PATOGENESIS DAN DIAGNOSIS DINI PRE-EKLAMPSIA

OlehRINA DWI INDRIYANI

0861050108

Pembimbing

Prof. Dr. H. I. O Marsis, SpOG

KEPANITRAAN KLINIK ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

PERIODE 4 FEBRUARI 30 MARET 2013

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA

JAKARTA

Patogenesis dan Deteksi Dini Pre-Eklampsia*

Rina Dwi Indriyani

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan

Periode 4 Februari 30 Maret 2013

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia, Jakarta

Abstrak

Preeklampsia ditandai dengan onset baru hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan. Patogenesis pre-eklampsia masih belum sepenuhnya diketahui, namun dalam dekade terakhir, telah ada upaya penelitian yang luar biasa yang mengarah ke hasil yang mengesankan mengenai peran ketidakseimbangan angiogenik sebagai salah satu kunci dari penyakit ini. Sejumlah penelitian telah menunjukkan peran kunci dari plasenta dalam patogenesis pre-eklampsia. Pergeseran dalam-sFlt 1 (soluble Fms-like tyrosine kinase-1)/PlGF (placental growth factor) rasio dikaitkan dengan penyakit. Untuk mendiagnosa secara dini pre-eklampsia dilakukan dengan tes skrining, biofisika, dan biokimia. Tujuan dari penulisan tinjauan kepustakaan ini adalah untuk mengetahui patogenesis dan deteksi dini pada pre-eklampsia yang untuk dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas pada ibu dengan pre-eklampsia dan mengetahui pencegahan yang dapat dilakukan pada pre-eklampsia.Kata kunci : Pre-eklampsia, patogenesis, diagnosa dini

Abstract

Preeclampsia is characterized by new-onset of hypertension and proteinuria after 20 weeks of gestation. The pathogenesis of pre-eclampsia is still not completely known; however, in the recent decade, there have been tremendous research efforts leading to impressive results highlighting the role of a disturbed angiogenic balance as one of the key features of the disease. Numerous studies have shown the key role of the placenta in the pathogenesis of pre-eclampsia. A shift in the sFlt-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase-1)/PlGF (placental growth factor) ratio is associated with the disease. Early diagnose for pre-eclampsia are numerous clinical, biophysical, and biochemical screening tests.The purpose of writing this review of literature is to investigate the pathogenesis and early detection of pre-eclampsia in order to reduce morbidity and mortality in women with pre-eclampsia and know that prevention can be done in pre-eclampsia.Keywords : Pre-eclampsia, pathogenesis, early diagnose

*) Diajukan pada kegiatan kepaniteraan klinik Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan di RS UKI pada 26 Februari 2013

Pendahuluan

Pre-eklampsia ditandai dengan hipertensi dan proteinuria setelah usia 20 minggu kehamilan. Preeklamsia adalah penyakit multisistem, ditandai dengan onset baru hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan, yang menyulitkan pada 3 8 % dari kehamilan. Ini adalah penyebab utama morbiditas maternal dan perinatal dan di seluruh dunia kematian.1,5 Insiden pre-eklampsia di Amerika Serikat diperkirakan berkisar antara 2 - 6%, di antara semua kasus dari pre-eklamsia, 10% terjadi pada usia kehamilan kurang dari 34 minggu. Kejadian global pre-eklampsia telah diperkirakan 5-14% dari seluruh kehamilan. Di negara-negara berkembang, insiden penyakit ini dilaporkan 4-18%.1,2 Tidak berubahnya penurunan yang signifikan terhadap angka kejadian pre-eklampsia disebakan oleh kurangnya informasi mengenai patogenesis dan cara diagnosa dini pada pre-eklampsia sehingga keadaan ini dapat dicegah.1,2,3

Adapun tujuan dari penulisan tinjauan kepustakaan ini adalah untuk mengetahui patogenesis dan deteksi dini pada pre-eklampsia yang untuk dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas pada ibu dengan pre-eklampsia dan mengetahui pencegahan yang dapat dilakukan pada pre-eklampsia.Patogenesis Pre-Eklampsia

Department of Obstetrics, Campus Virchow Clinic, Charite University Medicine Berlin, Germany mengatakan patogenesis berhubungan dengan ketidakseimbangan angiogenik. Beredarnya PlGF (placental growth factor) tingkat yang berkurang, sedangkan [VEGF (vascular endothelial growth factor) receptor] VEGF-R, sFlt-1 [soluble Flt-1 (Fms-like tyrosine kinase-1)], yang meningkat. Dalam ekspresi plasenta, mRNA dan protein dari sFlt-1 secara signifikan ditingkatkan.1

Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine, Kings College Hospital, London, UK mengatakan dalam kehamilan dengan pre-eklampsia konsentrasi serum ibu dari PlGF dan PAPP-A berkurang. Protein ini diproduksi oleh trofoblas, dan berkurangnya konsentrasi serum ibu mungkin mencerminkan gangguan plasentasi. Kinerja mereka dalam skrining untuk pre-eklampsia tidak mengherankan bahwa PAPP-A tidak tetap menjadi prediktor yang signifikan dibandingkan PlGF, PlGF memiliki nilai interval sempit. Sebaliknya, konsentrasi inhibin-A dan aktivin-A, yang juga diproduksi oleh trofoblas yang meningkat, yang mungkin mencerminkan mekanisme kompensasi plasenta untuk mempromosikan invasi trofoblas dalam kasus di mana proses ini terganggu. Perfusi plasenta yang berkurang diperkirakan menyebabkan iskemia plasenta dan kerusakan dengan pelepasan faktor inflamasi seperti TNF-R1 dan MMP-9, yang pada gilirannya menyebabkan aktivasi platelet dan disfungsi endotel, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan tingkat P-selectin dan PTX- 3, masing-masing. Perkembangan gejala klinis penyakit ini dianggap sebagai konsekuensi dari disfungsi endotel dan platelet.8

Department of Obstetrics and Gynecology, Karolinska University Hospital and Institutet, Stockholm, Sweden. mengatakan ada dua onset pre-eklampsia yaitu early dan late-onset pre-eklampsia, tetapi ada juga perbedaan antara keduanya. Early-onset preeklampsia diyakini lebih dari penyakit plasenta dan dengan demikian lebih tergantung pada mendasari plasentasi normal, sementara late-onset pre-eklampsia ini dianggap sebagai gangguan metabolism dan vaskularisasi pada ibu. Terutama, awal-awal preeklamsia merupakan penyebab utama morbiditas dan kematian di antara ibu dan bayi, karena terjadi risiko peningkatan komplikasi kardiovaskular pada ibu, kematian intrauterine dan kelahiran premature.6Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Womens Hospital, Parkville, Victoria, Australia mengatakan adanya faktor yang berhubungan dengan plasenta sebagai akibat dari stres oksidatif. Hal ini dapat menyebabkan inflamasi berlebihan terhadap respons sistemik dan disfungsi endotel umum pada ibu, yang berkontribusi terhadap gambaran klinis ibu dari pre-eklampsia. Plasentasi dangkal dikaitkan dengan invasi abnormal sitotrofoblas, menyebabkan renovasi lengkap dari uterine maternal arteriol spiral, yang memasok darah ke placenta. Keadaan stres hipoksia berikutnya di plasenta dikaitkan dengan pelepasan faktor merusak endotel ke sirkulasi ibu.2

Department of Obstetrics and Gynaecology Universidad de Los Andes, Santiago mengatakan peristiwa yang mengarah pada pengembangan pre-eklampsia dapat dijelaskan oleh tahap pertama yaitu invasi kelainan trofoblas yang terjadi di awal kehamilan, dengan uteroplasenta sirkulasi yang tersisa dalam keadaan resistansi tinggi selama kehamilan, yang dapat dideteksi oleh peningkatan resistensi dari arteri rahim. Bertahannya keadaan underperfusi menghasilkan hipoksia plasenta dan lokal oksidatif stres, mengakibatkan inflamasi sistemik respon dan disfungsi endotel, menyebabkan timbulnya klinis gejala pre-eklampsia.3

Deteksi Dini Pre-Eklampsia

Department of Obstetrics and Gynecology, S. Orsola Malpighi Hospital, University of Bologna, Italy mengatakan untuk meningkatkan prediksi penyakit, banyak penulis telah dikombinasikan riwayat pasien dengan serangkaian biofisik dan penanda biokimia yang berubah dari sedini trimester pertama kehamilan dalam kasus-kasus yang kemudian mengembangkan pre-eklampsia.9

Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Womens Hospital, Parkville, Victoria, Australia mengatakan perubahan tekanan darah yang paling mungkin untuk kerentanan vaskular meningkat pada ibu dengan pre-eklampsia. Pengukuran akurat dari tekanan darah sangat penting ketika mencoba untuk mengidentifikasi tanda-tanda awal dari pre-eklampsia. Sebagai sarana prediksi, MAP (mean arterial pressure) pada trimester pertama atau kedua, disarankan untuk menjadi prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah sistolik dan diastolik atau peningkatan dalam tekanan darah.2

Department of Obstetrics and Gynaecology, Academic Medical Center, Amsterdam, Netherlands mengatakan pengukuran tekanan darah adalah tes skrining rutin digunakan dalam perawatan antenatal untuk mendeteksi atau memprediksi hipertensi. Dalam pandangan ini laporan yang saling bertentangan tidak pasti apakah pengukuran tekanan darah harus digunakan secara rutin sebagai tes prediktif atau hanya digunakan untuk mendiagnosis gangguan hipertensi pada kehamilan setelah dicurigai.7Penggunaan Doppler arteri rahim sebagai alat skrining untuk pre-eklampsia dan komplikasi kehamilan lainnya, seperti IUGR, masih kontroversial. Kritik cenderung untuk fokus pada low-nilai prediktif positif untuk penyakit dilaporkan dalam uji klinis pada populasi berisiko rendah. 7,8Penanda biokimia PE yang beredar faktor, pengukuran yang berpotensi dapat digunakan dalam diagnosis atau prediksi pre-eklampsia. Beberapa penanda yang hasil sel trofoblas atau dari desidua yang berdekatan dan mereka mencerminkan disfungsi plasenta, yang merupakan aspek penting dari patogenesis pre-eklampsia. Biomarker lainnya termasuk penanda inflamasi dan metabolik yang timbul dari respon sistemik dari sistem ibu dengan kehamilan normal. Peningkatan jumlah biomarker dalam layar serum ibu mengubah konsentrasi selama trimester pertama kehamilan.7,10,11Department of Fetal Medicine, University College Hospital, London yang mengatakan bahwa dalam skrining untuk pre-eklampsia sebelum 34 minggu, tingkat deteksi, pada tingkat positif palsu 10%, sekitar 50% oleh karakteristik ibu, dan ini meningkat menjadi sekitar 90% dengan penambahan penanda biofisik dan sekitar 75% dengan penambahan penanda biokimia. Tingkat deteksi meningkat menjadi lebih dari 95% dalam penyaringan oleh algoritma menggabungkan faktor ibu, biofisik dan penanda biokimia.10Diskusi

Department of Obstetrics, Campus Virchow Clinic, Charite University Medicine Berlin, Germany mengatakan patogenesis berhubungan dengan faktor angiogenesis dan anti-angiogenik, di mana tejadi penurunan pada PlGF (placental growth factor), sedangkan [VEGF (vascular endothelial growth factor) receptor] VEGF-R, sFlt-1 [soluble Flt-1 (Fms-like tyrosine kinase-1)], mengalami peningkatan.1Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine, Kings College Hospital, London, UK juga mengemukakan hal yang sama yaitu PlGF dan PAPP-A berkurang. Protein ini diproduksi oleh trofoblas, dan berkurangnya konsentrasi mencerminkan gangguan plasentasi. Namun PAPP-A tidak tetap menjadi prediktor yang signifikan dibandingkan PlGF, PlGF memiliki nilai interval sempit. Namun hal lain diungkapkan yaitu adanya konsentrasi inhibin-A dan aktivin-A, yang juga diproduksi oleh trofoblas yang meningkat, yang mungkin mencerminkan mekanisme kompensasi plasenta untuk menginvasi trofoblas. Perfusi plasenta yang berkurang diperkirakan menyebabkan iskemia plasenta dan kerusakan dengan pelepasan faktor inflamasi seperti TNF-R1 dan MMP-9, yang pada gilirannya menyebabkan aktivasi platelet dan disfungsi endotel.8

