hiperurisemia Dan Kerusakan Ginjal

8/10/2019 hiperurisemia Dan Kerusakan Ginjal

1/34

1

BAB I

PENDAHULUAN

Asam urat adalah senyawa nitrogen yang dihasilkan dari proses katabolisme

purin baik dari makanan maupun dari asam nukleat endogen (asam

deoksiribonukleat). Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya

sebagian kecil melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam

tubuhnya karena pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar

asam urat dalam tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1

Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika

penimbunan terjadi pada ginjal maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan

pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun.

Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan

terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Keadaan hiperurisemia ini menjadi

masalah khusus bagi manusia karena kelarutan yang terbatas, khususnya dalam

lingkungan yang asam pada tubulus ginjal. Hal ini menimbulkan masalah karena

manusia tidak memiliki enzim urikase, yang mengubah asam urat menjadi

senyawa yang lebih larut yaitu allantoin. Tiga bentuk penyakit ginjal yang

berkaitan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati

asam urat kronis, dan nefrolitiasis asam urat.2

Beberapa peneliti menyatakan kadar asam urat bukan hanya menjadi penanda

berkurangnya fungsi ginjal dan menjadi faktorindependen pada penyakit jantung,

tetapi dapat juga sebagai faktor risiko penyebab berkembangnya penyakit ginjal.

Pada hewan percobaan didapatkan keadaan kerusakan ginjal dengan peningkatan


2/34

2

kadar asam urat. Asam urat juga berperan pada proses adhesive platelet.

Hiperurisemia dapat menjadi salah satu kunci mekanisme aktivasi renin

angiotensin dan siklooksigenase-2 dalam perkembangan penyakit ginjal, dapat

juga dengan proses up-regulationangiotensin-1 pada otot polos pembuluh darah,

stimulasi oxonic acidmengakibatkan hipertensi sistemik,glomerular hypertrophy,

afferent arteriolar sclerosis, dan infiltrasi makrofag ke ginjal.3-5

Penyakit hiperurisemia lebih sering menyerang pria berusia lebih dari 40

tahun, karena kadar asam urat pada pria cenderung meningkat dengan

bertambahnya usia. Jika penyakit ini menyerang wanita, maka wanita yang

menderita adalah wanita yang sudah menopause. Pada wanita yang belum

menopause, kadar hormon estrogen cukup tinggi, yang membantu mengeluarkan

asam urat darah melalui urin. Pria tidak memiliki hormon estrogen yang tinggi,

sehingga asam urat sulit dikeluarkan melalui urin.6

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai hiperurisemia, etiologi dan

faktor risiko menderita hiperurisemia, metabolisme asam urat, transpor asam urat

pada ginjal, patofisiologi hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal, nefropati

urat, dan diagnosis nefropati urat.


3/34

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hiperurisemia

Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah lebih dari normal.

Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan

normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin

serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi

kelebihan pembentukan (overproduction) atau penurunan ekskresi

(underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat

darah yang disebut dengan hiperurisemia. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat

serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7

mg/dL (lebih dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria

adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.7

Hiperurisemia yang berkepanjangan dapat menyebabkan penyakit Gout atau

pirai, namun tidak semua hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologik

berupa Gout. Gout adalah suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan

akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan. Penyakit Gout terdiri dari

Gout artritis, pembentukan tophus, kelainan ginjal berupa nefropati asam urat dan

pembentukan batu pada saluran kemih. Gout merupakan diagnosis klinis

sedangkan hiperurisemia adalah keadaan biokimia darah.7


4/34

4

2.1.1 Epidemiologi Hiperurisemia

Angka kejadian hiperurisemia dan Gout berdasarkan berbagai kepustakaan

sangat bervariasi, diperkirakan antara 2.3-17.6%. Menurut Vazquez dkk.8pada

tahun 2004 hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum dan prevalensinya

dapat lebih tinggi pada kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia pada

saat ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena peningkatan

prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan.

Data yang dikemukakan oleh Luk AJ dkk.9pada tahun 2005, prevalensi Gout

bervariasi yaitu dari 0,2-10 % di Eropa dan Amerika Serikat. Kejadian

hiperurisemia dan Gout banyak dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori,

dan penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya dibandingkan bangsa Eropa. Hal

tersebut diduga karena asupan makanan tinggi purin seperti ikan laut dan faktor

genetik.

2.1.2 Etiologi Hiperurisemia

Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi :

Hiperurisemia primer

Hiperurisemia primer merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan

oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang

belum jelas dan adanya kelainan enzim.10

Hiperurisemia sekunder

Hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan

oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi


5/34

5

beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan

de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion.10

Hiperurisemia idiopatik

Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas

penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi

yang jelas.10

2.1.3 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia

Peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat terjadi karena interaksi

berbagai faktor risiko. Keadaan hiperurisemia tidak selalu tampak dari gejala

klinis sehingga mempunyai risiko yang besar untuk terjadinya berbagai

komplikasi terutama di ginjal.11

Mekanisme beberapa faktor risiko terjadinya

hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.1.

