Bukti kuat sekarang ini mendukung penerapan strategi pencegahan kanker serviks

yang secara eksplisit berfokus pada infeksi persisten oleh agen kausal, human papilloma

virus (HPV). Untuk menginformasikan transisi berbasis bukti pada pendekatan baru

kesehatan masyarakat untuk skrining kanker serviks, kami merangkum riwayat penyakit dan

karsinogenisitas serviks HPV dan membahas kepastian dan ketidakpastian metode skrining

yang saat ini tersedia. Infeksi HPV baru yang didapat pada usia berapa pun hampir selalu

jinak, namun infeksi persisten dengan salah satu dari sekitar 12 jenis HPV karsinogenik

menjelaskan hampir semua kasus kanker serviks. Tidak adanya infeksi HPV persisten,

menimbulkan risiko kanker serviks yang sangat rendah. Dengan demikian, hasil tes HPV

memprediksi risiko kanker serviks dan prekursornya (neoplasia intraepithelial serviks derajat

3) lebih baik dan lebih lama daripada kelainan sitologi atau kolposkopi, yang merupakan

tanda-tanda infeksi HPV. Langkah logis dan tak terelakkan dalam strategi pencegahan kanker

serviks berbasis HPV akan membutuhkan interval skrining lebih lanjut yang akan

mengganggu praktek laboratorium ginekologi dan sitologi yang telah dibangun berdasarkan

skrining yang telah sering saat ini. Tantangan terbesarnya adalah menerapkan program-

program pada wanita dengan HPV-positif yang tidak mendapatkan terapi berlebihan, yang

tidak memiliki HPV jangka panjang yang jelas atau lesi yang diobati pada saat evaluasi awal.

Potensi terbesar untuk reduksi tingkat kanker serviks dari skrining HPV adalah daerah rendah

sumber daya yang dapat menerapkan tes dan pengobatan HPV dengan biaya yang rendah.

J Natl Cancer Inst 2011;103:368-383

Program skrining sitologi serviks (tes Papanicolaou) telah sangat menurunkan tingkat

kanker serviks selama 50 tahun terakhir (1-3). Bukti dari uji coba random sekarang ini

mendukung penggabungan metode pencegahan tersebut yang secara eksplisit berfokus pada

human papilloma virus (HPV), penyebab kanker serviks, ke dalam program skrining (4-6).

Penggunaan vaksin yang tepat pada gadis remaja untuk mencegah infeksi HPV, dan

penambahan tes HPV untuk skrining, dapat menghilangkan kebutuhan untuk kunjungan

skrining puluhan juta setiap tahun di Amerika Serikat. Rendahnya biaya tes HPV akan

memungkinkan pencegahan kanker serviks yang sangat baik bagi perempuan berpenghasilan

rendah di seluruh dunia (7,8).

Untuk menginformasikan transisi berbasis bukti pada pendekatan baru kesehatan

masyarakat untuk skrining kanker serviks, kami merangkum riwayat penyakit dan

karsinogenisitas serviks HPV, meninjau kemanjuran metode pencegahan kanker serviks yang

tersedia saat ini, membahas bagaimana strategi pencegahan yang optimal dipandu

berdasarkan biologi HPV dan teknologi, dan menggambarkan ketidakpastian penting dan

keprihatinan mengenai kemungkinan penyalah gunaan strategi skrining baru.

Riwayat Penyakit HPV dan Karsinogenisitas Serviks

HPV Penyebab Hampir Semua Kanker Serviks

Infeksi persisten HPV menyebabkan hampir semua lebih dari 500.000 kasus kanker

serviks invasif pertahun di seluruh dunia (9). 250000 kematian akibat kanker serviks

dilaporkan pada tahun 2008 membuat penyebab utama ketiga kematian kanker pada wanita

(10). Pada tahun 2009, angka tahunan kasus kanker serviks invasif di Amerika Serikat telah

menurun menjadi sekitar 11.000 kasus per tahun, dengan 4000 kematian (11). Meskipun

demikian, miliaran dolar yang dihabiskan per tahun pada 75 juta kunjungan skrining dan

diagnostik resultaner, kunjungan pengobatan untuk mengatasi prekursor, dan banyak kelainan

sitologi serviks minor yang sangat tidak mungkin menjadi kanker (12,13).

Kanker serviks terjadi terutama pada zona transformasi serviks. Zona transformasi

adalah sebuah cincin dari jaringan terletak di mana epitel skuamosa vagina bertemu, merusak,

dan menggantikan epitel kelenjar dari kanal endo serviks (Gambar 1).

Dalam ulasan ini, kita fokus pada lesi skuamosa, lesi serviks akibat HPV yang paling umum

dan paling baik dipahami, namun, HPV juga menyebabkan adenocarcinoma kurang umum

dan beberapa bahkan jenis histologis yang lebih jarang (14). Dalam konteks ini, perlu dicatat

bahwa tes HPV mungkin sangat berguna untuk deteksi adenocarcinoma, yang dapat sulit

ditemukan dengan menggunakan sitologi (14).

Karena peran sentralnya dalam etiologi hampir semua kasus kanker serviks, HPV

penting tetapi (umumnya) merupakan penyebab yang tidak cukup dari kanker serviks.

Dengan pengecualian kasus langka HPV-negatif, kanker serviks muncul melalui urutan

langkah berikut: infeksi akut dengan jenis HPV karsinogenik, diikuti oleh virus persisten

yang terdeteksi (bukan clearance) terkait dengan pengembangan prakanker serviks, dan

invasi.

