32

REFERAT

HIPERURISEMIA

Nama:Erwin Bawono, S.Ked

Pembimbing:

dr. Luluk Aflakah, Sp.PD

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAMRSUD KABUPATEN KEDIRIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA 2015

LEMBAR PENGESAHAN

Dalam referat ini penulis mengangkat judulHIPERURISEMIATelah diterima dan disahkanOleh :

Pare, 23 Maret 2015Yang Bersangkutan Dokter Pembimbing, Penulis,

dr. Luluk Aflakah, Sp.PD Erwin Bawono, S.KedNIP. 198211121989031002 NPM.09700105

Mengetahui,Dokter Pembimbing Klinik

dr. Luluk Aflakah, Sp.PDNIP. 198211121989031002KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat, rahmat, dan karunia-Nya, sehingga saya dapat menyelesaikan Referat di SMF INTERNA RSUD Kabupaten Kediri FK Universitas Wijaya Kusuma Surabaya yang berjudul Hiperurisemia. Referat ini diajukan untuk memenuhi tugas dalam rangka menjalani kepaniteraan klinik di SMF INTERNA RSUD Kabupaten Kediri.Bersamaan ini perkenankanlah kami mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya dengan hati yg tulus kepada:1. dr. Luluk Aflakah, Sp.PD sebagai Kepala SMF Interna.Saya juga menyadari bahwa penulisan referat ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu saya sangat mengharapkan segala masukan serta kritik yang membangun demi sempurnanya tulisan ini. Akhirnya saya berharap semoga referat ini bermanfaat bagi pihak-pihak yang terkait.

Pare, 23 Maret 2015

Erwin Bawono, S.KedDAFTAR ISI

COVER........1LEMBAR PENGESAHAN.2KATA PENGANTAR.3DAFTAR ISI4BAB I PENDAHULUAN6BAB II TINJAUAN PUSTAKA..................8 2.1 HIPERURISEMIA...82.1.1 PURIN...................................................................................92.1.2 EPIDEMIOLOGI.....102.1.3 ETIOLOGI...........102.1.4 FAKTOR RESIKO...............................................................112.1.4.1 NUTRISI.122.1.4.2 OBAT-OBATAN122.1.4.3 USIA DAN JENIS KELAMIN...132.1.4.4 HIPERTENSI..132.1.4.5 DIABETES MELLITUS.142.1.4.6 GAGAL GINJAL142.1.4.7 OBESITAS..142.1.4.8 KONSUMSI ALKOHOL152.2 METABOLISME ASAM URAT.152.3 PATOFISIOLOGI HIPERURISEMIA.172.4 NEFROPATI URAT.222.4.1 NEFROPATI ASAM URAT AKUT...222.4.2 NEFROPATI ASAM URAT KRONIS...232.4.3 NEFROLITIASIS ASAM URAT242.5 DIAGNOSIS NEFROPATI URAT..272.5.1 ANAMNESA DAN PEMERIKSAAN FISIK.272.5.2 PEMERIKSAAN LABORATORIUM272.5.2.1 PEMERIKSAAN ASAM URAT SERUM272.5.2.2 PEMERIKSAAN URIN RUTIN...282.5.2.3 KRISTAL ASAM URAT CAIRAN SENDI.29DAFTAR PUSTAKA30

