Peningkatan Kelangsungan Hidup pada Kanker Prostat Setelah

Kemoterapi dengan Enzalutamide

Abstrak

Latar belakang

Enzalutamide (sebelumnya disebut MDV3100) menargetkan beberapa langkah pada jalur sinyal reseptor androgen,yang merupakan pendorong utama pertumbuhan kanker prostat. Penelitian bertujuan untuk mengevaluasi apakah enzalutamide memperpanjang kelangsungan hidup pada pria dengan kanker prostat setelah kemoterapi.

Metode

Penelitian dilakukan dalam 3 fase, double-blind, placebo grup, kami merekrut 1199 pria dengan infertilitas karena kanker prostat setelah kemoterapi menurut skor Eastern Cooperative Oncology Group performance-status dan intensitas nyeri. Kelompok dibagi secara acak, dengan rasio perbandingan 2:1, untuk menerima enzalutamide peroral dengan dosis 160 mg/hari (800 pasien) atau placebo (399 pasien).

Hasil

Penelitian ini dihentikan setelah analisis sementara direncanakan pada saat 520 kematian. Rata-rata kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 18,4 bulan (CI 95%, 17,3 belum mencapai) pada kelompok enzalutamide dibandingkan 13,6 bulan (CI 95%, 11,3-15,8) pada kelompok placebo (rasio bahaya untuk kematian yang enzalutamide kelompok, 0,63, 95% CI, 0,53-0,75, P <0,001). Keunggulan enzalutamide dibanding placebo ditunjukkantujuan sekunder penelitian: proporsi pasien dengan penurunan tingkat (PSA) prostate-specific antigen sebesar 50% atau lebih (54% vs 2%, p <0,001) , tingkat respons jaringan lunak (29% vs 4%, P <0,001), tingkat respons kualitas-hidup (43% vs 18%, P <0,001), waktu untuk perkembangan PSA (8.3 vs 3.0 bulan, rasio hazard, 0,25, P <0,001), perkembangan kelangsungan hidup secara radiografi (8.3 vs 2,9 bulan, rasio hazard, 0,40, P <0,001), dan waktu untuk pertama skeletal terkait (16.7 vs 13.3 bulan, rasio hazard, 0,69; P <0,001). Fatigue, diare, lebih tinggi pada kelompok enzalutamide. Kejang dilaporkan pada lima pasien (0,6%) menerima enzalutamide.

Kesimpulan

Enzalutamide secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pria dengan kanker prostat metastasis setelah kemoterapi.

Kanker prostat adalah penyakit androgen dependent yang awalnya merespon tetapi

kemudian menjadi resisten terhadap terapi yang menurunkan sirkulasi testosteron atau

menghambat ikatan androgen pada reseptor androgen. Reaktivasi penyakit meskipun tingkat

testosteron merupakan transisi ke fenotipe mematikan infertilitas pada kanker prostat. Hal ini

sebelumnya disebut androgen-independen atau hormon-refraktori kanker prostat tetapi

sekarang dikendalikan oleh reseptor sinyal androgen, sebagian karena overekspresi/ ekspresi

berlebih dari reseptor androgen sendiri. Dalam model preklinis kanker prostat, androgen

receptor berlebih memperpendek periode latensi tumor dan memberikan resistensi terhadap

agen antiandrogen konvensional, seperti bicalutamide.

Enzalutamide (sebelumnya MDV3100) adalah inhibitor reseptor sinyal androgen yang

dipilih untuk pengembangan klinis berdasarkan aktivitas dalam model kanker prostat dengan

overekspresi/ ekspresi berlebih dari reseptor androgen. Enzalutamide berbeda dari agen

antiandrogen saat ini tersedia dalam menghambat translokasi nuklir dari reseptor androgen,

mengikat DNA, dan perekrutan coactivator. Ini juga memiliki afinitas yang lebih besar untuk

reseptor, menyebabkan penyusutan tumor pada model xenograft (di mana agen konvensional

hanya menghambat pertumbuhan), dan belum diketahui efek agonistik.