Gambar 2.1 Faktor Risiko Terjadinya HiperurisemiaDisadur dari : Roddy E

11


6/34

6

2.1.3.1 Nutrisi

Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat

dan termasuk dalam kelompok asam amino yang berguna untuk pembentukan

protein. Makanan dengan kadar purin tinggi (150180 mg/100 gram) antara lain

jeroan, daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut (sea food),

kacang-kacangan, bayam, jamur, kembang kol, sarden, dan kerang. Konsumsi

makanan tinggi purin dapat menimbulkan penyakit asam urat. Dengan demikian

pada penderita radang sendi tanpa mengetahui penyebabnya, selalu berupaya

menghindari makanan tinggi purin.11,12

2.1.3.2 Obat- obatan

Penggunaan obat-obatan tertentu juga dapat memicu peningkatan kadar asam

urat atau membantu dalam mengekskresikan asam urat. Salah satu jenis obat yang

membantu proses ekskresi asam urat yaitu probenesid dan sulfinpirazon. Untuk

memperoleh hasil yang diinginkan maka ketika menggunakan obat tersebut

diperlukan minum air putih yang banyak supaya dapat menurunkan tingkat

saturasi asam urat sehingga dapat diekskresikan dengan mudah.13

Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah

keadaan hiperurisemia.14 Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki

dampak hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek

samping yaitu menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di

dalam tubuh dapat mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu

obat antihipertensi yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut

adalah tiazid.15


7/34

7

2.1.3.3 Riwayat Keluarga

Pengaruh genetik terhadap asam urat darah diduga sekitar 40%. Faktor genetik

dapat berkontribusi terhadap prevalensi hiperurisemia yang tinggi pada kelompok

etnik tertentu. Beberapa penelitian menyebutkan penderita dengan riwayat

genetik/keturunan mempunyai risiko mengalami hiperurisemia 1-2 kali lipat dari

pada penderita yang tidak memiliki riwayat.8

2.1.3.4 Usia dan Jenis Kelamin

Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari

50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini

disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam

jumlah yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan

progesteron. Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam

urat melalui urin.6,11

Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan

produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses

ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan

meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami

hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam

urat. Pada wanita menopause, cenderung lebih sering mengalami hiperurisemia

yang disebabkan penurunan hormon estrogen tersebut.6,11


8/34

8

2.1.3.5 Hipertensi

Hipertensi akan menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pembuluh darah

sehingga terjadi penurunan aliran darah glomerulus. Hal ini akan mengaktivasi

sistem renin-angiotensin yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium.

Pada prinsipnya air selalu mengikuti gerak dari natrium sehingga pada saat terjadi

reabsorpsi natrium maka air akan mengalami reabsorpsi pula. Pada saat terjadi

resistensi natrium dan air maka ekskresi asam urat dapat terhambat. Selain

menyebabkan penurunan aliran darah glomerulus, hipertensi juga berdampak pada

terjadinya kerusakan pembuluh darah. Kerusakan pembuluh darah mengakibatkan

iskemia pada jaringan yang akan meningkatkan produksi laktat sehingga ekskresi

asam urat berkurang dan mengakibatkan asam urat dalam darah meningkat.16,17

2.1.3.6 Diabetes Melitus

Diabetes Melitus adalah suatu penyakit menahun yang ditandai dengan kadar

glukosa darah melebihi normal (hiperglikemia) dan adanya gangguan

metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh defisiensi

insulin secara relatif atau absolut. Hiperglikemia dapat menginduksi pembentukan

stres oksidatif yaitu dengan pembentukan reactive oxygen species (ROS) akibat

peningkatan respirasi pada mitokondria dan peningkatan aktivitas enzim xantin

oksidase sehingga dapat meningkatkan produksi asam urat.18,19

2.1.3.7 Gagal Ginjal

Pasien dengan gagal ginjal mengakibatkan tubuh gagal mengeluarkan

timbunan asam urat melalui urin. Semakin lama timbunan asam urat ini akan


9/34

9

menyebabkan hiperurisemia dan berbagai komplikasi antara lain batu urat dalam

ginjal. Kecenderungan penderita gagal ginjal akan mengalami hiperurisemia

sebesar 47-67 %.20

2.1.3.8 Starvation

Dalam keadaan kelaparan (seperti puasa, diet terlalu ketat) dan ketosis

menyebabkan tubuh kekurangan kalori sehingga tubuh mengompensasi dengan

membakar zat lemak dan menghasilkan keton. Zat keton yang terbentuk dari

pembakaran lemak akan menghambat keluarnya asam urat melalui ginjal

sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.11,21

2.1.3.9 Obesitas

Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk

trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar

normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks

steroid (estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih

kolesterol tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak

sehingga menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk

bersirkulasi.11,22

2.1.3.10 Konsumsi Alkohol

Konsumsi alkohol berpengaruh pada kejadian hiperurisemia. Alkohol memicu

peningkatan produksi asam urat karena kandungan etanol dan purin yang terdapat

dalam alkohol. Selain itu produk sampingan dari alkohol adalah asam laktat.


10/34

10

Produk asam laktat ini juga akan menghambat pengeluaran asam urat melalui urin

sehingga terjadi hiperurisemia. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan

perlemakan di dalam hati. Perlemakan hati akibat alkohol bersifat reversible.

Perlemakan hati terjadi pada individu yang mengonsumsi lebih dari 60 gram

alkohol per hari. Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi

peningkatan glycerol 3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi

asam lemak dan menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung

aksis adrenal-pituitary serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan

melepaskan VLDL ke dalam darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya

hiperlipidemia akan menyebabkan terbentuknya plak pada endotel pembuluh

darah sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.23

2.2 Metabolisme Asam Urat

Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Proses pembentukan

asam urat sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin endogen,

guanylic acid(GMP), inosinic acid(IMP), dan adenylic acid (AMP). Perubahan

intermediet hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim

xanthine oxidase dengan produk akhir asam urat. Sintesis purin melibatkan dua

jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway) yang dapat

dilihat pada gambar 2.2.24

Jalur de novomelibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui

prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah

melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat,

asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian


11/34

11

mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang

mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (FRPF) sintetase dan

amidofosforibosiltransferase (amido-FRT). Terdapat suatu mekanisme

inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya

untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.24

Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui

basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan.

Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa

purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan FRPF

untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini

dikatalisis oleh dua enzim yaitu hipoxantin guanin fosforibosiltransferase

(HGFRT) dan adenin fosforibosiltransferase (AFRT).24

Gambar 2.2 Metabolisme Asam UratDikutip dari : Rodwell

24


12/34

12

2.3 Transpor Asam Urat pada Ginjal

Asam urat merupakan asam lemah dengan pKa 5.8. Pada pH 7.40, sebanyak

95% dari asam urat terionisasi sebagai urat di dalam kompartemen ekstraseluler.

Dalam tubulus ginjal dengan pH 5.0 pembentukan asam urat sering terjadi. Asam

urat kurang larut dibanding urat, lingkungan asam menurunkan kelarutan. Dari

asam urat yang diproduksi setiap hari, saluran empedu dan pencernaan

mengekskresi 30 % dan ginjal mengekskresi 70 %.25

Ekskresi asam urat oleh ginjal melibatkan empat jalur yaitu filtrasi, reabsorpsi,

sekresi, dan reabsorpsi post sekresi. Urat secara bebas difiltrasi di glomerulus.

Sebuah proses penukaran anion aktif dalam tubulus proksimal menyerap kembali

sebagian besar dari asam urat. Asam urat merupakan produk yang tidak dapat

dimetabolisme lebih lanjut. Hanya 5% asam urat yang terikat plasma dan sisanya

akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus. Dari semua asam urat yang difiltrasi

99% akan direabsorpsi di segmen S-1 tubulus proksimal melalui transporter urat

(URAT 1), kemudian 7-10 % fraksi asam urat akan disekresi di segmen S-2

melalui asam organik transporter (OAT 1 dan OAT 3), serta reabsorpsi post

sekresi asam urat terjadi di segmen S-3 melalui URAT 1. Asam urat urin sebagian

berasal dari sekresi tubular yaitu dari segmen S-2 tubulus proksimal. Secara

keseluruhan 95-100 % dari urat yang diserap, sebesar 6-10 % disekresi, akhirnya

muncul dalam urin. Secara fisiologis, faktor utama yang mempengaruhi ekskresi

asam urat adalah pH cairan tubulus, laju aliran tubulus, dan aliran darah ginjal25,26

Beberapa faktor mempengaruhi penanganan urat oleh ginjal. Banyak obat dapat

mempengaruhi transportasi asam urat di ginjal melalui efek inhibisi pada proses

filtrasi dan sekresi. Pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh efek langsung


13/34

13

transporter urat, sedangkan pada kasus lainnya merupakan efek sekunder akibat

kontraksi atau ekspansi volume plasma atau efek hemodinamik ginjal. Beberapa

obat memiliki efek bifasik terhadap ekskresi urat, pada dosis rendah

meningkatkan retensi sedangkan pada dosis tinggi bersifat urikosurik. Obat

tersebut antara lain salisilat, fenilbutazon, inhibitor siklooksigenase, pirazinamid,

probenesid, dan nikotinat. Vasokonstriktor ginjal seperti adrenalin, noradrenalin,

dan angiotensin dapat menurunkan klirens urat. Siklosporin juga merupakan

vasokonstriktor kuat dan menjadi salah satu faktor penyebab peningkatan

insidensi hiperurisemia dan Gout. Senyawa fisiologik yang menurunkan ekskresi

urat adalah asam organik seperti laktat, asetosetat dan -hidroksi butirat.15,25

Peningkatan volume plasma menyebabkan peningkatan ekskresi urat sebagai

akibat aktivasi hormon ADH (antidiuretic hormone) yang tidak sesuai. Obat

urikosurik dapat menurunkan kadar urat plasma dengan meningkatkan ekskresi

asam urat namun dapat menimbulkan gagal ginjal akut karena presipitasi asam

urat pada tubulus. Vitamin C dosis besar juga bersifat urikosurik namun dapat

menyebabkan kristaluria atau batu campuran antara oksalat dan urat.15,27

2.4 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal

Asam urat adalah mediator penting terjadinya kerusakan ginjal. Peningkatan

kadar asam urat serum memiliki efek pada ginjal dan pembuluh darah.

Hiperurisemia menyebabkan inflamasi vaskuler dan proliferasi otot polos,

penurunan NO dan peningkatan ROS, peningkatan produksi renin, serta lesi

vaskuler pada ginjal.28


14/34

14

Proliferasi otot polos terjadi akibat aktivasi mitogen spesifik oleh asam urat.

Walaupun otot polos tidak memiliki reseptor untuk asam urat, asam urat tetap

dapat masuk ke dalam sel dengan bantuan organic anion transporter (OAT).

