Terapi TB MDR di UK: sebuah studi penggunaan obat injeksi dan toksisitas dalam praktik

Latar Belakang: Multidrug-resistant TB (MDR-TB) merupakan tantangan yang meningkat terhadap layanan kesehatan secara global. Meskipun obat baru dalam pembangunan, pedoman saat ini masih merekomendasikan penggunaan jangka panjang antimikroba suntik (biasanya amikasin, kanamisin atau kapreomisin). Evidence base untuk menginformasikan pengobatan dan pemantauan Strategi ini sangat terbatas.Metode: Kami melakukan studi retrospektif pasien yang memulai antimikroba suntik untuk pengobatan TB-MDR di lima pusat Inggris antara Januari 2004 dan Desember 2009. (i) Saat ini pengobatan dan pemantauan strategi yang terakhir. (ii) Insiden ototoxicity (didefinisikan baik secara klinis dan pengujian audiologi) dan faktor-faktor yang berhubungan dengan ototoxicity diteliti dengan menggunakan regresi logistik.Hasil: (i) Pemilihan bervariasi antimikroba suntik. Dari 50 pasien TB-MDR, 29/50 (58%) menerima amikasin, 11/50 (22%) menerima kapreomisin dan 10/50 (20%) menerima streptomisin atau kombinasi, yang mencerminkan perbedaan dalam kebijakan antara pusat. Hanya 21/50 (42%) pasien menerima pemeriksaan awal oleh audiogram dalam 2 minggu memulai pengobatan dan 16/50 (32%) kemudian memiliki audiogram bulanan, dengan mayoritas discrining lebih jarang dan 12/50 (24%) tidak menerima skrining. (ii) Dari 50 pasien, 14 (28%) ototoxicity berpengalaman, dengan 9/50 (18%) dengan meninggalkan gangguan pendengaran . Peningkatan usia (P ¼ 0,02), penggunaan amikasin (P ¼ 0,02) dan fungsi ginjal menurun (P ¼ 0,01) secara bermakna dikaitkan dengan ototoxicity.Kesimpulan: Ada variasi lokal di kedua pilihan agen injeksi dan dalam praktek ototoxicity skrining. Morbiditas jangka panjang dari pengobatan suntik adalah signifikan bahkan dalam pengaturan sumber daya yang baik, dan data menyarankan kapreomisin mungkin berhubungan dengan kurang ototoxicity bila dibandingkan dengan amikasin. Ada kebutuhan lebih tinggi akan kualitas data klinis untuk menginformasikan guideline masa depan untuk pengobatan dan pemantauan

Kata kunci: aminoglikosida, kapreomisin, keracunan obat

pengantarWHO memperkirakan bahwa 5,3% dari seluruh kasus tuberkulosis sekarang resisten TB (MDR-TB) dan bahwa angka-angka ini cenderung meningkat di tahun men datang. Pola migrasi internasional berarti bahwa MDR-TB akan menjadi tantangan yang meningkat di kedua daerah kaya sumber dayadan miskin.

Pedoman internasional saat ini menyarankan pengobatan minimal 18 bulan dengan kombinasi agents. keluarga antimikroba aminoglikosida atau mechanistically siklik peptida kapreomisin antibiotik serupa direkomendasikan untuk membentuk bagian dari semua perawatan MDR-TB regimens.Meskipun obat baru untuk pengobatan MDR-TB, TMC207, dengan baik dikembangkan dalam pengembangan klinis, antimikroba suntik cenderung tetap menjadi kunci bagian dari pengobatan di masa mendatang.

Ada sedikit bukti yang berkualitas tinggi secara acak untuk menginformasikan pedoman. Pedoman WHO menyarankan penggunaan amikasin atau kanamisin awalnya, dengan kapreomisin dalam kasus resisten, dan streptomisin adalah harus dihindari karena resistensi luas, meskipun ada perbedaan pendapat.

Semua empat agen adalah suntik,yg disarankan dgn durasi pengobatan yang setidaknya 6 months. Oleh karena itu, pasien MDR-TB sering menerima dosis kumulatif sangat besar agen suntik dengan toksisitas yang signifikan.