Pada penelitian tahap 1-2, pria yang telah dipilih dengan infertilitas pada kanker prostat

(beberapa di antaranya kemoterapi sebelumnya hadundergone) dilakukan oleh Prostate

Cancer Clinical Trials Consortium, enzalutamide memiliki aktivitas antitumor yang

signifikan terlepas dari status kemoterapi sebelumnya. Atas dasar temuan ini, dosis

enzalutamide diidentifikasi untuk studi lebih lanjut. Pada tahap 3 penelitian, kami

mengevaluasi apakah enzalutamide akan memperpanjang hidup pada pria infertile karena

kanker prostat progresif setelah kemoterapi. Desain ini memasukkan rekomendasi dari

Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), untuk menghindari penghentian

obat lebih awal, dan untuk membantu mengatasi kesulitan yang sebelumnya diidentifikasi

dalam menilai hasil dalam uji klinis yang melibatkan pria dengan kanker prostat.

Metode

AFFIRM (A Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug

MDV3100) adalah penelitian internasional, 3 tahap, dilakukan secara acak acak, double

blind, studi placebo-terkontrol enzalutamide pada pasien dengan kanker prostat yang

sebelumnya telah diobati dengan satu atau dua rejimen kemoterapi, setidaknya satu dari yang

berisi docetaxel.

Tinjauan dewan semua lembaga yang berpartisipasimenyetujui studi, yang

dilakukansesuai dengan ketentuan Declaration of Helsinki and the Good Clinical Practice

Guidelines of the International Conference on Harmonization. Semua pasien yang bersedia

ditulis pada lembar persetujuan setuju berpartisipasi dalam penelitian.

Penelitian ini dirancang dan protokolnya ditulis oleh penulis akademis senior dan

perwakilan dari salah satu sponsor (Medivation). Draft pertama naskah ditulis oleh penulis

pertama, dan naskah itu kemudian akan diselesaikan dan disetujui oleh semua penulis. Semua

penulis bertanggung jawab untuk menulis naskah dan keputusan untuk mengirimkan naskah

untuk publikasi, dan semua penulis bertanggung jawab atas kelengkapan dan integritas data

dan kesesuaian penelitian dengan protokol dan rencana analisis. Semua penulis atau institusi

penulis 'memiliki perjanjian denganmensponsori untuk menjaga kerahasiaan data. Tidak ada

orang yang bukan penulis berkontribusi pada penulisan naskah.

Partisipan Penelitian

Penelitian ini dilakukan di 156 tempat di 15 negara.Pasien yang memenuhi syarat untuk

penelitian jika mereka memiliki diagnosis histologis atau sitologi kanker prostat, kadar

testosteron (<50 ng per desiliter [1,7 nmol per liter]), pengobatan sebelumnya dengan

docetaxel, dan penyakit progresif didefinisikan menurut kriteria PCWG2 termasuk

peningkatan tiga kali lipat kadar prostat spesifik antigen (PSA) atau perkembangan radiografi

dikonfirmasi dengan atau tanpa kenaikan PSA level. Sebuah daftar lengkap kriteria inklusi

dan eksklusi disediakan dalam protocol.

Pasien terdaftar dari September 2009 hingga November 2010 dan secara acak

ditugaskan untuk pengobatan studi terpusat melalui sebuah sistem respon suara interaktif

setelah stratifikasi sesuai dengan skor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 or 1

vs. 2) dan the Brief Pain Inventory–Short Form (BPI-SF) Pertanyaan skor 3 mengatasi rasa

sakit rata-rata selama 7 hari sebelum pengacakan (0 sampai 3 [tidak ada rasa sakit- sakit

ringan] vs 4 sampai 10 [sedang - nyeri hebat].

Skor ECOG berkisar dari 0 hingga 5, dengan 0 menunjukkan aktivitas penuh, 1

menunjukkan pembatasan dalam aktivitas berat, tetapi masih bisa rawat jalan dan melakukan

pekerjaan ringan, dan 2 menunjukkan masih bisa rawat jalan tetapi ketidakmampuan untuk

bekerja. Skor BPI-SF pada pertanyaan 3, yang menanyakan tentang rasa sakit terburuk dalam

24 jam sebelumnya, berkisar dari 0 sampai 10, dengan skor yang lebih tinggi mencerminkan

keparahan nyeri yang hebat.

