A. Etiologi

Berikut merupakan faktor-faktor etiologi nefropati diabetik (Sudoyo,

2007) :

1. Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa >140-160

mg/dl).

2. Genetik.

3. Kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju

filtrasi glomerulus, peningkatan tekanan intraglomerulus).

4. Hipertensi sistemik

5. Sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik).

6. Radang.

7. Peubahan permeabilitas pembuluh darah.

8. Asupan protein berlebih.

9. Gangguan metabolik (kelainan metabolisme poliol, pembentukan

advanced glycation end product, peningkatan produksi sitokin ).

10. Pelepasan growth factor.

11. Kelainan metabolisme karbohidrat/lemak/protein.

12. Kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium,

penebalan membrana basalis glomerulus).

13. Gangguan ion pumps (peningkatan Na+ - H+ pump dan penurunan Ca2+

ATPase pump).

14. Hiperlipidemia.

15. Aktivasi protein kinase C.

B. Faktor risiko

Berikut adalah faktor risiko nefropati diabetik :

1. Faktor Metabolik

Faktor metabolik yang sangat mempengaruhi progresivitas komplikasi

diabetes mellitus adalah hiperglikemi. Mekanismenya secara pasti

belum diketahui, namun hiperglikemi mempengaruhi timbulnya

nefropati diabetik melalui tiga jalur, yaitu glikasi lanjut, jalur aldose

reduktase, dan aktivasi protein kinase C (PKC) isoform (Ritz, 2010) .

2. Hormon Pertumbuhan dan Cytokin

Disebabkan efek promotif dan proliferatifnya, hormon pertumbuhan

dan cytokin dianggap berperan penting dalam progresivitas gangguan

fungsi ginjal akibat diabetes mellitus. Terutama growth hormone

(GH) / Insuline like growth factors (IGFs), TGF-βs, dan vascular

endothelial growth factors (VEGF) telah diteliti memiliki efek yang

signifikan terhadap penyakit ginjal diabetik (Ritz, 2010).

3. Faktor-faktor vasoaktif

Beberapa hormon vasoaktif seperti kinin, prostaglandin, atrial

natriuretik peptide, dan nitrit oksida, memainkan peranan dalam

perubahan hemodinamik ginjal dan berimplikasi pada inisiasi dan

progresi nefropati diabetik (Ritz, 2010).

4. Ras

Bangsa yang paling banyak menderita nefropati diabetik adalah bangsa

Asia Selatan. Mereka memiliki resiko dua kali lipat terkena komplikasi

mikroalbuminuria dan proteinuria (Bilous, 2008).

5. Diet dan Lipid

Beberapa penelitian membuktikan adanya penurunan kadar albumin

urin yang signifikan setelah dilakukan intervensi diet. Hasil penelitian

ini konsisten dengan penelitian lain yang menyatakan bahwa terjadi

perubahan kadar albuminuria setelah dilakukan koreksi glikemik pada

DM tipe 2. Perubahan ini mungkin disebabkan karena perubahan

hemodinamik akibat penurunan glikemia dan juga mungkin

disebabkan karena penurunan intake protein. Hubungan antara kadar

lipid plasma, albuminuria, dan gangguan fungsi ginjal juga dilaporkan

oleh sebuah penelitian dengan 585 sampel yang melakukan diet selama

3 tahun dan berhasil menurunkan kadar albuminuria, tetapi kadar

glukosa puasa dan trigliserid bervariasi. Kadar trigliserid juga

berhubungan dengan peningkatan albuminuria dan proteinuria (Bilous,

2008).

6. Riwayat penyakit kardiovaskuler sebelumnya

Nefropati diabetik, yang merupakan suatu penyakit ginjal kronis,

merupakan penyebab terjadinya gagal ginjal terminal yang juga

merupakan komplikasi dari penyakit kardiovaskuler. Mekanisme

patogenesis antara penyakit kardiovaskuler dan timbulnya nefropati

diabetik belum diketahui dengan pasti. Faktor risiko yang sudah

diketahui menyebabkan timbulnya nefropati diabetik dan penyakit

kardiovaskular adalah hiperglikemi, hipertensi, peningkatan kadar

kolesterol LDL, dan albuminuria. Sedangkan faktor-faktor lain yang

diduga merupakan faktor risiko adalah hiperhomosisteinemia,

inflamasi/stres oksidatif, peningkatan produk akhir glikasi,

dimetilarginin asimetrik, dan anemia (Bilous, 2008).

7. Kepekaan (susceptibility) Nefropati Diabetika (Sukandar, 2007) :

a. Antigen HLA (human leukosit antigen)

Beberapa penelitian menemukan hubungan Faktor genetika tipe

antigen HLA dengan kejadian Nefropati Diabetik. Kelompok

penderita diabetes dengan nefropatilebih sering mempunyai Ag

tipe HLA-B9

b. Glukose trasporter (GLUT)

Setiap penderita DM yang mempunyai GLUT 1-5 mempunyai

potensi untuk mendapat Nefropati Diabetik.