BAB IPENDAHULUAN

Asam urat adalah senyawa nitrogen yang dihasilkan dari proses katabolisme purin baik dari makanan maupun dari asam nukleat endogen (asam deoksiribonukleat). Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya sebagian kecil melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam tubuhnya karena pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar asam urat dalam tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1 Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika penimbunan terjadi pada ginjal maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun. Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Keadaan hiperurisemia ini menjadi masalah khusus bagi manusia karena kelarutan yang terbatas, khususnya dalam lingkungan yang asam pada tubulus ginjal. Hal ini menimbulkan masalah karena manusia tidak memiliki enzim urikase, yang mengubah asam urat menjadi senyawa yang lebih larut yaitu allantoin. Tiga bentuk penyakit ginjal yang berkaitan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati asam urat kronis, dan nefrolitiasis asam urat.1 Beberapa peneliti menyatakan kadar asam urat bukan hanya menjadi penanda berkurangnya fungsi ginjal dan menjadi faktor independen pada penyakit jantung, tetapi dapat juga sebagai faktor risiko penyebab berkembangnya penyakit ginjal. Pada hewan percobaan didapatkan keadaan kerusakan ginjal dengan peningkatan kadar asam urat. Asam urat juga berperan pada proses adhesive platelet. Hiperurisemia dapat menjadi salah satu kunci mekanisme aktivasi renin angiotensin dan siklooksigenase-2 dalam perkembangan penyakit ginjal, dapat juga dengan proses up-regulation angiotensin-1 pada otot polos pembuluh darah, stimulasi oxonic acid mengakibatkan hipertensi sistemik, glomerular hypertrophy, afferent arteriolar sclerosis, dan infiltrasi makrofag ke ginjal.2 Penyakit hiperurisemia lebih sering menyerang pria berusia lebih dari 40 tahun, karena kadar asam urat pada pria cenderung meningkat dengan bertambahnya usia. Jika penyakit ini menyerang wanita, maka wanita yang menderita adalah wanita yang sudah menopause. Pada wanita yang belum menopause, kadar hormon estrogen cukup tinggi, yang membantu mengeluarkan asam urat darah melalui urin. Pria tidak memiliki hormon estrogen yang tinggi, sehingga asam urat sulit dikeluarkan melalui urin.3 Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai hiperurisemia, etiologi dan faktor risiko menderita hiperurisemia, metabolisme asam urat, transpor asam urat pada ginjal, patofisiologi hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal, nefropati urat, dan diagnosis nefropati urat.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hiperurisemia Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah lebih dari normal. Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi kelebihan pembentukan (overproduction) atau penurunan ekskresi (underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat darah yang disebut dengan hiperurisemia. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7 mg/dL (lebih dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.4 Hiperurisemia yang berkepanjangan dapat menyebabkan penyakit Gout atau pirai, namun tidak semua hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologik berupa Gout. Gout adalah suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan. Penyakit Gout terdiri dari Gout artritis, pembentukan tophus, kelainan ginjal berupa nefropati asam urat dan pembentukan batu pada saluran kemih. Gout merupakan diagnosis klinis sedangkan hiperurisemia adalah keadaan biokimia darah.4

2.1.1 PurinPurin adalah inti dari senyawa komponen molekul nukleotida asam nukleat RNA dan DNA. Nukleotida purin merupakan senyawa kecil mengandungnitrogen yang berperan sangat penting pada peranan biologik. Diantara senyawa-senyawa lain,nukleotida berperan sebagai karier metabolisme energi (misalnya ATP), sebagai substrat sintesis RNA dan DNA, sebagai komponen-komponen enzim (misalnya NAD), dan sebagai pengatur alosterik aktivitas enzimatik.5Purin termasuk komponen non-esensial bagi tubuh, artinya purin dapat diproduksi oleh tubuh sendiri. Apabila kita mengkonsumsi makanan yang mengandung purin, maka purin tersebut akan langsung dikatabolisme oleh usus.5Urat (bentuk ion dari asam urat), hanya dihasilkan oleh jaringan tubuh yang mengandung xantin oxidase terutama dihati dan usus. Produksi urat bervariasi tergantung konsumsi makananmengandung purin, kecepatan pembentukan, biosintesis dan penghancuran purin di tubuh. Normalnya, 2/3 -3/4 urat di ekskresi oleh ginjal melalui urin. Sisanya melalui saluran cerna.5

Gambar 1 Proses pemecahan protein Sumber : Toha52.1.2 Epidemiologi Hiperurisemia Angka kejadian hiperurisemia dan Gout berdasarkan berbagai kepustakaan sangat bervariasi, diperkirakan antara 2.3-17.6%. Menurut Vazquez dkk. pada tahun 2004 hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum dan prevalensinya dapat lebih tinggi pada kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia pada saat ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena peningkatan prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan. Data yang dikemukakan oleh Luk AJ dkk. pada tahun 2005, prevalensi Gout bervariasi yaitu dari 0,2-10 % di Eropa dan Amerika Serikat. Kejadian hiperurisemia dan Gout banyak dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori, dan penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya dibandingkan bangsa Eropa. Hal tersebut diduga karena asupan makanan tinggi purin seperti ikan laut dan faktor genetik.