Gambar1. Zona transformasi serviks dan ketidakpastian kesan kolposkopi. A) Jaringan berisiko terkena kanker

serviks adalah zona transformasi epitel, di mana epitel skuamosa vagina melemahkan dan menggantikan epitel

kelenjar dari kanal serviks. B) Metaplasia skuamosa berlanjut seiring usia wanita; skrining yang efektif,

diagnosis, dan pengobatan dari zona transformasi menjadi sulit. Bagi wanita dari segala usia, colposcopists tidak

dapat dengan mudah mendiagnosa atau menargetkan biopsi lesi dari keparahan yang mendasarinya. Foto-foto

diambil menggunakan Zeiss 150 FC colposcope pada 7,1 fold magnifikasi. CIN1-3 =neoplasia intra epithelial

serviks derajat 1-3.

Karakteristik HPV

Papillomavirus terdiri dari 8000 pasangan basa, beruntai ganda, virus DNA sirkular

yang dapat menyebabkan perubahan seperti kutil di epitel pada banyak spesies host.

Papillomavirus memiliki paling banyak enam gen awal (terlibat dalam replikasi virus) dan

dua gen akhir (terlibat dalam pembentukan kapsid) (15,16). Dari lebih dari 150 jenis HPV

yang diidentifikasi, sekitar 40 dapat menginfeksi leher rahim (17). Beragam karsigenisitas

dari jenis-jenis HPV yang berhubungan dengan serviks, terhadap ekspresi dua gen awal,

onkogen E6 dan E7. Di antara fungsi-fungsi lainnya, onkoprotein E6 dan E7 mengganggu

fungsi protein supresor tumor p53 dan PRB. Selama proses karsinogenik, genom HPV dapat

berintegrasi ke dalam genom sel epitel dan, selama integrasi, bagian dari genom HPV dapat

hilang (18). Tetapi kehadiran yang berkelanjutan dan ekspresi darah gen E6 dan E7

diperlukan untuk mempertahankan kanker dan garis sel kanker.

The International Agency for Research on Cancer (IARC) telah mengklasifikasikan

12 jenis HPV sebagai karsinogen kelompok 1 (yaitu, risiko onkogenik atau tinggi): HPV tipe

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, dan 59 (19). Seperti terlihat pada dendrogram

evolusi pada Gambar 2, 12 jenis HPV ini milik empat spesies dalam cabang evolusi tunggal

dari genus alpha, dan 12 jenis HPV ini dapat menginfeksi leher rahim (17,19,21). Cabang

evolusi yang sama termasuk HPV68, karsinogen kelompok 2A (yaitu, dicurigai karsinogenik

bagi manusia), dan beberapa mungkin (jarang) HPV tipe karsinogenik (Kelompok 2B). Dari

12 jenis HPV yang dikenal karsinogenik, HPV16 adalah yang paling karsinogenik dalam hal

jumlah kasus kanker serviks dan prekursor terdekatnya, neoplasia intraepithelial serviks

derajat 3 (CIN3) (22,23). HPV16 juga menyebabkan sebagian besar kanker terkait dengan

HPV dalam epitel anogenital lainnya dan orofaring, seperti yang dibahas pada peneliatian

lain (24,25). HPV18 adalah etiologi kedua yang penting (tetapi tidak proporsional pentingnya

bagi adenocarcinoma) (22).

Waktu Perjalanan Infeksi HPV dan Karsinogenesis Serviks

Riwayat penyakit HPV adalah dasar penggunaan rasional tindakan pencegahan. Kita

dapat membangun pemahaman tentang perjalanan waktu infeksi HPV dan karsinogenesis

serviks dari paling bawah dengan membahas HPV pada tiga tingkatan: infeksi individu,

pengalaman seorang wanita dengan HPV selama hidupnya, dan dalam suatu populasi.

Riwayat Penyakit Infeksi HPV Individu Karsinogenik

Kanker serviks biasanya merupakan puncak dari proses selama beberapa dekade yang

dimulai dengan infeksi jenis HPV karsinogenik (Gambar 3). Kami mengacu pada saat infeksi

sebagai "waktu nol" ketika membahas perjalanan infeksi berikutnya karena riwayat penyakit

pada infeksi yang benar-benar baru pada dasarnya sama, terlepas dari usia individu pada

kejadian infeksi (27,29), misalnya, tidak ada remaja atau wanita 45 tahun yang baru terinfeksi

dengan resiko tinggi kanker serviks.

Seperti ditunjukkan dalam Gambar 3, setengah dari infeksi baru HPV tidak terdeteksi

dalam waktu kurang lebih 6-12 bulan, dan lebih dari 90% jelas dalam beberapa tahun (26).

Tingkat clearance tinggi dalam bulan-bulan pertama setelah infeksi tetapi menurun dari

waktu ke waktu (30).

Ketika tipe HPV karsinogenik terdeteksi oleh tes HPV, kelainan sitologi bersamaan

hadir sekitar seperempat sampai sepertiga dari waktu (31). Sebagian besar kelainan yang

samar-samar atau, kebanyakan, minor. Dibandingkan dengan infeksi HPV tipe

karsinogeniklainnya, seorang wanita dengan infeksi HPV16 kemungkinan besar hadir dengan

kelainan sitologi serius. Secara umum, dibandingkan dengan perubahan sitologi dan histologi

yang menyertai infeksi HPV karsinogenik, HPV DNA terdeteksi lebih awal dan terdeteksi

untuk waktu yang lebih lama (32). Namun skrining tahunan sering melewatkan perbedaan

temporal yang halus.

Rincian mengenai respon kekebalan yang dimediasi sel yang menghasilkan clearance

setiap infeksi HPV dan terkait kelainan sitologi sebagian besar tidak diketahui (33).