C. Penegakan Diagnosis

Atas dasar penelitian kasus-kasus di Surabaya, maka berdasarkan

visibilitas, diagnosis, manifestasi klinik, dan prognosis, telah dibuat

kriteria diagnosis klasifikasi Nefropati Diabetika tahun 1983 yang praktis

dan sederhana. Diagnosis Nefropati Diabetika dapat dibuat apabila

dipenuhi persyaratan seperti di bawah ini:

a. DM

b. Retinopati Diabetika

c. Proteinuri yang presisten selama 2x pemeriksaan interval 2 minggu

tanpa penyebab proteinuria yang lain, atau proteinuria 1x pemeriksaan

plus kadar kreatinin serum >2,5mg/dl (Lestariningsih, 2004).

1. Anamnesis

Dari anamnesis kita dapatkan gejala-gejala khas maupun keluhan

tidak khas dari gejala penyakit diabetes. Keluhan khas berupa poliuri,

polidipsi, polifagi, penurunan berat badan. Keluhan tidak khas berupa:

kesemutan, luka sukar sembuh, gatal-gatal pada kulit, ginekomastia,

impotens (Lestariningsih, 2004).

2. Pemeriksaan Fisik

a. Pemeriksaan Mata

Pada Nefropati Diabetika didapatkan kelainan pada retina yang

merupakan tanda retinopati yang spesifik dengan pemeriksaan

Funduskopi, berupa (Ritz, 2010) :

1) Obstruksi kapiler, yang menyebabkan berkurangnya aliran

darah dalam kapiler retina.

2) Mikroaneusisma, berupa tonjolan dinding kapiler, terutama

daerah kapiler vena.

3) Eksudat berupa :

a) Hard exudate. Berwarna kuning, karena eksudasi plasma

yang lama.

b) Cotton wool patches.

Berwarna putih, tak berbatas tegas, dihubungkan dengan

iskhemia retina.

4) Shunt artesi-vena, akibat pengurangan aliran darah arteri karena

obstruksi kapiler.

5) Perdarahan bintik atau perdarahan bercak, akibat gangguan

permeabilitas mikroaneurisma atau pecahnya kapiler.

6) Neovaskularisasi

7) Bila penderita jatuh pada stadium end stage (stadium IV-V)

atau CRF end stage, didapatkan perubahan pada :

c) Cor cardiomegali.

d) Pulmo oedem pulmo.

D. Patogenesis

Patogenesis terjadinya kelainan ginjal pada diabetes tidak dapat

diterangkan dengan pasti. Pengaruh genetik, lingkungan, faktor metabolik

dan hemodinamik berpengaruh terhadap terjadinya proteinuria. Gangguan

awal pada jaringan ginjal sebagai dasar terjadinya nefropati adalah

terjadinya proses hiperfiltrasi-hiperperfusi membran basal glomeruli.

Gambaran histologi jaringan pada nefropati diabetik memperlihatkan

adanya penebalan membran basal glomerulus, ekspansi mesangial

glomerulus yang akhirnya menyebabkan glomerulosklerosis, hyalinosis

arteri eferen dan eferen serta fibrosis tubulo interstitial. Tampaknya

berbagai faktor berperan dalam terjadinya kelainan tersebut. Peningkatan

glukosa yang menahun (glukotoksisitas) pada penderita yang mempunyai

predisposisi genetik merupakan faktor-faktor utama ditambah faktor

lainnya dapat menimbulkan nefropati. Glukotoksisitas terhadap basal

membran dapat melalui 2 jalur (Bethesda, 2010):

a. Alur metabolik (metabolic pathway): Faktor metabolik diawali dengan

hiperglikemia, glukosa dapat bereaksi secara proses non enzimatik

dengan asam amino bebas menghasilkan AGE’s (advance

glycosilation end-products). Peningkatan AGE’s akan menimbulkan

kerusakan pada glomerulus ginjal. Terjadi juga akselerasi jalur poliol,

dan aktivasi protein kinase C. Pada alur poliol (polyol pathway) terjadi

peningkatan sorbitol dalam jaringan akibat meningkatnya reduksi

glukosa oleh aktivitas enzim aldose reduktase. Peningkatan sorbitol

akan mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang menyebabkan

gangguan osmolaritas membran basal.

b. Alur Hemodinamik : Gangguan hemodinamik sistemik dan renal pada

penderita DM terjadi akibat glukotoksisitas yang menimbulkan

kelainan pada sel endotel pembuluh darah. Faktor hemodinamik

diawali degan peningkatan hormon vasoaktif seperti angiotensin II.

angiotensin II juga berperan dalam perjalanan ND. Angiotensin

IIberperan baik secara hemodinamik maupun non-hemodinamik.