2.1.3 Etiologi Hiperurisemia Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi : Hiperurisemia primer Hiperurisemia primer merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan enzim.6 Hiperurisemia sekunder Hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion.6 Hiperurisemia idiopatik Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.6

2.1.4 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia Peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat terjadi karena interaksi berbagai faktor risiko. Keadaan hiperurisemia tidak selalu tampak dari gejala klinis sehingga mempunyai risiko yang besar untuk terjadinya berbagai komplikasi terutama di ginjal.7 Mekanisme beberapa faktor risiko terjadinya hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.1.

Gambar 2 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia Sumber : Roddy E72.1.4.1 Nutrisi Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat dan termasuk dalam kelompok asam amino yang berguna untuk pembentukan protein. Makanan dengan kadar purin tinggi (150 180 mg/100 gram) antara lain jeroan, daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut (sea food), kacang-kacangan, bayam, jamur, kembang kol, sarden, dan kerang. Konsumsi makanan tinggi purin dapat menimbulkan penyakit asam urat. Dengan demikian pada penderita radang sendi tanpa mengetahui penyebabnya, selalu berupaya menghindari makanan tinggi purin.7

2.1.4.2 Obat- obatan Penggunaan obat-obatan tertentu juga dapat memicu peningkatan kadar asam urat atau membantu dalam mengekskresikan asam urat. Salah satu jenis obat yang membantu proses ekskresi asam urat yaitu probenesid dan sulfinpirazon. Untuk memperoleh hasil yang diinginkan maka ketika menggunakan obat tersebut diperlukan minum air putih yang banyak supaya dapat menurunkan tingkat saturasi asam urat sehingga dapat diekskresikan dengan mudah.8 Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah keadaan hiperurisemia. Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki dampak hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek samping yaitu menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di dalam tubuh dapat mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu obat antihipertensi yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut adalah tiazid.82.1.4.3 Usia dan Jenis Kelamin Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari 50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam jumlah yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan progesteron. Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam urat melalui urin.3 Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam urat. Pada wanita menopause, cenderung lebih sering mengalami hiperurisemia yang disebabkan penurunan hormon estrogen tersebut.3

2.1.4.4 Hipertensi Hipertensi akan menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pembuluh darah sehingga terjadi penurunan aliran darah glomerulus. Hal ini akan mengaktivasi sistem renin-angiotensin yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium. Pada prinsipnya air selalu mengikuti gerak dari natrium sehingga pada saat terjadi reabsorpsi natrium maka air akan mengalami reabsorpsi pula. Pada saat terjadi resistensi natrium dan air maka ekskresi asam urat dapat terhambat. Selain menyebabkan penurunan aliran darah glomerulus, hipertensi juga berdampak pada terjadinya kerusakan pembuluh darah. Kerusakan pembuluh darah mengakibatkan iskemia pada jaringan yang akan meningkatkan produksi laktat sehingga ekskresi asam urat berkurang dan mengakibatkan asam urat dalam darah meningkat.9

2.1.4.5 Diabetes Melitus Diabetes Melitus adalah suatu penyakit menahun yang ditandai dengan kadar glukosa darah melebihi normal (hiperglikemia) dan adanya gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh defisiensi insulin secara relatif atau absolut. Hiperglikemia dapat menginduksi pembentukan stres oksidatif yaitu dengan pembentukan reactive oxygen species (ROS) akibat peningkatan respirasi pada mitokondria dan peningkatan aktivitas enzim xantin oksidase sehingga dapat meningkatkan produksi asam urat.10

2.1.4.6 Gagal Ginjal Pasien dengan gagal ginjal mengakibatkan tubuh gagal mengeluarkan timbunan asam urat melalui urin. Semakin lama timbunan asam urat ini akan menyebabkan hiperurisemia dan berbagai komplikasi antara lain batu urat dalam ginjal. Kecenderungan penderita gagal ginjal akan mengalami hiperurisemia sebesar 47-67 %.11

2.1.4.7 Obesitas Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks steroid (estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih kolesterol tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak sehingga menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk bersirkulasi.7