Clearance dari HPV tampaknya menghasilkan perlindungan jangka panjang humoral dan /

atau seluler terhadap reinfeksi dengan jenis HPV yang sama, apakah perlindungan ini seumur

hidup tidak diketahui. Meskipun istilah clearance digunakan ketika infeksi HPV tidak bisa

lagi dideteksi dengan menggunakan metode uji sensitif, HPV mungkin tidak sepenuhnya

dihilangkan, keadaan laten HPV kurang dipahami.

Kemunculan kembali HPV dari "latensi" (analog dengan herpes berulang atau herpes

zoster dari varicella), bahkan tanpa adanya imunosupresi pasti (34), adalah umum, terutama

seiringusiawanita, tapi mungkin jinak: Dalam suatu studi kohort prospektif yang luas, tidak

ada kasus kemunculan kembali HPV yang diikuti dengan persistensi yang jelas berikutnya

dan CIN3 (27).

Berbeda dengan infeksi HPV yang jelas, risiko kanker meningkat secara dramatis

pada 5% dari infeksi HPV yang persisten terdeteksiselama lebih dari beberapa tahun. Panjang

durasi infeksi HPVdikaitkan dengan risiko tinggi mutlak (misalnya, >40% untuk infeksi

HPV16 jangka waktu lama) pada diagnosis prekursor kanker yang terlambat (yaitu, CIN3)

yang menjangkau ketebalan penuh dari epitel serviks (35-37).

Klinis lesi CIN3 pada perempuan dengan persistensi molekuler HPV yang dapat

dideteksi muncul secara bertahap. Lesi CIN3 yang awalnya terbatas hanya sel yang sedikit

berubah, terlalu kecil untuk diagnosis sitologi dan kolposkopi. Lesi CIN3 secara bertahap

tumbuh lateral dalam epitel selama beberapa tahun (38). Metode pengujian saat ini dan

interval skrining pada kohort longitudinal tidak bisa menentukan saat yang tepat bahwa

sebuah sel terus-menerus terinfeksi berubah menjadi CIN3 atau tepatnya ketika menjadi

cukup besar untuk diagnosis.

Gambar2. Evolusi tipe human papilloma virus (HPV) memprediksi karsinogenitas. Evolusi papillomavirus

sangat lambat. Spesifisitas jaringan, riwayat penyakit, dan karsinogenitas dari HPV umumnya konsisten dengan

hubungan evolusioner. Spesies HPV dalam genus alpha (kiri) menginfeksi mukosa, termasuk daerah anogenital

dan rongga mulut. Tipe HPV yang berwarna biru (yang terdiri dari spesiesa1, a8, a10, dana13) termasuk jenis

HPV yang menyebabkan kutil kelamin. Tipe HPV yang berwarna hijau (yang terdiri dari spesiesa2, a3, a4,

dana15) menyebabkan infeksikomensal. Tipe HPVyang berwarna merah (yang terdiri dari spesiesa5, a6, a7, a9,

dana11) (ditunjukkan secara rinci di sebelah kanan) yang terkait dengan derajat yang berbeda dengan kanker

serviks dan neoplasia intra epithelial serviks derajat 3. Delapan jenis yang paling sering menyebabkan kanker

serviks di mana-mana di dunia ini milik spesies alpha-9 atau, pada tingkat lebih rendah, untuk alpha-7.

Kelompok karsinogen untuk setiap jenis HPV yang menurut International Agency for Research on Cancer (19):

Kelompok1= karsinogenik, kelompok 2A=curiga karsinogenik, dan kelompok2B=mungkin karsinogenik.

Gambar3. Risiko persistensi dan progresi human papillomavirus (HPV). Kirigrafik: Proporsi infeksi HPV

karsinogenik yang jelas, persisten, atau berkembang menjadi neoplasia intra epithelial serviks derajat 3(CIN3)

dalam 3 tahun pertama setelah deteksi pertama, berdasarkan pada semua infeksi yang ditemukan pada skrining

awal dalam Guanacaste Natural History Study (26 ). Sebagian besar menunjukkan infeksi “baru" (27).

Persistensi tanpa CIN3 sangat jarang terjadi. Kemunculan kembali jenis HPV yang jarang setelah clearance

tidak memprediksi risiko CIN3. Kanan grafik: Proporsilesi CIN3 yang tidak diobati yang menyerang kanker

dalam 30 tahun setelah diagnosis awal [berdasarkan data dari Selandia Baru (28)].

Kita tahu bahwa lesi CIN3 biasanya tumbuh perlahan-lahan selama bertahun-tahun

sebelum invasi (28,38). Sekarang jelas bahwa pengembangan CIN3 setelah infeksi HPV baru

terjadi jauh lebih cepat daripada perkembangan invasi kanker invasif dari CIN3(38). Namun,

tidak mungkin untuk memprediksi jika atau ketika lesi CIN3 akan menembus membran basal

epitel ke dalam stroma yang mendasari. Waktu infeksi sampai kanker invasif lebih pendek

pada HPV 16 daripada jenis HPV lainnya (39), namun determinan invasi selain jenis HPV

tidak diketahui. Karena kita tahu begitu sedikit tentang transisi dari CIN3 ke kanker serviks

invasif, CIN3 diterapi segera setelah didiagnosis untuk memaksimalkan keselamatan

perempuan yang terkena dampak (kecuali untuk keterlambatan pada beberapa wanita hamil).

Pengalaman Hidup Wanita Dengan Infeksi HPV.

Sebagian besar perempuan dan laki-laki yang aktif secara seksual telah terinfeksi

HPV setidaknya sekali dalam seumur hidup mereka (40,41). Infeksi HPV mudah ditularkan

melalui kontak seksual. Seorang wanita mungkin terkena dua jenis HPV oleh satu pasangan

dan dapat terinfeksi dengan tipe HPV ketiga nanti. Salah satu infeksi yang bisa bertahan

setelah dibersihkan. Meskipun probabilitas transmisi melalui kontak atau hubungan seksual

tidak diketahui secara tepat, telah diperkirakan sekitar 0,5 (42).