Setelah masuk ke dalam sel otot polos, asam urat mengaktifkan protein kinase

(Erk 1/2). Selanjutya Erk 1/2 akan menginduksi sintesis de novodari COX-2 dan

tromboksan lokal serta mengatur regulasi platelet derived growth factor A

(PDGF A). Hasil akhir proses tersebut adalah aktivasi mitogen spesifik yang

menyebabkan proliferasi sel.29

Penelitian Kang dkk. menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat dapat

menyebabkan proses inflamasi pada human vascular smooth muscle cells

(HVSMC) dan human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) sehingga

menstimulasi terbentuknya C-reactive protein (CRP). Peningkatan terbentuknya

CRP bertanggung jawab terhadap proliferasi dan migrasi sel. Asam urat

meningkatkan migrasi HVSMC namun menghambat migrasi HUVEC. Pada

HUVEC asam urat menghambat pembebasan nitric oxide (NO) sehingga akan

lebih mudah terbentuknya aterosklerosis pembuluh darah.30

Asam urat juga menyebabkan akumulasi kristal urat di sekitar plak

aterosklerosis yang telah terbentuk. Kristal urat tersebut dapat mengaktifkan

komplemen melalui jalur klasik. Aktivasi komplemen mengakibatkan berbagai

efek biologis seperti inflamasi, kemotaksis, opsonisasi, dan aktivitas sitolitik.

Asam urat juga menstimulasi sintesis monocyte chemoattractant protein-1

(MCP-1) pada otot polos tikus dengan mengaktivasi p38 MAP kinase, faktor

transkripsi nuklear, NF-KB, dan AP-1. Monocyte chemoattractant protein-1

merupakan kemokin yang berperan penting dalam penyakit vaskular dan


15/34

15

aterosklerosis. Selanjutnya akan terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi

seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Interleukin-6 yang juga dikenal sebagai

hepatocyte stimulating factor merangsang hepatosit untuk memproduksi CRP.

C-reactive protein yang terbentuk menurunkan produksi NO dengan cara

menghambat enzim nitrit oksidase sintase (eNOS).31

Pada tahun 2003 Johnson dkk. melakukan percobaan pada tikus dan tidak

menemukan terjadinya penimbunan kristal urat di ginjal namun ditemukan adanya

peningkatan tekanan darah. Hipertensi yang terjadi berkaitan dengan penurunan

produksi NO oleh apparatus jukstaglomerulus. Tikus tersebut juga menderita

vaskulopati berat pada arteri interlobularis dan arteriol afferen akibat peningkatan

COX-2 dan renin. Kadar NO yang rendah semakin memperparah disfungsi

endotel yang terjadi.32

Salah satu peran asam urat adalah mengaktivasi sistem renin-angiotensin,

mediator penting pada gangguan ginjal lewat efek hemodinamik yang

meningkatkan tekanan sistemik pada glomerular, serta efek fibrogenik pada sel

ginjal dan vaskular. Pada percobaan tikus, peningkatan kadar asam urat

meningkatkan ekspresi renin jukstaglomerular dan pemberian enalapril

mengendalikan tekanan darah, memperbaiki arteriopati serta mencegah kerusakan

ginjal. Pemberian alopurinol dan benziodaron untuk mencegah hiperurisemia

menurunkan kadar renin yang mengurangi kerusakan ginjal. Pada hewan

percobaan, hiperurisemia mengakibatkan terjadi vaskulopati preglomerularberat,

terlihat adanya penebalan dan peningkatan jumlah sel otot polos vaskuler serta

infiltrasi makrofag pada subendotel, media dan adventisia. Perubahan ini

menimbulkan arteriopati obliterasi yang memperberat kerusakan ginjal karena


16/34

16

iskemia sirkulasi postglomerular. Menyempitnya lumen juga meningkatkan

ekskresi renin dan menyebabkan hipertensi.33

Mekanisme vaskulopati yang

diakibatkan oleh hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3 Vaskulopati yang Diakibatkan HiperurisemiaDisadur dari : Zoccali C

33

Angiotensin II juga menyebabkan proliferasi dan hipertrofi sel otot polos

vaskular serta mengaktivasi sel radang sehingga dapat menyebabkan vaskulopati.

Vaskulopati yang terjadi akibat hiperurisemia dapat dicegah dengan cara

menghambat sistem renin-angiotensin, proliferasi sel otot polos vaskular dan

dengan blockade reseptor anti thrombin-1 (AT-1). Hiperurisemia dapat

menyebabkan iskemia pada jaringan sehingga memobilisasi endothelial

progenitor cells (EPC) untuk memperbaiki vaskular yang rusak. Namun pada

keadaan hiperurisemia kronik terjadi penurunan mobilisasi EPC dengan

mekanisme yang belum jelas.34


17/34

17

Lebih jauh lagi hiperurisemia akan menyebabkan perubahan mikrovaskuler

pada ginjal yang mirip dengan gambaran arteriosklerosis pada hipertensi esensial.

Lesi vaskuler tersebut menyebabkan iskemia. Selanjutnya iskemia menyebabkan

pelepasan laktat dan peningkatan produksi asam urat. Laktat sendiri bersifat

menghambat sekresi asam urat dengan cara blockadeOAT. Peningkatan produksi

asam urat terjadi karena iskemia menyebabkan pemecahan ATP menjadi adenosin

dan xanthine. Hal tersebut menciptakan suatu lingkaran setan. Kondisi

hiperurisemia meningkatkan aktivitas enzim xanthine oksidase. Padahal enzim

tersebut juga membentuk superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya.

Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stress oksidatif yang semakin

menurunkan produksi NO dan memperparah disfungsi endotel yang terjadi. Lesi

pada vaskuler ginjal ini akan memicu terjadinya salt sensitive hypertensionyaitu

peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi pada konsumsi jumlah natrium yang

sama.28 Mekanisme hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal dapat dilihat

pada gambar 2.4


18/34

18

Gambar 2.4 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal

Dikutip dari : Watanabe dkk

28

2.5 Nefropati Urat

Penyakit ginjal yang disebabkan oleh asam urat atau penumpukan kristal urat

disebut nefropati urat dan terbagi menjadi tiga jenis yaitu nefropati asam urat akut,

nefropati urat kronik dan nefrolitiasis asam urat.35

2.5.1 Nefropati Asam Urat Akut

Kelebihan asam urat terjadi terutama ketika terjadi percepatan kerusakan

jaringan. Nefropati asam urat akut adalah istilah yang diterapkan untuk gagal

ginjal akut yang disebabkan obstruksi tubulus ginjal oleh kristal asam urat dan

urat. Hal ini diamati pada keganasan terutama lekemia dan limfoma dengan


19/34

19

perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel akibat obat kemoterapi atau terapi

radiasi.36

Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hiperurisemia parah. Ketika

urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih

terkonsentrasi di tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi

tubulus, duktus koledokus, dan bahkan pelvis dan ureter. Pada hewan percobaan

pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus koledokus

dan di dalam vasa recta.36

Penumpukan kristal menyebabkan tekanan tubular dan intrarenal meningkat

sehingga mengakibatkan kompresi ekstrinsik pembuluh vena ginjal yang

berdiameter kecil dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal

dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran

darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan

gagal ginjal akut.36

2.5.2 Nefropati Urat Kronis

Nefropati urat kronik atau Gouty nefropati adalah suatu keadaan penumpukan

asam urat atau kristal urat pada parenkim dan lumen tubulus yang secara

independen dapat menyebabkan cedera langsung pada ginjal sehingga

menyebabkan gagal ginjal. Nefropati urat kronik adalah suatu bentuk penyakit

ginjal kronik yang diinduksi oleh penumpukan monosodium urat pada interstitial

medulla, yang menyebabkan respons inflamasi kronik dan serupa dengan yang

terjadi pada pembentukan mikrotopus pada bagian tubuh lain, yang berpotensi

menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal ginjal kronik. Penimbunan kristal urat


20/34


21/34

21

terganggunya transportasi asam urat pada nefron ketika fungsi ginjal sedang

buruk, dengan hasil yang menunjukkan langsung atau tidak langsung efek toksik

dari asam urat sehingga mengakibatkan terjadinya gagal ginjal kronik.3

2.5.3 Nefrolitiasis Asam urat

Pembentukan batu merupakan proses dinamik yang melibatkan bahan-bahan

kimia dari urin. Patofisiologi terbentuknya batu diawali dari stasis urin pada

saluran kemih yang mengakibatkan penumpukan bahan-bahan organik dan

anorganik, selanjutnya terjadi presipitasi kristal dan terbentuknya inti batu,

beragregasi dan membentuk kristal yang besar. Kemudian akan menempel pada

saluran kemih dan akan beragregasi kembali sehingga membentuk batu yang lebih

besar.38

Berdasarkan data dari WHO, prevalensi penderita nefrolitiasis asam urat di

Amerika serikat yaitu 5-10 %, India kurang dari 1 %, Swedia 4 %, Jepang 15 %,

Jerman 17 %, dan Israel 40 %. Pembentukan batu asam urat ini tergantung pada

beberapa faktor diantaranya jenis kelamin, usia, herediter, kondisi geografis,

iklim, diet dan pekerjaan. Sedangkan etiologi dari pembentukan batu asam urat ini

adalah karena pH urin yang rendah, dehidrasi, dan hiperurikosuria.

38

Skema

pembentukan batu asam urat dapat dlihat pada Gambar 2.5 di bawah ini.


22/34

22

Gambar 2.5 Patofisiologi Pembentukan Batu Asam UratDikutip dari : Ngo dkk

38

Batu asam urat dapat dihasilkan secara kongenital, didapat, atau idiopatik.

Kelainan kongenital yang berhubungan dengan batu asam urat melibatkan

transpor urat di tubulus ginjal atau metabolisme asam urat menyebabkan

hiperurikosuria. Kelainan didapat dapat berupa diare kronik, turunnya volume

urin, penyakit-penyakit myeloproliferatif, tingginya konsumsi protein hewani, dan

obat-obatan.38

Proses pembentukan batu asam urat yang diakibatkan karena pH urin yang

rendah dapat dijelaskan dengan reaksi asam dan basa. Ketika nitrogen dilarutkan

ke dalam air dan urat menerima proton bebas maka akan terbentuk asam urat dan

selanjutnya akan membentuk urat kembali. Reaksi tersebut dapat kita lihat pada

persamaan di bawah ini :

Urat + H+ Asam Urat

Dalam keadaan pH urin rendah yang terjadi secara terus menerus mengakibatkan

mudah terbentuk endapan dan kristal sehingga terbentuknya batu asam urat.38


23/34

23

Dehidrasi dapat mengakibatkan peningkatan larutan lithogenicdi dalam urin.

Karena kelarutan asam urat terbatas, tingginya kadar urat mengakibatkan

pengendapan asam urat dan menghasilkan monosodium urat. Penelitian mengenai

terbentuknya batu asam urat di daerah tropis dan lingkungan yang panas

mendukung hipotesis ini.38

Hiperurikosuria adalah ekskresi urat di dalam urin dengan jumlah lebih dari

800 mg/hari pada pria dan lebih dari 750 mg/hari pada wanita, dan dapat menjadi

faktor penyebab terjadinya pembentukan batu asam urat. Hiperurikosuria menjadi

faktor penyebab pembentukan batu karena menyebabkan hipersaturasi urin.