2.1.4.8 Konsumsi Alkohol Konsumsi alkohol berpengaruh pada kejadian hiperurisemia. Alkohol memicu peningkatan produksi asam urat karena kandungan etanol dan purin yang terdapat dalam alkohol. Selain itu produk sampingan dari alkohol adalah asam laktat. Produk asam laktat ini juga akan menghambat pengeluaran asam urat melalui urin sehingga terjadi hiperurisemia. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan perlemakan di dalam hati. Perlemakan hati akibat alkohol bersifat reversible. Perlemakan hati terjadi pada individu yang mengonsumsi lebih dari 60 gram alkohol per hari. Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi peningkatan glycerol 3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi asam lemak dan menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung aksis adrenal-pituitary serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan melepaskan VLDL ke dalam darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya hiperlipidemia akan menyebabkan terbentuknya plak pada endotel pembuluh darah sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.12

2.2 Metabolisme Asam Urat Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Proses pembentukan asam urat sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin endogen, guanylic acid (GMP), inosinic acid (IMP), dan adenylic acid (AMP). Perubahan intermediet hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim xanthine oxidase dengan produk akhir asam urat. Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway) yang dapat dilihat pada gambar 2.2.13 Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (FRPF) sintetase dan amidofosforibosiltransferase (amido-FRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.13 Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan FRPF untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim yaitu hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGFRT) dan adenin fosforibosiltransferase (AFRT).13

Gambar 3 Metabolisme Asam Urat Sumber : Rodwell132.3 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal Asam urat adalah mediator penting terjadinya kerusakan ginjal. Peningkatan kadar asam urat serum memiliki efek pada ginjal dan pembuluh darah. Hiperurisemia menyebabkan inflamasi vaskuler dan proliferasi otot polos, penurunan NO dan peningkatan ROS, peningkatan produksi renin, serta lesi vaskuler pada ginjal.14 Proliferasi otot polos terjadi akibat aktivasi mitogen spesifik oleh asam urat. Walaupun otot polos tidak memiliki reseptor untuk asam urat, asam urat tetap dapat masuk ke dalam sel dengan bantuan organic anion transporter (OAT). Setelah masuk ke dalam sel otot polos, asam urat mengaktifkan protein kinase (Erk 1/2). Selanjutya Erk 1/2 akan menginduksi sintesis de novo dari COX-2 dan tromboksan lokal serta mengatur regulasi platelet derived growth factor A (PDGF A). Hasil akhir proses tersebut adalah aktivasi mitogen spesifik yang menyebabkan proliferasi sel.14 Penelitian Kang dkk. menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat dapat menyebabkan proses inflamasi pada human vascular smooth muscle cells (HVSMC) dan human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) sehingga menstimulasi terbentuknya C-reactive protein (CRP). Peningkatan terbentuknya CRP bertanggung jawab terhadap proliferasi dan migrasi sel. Asam urat meningkatkan migrasi HVSMC namun menghambat migrasi HUVEC. Pada HUVEC asam urat menghambat pembebasan nitric oxide (NO) sehingga akan lebih mudah terbentuknya aterosklerosis pembuluh darah.14 Asam urat juga menyebabkan akumulasi kristal urat di sekitar plak aterosklerosis yang telah terbentuk. Kristal urat tersebut dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik. Aktivasi komplemen mengakibatkan berbagai efek biologis seperti inflamasi, kemotaksis, opsonisasi, dan aktivitas sitolitik. Asam urat juga menstimulasi sintesis monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) pada otot polos tikus dengan mengaktivasi p38 MAP kinase, faktor transkripsi nuklear, NF-KB, dan AP-1. Monocyte chemoattractant protein-1 merupakan kemokin yang berperan penting dalam penyakit vaskular dan aterosklerosis. Selanjutnya akan terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Interleukin-6 yang juga dikenal sebagai hepatocyte stimulating factor merangsang hepatosit untuk memproduksi CRP. C-reactive protein yang terbentuk menurunkan produksi NO dengan cara menghambat enzim nitrit oksidase sintase (eNOS).14 Pada tahun 2003 Johnson dkk. melakukan percobaan pada tikus dan tidak menemukan terjadinya penimbunan kristal urat di ginjal namun ditemukan adanya peningkatan tekanan darah. Hipertensi yang terjadi berkaitan dengan penurunan produksi NO oleh apparatus jukstaglomerulus. Tikus tersebut juga menderita vaskulopati berat pada arteri interlobularis dan arteriol afferen akibat peningkatan COX-2 dan renin. Kadar NO yang rendah semakin memperparah disfungsi endotel yang terjadi.14 Salah satu peran asam urat adalah mengaktivasi sistem renin-angiotensin, mediator penting pada gangguan ginjal lewat efek hemodinamik yang meningkatkan tekanan sistemik pada glomerular, serta efek fibrogenik pada sel ginjal dan vaskular. Pada percobaan tikus, peningkatan kadar asam urat meningkatkan ekspresi renin jukstaglomerular dan pemberian enalapril mengendalikan tekanan darah, memperbaiki arteriopati serta mencegah kerusakan ginjal. Pemberian alopurinol dan benziodaron untuk mencegah hiperurisemia menurunkan kadar renin yang mengurangi kerusakan ginjal. Pada hewan percobaan, hiperurisemia mengakibatkan terjadi vaskulopati preglomerular berat, terlihat adanya penebalan dan peningkatan jumlah sel otot polos vaskuler serta infiltrasi makrofag pada subendotel, media dan adventisia. Perubahan ini menimbulkan arteriopati obliterasi yang memperberat kerusakan ginjal karena iskemia sirkulasi postglomerular. Menyempitnya lumen juga meningkatkan ekskresi renin dan menyebabkan hipertensi.14 Mekanisme vaskulopati yang diakibatkan oleh hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 4 Vaskulopati yang Diakibatkan Hiperurisemia Sumber : Zoccali C14