Pasien secara acak dibagi dalam 2 kelompok dengan rasio 2:1 untuk menerima

enzalutamide (160 mg oral sekali sehari/ empat kapsul 40 mg) atau kapsul plasebo.

Permutasi-blok pengacakan digunakan. Penggunaan prednisone, glukokortikoid atau lainnya

diizinkan tetapi tidak diperlukan, dan obat studi diberikan tanpa memperhatikan asupan

makanan. Peneliti didorong untuk melanjutkan studi pengobatan sampai dikonfirmasi dengan

radiografi membutuhkan inisiasi terapi antineoplastik sistemik baru. Data keamanan dan

kemanjuran yang dikumpulkan dijelaskan dalam Lampiran Tambahan.

Tujuan akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan, yang

didefinisikan dari waktu pengacakan untuk kematian dari setiap penyebab. Tujuan akhir

sekunder termasuk tindakan respon (di tingkat PSA, pada jaringan lunak, dan dalam skor

kualitas-hidup) dan langkah-langkah pengembangan (waktu untuk peningkatan PSA,

peningkatan kelangsungan hidup secara radiografi, dan waktu untuk ketahanan otot terkait.

Respon di tingkat PSA didefinisikan sebagai penurunan tingkat PSA dari baseline

sebesar 50% atau lebih atau 90% atau lebih, saat dikonfirmasi mengenai evaluasi PSA

tambahan dilakukan 3 minggu kemudian atau lebih. Tujuan respon jaringan lunak

didefinisikan oleh the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Respon

kualitas-hidup didefinisikan sebagai peningkatan 10 poin dalam skor global pada kuesioner

Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), dibandingkan dengan awal,

pada dua pengukuran berturut-turut diperoleh setidaknya 3 minggu terpisah. (FACT-P)

adalah kuesioner dengan 39-item pertanyaan di mana skor untuk setiap item dapat berkisar 0-

4, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik.

Untuk analisis kelangsungan hidup, kami menggunakan langkah-langkah

perkembangan berikut (seperti yang ditunjukkan oleh hasil computed tomography atau

magnetic resonance imaging jaringan lunak dan pemindaian tulang radionuklida):

perkembangan penyakit jaringan lunak menurut RECIST, perkembangan penyakit osseus

menurut scan tulang menampilkan dua atau lebih lesi baru tiap PCWG2, dan kematian dari

setiap penyebab. Kemajuan pada tulang pada penilaian pertama dijadwalkan, pada minggu ke

13, diperlukan scan konfirmasi dilakukan 6 minggu kemudian atau lebih untuk menunjukkan

adanya kelainan baru. Waktu untuk perkembangan PSA dan acara pertama kerangka terkait

juga dicatat. Perkembangan PSA didefinisikan sebagai peningkatan 1,25 dari tingkat dasar

(untuk pasien yang tingkat PSA tidak menurun) atau di atas tingkat nadir (untuk pasien yang

tingkat PSAnya menurun) dan peningkatan mutlak tingkat PSA oleh setidaknya 2 ng per

mililiter, yang dikonfirmasi oleh pengukuran ulang. Permasalahan skeletal terkait

didefinisikan sebagai terapi radiasi atau operasi untuk tulang, patah tulang patologis,

kompresi sumsum tulang belakang, atau perubahan terapi antineoplastik untuk mengobati

nyeri tulang.