Menariknya pada pasien hiperurikosuria masih dapat membentuk batu asam urat

walaupun pH urin normal. Hiperurikosuria dapat disebabkan oleh diet yang tidak

benar dan mutasi di transporter URAT-1.38

2.6 Diagnosis Nefropati Urat

Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

pemeriksaan laboratorium.6,7

2.6.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik

Anamnesis bertujuan untuk mengetahui ada tidaknya faktor keturunan,

kelainan atau penyakit lain sebagai penyebab hiperurisemia sekunder.

Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau penyakit sekunder seperti

tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, gangguan kardiovaskuler,

hipertensi, kelainan ginjal serta kelainan pada sendi.6,7


24/34

24

2.6.2 Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium bertujuan untuk memastikan diagnosis nefropati

urat. Pemeriksaan laboratorium yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam

urat serum, kreatinin serum, klirens kreatinin, pemeriksaan urin rutin, dan kristal

asam urat cairan sendi.6,7

2.6.2.1 Pemeriksaan Asam Urat Serum

Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Pengukuran kadar asam

urat digunakan sebagai parameter diagnostik dan penanganan gangguan

metabolisme purin. Kadar Asam urat meningkat pada gagal ginjal, penyakit Gout,

lekemia, psoriasis, dan penderita yang mendapat sitostatika.39

Metode pemeriksaan asam urat darah adalah enzimatik kolorimetri dengan

prinsip pemeriksaan yaitu terbentuknya asam urat melalui reaksi dengan urikase.

H2O2 yang terbentuk dengan asam 3,5-dikloro-2-hidroksibenzenesulfonik

(DCHBS) dan 4-aminofenazone (PAP) dikatalisasi oleh peroksidase membentuk

quinoneimineyang berwarna merah keunguan sebagai indikator.

Intensitas warna larutan yang terbentuk sebanding dengan kadar asam urat

serum yang ditentukan berdasarkan peningkatan absorbansi larutan.40 Nilai

rujukan normal asam urat serum pada pria yaitu 3.4-7.0 mg/dl atau 200-420

umol/l dan pada wanita 2.4-5.7 mg/dl atau 140-340 umol/l.7


25/34

25

2.6.2.2 Pemeriksaan Kreatinin Serum

Kreatinin adalah suatu nonprotein nitrogen yang merupakan zat sisa

metabolisme kreatinfosfat, yaitu suatu energi yang disimpan dalam otot.

Biosintesis kreatin dan kreatinin berasal dari asam amino glisin, arginin, dan

metionin serta sebagian berasal dari makanan, terutama daging.41

Bila energi diperlukan maka kreatinfosfat akan diubah dengan reaksi enzimatik

menjadi adenosin trifosfat (ATP) dan kreatin. Pada kontraksi otot terjadi

perubahan kreatinfosfat menjadi kreatinin dengan mengeluarkan fosfatnya,

sedangkan sebagian kreatin bebas dalam otot akan diubah secara spontan menjadi

kreatinin.41

Kadar kreatinin darah relatif konstan karena produksi endogen yang konstan.

Produksi kreatinin bervariasi sesuai dengan usia dan jenis kelamin. Beberapa hal

yang mempengaruhi kadar kreatinin yaitu massa otot, kecepatan metabolisme

kreatinfosfat-kreatin di otot, diet tinggi protein, dan fungsi ginjal. Produksi

kreatinin dapat menurun pada kehilangan massa otot dan meningkatnya

perombakan kreatinin oleh bakteri dalam saluran cerna.41

Kadar kreatinin darah meningkat apabila fungsi ginjal menurun. Jika proses

penurunan fungsi ginjal disertai penyusutan massa otot yang terjadi perlahan-

lahan, maka mungkin kadar kreatinin darah adalah tetap. Keadaan ini biasanya

dapat terjadi pada lansia.41

Metode pemeriksaan kreatinin serum dapat menggunakan metode kimia dan

enzimatik. Metode pemeriksaan kimia yaitu menggunakan metode Jaffe alkalin

pikrat. Prinsip pemeriksaan metode kimia adalah, kreatinin dengan asam pikrat

akan membentuk kompleks berwarna orange kekuningan dalam larutan alkali.


26/34

26

Intensitas warna yang terbentuk sebanding dengan kadar kreatinin dalam

serum/plasma yang diukur secara fotometer. Sedangkan metode enzimatik

dilakukan berdasarkan pengukuran sarkosin setelah mengkonversi kreatinin

dengan bantuan kreatininase, kreatinase dan sarkosin oksidase. Hidrogen

peroksida yang dilepaskan diukur dengan menggunakan modified trindor

reaction.42

Intensitas warna yang dihasilkan oleh quinone imine chromogen berbanding

lurus dengan konsentrasi kreatinin yang diukur secara fotometer. Nilai rujukan

normal kreatinin darah pada pria yaitu 0.6-1.2 mg/dL (53-106 mmol/L) dan pada

wanita yaitu 0.5-1.0 mg/dL (44-88 mmol/L).42

2.6.2.3 Pemeriksaan Klirens Kreatinin

Pengukuran klirens kreatinin digunakan untuk memperkirakan Glumerular

Filtration Rate(GFR). Klirens kreatinin adalah kecepatan pembersihan kreatinin

dari serum dengan menghitung kadar kreatinin yang diekskresikan melalui urine

pada waktu tertentu. Kreatinin tidak terikat pada protein plasma, dan walaupun

kreatinin difiltrasi oleh glumerulus, tetapi tidak direabsorbsi oleh tubulus ginjal

dan hanya sedikit yang disekresi oleh tubulus ginjal. Fungsi dari perhitungan GFR