Ototoxicity dan nephrotoxicity keduanya dikenal memiliki dampak merugikan dari pengobatan suntik. Ototoxicity dapat hadir baik gangguan dengan pendengaran atau gejala vestibular. kerugian pendengaran yang klasik ireversibel, bilateral dan frekuensi tinggi, progress ke frekuensi yang lebih rendah pada beberapa pasien, dan sering disertai dengan tinnitus. Keduanya,pasien dan faktor obat mempengaruhi ototoxicity, dan dalam beberapa tahun terakhir telah menarik perhatian peran genetika induk predisposisi ototoxicity, dengan penemuan bahwa DNAmutation mitokondria A1555G dikaitkan dengan beberapa kasus kehilangan pendengaran yg diinduksi aminoglikosida.

Untuk pedoman yg lebih baik, kami melaksanakan Survei praktek multisenter pertama yg difokuskan pada suntik pengobatan TB-MDR dan praktek skrining ototoxicity di Inggris, dengan analisis lebih jauh kejadian toksisitas yg diinduksi obat danfaktor yang terkait dengan perkembangannya.

MetodeSebuah studi retrospektif dilakukan di lima pusat pengobatan Inggris, empat dalam grater London (Rumah Sakit St Mary, Paddington, Northwick Park Rumah Sakit, Harrow, Royal Free Hospital, Hampstead, Rumah Sakit St George, Tooting) dan Heartlands Hospital, Birmingham. Termasuk Pusat jikamereka telah merawat lebih dari lima kasus dalam masa studi. Kasus yg Layak diduga atau terbukti dengan biakan TB-MDR pasien yang dirawat antara 1 Januari 2004 dan 31 Desember 2009 dan menerima injeksi agen >2 minggu. Di lima pusat, catatan tidak tersedia untuk delapan individu yang memenuhi syarat.

Untuk setiap pasien, demografi dasar berikut dikumpulkan: usia pada awal pengobatan, jenis kelamin, kelompok etnis, status HIV, co-morbiditas dan obat bersamaan lainnya, dan pilihan cara suntik, rute administrasi, durasi pengobatan, dosis totaldan alasan untuk menghentikan pengobatan suntik diidentifikasi. Total Dosis dihitung dari dosis, frekuensi dan durasi pengobatan. Durasi didefinisikan sebagai jumlah hari dari inisiasi pengobatan injeksi sampai penarikan. Untuk pasien yang menerima lebih dari satu injeksi selama pengobatan, durasi dan dosis adalah total gabungan untuk kedua senyawa. data Laboratorium awal serum kreatinin dicatat. Konsisten dengan penelitian lain, nefrotoksisitas kemudian didefinisikan sebagai peningkatan dari baseline dari 44 mmol/L9, setiap saat selama pengobatan. Data dikumpulkan dari catatan klinis rutin dan anonim, sehingga persetujuan etis tidak diperlukan.

Semua audiogram dikumpulkan dan dianalisis. Audiogram direkam menggunakan standar guidelines Audiologi Masyarakat Inggris. Kebanyakan dilakukan pada kondisi pengujian kedap suara, meskipun Sejumlah kecil dilakukan di samping tempat tidur. Pasien-melaporkan gangguan pendengaran atau tinnitus pada titik apapun dicatat dengan tanggal pertama dilaporkan danapakah gejala bertahan setelah pengobatan. Variabel hasil didefinisikan sebagai kasus dengan bukti ototoxicity dan kasus tanpa. Dua definisi ototoxicity digunakan: definisi audiogram-based dan definisi klinis. Ototoxicity pada audiogram didefinisikan sebagai kehilangan 20dB dibandingkan dgn awal pada

setiap satu uji frekuensi atau kehilangan 10 dB di setiap dua Tes frequencies berdekatan. audiogram didefinisikan sebagai dasar yang benar timbul jika diambil dalam waktu 2 minggu dari dimulainya pengobatan. Jika ada dasar tidak, audiogram pertama yang dilakukan selama pengobatan adalahdigunakan sebagai baseline. Jika seorang pasien hanya memiliki satu audiogram, atau audiogram diambil hanya setelah pengobatan selesai, ototoxicity didefinisikan sebagai dua atau lebih nilai, 20 dB. Definisi klinis yang digunakan adalah kasus dengan gangguan pendengaran atau tinnitus bertahan setelah pengobatan, tanpa tersedia audiogram.