Persistensi HPV jarang terjadi dan merupakan perbedaan penting antara paparan HPV

jinak dan risiko besar prakanker serviks. Infeksi satu jenis HPV tidak mempengaruhi

kemungkinan atau durasi persistensiinfeksi HPV lain secara klinis. Tingginya tingkat

persistensi HPV diperkirakan (30) dalam beberapa studi kelainan sitologi yang diinduksi

HPV (43-45) tidak dapat diandalkan karena infeksi yang berurutan denganHPVyang berbeda

jenis, yang masing-masing dapat menyebabkan perubahan morfologi, dianggap persisten

dalam ketiadaan jenis HPV spesifik pada tes persistensi. Dengan demikian, clearancenormal

yang cepat dari infeksi yang bersamaan dan / atau berturut-turut yang digabungkan dengan

persistensi jenis tunggal yang lebih serius.

Risiko kanker serviks secara kuat, dan hampir secara eksklusif, didefinisikan oleh

riwayat HPV. Faktor risiko untuk pengembangan menjadi CIN3 dan kanker invasif mungkin

(selanjutnya disebut sebagai CIN3 +) di antara perempuan terinfeksi HPV termasuk riwayat

merokok, penggunaan jangka panjang kontrasepsi oral, multiparitas, dan mungkin

peradangan kronis (46-50). Mekanisme ini meningkatkan risiko pajanan yang tidak jelas. Tak

satu pun dari kofaktor etiologi yang berhubungan dengan risiko dua sampai tiga kali lipat

peningkatan CIN3 atau kanker serviks di antara perempuan yang terinfeksi HPV-

menyebabkan kanker serviks tanpa adanya HPV. Infeksi Chlamydia mungkin berhubungan

dengan risiko CIN3 + hanya karena bertepatan dengan penularan HPV secara seksual (51).

Genetika host dan pengaruh lain pada imunitas host dapat mempengaruhi respon imun

terhadap infeksi HPV, asosiasi lemah HLA dengan risiko CIN3 + telah dicatat (52).

Koinfeksi dengan HIV adalah penting karena imunosupresi yang diinduksi HIV merusak

kontrol imuninfeksi HPV yang dimediasi sel (53). Bahkan tanpa adanya imunosupresi berat,

beberapa wanita mungkin mengalami kesulitan dalam pembersihan infeksi HPV karena

defisiensi yang diwariskan atau diperoleh (54).

HPV pada Tingkat Populasi.

Upaya pencegahan kanker serviks untuk perencanaan kesehatan masyarakat,

kesadaran distribusi usia rata-rata dari tiga tahap yang semakin parah pada karsinogenesis-

akut infeksi HPVserviks, CIN3, dan kanker adalah sangat penting (Gambar 4). Puncak dari

distribusi ini bervariasi menurut wilayah geografis (57,58) dan mencerminkan usia rata-rata

lokal saat hubungan seksual pertama, mengingat bahwa infeksi HPV merupakan "waktu

dimulainya" peristiwa yang mengikuti. Beberapa tahun setelah usia rata-rata di mana

perempuan menjadi aktif secara seksual, terdapat puncak tinggi insiden infeksi HPV biasanya

diikuti dengan penurunan bertahap (57,59), puncak yang lebih rendah dari CIN3 terjadi 5-15

tahun kemudian (puncak diagnosis CIN3 bergeser keusia yang lebih muda dengan

meningkatnya intensitas program skrining), dan puncak berlarut-larut panjang atau dataran

tinggi pada kanker invasif terjadi selama dekade berikutnya. Waktu yang lama biasanya

diperlukan untuk transisi dari infeksi sampai kanker invasif memiliki dua implikasi penting:

sangat sedikit kasus kanker serviks dengan onset cepat terjadi sebelum usia 25tahun dan

diagnosis kanker dibuat setelah usia 40 tahun (56). Kasus kanker serviks dengan onset cepat

secara intrinsik sulit untuk dicegah dengan skrining dan terlalu langka untuk menentukan

umur awal dan frekuensi skrining sebagai kegiatan kesehatan masyarakat yang akan

mempengaruhi puluhan juta perempuan. Selain itu, karena penurunan tajam dalam insiden

infeksi HPV dan waktu lama yang dibutuhkan untuk perkembangan kanker dan dengan

bertambahnya usia, infeksi HPV baru yang diperoleh di usia tua berkontribusi sedikit untuk

kanker serviks pada populasi.

Untuk pengetahuan kita, hanya terdapat satu pengalaman besar AS dengan pengujian

HPV pada skrining serviks primer: pengalaman KPNC (81,92). Dasar dari pendekatan

pengujian KPNC adalah, ketika hasil dari kedua sitologi dan tes HPV negatif, maka nilai

prediktif negatif yang tinggi akan menyebabkan risiko berikutnya terhadap CIN3 +. Pada

2003-2005, KPNC mengadopsi strategi yang disetujui FDA cotesting sitologi dengan HC2

sebagai metode skrining alternatif untuk dilakukan secara rutin (dalam jangka waktu setahun

atau dua tahun) pemeriksaan sitologi ini dilakukan untuk wanita berusia 30 tahun atau lebih

(yang melewati puncak infeksi akut), dengan kebijakan bahwa perempuan yang telah

dilakukan tes dan hasilnya negatif untuk kedua tes maka tidak akan terdeteksi dalam

pemeriksaan ini sebelum 3 tahun. Pengalaman dari hasil berikutnya dengan lebih dari 1 juta

peserta yang ikut sudah terbukti kepraktisan, keuntungan, dan potensi bias dari peserta. (92).