Analisis Statistik

Semua analisa dilakukan oleh sponsor menggunakan data yang diperoleh sejak

tanggal 25 September 2011. Tujuan primer dari efektifitas adalah diantara kelompok

perbandingan dari waktu pengacakan untuk kematian dari setiap penyebab (kelangsungan

hidup secara keseluruhan) dalam populasi yang mendapatkan terapi (semua pasien secara

acak). Penelitian ini dirancang untuk memiliki power 90% untuk mendeteksi rasio hazard

0,76 kematian pada kelompok enzalutamide, dibandingkan dengan kelompok plasebo,

dengan twosided tipe I tingkat kesalahan tipe satu hipotesis 2 arah 0,05. Kami merencanakan

untuk mendaftar sekitar 1.170 pasien, dengan asumsi kelangsungan hidup rata-rata 15,7 bulan

pada kelompok enzalutamide dan 12,0 bulan pada kelompok plasebo, periode akrual sekitar

12 bulan, dan lama studi total sekitar 30 bulan untuk mengamati 650 peristiwa yang

dibutuhkan.

Sebuah analisis tunggal sementara rencananya akan dilakukan setelah 520 kematian

(80% dari 650 total peristiwa) terjadi. Analisis dilakukan sesuai dengan desain yang

berurutan kelompok dengan menggunakan implementasi Lan-DeMets dari O'Brien Fleming

(P <0,02). Dalam analisis primer, kami menggunakan log-rank test untuk mengevaluasi

kelangsungan hidup secara keseluruhan, dengan stratifikasi sesuai dengan kinerja status skor

kelangsungan hidup secara keseluruhan ECOG dilakukan dengan penggunaan uji log-rank

dan proporsional Cox model hazard. Analisis subkelompok dilakukan untuk menentukan

apakah efek pengobatan konsisten di seluruh subkelompok pasien. Sebuah analisis

multivariat juga dilakukan.

Hanya jika analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan menunjukkan keunggulan

secara statistik enzalutamide atas placebo, pengujian tujuan sekunder akan dilakukan, dalam

urutan peringkat-prioritas - waktu untuk perkembangan PSA, perkembangan secara

radiografi, dan waktu keterlibatan skeletal Tujuan akhir ini diuji dengan menggunakan uji

log-rank bertingkat secara hirarkis dilindungi, masing-masing pada dua sisi tingkat

signifikansi 0,05.

Hasil

Pasien dan Penatalaksanaan

Penelitian ini mendaftarkan 1.199 pasien yang secara acak dikelmpokkan untuk

menerima enzalutamide (800 pasien) atau plasebo (399 pasien). Karakteristik dasar telah

diseamakan antara kedua kelompok dalam hal karakteristik demografi, riwayat pengobatan

sebelumnya, dan luasnya penyakit. Pada analisis sementara, waktu rata-rata pada pengobatan

adalah 8,3 bulan pada kelompok enzalutamide dan 3,0 bulan pada kelompok plasebo. Durasi

rata-rata tindak lanjut status ketahanan adalah 14,4 bulan.

Efektivitas

Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 18,4 bulan ( CI 95%, 17,3

untuk belum mencapai) antara pasien yang menerima enzalutamide dan 13,6 bulan (95% CI,

11,3-15,8) antara pasien yang menerima placebo. Pada analisis sementara sudah ditentukan,

penggunaan enzalutamide menghasilkan pengurangan 37% risiko kematian, dibandingkan

dengan plasebo (rasio hazard untuk kematian, 0,63, 95% CI, 0,53-0,75, P <0,001).

Berdasarkan hasil ini, komite pemantauan independen dan keselamatan merekomendasikan

bahwa studi ini dihentikan dan tidak tersamarkan, dengan pasien yang memenuhi syarat pada

kelompok plasebo ditawarkan pengobatan dengan enzalutamide. Hasil ini dikonfirmasi pada

saat database terkunci dan disajikan di sini.

Dalam populasi yang diobati, 308 dari 800 pasien (39%) meninggal pada kelompok

enzalutamide dan 212 dari 399 pasien (53%) meninggal pada kelompok plasebo. Ketika studi

ini tidak tertutup, 231 pasien (29%) pada kelompok enzalutamide menerima obat studi,

dibandingkan dengan hanya 19 pasien (5%) pada kelompok plasebo.

Manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah konsisten di semua

subkelompok, termasuk usia, intensitas nyeri awal, wilayah geografis, dan jenis

perkembangan penyakit pada awal, dan itu dipertahankan dalam analisis yang mendukung

kelangsungan hidup secara keseluruhan dilakukan dengan penggunaan unstratified uji log-

rank dan Cox proportional model hazards. Pengaruh enzalutamide pada kelangsungan hidup

secara keseluruhan dipertahankan setelah penyesuaian untuk faktor stratifikasi dan faktor

prognostik awal, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dalam analisis multivariat (rasio

bahaya untuk kematian, 0,58, 95% CI 0,49-0,70, P <0,001). Antineoplastik sistemik yang

digunakan untuk kanker prostat setelah obat studi dihentikan pada sebagian besar pasien,

lebih sering pada kelompok plasebo (di 61% dari pasien) dibandingkan kelompok

enzalutamide (di 42% dari pasien). Di antara pasien yang menerima setidaknya satu terapi

setelah penghentian obat studi, para agen yang digunakan termasuk abiraterone asetat pada

21% dari pasien dalam kelompok enzalutamide dan 24% dari mereka pada kelompok plasebo

dan cabazitaxel di 10% dan 14%, masing-masing. Kedua agen telah terbukti memberikan

manfaat kelangsungan hidup.

Keunggulan enzalutamide atas plasebo ditunjukkan pada semua tujuan sekunder,

termasuk tingkat respon level PSA (54% vs 2%, p <0,001), tingkat respons jaringan lunak

(29% vs 4%, P <0,001) , respon kualitas-hidup FACT-P (43% vs 18%, P <0,001), waktu

perkembangan PSA (8.3 vs 3.0 bulan, rasio hazard, 0,25, P <0,001), perkembangan radiografi

(8.3 vs 2,9 bulan, rasio hazard, 0,40, P <0.001) , dan waktu keterlibatan skeletal (16.7 vs 13.3

bulan, rasio hazard, 0,69; P <0,001).

Keamanan

Meskipun periode pengamatan untuk kelompok enzalutamide dua kali lipat dibanding

kelompok plasebo, tingkat efek samping pada kedua kelompok adalah serupa. Kelompok

enzalutamide memiliki insiden efek samping lebih rendah dari kelas 3 atau lebih (45,3%,

53,1% vs pada kelompok plasebo). Waktu tengah untuk pertama peristiwa buruk tersebut

adalah 12,6 bulan pada kelompok enzalutamide, dibandingkan dengan 4,2 bulan pada

kelompok plasebo. Ada insiden yang lebih tinggi semua nilai kelelahan, diare, nyeri

muskuloskeletal, dan sakit kepala pada kelompok enzalutamide dibandingkan pada kelompok

placebo. Gangguan jantung yang dicatat dalam 6% dari pasien yang menerima enzalutamide

dan 8% dari pasien yang menerima plasebo (dengan gangguan jantung kelas masing-masing

3 adalah 1% dan 2%,). Hipertensi atau tekanan darah tingi diamati pada 6,6% dari pasien

dalam kelompok enzalutamide dan 3,3% dari mereka pada kelompok plasebo. Tidak ada

ketidakseimbangan yang signifikan pada 2 kelompok dalam tingkat efek samping lain, seperti

hiperglikemia, hiperlipidemia berat badan, atau intoleransi glukosa. Oleh karena itu, tidak ada

bukti yang menunjukkan perkembangan sindrom metabolik yang berhubungan dengan

enzalutamide, meskipun penelitian ini tidak dirancang untuk secara resmi mengevaluasi acara

ini. Kelainan fungsi hepar dilaporkan sebagai efek samping dalam 1% dari pasien yang

menerima enzalutamide dan 2% dari mereka yang menerima plasebo.

Sebuah evaluasi komprehensif data EKG, termasuk interval QT dan interval QT

dikoreksi untuk denyut jantung (QTc), mengungkapkan tidak ada perubahan klinis yang

relevan dalam denyut jantung, konduksi atrioventrikular, depolarisasi jantung, atau efek pada

repolarisasi jantung sebagaimana ditentukan oleh sarana QTc menurut rumus Fridericia.