Angiotensin II juga menyebabkan proliferasi dan hipertrofi sel otot polos vaskular serta mengaktivasi sel radang sehingga dapat menyebabkan vaskulopati. Vaskulopati yang terjadi akibat hiperurisemia dapat dicegah dengan cara menghambat sistem renin-angiotensin, proliferasi sel otot polos vaskular dan dengan blockade reseptor anti thrombin-1 (AT-1). Hiperurisemia dapat menyebabkan iskemia pada jaringan sehingga memobilisasi endothelial progenitor cells (EPC) untuk memperbaiki vaskular yang rusak. Namun pada keadaan hiperurisemia kronik terjadi penurunan mobilisasi EPC dengan mekanisme yang belum jelas.15 Lebih jauh lagi hiperurisemia akan menyebabkan perubahan mikrovaskuler pada ginjal yang mirip dengan gambaran arteriosklerosis pada hipertensi esensial. Lesi vaskuler tersebut menyebabkan iskemia. Selanjutnya iskemia menyebabkan pelepasan laktat dan peningkatan produksi asam urat. Laktat sendiri bersifat menghambat sekresi asam urat dengan cara blockade OAT. Peningkatan produksi asam urat terjadi karena iskemia menyebabkan pemecahan ATP menjadi adenosin dan xanthine. Hal tersebut menciptakan suatu lingkaran setan. Kondisi hiperurisemia meningkatkan aktivitas enzim xanthine oksidase. Padahal enzim tersebut juga membentuk superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya. Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stress oksidatif yang semakin menurunkan produksi NO dan memperparah disfungsi endotel yang terjadi. Lesi pada vaskuler ginjal ini akan memicu terjadinya salt sensitive hypertension yaitu peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi pada konsumsi jumlah natrium yang sama.15 Mekanisme hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal dapat dilihat pada gambar 2.4

Gambar 5 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal Sumber : Watanabe dkk15

2.4 Nefropati Urat Penyakit ginjal yang disebabkan oleh asam urat atau penumpukan kristal urat disebut nefropati urat dan terbagi menjadi tiga jenis yaitu nefropati asam urat akut, nefropati urat kronik dan nefrolitiasis asam urat.2

2.4.1 Nefropati Asam Urat Akut Kelebihan asam urat terjadi terutama ketika terjadi percepatan kerusakan jaringan. Nefropati asam urat akut adalah istilah yang diterapkan untuk gagal ginjal akut yang disebabkan obstruksi tubulus ginjal oleh kristal asam urat dan urat. Hal ini diamati pada keganasan terutama lekemia dan limfoma dengan perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel akibat obat kemoterapi atau terapi radiasi.2 Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hiperurisemia parah. Ketika urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih terkonsentrasi di tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi tubulus, duktus koledokus, dan bahkan pelvis dan ureter. Pada hewan percobaan pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus koledokus dan di dalam vasa recta.2 Penumpukan kristal menyebabkan tekanan tubular dan intrarenal meningkat sehingga mengakibatkan kompresi ekstrinsik pembuluh vena ginjal yang berdiameter kecil dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan gagal ginjal akut.2