27/34


28/34

28

2.6.2.5 Kristal Asam Urat Cairan Sendi

Asam urat merupakan produk metabolisme dari pemecahan protein, yang

terdapat pada cairan sendi dalam konsentrasi ekstraseluler yang tinggi dan

umumnya menghasilkan struktur kristal. Kristal urat berbentuk seperti jarum dan

ditemukan bebas dalam cairan atau dalam lekosit. Pemeriksaan cairan sendi

merupakan pemeriksaan untuk melihat deposit kristal asam urat pada sendi yang

mengalami peradangan (Gout).44

Metode pemeriksaan ini adalah pemeriksaan manual dengan prinsip yaitu

kristal asam urat akan mengendap bila dilakukan sentrifugasi. Bahan pemeriksaan

untuk pemeriksaan ini adalah cairan sendi. Prosedur pemeriksaan kristal asam urat

ini adalah sebagai berikut :44

Tabung sentrifuge diisi dengan 10 cc cairan sendi

Tabung sentrifuge diletakkan ke dalam alat sentrifugasi dan tabung lain

di letakkan pada arah yang berlawanan dan sudah diisi air 10 cc (untuk

keseimbangan)

Alat sentrifugasi diputar dengan kecepatan 1500 rpm selama 5 menit

Seluruh supernatan dituang

Posisi tabung ditegakkan kembali sehingga sisa-sisa supernatan yang

tidak tertuang bercampur dengan sedimen

Pada kaca obyek ditetes sedimen dan kaca penutup dipasang

Lihat di bawah mikroskop dengan pembesaran lensa objektif 10 kali.

Kondensor diturunkan kemudian lihat dengan pembesaran lensa objektif

40 kali


29/34

29

BAB III

RINGKASAN

Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya sebagian kecil

melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam tubuhnya karena

pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar asam urat dalam

tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1

Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika

penimbunan terjadi pada ginjal, maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan

pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun.

Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan

terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Tiga bentuk penyakit ginjal telah

dikaitkan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati urat

kronis, dan nefrolitiasis asam urat.2

Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan laboratorium bertujuan untuk

mengarahkan dan memastikan diagnosis nefropati urat. Pemeriksaan laboratorium

yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam urat serum, kreatinin serum,

klirens kreatinin, pemeriksaan urin rutin, dan kristal asam urat cairan sendi.6,7


30/34

30

SUMMARY

Uric acid is excreted mostly via the kidney and only a small portion through

the gastrointestinal tract. Everybody has uric acid in the body due to normal

metabolism of uric acid produced. Increase of uric acid level in the body called

hyperuricemia.1

Hyperuricemia can lead to the accumulation of uric acid crystals. If

accumulation occurs in the kidney, the uric acid can lead to kidney damage. In the

early stage, kidney disease does not cause any symptoms. But along with

persistent hyperuricemia circumstances, there will be further kidney damage.

Three forms of kidney disease which associated with excess uric acid are acute

uric acid nephropathy, chronic urate nephropathy, and uric acid nephrolithiasis.2

To diagnose urate nephropathy are needed a careful history, physical

examination, and laboratory tests. Laboratory tests aim are to confirm the

diagnosis of urate nephropathy. Laboratory tests which routinely performed are

the serum uric acid, serum creatinine, creatinine clearance, urine routine

examination, and crystals uric acid in the fluid.6,7


31/34

31

DAFTAR PUSTAKA

1. Wortmann RL. Gout and Other Disorders of Purine Metabolism. Dalam:Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, editor. Harrisons Principles of

Internal Medicine Edisi ke-16. New York: McGraw Hill; 2005. hlm. 2079-

88.

2. Cameron JS, Moro F, Simmonds HA. Uric Acid and the Kidney. Dalam:

Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, editor. Textbook of Clinical

Nephrology. Edisi ke-2. USA: Oxford University Press; 2002. hlm. 1267

79.

3. Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R,

et al. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J Am Soc

Nephro. 2008;19:240713.

4. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R. Relationship of Uric Acid with

Progression of Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;50:239-47.

5. Ohno I. Relationship Between Hyperuricemia and Chronic Kidney

Disease. Department of Internal Medicine, Division of Kidney and

Hypertension. 2011;30(12):103944.

6. Becker MA, Jolly M. Clinical Gout and The Pathogenesis ofHyperuricemia. Dalam: WJ K, editor. A Text Book of Rheumatology.

Edisi ke-15. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. hlm.

2303-33.

7. Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd RC,

Harris ED, editor. Kelleys Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8.

Philadelphia: Saunders; 2009. hlm. 1481506.

8. Vazquez, Mellado J. Primary Prevention in Rheumatologi: the Importance

of Hyperuricemia. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18(2):111-24.

9. Luk AJ, Simkin PA. Epidemiologi of Hyperuricemia and Gout. Am J

Manag Care. 2005;11:435-42.

10. Dincer HE, Levinson DJ. Asymptomatic Hyperuricemia: To Treat or Not

To Treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002:594-606.

11. Roddy E. Hyperuricemia, Gout, and Lifestyle Factors. J Rheumatol.

2008;35:1689-91.


32/34

32

12. Choi HK, Liu S, Curhan G. Intake of Purin-rich Foods, Protein, and Dairy

Products and Relationship to serum levels of Uric Acid. National Health

and Nutrition Examination Survey. 2005;52:283-9.