Lima dari 800 pasien dalam kelompok enzalutamide (0,6%) yang dilaporkan oleh para

peneliti telah mengalami kejang, tidak ada kejang yang dilaporkan pada kelompok plasebo.

Satu kasus status epileptikus (kebingungan terkait dengan parsial complexstatus epileptikus)

diperlukan intervensi medis, empat kejang lain adalah dapat sembuh sendiri dan tidak

kambuh setelah penghentian pengobatan. Empat dari kejang disaksikan. Factor predisposisi

potensial terdapat pada beberapa pasien. Dua pasien mengalami metastase otak, 1 di

antaranya telah kejang 26 hari setelah dosis terakhir enzalutamide. Satu pasien tak sengaja

telah diberikan lidocaine intravena segera sebelum kejang, dan 1 pasien dengan atrofi otak

memiliki diklasifikasikan sebagai kejang, dalam konteks riwayat penggunaan alkohol berat,

setelah meminum haloperidol 7 hari sebelumnya. Satu efek samping tambahan dilaporkan

oleh peneliti sebagai sinkop yang memiliki beberapa gejala seperti kejang.

DISKUSI

Pada tahap 3 penelitian, peneliti menemukan bahwa enzalutamide, penghambat sinyal

reseptor androgen oral, secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pria dengan

infertile karena kanker prostat metastasis setelah kemoterapi dengan median 4,8 bulan dan

mengurangi risiko kematian dari setiap penyebab sebesar 37% dibandingkan dengan plasebo.

Dalam analisis multivariat, manfaat kelangsungan hidup terlihat di semua subkelompok

pasien, termasuk yang sesuai dengan umur dan status ECOG, lokasi geografis dari pusat

studi, luasnya penyakit pada pencitraan diagnostik, dan pengukuran biokimia yang termasuk

PSA dan laktat dehidrogenase, bahkan setelah penyesuaian untuk faktor dasar.

Data ini mengkonfirmasi peran sentral dari reseptor androgen dan reseptor sinyal

androgen dalam perkembangan kanker prostat di seluruh spektrum penyakit. Penyakit

infertilitas sebelumnya dianggap sebagai penyakit hormon-refraktori. Manfaat kelangsungan

hidup dalam substansial penelitian praklinis menunjukkan bahwa reseptor sinyal androgen

berkontribusi terhadap perkembangan penyakit meskipun tingkat infertilitas testosteron dan

memiliki riwayat terapi antiandrogen konvensional sebelumnya. Hasil ini, ditambah dengan

laporan terbaru dari manfaat kelangsungan hidup dari abiraterone asetat ditambah prednison

(mungkin akibat penurunan lebih lanjut dalam tingkat androgen), menetapkan bahwa tumor

ini tidak tahan terhadap hormon, bahkan setelah kemoterapi telah diberikan. Perubahan

reseptor androgen, termasuk overekspresi reseptor androgen, tidak hanya onkogenik dalam

sistem model tetapi juga dikaitkan dengan efek stimulasi pertumbuhan dari agen

antiandrogen. Enzalutamide, tidak seperti bicalutamide dan flutamide, tidak memiliki

aktivitas agonis dikenal, dan terapi enzalutamide mampu memperlambat perkembangan

penyakit meskipun kehadiran rendahnya tingkat sirkulasi androgen.

Pada saat studi ini plasebo-kontrol dirancang dan dimulai, tidak ada pengobatan yang

memperpanjang hidup yang tersedia untuk pria dengan kanker prostat progresif setelah terapi

docetaxel, namun selama masa studi, baik cabazitaxel dan abiraterone asetat ditambah

prednisone telah disetujui untuk digunakan. Manfaat enzalutamide diamati meskipun proporsi

yang lebih besar dari pasien kelompok plasebo menerima terapi sistemik berikutnya untuk

kanker prostat yang telah terbukti untuk memperpanjang hidup (42% dari mereka yang

menerima enzalutamide dan 61% dari mereka yang menerima plasebo). Kadar PSA

meningkat pada mayoritas pasien yang memiliki perkembangan penyakit saat menerima

enzalutamide, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa tumor tetap didorong oleh androgen

dan reseptor androgen dan berpotensi sensitif untuk lebih intervensi hormonal.