Faktor yang terkait dengan ototoxicity diselidiki menggunakan biner regresi logistik. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS untuk windows v17

hasildemografiLima puluh pasien yang diobati dengan antimikroba injeksi untuk MDR-TB dimasukkan dalam analisis. Tujuh (14%) berasal dari situs 1, 8 (16%) dari situs 2, 12 (24%) dari situs 3, 14 (28%) dari situs 4 dan 9 (18%) dari situs 5. Karakteristik dasar ditunjukkan dalam Tabel 1. Hasil kreatinin tidak tersedia untuk lima pasien. Satu kasus memiliki dasar kreatinin >110 μmol / L. pasien ini berada di pra-dialisis gagal ginjal karena berhubungan co-morbiditas sebelum memulai pengobatan suntik. Pasien yang sama adalah satu-satunya kasus mempertahankan kreatinin >44 μmol / L di atas baseline setelah penghentian pengobatan, setelah menunjukkan kerusakan lebih lanjut. Injeksi agen pilihan Dua puluh sembilan (58%) dari kelompok menerima amikasin, 11 (22%)kapreomisin dan 4 (8%) streptomycin sebagai pilihan pertama suntik. Dari enam pasien yang tersisa, lima menerima baik amikasin dan kapreomisin, dengan dua beralih dari amikasin ke kapreomisin (satu karena ototoxicity dan satu setelah mentransferrumah sakit), dua dari kapreomisin ke amikasin (satu karena pansitopenia dan satu untuk alasan tidak jelas) dan satu menerima baik secara bersamaan. Satu pasien yang tersisa menerima kapreomisindan streptomisin secara bersamaan. Variabilitas dalam pilihan injeksi ini terutama disebabkan oleh variasi dalam praktek di berbagai pusat, dengan dua situs menggunakan kapreomisin istimewa dan tiga menggunakan amikasin (Tabel 2). Pasien menerima suntikan untuk durasi rata-rata 118 hari (SD 82,8) dengan dosis 92,2 g (SD 60,3). Rejimen dosis bervariasi, dengan pasien yang menerima dosis antara 750 dan 1000 mg baik sekali sehari atau tiga mingguan kali, mengikuti pedoman British National formularium (BNF) dari 15 mg/kg/day. Semua pusat dipantau tingkat amikasin secara rutin pada semua pasien, meskipun frekuensi pengujian dan apakah puncak atau selaapengukuran diambil bervariasiantara pusat. Sejumlah pasien (17/50, 34%) memiliki dosis awal rejimen mereka diubah setidaknya sekali karena tingkat obat, racun atau keprihatinan kesulitan praktis pengobatan. Dua puluh tujuh (55%) menerima pengobatan intravena (iv) seluruh (dengan infus lambat selama 30 atau 60 menit), 13 (27%)intramuskuler (im) dan 8 (16%) yang diterima oleh kedua administrasi rute selama pengobatan, dengan 1 pasien yang menerima pengobatan oleh kedua iv dan nebulizer dan 1 pasien yang rute administrasi tidak diketahui. Semua streptomisin diberikan im, dengan amikasin dan kapreomisin dikelola oleh kedua rute. Tiga puluh satu (70,5%) pasien menghentikan pengobatan setelah menyelesaikan kursus setuju, 10 (22,7%) berhenti karena ototoxicity, 2 ditransfer ke luar negeri, dan 1 meninggal, dengan rincian untuk 6pasien tidak diketahui.

penyaringanTiga puluh delapan pasien (76%) menerima setidaknya satu audiogram, dengan skrining praktek bervariasi antara pusat. Menggunakan definisi dari 'dasar' sebagai audiogram diambil dalam waktu 2 minggu dari dimulainya pengobatan, 21/50 (42%) pasien memiliki dasar skrining. Enam belas pasien (32%) menerima tindak lanjut audiogram bulanan, dengan mayoritas disaring lebih jarang atau hanyasetelah laporan gejala. Dua belas pasien (24%) yang diterima tidak ada skrining audiogram pada titik apapun. Tabel 3 menunjukkan hasil ini oleh pusat. Pusat 1 dan 4 dilakukan paling sedikit jumlah audiogram per pasien dan juga pusat-pusat yang preferentially digunakan kapreomisin. Tidak ada Pusat secara rutin menskrin untuk mutasi A1555G atau mutasi mitokondria lainnya.