Transisi dari pemeriksaan sitologi tahunan pada jumlah waktu 3-tahun telah terbukti

dapat diterima oleh pasien dan penyedia. Saat ini, 95% perempuan memilih untuk melakukan

tes tersebut. Pemeriksaan ini dapat menentukan bagaimana cara untuk mengelola wanita

dengan hasil skrining HPV-positif dan sitologi negatif, temuan yang paling banyak dalam

pemeriksaan ini, merupakan tantangan utama bagi meluasnya penggunaan cotesting. Risiko

CIN3 + pada wanita yang positif HPV dan sitologi negatif jauh lebih besar daripada HPV-

negatif tetapi tetap rendah secara absolut. Pada pemeriksaan ini tidak dibenarkan untuk

melakukan colposcopy secara langsung untuk mendeteksi adanya HPV-positif (4% dari

semua wanita didapatkan berusia 30 tahun atau lebih pada KPNC) dua kali lipat penggunaan

kolposkopi dibandingkan dengan rujukan wanita ASC-AS atau keadaan yang lebih buruk.

Dalam upaya untuk menghindari prosedur yang tidak diperlukan dan overdiagnosis, KPNC

menunda rujukan kolposkopi dengan hasil perempuan yang terkena HPV-positif-negatif

dalam pemeriksaan sitologi dan mengulang pemeriksaan contesting satu tahun kemudian.

Banyak terjadi infeksi akut yang dapat sembuh tanpa pengobatan, keculai dari beberapa kasus

pada CIN3 + yang kemungkinan tidak diketahui penyebabnya, terutama jika pasien tidak

kembali untuk dilakukan pemeriksaan. Oleh karena itu, dibutuhkan biomarker lain selain

sitologi untuk dapat mengetahui tanda – tanda utama wanita yang membutuhkan

pemeriksaan colposcopic ( diagnostik) sebagai alat untuk mengevaluasi.

TRIASE

Triase serupa dengan cotesting kecuali bahwa tes kedua dilakukan di laboratorium hanya jika

tes (screening) pertama memberikan hasil yang samara tau tidak pasti. Biaya dan logistik

(misalnya, apakah pasien kembali untuk melakukan pemeriksaan triase) merupakan penentu

apakah cotesting lebih unggul dibandingkan triase.

Sitologi Dengan Triage oleh Pengujian HPV.

Dalam pertama penggunaannya yang disetujui oleh FDA klinis, tes HPV menjadi pilihan

untuk pemeriksaan triase yang paling efektif untuk ASC-US hasil sitologi (93,94), dan

memberikan hasil sekitar3 juta interpretasi sitologi per tahun di Amerika Serikat. Risiko dari

CIN3 + pada wanita dengan HPV-negatif ASC-US (sekitar 50% dari semua wanita dengan

ASC-AS adalah HPV negatif, tergantung pada ahli patologi) dan wanita dengan sitologi

negatif memiliki hasil yang sama (95). Di Amerika Serikat, mayoritas ASC-US untuk

interpretasi sitologi saat ini diprioritaskan menggunakan tes HPV. Meskipun demikian,

praktik standar untuk pemeriksaan triase pada HPV negative adalah dengan pemeriksaan

ulang tahunan,daripada harus memeriksa ulang dalam jangka waktu 2 tahun. (68). Perhatian

untuk tanda klinis paling tinggi dilaukan pada wanita dengan HPV-negatif ASC-AS

meskipun risiko rendah untuk terkena CIN3 +, adalah contoh dari kurangnya perhatian pada

manajemen pasien yang lebih intensif. Pemeriksaan menggunakan tes HPV untuk

mengetahui interpretasi sitologi selain ASC-US, seperti LSIL, "sel skuamosa atipikal, tidak

bisa mengecualikan HSIL (ASC-H)", sel-sel kelenjar atipikal, dan HSIL. Meskipun sebagian

besar wanita dengan LSIL positif untuk jenis HPV karsinogenik, triase wanita yang lebih tua

dengan usia 45 atau 50 tahun yang memiliki LSIL sitologi dengan tes HPV mungkin lebih

efektif karena persentase yang tinggi dari wanita yang lebih tua setelah tes HPV negatif akan

menunjukkan resiko yang sangat rendah (63,96). Risiko CIN3 + pada wanita dengan ASC-H

sitologi yang HPV negatif meningkat, karena triase dengan pengujian HPV jarang dilakukan

(92,97). Hasil tes HPV untuk wanita dengan sitologi sel atipikal kelenjar mungkin tidak

berguna untuk triase tetapi dapat membantu pemeriksaan dokter dalam menilai permasalahan

dan kelainan yang terdapat pada leher rahim dan endometrium: untuk wanita

pascamenopause dengan pemeriksaan sitologi sel atipikal glandular, mereka yang melakukan

tes HPV dan mendapatkan hasil yang positif memiliki resiko yang sangat tinggi terhadap

terjadinya lesi prakanker serviks dan kanker, sedangkan mereka yang dites HPV negatif

memiliki risiko tinggi terhadap neoplasia endometrium umum (98).

Skrining Triage HPV oleh Pemeriksaan Sitologi.

pengujian primer pada HPV tanpa pemeriksaan sitologi hasilnya hampir sensitif seperti

cotesting, namun, terlalu banyak perempuan akan dikirim untuk kolposkopi karena

kekhususan biasa-biasa saja pengujian HPV. Triage pada perempuan yang memiliki tes

HPVdengan hasil positif dengan tes sitologi lebih mudah dan ekonomis daripada melakukan

pemeriksaan cotesting pada semua wanita dengan kedua tes. Namun, pemeriksaan sitologi

juga merupakan pilihan kedua yang bagus untuk mendeteksi HPV-positif, pada sitologi

normal ditemukan (terutama HSIL) terjadinya peningkatan risiko lebih yang lebih lanjut

(nilai prediksi positif) dari CIN3 + antara HPV-positif, tetapi risiko mereka tetap substansial

setelah hasil dari triage sitologi adalah negatif. Oleh karena itu, setidaknya di Amerika

Serikat, HPV-positif-negatif pada pemeriksaan sitologi wanita membutuhkan beberapa jenis

pemerksaan yang lebih lanjut sebelum dilakukan kembali skrining rutin.