Analisis dari laporan tujuan sekunder yang mendukung manfaat kelangsungan hidup

diamati. Enzalutamide baik dibandingkan dengan plasebo baik dalam tindakan awal respon

(sebagaimana dinilai oleh peningkatan tingkat PSA, pengukuran radiografi penyakit, dan skor

kualitas hidup) dan langkah-langkah perkembangan (seperti yang didefinisikan oleh tingkat

PSA, hasil pencitraan diagnostik, dan keterlambatan dalam keterlibatan skeletal terkait),

seperti diuraikan dalam pedoman PCWG2. Tingkat respons yang jauh lebih tinggi, serta

perkembangan kelangsungan hidup, dengan enzalutamide sebagai perbandingan dari plasebo

konsisten dengan manfaat klinis enzalutamide secara keseluruhan.

Waktu rata-rata untuk setiap efek samping awal tahap 3 atau lebih tinggi adalah 8,4

bulan lebih lama pada kelompok enzalutamide dibandingkan pada kelompok plasebo (12,6 vs

4,2 bulan), karena kendali jangka panjang peningkatan gejala penyakit terkait tanpa

peningkatan reaksi obat pada tahap 3 atau lebih. Efek samping yang paling umum yang

dilaporkan lebih sering pada kelompok enzalutamide termasuk kelelahan, diare, dan hot

flashes. Meskipun semua orang memiliki tingkat infertilitas sirkulasi testosteron,

penghambatan lebih lanjut dari reseptor sinyal androgen pada jaringan non-kanker mungkin

menjelaskan beberapa efek samping.

Kejang dilaporkan pada 5 dari 800 pasien (0,6%) menerima enzalutamide, beberapa di

antaranya telah memiliki factor predisposisi atau perawatan bersamaan. Kejang adalah efek

toksik dosis dependent dari enzalutamide diberikan pada dosis di atas kisaran terapeutik

klinis pada hewan, dan kejang terlihat dalam tahap 1-2 percobaan enzalutamide di setiap

kohort, dimulai pada dosis harian 360 mg atau lebih enzalutamide . Penghambatan γ-

aminobutyric acid-gated saluran klorida adalah mekanisme hipotesis dimana enzalutamide

menurunkan ambang kejang. Dibuuhkan perhatian khusus dalam mengelola enzalutamide

untuk pasien dengan riwayat kejang atau yang memiliki faktor predisposisi lain, termasuk

cedera otak yang, stroke, metastase otak, atau alkoholisme, atau pasien yang menerima obat

bersamaan yang dapat menurunkan ambang batas kejang. Dalam studi ini, enzalutamide

dihentikan pada pasien yang dilaporkan mengalami kejang. Pengobatan dengan enzalutamide

tidak mengakibatkan peningkatan dalam tingkat gangguan jantung atau disfungsi organ

hepar.

Pengobatan hormonal oral sekali sehari Enzalutamide, diberikan tanpa perlu bersamaan

dengan prednison, yang telah didalilkan untuk mengaktifkan sinyal reseptor androgen. Novel

agen ini diantisipasi untuk bergabung armamentarium terapi obat antikanker dengan

mekanisme dengan beragam tindakan yang memberikan manfaat kelangsungan hidup pada

pria dengan infertilitas karena kanker prostat. Hasil ini memvalidasi sinyal reseptor androgen

sebagai target terapi kunci seluruh spektrum klinis kanker prostat, termasuk pada pria yang

telah menerima kemoterapi sebelumnya. Uji klinis enzalutamide pada kanker prostat stadium

awal sedang berlangsung. Sebagai kesimpulan, enzalutamide secara signifikan

memperpanjang ketahanan hidup pada pria dengan infertilitas karena kanker prostat

metastatik setelah kemoterapi.