2.4.2 Nefropati Asam Urat Kronis Nefropati urat kronik atau Gouty nefropati adalah suatu keadaan penumpukan asam urat atau kristal urat pada parenkim dan lumen tubulus yang secara independen dapat menyebabkan cedera langsung pada ginjal sehingga menyebabkan gagal ginjal. Nefropati urat kronik adalah suatu bentuk penyakit ginjal kronik yang diinduksi oleh penumpukan monosodium urat pada interstitial medulla, yang menyebabkan respons inflamasi kronik dan serupa dengan yang terjadi pada pembentukan mikrotopus pada bagian tubuh lain, yang berpotensi menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal ginjal kronik. Penimbunan kristal urat dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus). Pada tempat tersebut endapan akan memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf (kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan giant cell.2 Penelitian Heinig dkk. pada binatang pengerat membuktikan bahwa hiperurisemia meningkatkan tekanan darah, menimbulkkan lesi pada mikrovaskuler ginjal, glomerular dan tubulointerstitial, namun mekanismenya masih belum diketahui. Penelitian lain pada otopsi 79-99% pasien Gout menunjukkan lesi histologis pada nefropati urat kronik berupa glomerulosklerosis, fibrosis interstitial, arteriosklerosis dan sering kali disertai penumpukan kristal urat interstitial fokal. Penelitian Domrong dkk. menunjukkan bahwa odds ratio (OR) terjadinya penurunan fungsi ginjal adalah 1.82 kali pada kadar asam urat lebih dari 6.29 mg/dL dibandingkan dengan kadar asam urat kurang dari 4.5mg/dL. Pada penelitian ini hiperurisemia bukan merupakan hasil dari penurunan fungsi ginjal, karena semua pasien yang diteliti memiliki GFR lebih dari 60 ml/min/1.73 m2, dengan kesimpulan hiperurisemia merupakan faktor independen pada gagal ginjal. Penelitian Marcelo dkk didapatkan bahwa hiperurisemia berhubungan dengan risiko terjadinya penyakit ginjal, dan hubungan ini terganggu oleh beberapa keadaan seperti sindrom metabolik dan faktor pengganggu lainnya. Penelitian Obermayr dkk mendapatkan, kadar asam urat serum yang dapat mengakibatkan penyakit ginjal yaitu pada wanita 6-7 mg/dl, dan 7-8 mg/dl pada pria. Selanjutnya didapatkan peningkatan OR sebesar 25% pada kadar asam urat serum lebih dari 9.0 mg/dl dengan GFR kurang dari 60 ml/min/1.73 m2. Peningkatan kadar asam urat serum berhubungan dengan terganggunya transportasi asam urat pada nefron ketika fungsi ginjal sedang buruk, dengan hasil yang menunjukkan langsung atau tidak langsung efek toksik dari asam urat sehingga mengakibatkan terjadinya gagal ginjal kronik.2

2.4.3 Nefrolitiasis Asam urat Pembentukan batu merupakan proses dinamik yang melibatkan bahan-bahan kimia dari urin. Patofisiologi terbentuknya batu diawali dari stasis urin pada saluran kemih yang mengakibatkan penumpukan bahan-bahan organik dan anorganik, selanjutnya terjadi presipitasi kristal dan terbentuknya inti batu, beragregasi dan membentuk kristal yang besar. Kemudian akan menempel pada saluran kemih dan akan beragregasi kembali sehingga membentuk batu yang lebih besar.16 Berdasarkan data dari WHO, prevalensi penderita nefrolitiasis asam urat di Amerika serikat yaitu 5-10 %, India kurang dari 1 %, Swedia 4 %, Jepang 15 %, Jerman 17 %, dan Israel 40 %. Pembentukan batu asam urat ini tergantung pada beberapa faktor diantaranya jenis kelamin, usia, herediter, kondisi geografis, iklim, diet dan pekerjaan. Sedangkan etiologi dari pembentukan batu asam urat ini adalah karena pH urin yang rendah, dehidrasi, dan hiperurikosuria.16 Skema pembentukan batu asam urat dapat dlihat pada Gambar 2.5 di bawah ini.