HPV Skrining Dengan Triage oleh Biomarker Novel.

Meskipun hanya biomarker yang dapat mengukur interaksi HPV dengan sel serviks sebagai

pemeriksaan secara primer, maka pemeriksaan ini akan digunakan untuk memeriksa triase

pada wanita dengan hasil sitologi positif dan / atau tes HPV. Sebagian besar biomarker

diidentifikasi sebagai penanda adanya HPV yang terjadi setelah infeksi HPV, dan biasanya

lebih banyak terjadi di CIN3 daripada infeksi akut. Karena pemeriksaan ini ditujukan untuk

mendeteksi infeksi yang telah menyebabkan CIN3, maka pemeriksaan ini tidak dapat

memberikan cukup informasi selama periode stratifikasi terhadap resiko (nilai prediksi

negatif terutama) seperti halnya pada HPV DNA. Biomarker dapat dikelompokkan sebagai

berikut: 1) penanda onkogen ekspresi HPV meningkat, seperti mRNA onkogen HPV dan

protein, 2) penanda proliferasi sel meningkat, seperti Ki-67,, MCM2 TOP2a, dan p16, dan 3)

ketidak stabilan kromosom, seperti keuntungan dari kromosom lengan 3q dan HPV DNA

integrasi (99-101).

Saat pemeriksaan sebagai biomarker untuk triage setelah tes HPV positif adalah

pewarnaan imunositokimia sitologi untuk p16 (102-105) (Tabel 1). p16 berlebih dikaitkan

dengan gangguan jalur retinoblastoma siklus sel oleh HPV E7 (102.103). kombinasi substansi

untuk p16 dan Ki-67 yang baru-baru ini diperkenalkan ke pasar diagnostik dapat menyorot

sel menjadi berubah (105). Karena sensitivitas untuk CIN3 jauh lebih tinggi daripada sitologi

dan hampir sama dengan HPV dengan dilakukanpengujian dan spesifisitas hasilnya

sebanding dengan sitologi, substansi ini dapat digunakan untuk mendeteksi triage setelah tes

HPV pertama, pemeriksaan ini terbukti lebih baik dan biaya untuk penggunaan rutin lebih

rendah (105).

Diagnosis pada wanita HPV Positif

Kolposkopi dan biopsi.

Diagnosis dan pengobatan intrinsik untuk setiap program skrining. Oleh karena itu, setiap

pengecekan pengujian HPV harus mempertimbangkan apa yang terjadi pada wanita dengan

hasil positif , apakah perlu dilakukan dengan tes tunggal, cotesting, atau triase. Saat ini, hasil

pemeriksaan kolposkopi diperbesar dan tes biopsi menentukan bagaimana pasien dengan

hasil positif dapat dikelola dan dirawat (misalnya, eksisi dari zona transformasi menyeluruh

yang diduga mengandung CIN3).

Kolposkopi memiliki hasil yang kurang baik dibandingkan, biopsi colposcopically,

dan diagnosis histologis (56) yang hasilnya lebih sensitive (misalnya, HPV primer atau tes

molekuler lainnya) (86.106). Saat ini pada pemeriksaan visual didapatkan 1 dari 3 didapatkan

memiliki resiko HPV- positif dengan lesi CIN3(107).

Seperti pemeriksaan sitologi, pemeriksaan kolposkopi kini dikembangkan ketika

diagnosis lesi CIN3 jumlahnya lebih besar dan dibandingkan dengan kejadian kanker. Di

Amerika Serikat lesi CIN3 saat ini sering ditemukan dikarenan cakupan skrining yang tinggi

dan pengobatan, dan sensitivitas. Pergeseran terhadap penyakit ini menjadi tantangan untuk

pemeriksaan kolposkopi. Sebagai contoh, beberapa data telah menunjukkan reproduktifitas

yang kurang baik dan ketidak telitian pada kalsifikasi kolposkopi, seperti Indeks Reid

(106.108.109), untuk membedakan antara infeksi HPV akut dan CIN3.

interkolposkopis digunakan jika hasil dari sampel biopsy serviks hasilnya biasa –biasa saja

(86.106). sensitivitas terhadap biopsy interkolposkopi dapat diperoleh dengan meningkatkan

jumlah sampel biopsy yang diambil. (107.110.111), terlepas dari hasil kolposkopis tersebut.

Pada pemeriksaan biopsi kita harus mengetahui bagian dari acetowhite yang merupakan suatu

kriteria diagnositik secara visual dengan sensitivitas yang baik untuk mendeteksi pra-

kanker , tetapi pemeriksaan visual memiliki spesifitas yang sangat rendah (106). Dengan

demikian, protocol pemeriksaan kolposki didasarkan pada sampel biopsi dan dari banyaknya

temuan lesi acetowhite yang berbeda pada leher rahim dapat meningkatkan hasil sensitivitas

pada kolposkopi dan ketepatan dalam mendiagnosis CIN3 +. Misalnya, perbedaan antara

menemukan CIN1 dan histologi normal, atau antara menemukan CIN2 dan CIN3, pada

wanita HPV-positif mungkin karena terdapat kesalahan dalam mendiagnosis yang

mencerminkan keterbatasan teknis pada kolposkopi.

Histologi.

Pemeriksaan histologi memiliki standart sebagai acuan terhadap penyaki pada serviks.