Peranan tersebut antara lain merangsang vasokontriksi sistemik,

meningkatkan tahanan kapiler arteriol glomerulus, pengurangan luas

permukaan filtrasi, stimulasi protein matriks ekstra selular, serta

stimulasi chemokines yang bersifat fibrogenik. Hipotesis ini didukung

dengan meningkatnya kadar prorenin, aktivitas faktor von Willebrand

dan trombomodulin sebagai penanda terjadinya gangguan endotel

kapiler. Hal ini juga yang dapat menjelaskan mengapa pada penderita

dengan mikroalbuminuria persisten, terutama pada DM tipe 2, lebih

banyak terjadi kematian akibat kardiovaskular. Peran hipertensi dalam

patogenesis diabetik kidney disease masih kontroversial, terutama

pada penderita DM tipe 2 dimana pada penderita ini hipertensi dapat

dijumpai pada awal malahan sebelum diagnosis diabetes ditegakkan.

Dari kedua faktor diatas maka akan terjadi peningkatan TGF beta

yang akan menyebabkan proteinuria melalui peningkatan

permeabilitas vaskuler. TGF beta juga akan meningkatkan akumulasi

ektraceluler matrik yang berperan dalam terjadinya nefropati diabetik.

E. Gambaran Histopatologi

Pada gambaran histopatologi nefropati diabeti ditemukan tiga kelainan

penting yaitu (Kumar, 2007):

1) Lesi glomerulus

Penebalan membran basal kapiler di seluruh panjangnya. Perubahan

ini dapat dideteksi dengan mikroskop elektron kadang tanpa disertai

perubahan fungsi ginjal. Glomerulosklerosis dibagi dua yaitu

glomerulosklerosis difus terdiri dari penigkatan difus matriks

mesangium disertai proliferasi sel mesangium dan hampir selalu

disertai penebalan membran basal. Adapun glomerulosklerosis

nodular terdapat endapan mirip bola matriks berlapis di dalam inti

mesangium lobulus. Nodus cenderung di bagian perifer glomerulus

dan karena timbulnya di dalam mesangium maka nodus-nodus

mendorong gelungan kapiler glomerulus semakin ke tepi sehingga

gelungan kapiler membentuk halo disekitar nodus disebut lesi

Kimmelstiel Wilson. Pada penyakit tahap lanjut, terbentuk banyak

nodus di dalam satu glomerulus dan sebagian besar glomerulus

terkena. Endapan ini positif pada pewarnaan periodic acid-Schiff dan

mengandung mukopolisakarida, lemak, dan fibril serta kolagen seperti

endapan matriks pada glomerulosklerosis difus.

2) Lesi vaskular ginjal terutama arteriosklerosis

Arteriosklerosis hialin mempengaruhi arteriol aferen dan arteriol

eferen. Arteriosklerosis arterio eferen jarang ditemukan pada

penderita bukan DM.

3) Pielonefritis termasuk papilitis nekrotikans

Pielonefritis merupakan peradangan akut atau kronik ginjal yang

berawal di jaringan intersitium kemudian menyebar untuk

mempengaruhi tubulus dan pada kasus ekstrem, glomerulus. Pola

khusus dari pieolonefritid akut yaitu papilitis nekrotikans.

Gambar 1. Perubahan histologi glomerulus pada nefropati diabetik

(Inope CA, 2008).

Gambar 2. Glomerulosklerosis noduler (Inope CA, 2008).

F. Komplikasi

Nefropati diabetik merupakan komplikasi mikrovaskular dari diabetes

melitus. Jika nefropati diabetik tidak terkontrol dapat menyebabkan gagal

ginjal diabetik (End stage Diabetic Nephropathy) (Sukandar, 2007).

Dapus

Sudoyo, Aru W. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jakarta :

Interna Publishing.

Ritz E, Keller C, Kristian H. Bergis. 2010. “Nephropathy of type II

diabetes mellitus”, Nephrol Dial Transplant 11, Suppl 9: 38-44.

Lestariningsih. 2004. Hipergensi pada Diabetik PIT V PERKENI 2004.

Semarang. hal 1-5.

Bethesda.2010. ”Kidney Disease of Diabetes” . Available at: http: // www.kidney.

niddk. nih.gov / kudiseases / pubs / kdd / index.htm. (diakses 11

September 2015) .

Sukandar E. 2007. Tinjauan Umum Nefropati Diabetik in Nefropati Klinik.

Edisi ke-2. Penerbit ITB : Bandung.

Inope CA. 2008. “Pathophisology of Diabetic Nephropathy”. http:

www.carlosvirtual.wordpress.com. (diakses 11 September 2015).

Bilous. 2008 . Seri Kesehatan Bimbingan Dokter pada Diabetes. Jakarta:

Dian Rakyat.

Kumar, V., Ramzi S.C., dan Stanley L.Robins. 2007. Buku Ajar Patologi.

Edisi 7. Jakarta : EGC.