Gambar 6 Patofisiologi Pembentukan Batu Asam Urat Sumber : Ngo dkk15

Batu asam urat dapat dihasilkan secara kongenital, didapat, atau idiopatik. Kelainan kongenital yang berhubungan dengan batu asam urat melibatkan transpor urat di tubulus ginjal atau metabolisme asam urat menyebabkan hiperurikosuria. Kelainan didapat dapat berupa diare kronik, turunnya volume urin, penyakit-penyakit myeloproliferatif, tingginya konsumsi protein hewani, dan obat-obatan.16 Proses pembentukan batu asam urat yang diakibatkan karena pH urin yang rendah dapat dijelaskan dengan reaksi asam dan basa. Ketika nitrogen dilarutkan ke dalam air dan urat menerima proton bebas maka akan terbentuk asam urat dan selanjutnya akan membentuk urat kembali. Reaksi tersebut dapat kita lihat pada persamaan di bawah ini : Urat + H+ Asam UratDalam keadaan pH urin rendah yang terjadi secara terus menerus mengakibatkan mudah terbentuk endapan dan kristal sehingga terbentuknya batu asam urat.16 Dehidrasi dapat mengakibatkan peningkatan larutan lithogenic di dalam urin. Karena kelarutan asam urat terbatas, tingginya kadar urat mengakibatkan pengendapan asam urat dan menghasilkan monosodium urat. Penelitian mengenai terbentuknya batu asam urat di daerah tropis dan lingkungan yang panas mendukung hipotesis ini.16 Hiperurikosuria adalah ekskresi urat di dalam urin dengan jumlah lebih dari 800 mg/hari pada pria dan lebih dari 750 mg/hari pada wanita, dan dapat menjadi faktor penyebab terjadinya pembentukan batu asam urat. Hiperurikosuria menjadi faktor penyebab pembentukan batu karena menyebabkan hipersaturasi urin. Menariknya pada pasien hiperurikosuria masih dapat membentuk batu asam urat walaupun pH urin normal. Hiperurikosuria dapat disebabkan oleh diet yang tidak benar dan mutasi di transporter URAT-1.16

2.5 Diagnosis Nefropati Urat Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium.4

2.5.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Anamnesis ditemukan rasa nyeri pada sendi yang spesifik dan timbul secara mendadak, rasa nyeri ini paling sering timbul pada malam hari atau pagi dini hari. Tidak didapatkan riwayat pernah terbentur sebelumnya. Riwayat keturunan pada anggota keluarga yang juga mengalami hiperurisemia. Usia dan jenis kelamin juga dapat mempengaruhi faktor resiko terkena hiperurisemia.4Pemeriksaan fisik pada penderita hiperurisemia bisa ditemukan bengkak kemerahan pada sendi yang terkena, terdapat krepitasi pada sendi yang timbul nyeri.4

2.5.2 Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium bertujuan untuk memastikan diagnosis nefropati urat. Pemeriksaan laboratorium yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam urat serum, pemeriksaan urin rutin, dan kristal asam urat cairan sendi.4

2.5.2.1 Pemeriksaan Asam Urat Serum Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Pengukuran kadar asam urat digunakan sebagai parameter diagnostik dan penanganan gangguan metabolisme purin. Kadar Asam urat meningkat pada gagal ginjal, penyakit Gout, lekemia, psoriasis, dan penderita yang mendapat sitostatika.4 Metode pemeriksaan asam urat darah adalah enzimatik kolorimetri dengan prinsip pemeriksaan yaitu terbentuknya asam urat melalui reaksi dengan urikase.

H2O2 yang terbentuk dengan asam 3,5-dikloro-2-hidroksibenzenesulfonik (DCHBS) dan 4-aminofenazone (PAP) dikatalisasi oleh peroksidase membentuk quinoneimine yang berwarna merah keunguan sebagai indikator.

Intensitas warna larutan yang terbentuk sebanding dengan kadar asam urat serum yang ditentukan berdasarkan peningkatan absorbansi larutan. Nilai rujukan normal asam urat serum pada pria yaitu 3.4-7.0 mg/dl atau 200-420 umol/l dan pada wanita 2.4-5.7 mg/dl atau 140-340 umol/l.4

2.5.2.2 Pemeriksaan Urin Rutin Urinalisis atau pemeriksaan urin dapat digunakan untuk mengevaluasi gangguan organ atau keadaan tertentu salah satunya adalah gangguan ginjal dan keadaan hiperurisemia. Pemeriksaan urin ini meliputi pemeriksaan makroskopis urin, kimia urin, dan mikroskopis urin.3 Makroskopis urin yang mendukung gangguan di ginjal yaitu ditemukannya kekeruhan pada urin. Pada kimia urin dapat ditemukan bahan-bahan seperti glukosa, protein dan lain-lain. Sedangkan pada mikroskopis urin dapat ditemukan sedimen dan kristal. Pada keadaan hiperurisemia dan gangguan ginjal dapat ditemukan kristal asam urat.3