Saat ini, pemerksaan histologi didasarkan pada hasil morfologi dan tidak mempertimbangkan

hasil dari biomarker HPV. Nilai rujukan pada CIN (kelas 1-3) dibedakan terutama sesuai

dengan jumlah perpanjangan vertikal sel abnormal pada epitel serviks. Sel abnormal terbatas

pada bagian tiga terbawah ditunjuk CIN1, sel-sel abnormal terbatas pada dua pertiga bagian

terendah yang ditunjuk CIN2, dan perpanjangan sel-sel abnormal yang ditunjuk CIN3. Pada

lesi CIN3 dikonfirmasi secara histologis merupakan indikasi yang jelas untuk dilakukan

tindakan bedah . Karena CIN2 dikenal sebagai campuran infeksi akut dan membuat

pertumbuhan CIN3 semakin berkembang, dan merupakan penanganan yang lebih heterogen.

Sebagai contoh, seorang wanita di awal 20-an dengan lesi CIN2 yang dikelola lebih

lanjut(69).

Kurangnya klasifikasi reproduksibilitas secara histologis pada serviks merupakan

sumber kesalahan akibat kinerja yang buruk, karena panduan pengobatan yang berbeda -

beda. Pada perubahan dan proses pada transformasi serviks dapat menghilangkan kesalahan

mendiagnosis dikarenakan lokasi sampel biopsi kolposkopi,pada CIN1 dan CIN2

diagnosisnya sulit dibedakan, menyebabkan terjadinya perbedaan hasil variabilitas dan

intraobserver yang tinggi (112-114). Perkembangan morfologi CIN1 yang diproduksi

hasilnya kurang baik jika berkorelasi dengan infeksi HPV. CIN2 secara biologis terjadi

secara heterogen dan mencakup dengan pembentukan infeksi akut HPV dan CIN3 .

perkembangan sel abnormal pada sel epitel di serviks merupakan kriteria utama utama untuk

melihat perkembangan secara morfologi dan bukan dilihat dari ukuran lesinyan.Karena

perpanjangan vertikal sel abnormal pada epitel serviks, dan bukan ukuran lesi, ukuran lesi

pada CIN3 yang berukuran kecil dan digabungkan dengan ukuran lesi CIN3 yang basar dapat

berisiko pada manajemen perawatn pasien.

Aspek lain sebagai pembanding untuk mendiagnosa secara heterogen pada

pemeriksaan histopatologi, perlu diketahui bahwa diagnosa dikumpulkan untuk memberikan

temuan yang kurang baik yang akan ditemukan pada pemeriksaan diseluruh jaringan pada

serviks dari seorang wanita. Namun, leher rahim merupakan tempat berbagai macam lesi

yang ditemukan secara bersamaan dengan berbagai bentuk dan ukuran. (lihat Gambar 1).

Hasil yang didapatkan mengenai pemeriksaan histopatologi pada serviks menunjukkan

bahwa CIN3 memiliki risiko yang besar terkena kanker, terutama jika disertai dengan ukuran

lesi yang besar yang dapat dengan cepat menginvasi jaringan (38).

Penggunaan Pengujian HPV Selama Tahap Diagnostik.

Pada setiap tahap dalam melakukan program skrining serviks, tes HPV negatif

hasilnya akan terlihat lebih kontras dibandingkan sitologi negatif, menyediakan substansial

dan berkelanjutan nilai prediksi negatif. Berdasarkan pedoman klinis saat ini (69), perempuan

yang melakukan pemeriksaan kolposkopi untuk pemeriksaan HPV secara minor harus

mengulang tes HPV pada 1 tahun berikutnya atau melakukan pemeriksaan sitologi setiap 6

bulan, jika pada pemeriksaan kolposkopi tidak menghasilkan adanya CIN2 atau diagnosis

yang lebih ganas (CIN2 +) lesi histologis. Seperti telah ditekankan di dalam tinjauan ini,

bagaimanapun, sering pengujian HPV dilakukan maka hasilnya masih sangat kurang baik:

tes HPV yand dilakukan jangka waktu 6 bulan masih terlalu awal untuk menilai persistensi

virus atau untuk mengevaluasi risiko terjadinya CIN3+ selanjutnya. Melakukan pemeriksaan

sitologi untuk memeriksa HPV pada 1 tahun berikutnya hanya akan menambah biaya bukan

sensitivitas pemeriksaan(115).

Pengobatan Bias dan Mode Pengobatan.

Sebuah keinginan untuk menghindari risiko terjadinya kanker yang bersifat invasif

telah menyebabkan adanya ambang diagnostik yang rendah untuk pengobatan (yaitu, CIN2 +

atau CIN1 bahkan persisten) (69.116). Tes skrining yang lebih sensitif dan pemeriksaan

kolposkopi yang lebih agresif akan meningkatkan deteksi paling awal (lesi CIN2 dan CIN3),

yang memiliki kemungkinan tertinggi untuk beregresi secara spontan. Program skrining pada

pengujian HPV yang memanfaatkan sensitivitas ekstra untuk CIN3 + masih harus

meminimalkan perawatan pada wanita yang tidak seharusnya diperiksa.

Di Amerika Serikat, pada pengobatan untuk CIN2 atau CIN3 adalah eksisi dari zona

transformasi menggunakan wire loop cautery, umumnya dikenal sebagai prosedur untuk

mengeksisi lingkaran electrosurgical (LEEP) atau eksisi lingkaran besar dari zona

transformasi. Prosedur ini memiliki dua keuntungan: dapat dilakukan dengan anestesi lokal

dan menghasilkan spesimen jaringan. Dapat terjadi risiko kelahiran prematur setelah proses

perlakuan ini (117) memotivasi untuk mengurangi pemeriksaan yang berlebihan dan dan

pengelolaan yang berlebihan, khususnya di kalangan perempuan muda. Namun, banyak

masyarakat yang ingin mencoba prosedur tersebut dikarenakan untuk mencegah terjadinya

kanker serviks dan masalah ini masih banyak diperdebatkan.