hasil ototoxicity Empat belas pasien (28%) menunjukkan bukti ototoxicity. Di 12/14 pasien ini didasarkan pada definisi audiologi, sementara 2/14 melaporkan gangguan pendengaran persisten dengan tidak tersedia audiogram. Tak satu pun dari pasien yang tercatat mengalami melaporkan gejala sebelum pengobatan dimulai. Dari 12 kasus dengan bukti audiogram dari ototoxicity, 11 menunjukkan bilateral dan 1 loss unilateral, dengan semua kasus menunjukkan kerugian pada frekuensi tinggi (>4 KHz) dan 6 dengan kerugian tambahan pada frekuensi pidato (0,25-3 kHz). Secara total, 9/14 (64%) dari kasus ototoxicity (18% dari total kelompok) yang tersisa dengan hilangnya gejala setelah perawatan: 6/9 dengan tinnitus, 1/9 dengan gangguan pendengaran dan 2/9 dengan keduanya. Dua pasien itu kemudian diketahui telah diberikan alat bantu dengar. Dari 5/14 pasien diklasifikasikan sebagai menderita ototoxicity tetapi tanpa gejala persisten, 2/5 memiliki perubahan audiogram yang memenuhi kriteria kami dengan gejala sementara dan 3/5 memiliki perubahan audiogram tanpa gejala yang dilaporkan. Itu Pola perubahan audiogram selanjutnya diperiksa dalam tiga pasien dengan gangguan pendengaran dan serangkaian setidaknya empat audiogram direkam bulanan (Gambar 1). Kehilangan >20 dB dari baseline pada frekuensi tinggi (8 kHz) tidak terlihat di salah satu dari ketiga pasien sampai setidaknya 3 bulan setelah pengobatan dimulai.

Faktor yang terkait dengan ototoxicityTabel 4 menunjukkan hasil dari analisis variabel untuk Kelompok ototoxicity dibandingkan dengan kelompok non-ototoxicity.

Usia meningkat, kreatinin >44 μmol / L pada titik manapun dan penggunaan amikasin secara signifikan terkait dengan ototoxicity analisis. Tabel 5 menunjukkan hasil analisis lebih lanjut sesuai dengan pilihandari aminoglikosida.

diskusiKami menyajikan data dari lima pusat Inggris sebagai bagian dari survei praktek multisenter pertama saat ini terfokus pada pemantauan penggunaan antimikroba suntik untuk pengobatan TB-MDR. Secara total, 28% (14/50) dari pasien kami menderita ototoxicity. Temuan berada dalam kisaran empat studi ototoxicity MDR-TB lainnya yang menggunakan audiogram berbasis definisi dan insidenyg ditemukan mulai dari 18% sampai 42% .

Variasi dalam pilihan injeksi antara lima pusat tak terduga, dengan tiga pusat yang menunjukkan preferensi yang jelas untuk amikasin dan dua untuk kapreomisin. Hal ini mungkin mencerminkan beberapa dari kontradiksi dalam bimbingan-review saat ini baru-baru ini - berpendapat untuk penggunaan preferensial kapreomisin (untuk menghindari pengembangan aminoglikosida resistansi silang), sedangkanPedoman WHO merekomendasikan penggunaan awal amikasin atau kanamisin. Beberapa penelitian in vitro telah membandingkan khasiat dari kapreomisin dan amikasin, secara konsisten menyimpulkan bahwa meskipun keduanya sangat bakterisida, amikasin sedikit lebih aktif daripada kapreomisin, meskipun relevansi perbedaan kecil dalam in vitro MIC dan aktivitas vivo jelas.