2.5.2.3 Kristal Asam Urat Cairan Sendi Asam urat merupakan produk metabolisme dari pemecahan protein, yang terdapat pada cairan sendi dalam konsentrasi ekstraseluler yang tinggi dan umumnya menghasilkan struktur kristal. Kristal urat berbentuk seperti jarum dan ditemukan bebas dalam cairan atau dalam lekosit. Pemeriksaan cairan sendi merupakan pemeriksaan untuk melihat deposit kristal asam urat pada sendi yang mengalami peradangan (Gout).17 Metode pemeriksaan ini adalah pemeriksaan manual dengan prinsip yaitu kristal asam urat akan mengendap bila dilakukan sentrifugasi. Bahan pemeriksaan untuk pemeriksaan ini adalah cairan sendi. Prosedur pemeriksaan kristal asam urat ini adalah sebagai berikut : 17 Tabung sentrifuge diisi dengan 10 cc cairan sendi Tabung sentrifuge diletakkan ke dalam alat sentrifugasi dan tabung lain di letakkan pada arah yang berlawanan dan sudah diisi air 10 cc (untuk keseimbangan) Alat sentrifugasi diputar dengan kecepatan 1500 rpm selama 5 menit Seluruh supernatan dituang Posisi tabung ditegakkan kembali sehingga sisa-sisa supernatan yang tidak tertuang bercampur dengan sedimen Pada kaca obyek ditetes sedimen dan kaca penutup dipasang Lihat di bawah mikroskop dengan pembesaran lensa objektif 10 kali. Kondensor diturunkan kemudian lihat dengan pembesaran lensa objektif.DAFTAR PUSTAKA

1.Wortmann RL. 2005. Gout and Other Disorders of Purine Metabolism. Dalam: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, editor. Harrisons Principles of Internal Medicine Edisi ke-16. New York: McGraw Hill.

2.Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, et al. 2008. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J Am Soc Nephro.

3.Becker MA, Jolly M. 2005. Clinical Gout and The Pathogenesis of Hyperuricemia. Dalam: WJ K, editor. A Text Book of Rheumatology. Edisi ke-15. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins.

4.Wortmann RL. 2009. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, editor. Kelleys Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8. Philadelphia: Saunders.

5.Toha, 2001, Biokimia, Metabolisme Biomolekul, Bandung, Alfabeta.

6.Dincer HE, Levinson DJ. 2002. Asymptomatic Hyperuricemia: To Treat or Not To Treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

7.Roddy E. 2008, Hyperuricemia, Gout, and Lifestyle Factors. J Rheumatol.

8.Shinosaki T, Yonetani Y. 1991. Hyperuricemia Induced by the Uricosuric Drug Probenecid in Rats Japan J Pharmacol.

9.Heinig M, Johnson RJ. 2006. Role of Uric Acid in Hypertension, Renal Disease, and Metabolic Syndrome. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

10.Ogbera AO, Azenabor AO. 2010. Hyperuricaemia and the metabolic syndrome in type 2 DM. Diabetol Metab Syndr.

11.Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF. 2008. Uric Acid and Incident Kidney Disease in the Community. J Am Soc Nephrol.

12.Atkinson K, Karlson EW, Willett W. 2004. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet.

13.Rodwell VW. 2009. Metabolism of purine and pyrimidine nucleotides. Dalam: Murray RK, Bender DA, Botham KM, editor. Harpers Illustrated Biochemistry. Edisi ke-6. New York: McGraw Hill.

14.Zoccali C, Maio R, Mallamaci F. 2006. Uric Acid and Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. J Am Soc Nephrol.

15.Watanabe S, Kang DH, Feng L. 2002. Uric Acid, Hominoid evolution, and the Pathogenesis of salt sensitivity. Hypertension Res.

16.Ngo TC, Assimos DG. 2007. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress and Future Directions. Rev Urol.

17.Gandasubrata R. 2004. Penuntun Laboratorium Klinik. Edisi ke-11. Jakarta: Dian Rakyat.