13. Shinosaki T, Yonetani Y. Hyperuricemia Induced by the Uricosuric Drug

Probenecid in Rats Japan J Pharmacol. 1991;55:461-8.

14. Caspi D, Lubart E, Graft E. The Effect of Mini Dose Aspirin on Renal

Function and Uric Acid Handling in Elderly Patients. Arthritis Rheum.

2000;43(1):103-8.

15. Soriano LC, Zhang Y, Rodrguez LA. Antihypertensive Drugs and Risk of

Incident Gout Among Patients with Hypertension: Population Based Case-

Control Study. BMJ. 2012;34:8190-9.

16. Heinig M, Johnson RJ. Role of Uric Acid in Hypertension, Renal Disease,

and Metabolic Syndrome. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

2006;13:1059-64.

17. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma Uric Acid Level and Risk for

Incident Hypertension Among Men. J Am Soc Nephrol. 2007;18:28792.

18. Ogbera AO, Azenabor AO. Hyperuricaemia and the metabolic syndrome

in type 2 DM. Diabetol Metab Syndr. 2010;2:24-30.

19. Safi AJ, Mahmood R, Khan MA. Association of Serum Uric Acid with

Type II Diabetes Mellitus. JPMI. 2003;18(1):59-63.

20. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF. Uric Acid and Incident Kidney

Disease in the Community. J Am Soc Nephrol. 2008;19:120411.

21. Miao Z, Li C, Chen Y. Dietary and Lifestyle Changes Associated With

High Prevalence of Hyperuricemia and Gout in the Shandong Coastal

Cities of Eastern China. J Rheumatol. 2008;35:1859-64.

22. Remedios C, Shah M, Bhasker AG. Hyperuricemia: a reality in the Indian

obese. Obesity Surgery. 2012;22:945-8.

23. Atkinson K, Karlson EW, Willett W. Alcohol intake and risk of incident

gout in men: a prospective study. Lancet. 2004;363:1277-81.

24. Rodwell VW. Metabolism of purine and pyrimidine nucleotides. Dalam:

Murray RK, Bender DA, Botham KM, editor. Harpers Illustrated

Biochemistry. Edisi ke-6. New York: McGraw Hill; 2009. hlm. 292-301.

25. Hediger MA, Johnson RJ, Miyazaki H. Molecular Physiology of UrateTransport. American Physiological Society. 2005;20:125-33.


33/34

33

26. Anzai N, Enomoto A, Endou H. Renal urate handling: clinical relevance of

recent advances. Curr Rheumatol Rep. 2005;7:227-34.

27. Juraschek SP, Miller ER, Gelber AC. Effect of Oral Vitamin C

Supplementation on Serum Uric Acid: A Meta-analysis of Randomized

Controlled Trials. Arthritis Care Res. 2011;63(9):1295306.

28. Watanabe S, Kang DH, Feng L. Uric Acid, Hominoid evolution, and the

Pathogenesis of salt sensitivity. Hypertension Res. 2002;40:35560.

29. Glinsberg MH, Kozin F, McCarty DJ. Release of platelet constituents by

monosodium urate crystals. J Clin Invest. 2007; 60:9991007.

30. Kang DH, Park SK, Lee IK. Uric acid-induced C-reactive proteinexpression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of

human vascular cells. J Am Soc Nephrol. 2005;16:355362.

31. Kanellis J, Watanabe S, Li JH. Uric acid stimulates monocyte

chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via

mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. J Am Soc

Nephro. 2003;41:128793.

32. Johnson RJ, Kang DH, S K. Is there a pathogenetic role for uric acid in

hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension Res.

2003;41:118390.

33. Zoccali C, Maio R, Mallamaci F. Uric Acid and Endothelial Dysfunction

in Essential Hypertension. J Am Soc Nephrol. 2006;17:146671.

34. Patschan D, Patschan S, Gobe GG. Uric Acid Heralds Ischemic Tissue

Injury to Mobilize Endothelial Progenitor Cells. J Am Soc Nephrol.

2007;18:151624.

35. Moe OW. Posing the Question Again: Does Chronic Uric Acid

Nephropathy Exist? J Am Soc Nephrol 2010;21: 3957.

36. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M. Significance of hyperuricemia on the early

detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res.

2001;24: 6917.

37. Domrongkitchaiporn S, Sritara P, Kitiyakara C. Risk Factors for

Development of Decreased Kidney Function in a Southeast Asian

Population: A 12-Year Cohort Study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:7919.

38. Ngo TC, Assimos DG. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress and

Future Directions. Rev Urol. 2007;9(1):17-27.


34/34

34

39. Lamb EJ, Price CP. Creatinin, Urea, Uric Acid. Dalam: Burtis CA,

Ashwood ER, editor. Tietz Fundamental of Clinical Chemistry. Edisi ke-5.

St Louis: Saunders; 2008. hlm. 362-72.

40. Cobas 6000 manual. UA2. Uric Acid ver2. Roche;2012.

41. Wyss M, Kaddurah R. Creatin and Creatinin Metabolism. Physiol Rev.

2000;80:1107-213.

42. Cobas 6000 manual. CREP2. Creatinin Plus Ver2. 2012:Roche.

43. Stevens LA, Coresh J, Greene T. Assessing Kidney FunctionMeasured

and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006;354:2473-

83.

44. Gandasubrata R. Penuntun Laboratorium Klinik. Edisi ke-11. Jakarta:

Dian Rakyat;2004.hlm 156-9

hiperurisemia Dan Kerusakan Ginjal

Documents

Transcript of hiperurisemia Dan Kerusakan Ginjal