis penyakit tiroid: TSH serum dan T4 meningkat, dan serum T3 jatuh. Seiring berjalannya waktu, beberapa pasien mengembangkan hipotiroidisme nyata (karena sebagian besar berasal dari efek antitiroid yodium) atau hipertiroidisme (baik efek yodium di masyarakat yang kekurangan yodium atau proses inflamasi tiroid langsung dihasut oleh amiodaron pada pasien yang rentan). Efek samping gastrointestinal dari amiodaron termasuk anoreksia, mual, dan elevasi dari tes fungsi hati, yang semuanya itu meningkat dengan dosis yang lebih rendah dari obat. Efek samping neurologis termasuk kelemahan proksimal otot, neuropati perifer, ataksia, tremor, dan gangguan tidur. Microdeposits kornea dapat dideteksi pada pasien yang menerima terapi dari amiodaron kronis APY, tetapi ini jarang mempengaruhi penglihatan.Sebagai hasil dari potensi yang berefek merugikan, EKG, tiroid dan tes darah fungsi hati, radiografi dada, dan studi fungsi paru kadang-kadang dilakukan secara teratur pada pasien yang menerima terapi kronis. Amiodarone berinteraksi dan meningkatkan fungsinya, obat-obatan tertentu termasuk warfa- rin dan digoxin, sehingga dosis obat yang harus disesuaikan. Karena amiodaron memperpanjang interval QT, obat lain yang melakukan hal yang sama harus digunakan dengan hati-hati.

Dronedarone, analog noniodinated dari amiodaron adalah obat baru yang diperkenalkan untuk pengobatan atrial fibrilasi dan flutter. Meskipun tidak ampuh, obat mic antiarrhyth tidak memiliki amiodaron paru, tiroid, dan toksisitas hati. Hampir sama dengan amiodarone, Dronedarone mem-blok kalium, natrium, dan L- jenis saluran kalsium, menghambat, serta reseptor adrenergik. Hal ini diberikan secara oral dan mencapai kondisi mapan dalam 4 sampai 8 hari, jauh lebih cepat daripada amiodaron oral. Dronedarone dapat meningkatkan interval QT tetapi jarang menghasilkan torsades de pointes. Efek samping utama adalah gastrointestinal: mual, muntah, dan diare. Dronedarone merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gagal jantung lanjut (NYHA kelas IV) dan orang-orang dengan gagal jantung moderat (NYHA kelas II ke III) dan dekompensasi baru-baru ini, seperti peningkatan mortalitas telah didemonstrasikan dengan menggunakan obat pada pasien tersebut.Sotalol adalah -blocker nonselektif, tetapi digunakan dalam praktek sebagai obat mulut antiaritmia karena sifatnya properti kelas tambahan III. Ini juga dapat memperpanjang durasi potensial aksi, meningkatkan periode refrakter dari atrium dan ventrikel jaringan, dan menghambat konduksi dalam saluran memotong aksesori. Tahap 0 kecepatan upstroke tidak diubah dalam rentang dosis biasa. Hal ini efektif dalam pengobatan baik aritmia supraventricular dan ventrikel.Karena sotalol diekskresikan secara eksklusif oleh ginjal, dosis yang harus disesuaikan dengan adanya penyakit ginjal. Potensi efek samping termasuk orang-orang dari -blockers yang telah dijelaskan sebelumnya. Karena obat memperpanjang interval QT, potensi efek samping