Bimbingan tentang skrining audiologi dalam Populasi TB MDR juga tampaknya terbatas. Hanya American Thoracic Masyarakat (ATS) telah mengeluarkan pedoman khusus, dan ini merekomendasikan sebuah audiogram dasar dengan skrining lebih lanjut jika gejala dilaporkan. Praktek di pusat-pusat belajar berbeda dari ini, dengan hanya 42% dari pasien yang menerima audiogram dasar, namun dua pusat diputar sebagian besar pasien pada bulanan dasar. Pedoman saat ini tidak menunjukkan bagaimana perubahan dalam audiogram subjek harus dikelola. Hal ini penting karena jika pengobatan tidak berubah sampai seorang pasien bergejala, kerusakan sering irreversible. Kami menemukan bukti dari satu pasien yang menunjukkan signifikan frekuensi tinggi audiogram perubahan 2 bulan sebelum ia menjadi gejala(Gambar 1). Yang penting, ini menunjukkan bahwa jendela peluang untuk memodifikasi pengobatan mungkin ada pada beberapa pasien-setelah perubahan audiogram yang jelas, tapi sebelum gejalamuncul-dan bahwa hal ini tidak selalu sedang ditindaklanjuti. Penelitian ini memiliki keterbatasan penting. Kami tidak dapat termasuk delapan kasus yang memenuhi syarat di lima pusat. Meskipunini merupakan sebagian kecil orang (14%), itu bisa menyebabkan beberapa bias dalam hasil. Ada tidak ada saran bahwa individu memiliki hasil yang lebih buruk, dan jika semua orang tanpa gejala,proporsi keseluruhan pasien dengan ototoxicity akan jatuh ke 14/58 (24,1%). Ada kemungkinan bahwa pusat-pusat termasuk dalam hal ini studi tidak mewakili kebijakan nasional secara keseluruhan, Namun, sebuah survei komprehensif praktek adalah di luar lingkup pekerjaan ini. Juga, cakupan audiogram itu tidak universal, yang berarti bahwa untuk beberapa kasus ketergantungan itu semata-mata ataspasien telah melaporkan gejala dan ini yang telah selanjutnya dicatat dalam catatan. Khususnya dari catatan, dua pusat yang istimewa digunakan kapreomisin melakukan terendah jumlah audiogram (0,7 per pasien di pusat 1 dan 1,7 di pusat 4), yang mungkin bias perbandingan kapreomisin / amikasin. Namun, catatan yang luas dalam semua kasus, dan semua pusat ditindaklanjuti pasien secara teratur dan bertanya secara khusus tentang gangguan pendengaran, menunjukkan bias yang dalam hal Definisi klinis harus minimal.

Meskipun demikian, ada sejumlah implikasi dari ini bekerja. Skala penggunaan kapreomisin dan penurunan kejadian terkait ototoxicity tak terduga. Mengingat bahwa perbandingan satunya keberhasilan antara dua senyawa adalah dari penelitian in vitro, dan bahwa tidak ada head-to-head percobaan, kami akan menganjurkan pengacakan dalam waktu uji klinis masa depan untuk memperkuat dasar bukti dan menginformasikan tentang pedoman yang agen suntik harus digunakan istimewa. Penelitian ini tidak mampu menilai perbedaan dalam hasil klinis atau kejadian toksisitas serius lainnya yang telah dikaitkan dengan kapreomisin, seperti hypokalaemia. Kapreomisin tetap mahal untuk program-program di daerah prevalensi tinggi, dan jika bukti yang lebih baik didukung penggunaannya,

akan mungkin untuk membuat argumen kuat advokasi untuk mengurangi harga obat. Data di sini dari pusat di mana audiogram rutin dilakukan menyarankan mereka dapat membantu mencegah gejala ototoxicity,yang dapat bersifat permanen. Hal ini akan membutuhkan baik reguleraudiogram skrining dan, disepakati berbasis bukti ambangdi mana untuk meninjau pengobatan. Meskipun lebih banyak data yang dibutuhkanuntuk memberikan kesimpulan kuat, bukti di sini menunjukkankebutuhan untuk screening awal, dengan skrining bulanan setidaknyadari bulan 3 bagi mereka yang berisiko tertinggi ototoxicity (misalnyatua dan mereka dengan gangguan ginjal) dan tinjauan pengobatanjika ada kerugian lebih dari 20 dB pada setiap frekuensi uji.Meskipun langkah-langkah tambahan, termasuk pengujian rutin untukA1555G mutasi, mungkin memainkan peran penting ,23-25 lainnyalangkah-langkah sederhana yang mungkin memiliki efek yang lebih besar.Dalam kesimpulan, MDR-TB merupakan tantangan yang semakin umum dalampraktek klinis dan terapi suntik saat ini dapat menyebabkan substansialjangka panjang ototoxicity. Lebih baik menggunakan pengobatan saat inidan strategi pemantauan bisa mengurangi hal ini. Lebih rinci calonpenelitian dan data acak membandingkan agen dalamkelas ini diperlukan untuk meningkatkan basis pengetahuan kita, berpotensidalam konteks uji agen baru.