Penggunaan Pengujian HPV untuk mengetahui keberhasilan dari tindakan.

Tes HPV setelah pengobatan dengan LEEP dapat mengidentifikasi wanita yang masih

beresiko tinggi untuk terjadi kekambuhan kembali (118). Keberhasilan pengobatan zona

transformasi sering menyebabkan HPV negatif dalam spesimen servikovaginal untuk tipe

penyebab HPV (119), meskipun HPV menginfeksi vagina (vulva dan kulit dan anogenital)

dan bukan hanya leher rahim. Pemberantasan virus bahkan ketika eksisi untuk penyembuhan

, dapat menyebabkan suatu zona transformasi baru, yang tidak pasti.(118). Dengan demikian,

tes HPV dapat digunakan untuk tindakan alternative selain tes sitologi untuk pemeriksaan

klinis dengan sensitivitas yang baik namun nilai prediksi negatif .

Pencegahan Kanker Serviks Secara Optimal

Panel B dari Gambar 4 menerangkan tentang pencegahan kanker serviks yang optimal

untuk kesehatan masyarakat berdasarkan pemahaman kita tentang HPV, kalsifikasi serviks

karsinogenesis, dan pencegahan. Vaksinasi pada perempuan yang masih remaja terhadap

HPV karsinogenik beberapa tahun sebelum usia rata-rata hubungan seksual pertama dalam

populasi harus dapat mencegah terjadinya penularan HPV yang dapat menyebabkan

terjadinya CIN3 dan kanker pada wanita . Efektivitas vaksinasi HPV pada usia tua akan lebih

karena pada umumnya wanita lebih sering mengalami infeksi secara umum dan akan lebih

kebal terhadap HPV karsinogenik, sehingga pemberian vaksin tidak akan berpengaruh dan

tidak akan menyebabkan infeksi HPV selanjutnya (120). Karena paparan HPV menurun

dengan bertambahnya usia dan jika wanita usia tua baru terpapar HPV maka akan tidak

berbahaya dibandingkan dengan wanita usia muda, sehingga pemberian vaksin pada wanita

yang tua bukan menjadi pilihan utama. Dengan tidak adanya serologi HPV yang akurat, tidak

ada cara untuk mengetahui mana perempuan yang telah terpapar HPV atau yang tetap rentan

terhadap infeksi HPV (121).

Skrining untk mendeteksi adanya paparan HPV harus dimulai dari usia 25 – 30 tahun

daripada usia 21 tahun. Pada pemeriksaan sitology di Amerika Serikat, didapatkan hasil

bahwa skirining yang dilakukan secara interval pada wanita ditemukan hasil negatif yang

meningkat, dan pemeriksaan ini harus dilakukan selama 3 tahun. Pemeriksaan ini dapat

berhenti pada wanita yang memiliki riwayat pemeriksaan berulang dengan hasil yang negatif.

Pemeriksaan HPF dinyatakan berhasil jika hasil yang ditemukan adalah negatif HPV yang

mencapai usia tertentu terutama ketika risiko kanker menjadi cukup rendah.

Kesimpulan

Review tentang pengenalan teknologi pengujian HPV dalam pencegahan kanker

serviks di Amerika Serikat adalah mikrokosmos dari perdebatan reformasi kesehatan. Dalam

hal efektivitas biaya, kita mungkin bisa meningkatkan pencegahan kanker serviks dengan

mengganti pemeriksaan sitologi dengan vaksinasi HPV dan skrining HPV. Namun, isu-isu

sosial yang terlibat dalam suatu perubahan, yang akan mempengaruhi puluhan juta wanita per

tahun, kemungkinan akan membutuhkan waktu puluhan tahun untuk memilah-milah,

sementara itu, nyawa bisa hilang (bahkan di Amerika Serikat), wanita yang tak terhitung

jumlahnya akan lebih diperlakukan, dan miliaran dolar akan dihabiskan untuk hal yang tidak

perlu. Sekarang sensitivitas tes HPV itu diragukan, menunggu hasil uji klinis acak dari

berbagai kemungkinan skrining HPV dan protokol manajemen relatif terhadap sitologi akan

berisiko menunda manfaat kesehatan bagi banyak perempuan. Dimana praktis, dan mengikuti

peraturan yang mendapat persetujuan, kami menganjurkan pelaksanaan tes HPV sebagai tes

skrining utama serviks dengan cara yang terkendali dengan baik dan dievaluasi akan

memungkinkan strategi terbaik yang akan diurutkan sebagai HPV berbasis skrining (dan

vaksinasi) metode terus ditingkatkan [eg (81.131)]. Ketika kita mulai menggunakan tes HPV

untuk fungsi utama skrining-risiko stratifikasi-apa yang paling kita butuhkan adalah untuk

menentukan cara terbaik untuk 1) menggunakan tes HPV negatif untuk memperpanjang

interval skrining secara substansial dan 2) mengelola wanita dengan tes HPV positif sambil

menghindari terapi yang berlebihan.

Untuk menyelamatkan banyak nyawa, pengujian HPV harus diadopsi di seluruh dunia,

terutama di pengaturan sumber daya yang rendah di mana beban kanker serviks adalah yang

terbesar. Sekarang tes yang praktis sudah tersedia, kebutuhan yang paling mendesak adalah

perawatan yang sederhana dan murah untuk infeksi HPV dengan mengizinkan program layar-

dan-mengobati di tempat termiskin, dimana perempuanlah yang paling terancam oleh kanker

serviks invasif.