Department of Obstetrics and Gynecology, Karolinska University Hospital and Institutet, Stockholm, Sweden mengatakan ada dua onset pre-eklampsia yaitu early dan late-onset pre-eklampsia, early-onset preeklampsia diyakini lebih dari penyakit plasenta dan dengan demikian lebih tergantung pada mendasari plasentasi normal, sementara late-onset pre-eklampsia ini dianggap sebagai gangguan metabolism dan vaskularisasi pada ibu.6 Hal ini didukung dengan pernyataan dari Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Womens Hospital, Parkville, Victoria, Australia yaitu hubungan plasenta sebagai akibat dari stres oksidatif. Hal ini dapat menyebabkan inflamasi berlebihan terhadap respons sistemik dan disfungsi endotel umum pada ibu. Keadaan stres hipoksia berikutnya di plasenta dikaitkan dengan pelepasan faktor merusak endotel ke sirkulasi ibu.2Department of Obstetrics and Gynaecology, Royal Womens Hospital, Victoria, Australia mengatakan efektivitas dari Doppler arteri rahim kebanyakan diukur pada trimester kedua, hal ini menunjukkan sensitivitas yang tinggi untuk memprediksi pre-eklampsia, didapatkan 29% dapat terdeteksi. Namun terjadi pula peningkatan yang menunjukkan efektivitas trimester pertama.2 Namun Department of Obstetrics and Gynecology, St Georges University of London, UK mengatakan hal lain, skrining dini untuk pre-eklampsia mengalami keberhasilan optimal dengan Doppler apabila dilakukan sekitar kehamilan 24 minggu.4Department of Fetal Medicine, University College Hospital, London mengatakan beberapa penanda biokimia telah diusulkan untuk skrining awal pre-eklampsia, termasuk serum atau plasma ibu tingkat endoglin, inhibin-A, aktivin-A, Pentraxin-3 dan P-selectin yang meningkat, dan PAPP-A, PlGF dan plasenta protein-13, yang mengalami penurunan. Tanda tersebut diperkirakan terlibat dalam plasentasi atau dalam kaskade kejadian terkemuka dari gangguan plasentasi untuk pengembangan gejala klinis PE. Penanda biomarker ini lebih efektif jika diperiksa pada usia kehamila 11 13 minggu.10 Department of Obstetrics and Gynecology, S. Orsola Malpighi Hospital, University of Bologna, Italy juga mengatakan hal yang sama mengenai penanda biomarker pada diagnosa dini pre-eklampsia yaitu lebih efektif dan sensitif jika dilakukan pada trimester pertama.9 Harris Birthright Research Centre of Fetal Medicine, Kings College Hospital, London, UK mengatakan dalam beberapa kasus, penanda biofisik dan biokimia lebih dapat mendeteksi sekitar 60 90% pada pre-eklampsia.11 Hal yang serupa juga diungkapkan dari Department of Fetal Medicine, University College Hospital, London yang mengatakan bahwa dalam skrining untuk pre-eklampsia sebelum 34 minggu, tingkat deteksi, pada tingkat positif palsu 10%, sekitar 50% oleh karakteristik ibu, dan ini meningkat menjadi sekitar 90% dengan penambahan penanda biofisik dan sekitar 75% dengan penambahan penanda biokimia. Tingkat deteksi meningkat menjadi lebih dari 95% dalam penyaringan oleh algoritma menggabungkan faktor ibu, biofisik dan penanda biokimia.10Kesimpulan 1. Patogenesis pre-eklampsia berhubungan dengan ketidakseimbangan angiogenik, yaitu berkurangnya PlGF (placental growth factor) dan peningkatan VEGF-R serta sFlt-1, 2. Deteksi dini secara biokimia atau biomarker dapat dilakukan dengan hasil yang efektif pada usia kehamilan minggu ke 11 13. Dan deteksi dini secara biofisika atau Doppler arteri rahim dilakukan pada minggu yang sama, namun lebih baik pada usia kehamilan minggu ke-24.

Daftar Pustaka

1. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Angiogenic Growth Factors in the Diagnosis and Prediction of Pre-Eclampsia. Clin Sci. 2012; 122: 43-52.

2. Costa FDS, Murthi P, Keogh R, Woodrow N. Early Screening of Pre-Eclampsia. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011 Aug 8; 33(11): 367-75.

3. Valenzuela FJ, Sepulveda AP, Torres MJ, Correa P, Repetto GM, Illanes SE. Pathogenesis of Pre-Eclampsia: The Genetic Component. Journal of Pregnancy. 2012(632732).

4. Bolin M, Wikstrom AK, Itzel EW, Olsson AK, Rngvall M, Poromaa IS, et al. Prediction of Pre-Eclampsia by Combining Serum Histidine-Rich Glycoprotein and Uterine Artery Doppler. American Journal of Hypertension. 2012 Dec; 25(12): 1305-10.

5. Cerderia AS, Karumanchi SA. Angiogenic Factors in Preeclampsia and Related Disorders. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 May 23; 2.6. Sohlberg S, Stephansson O, Cnattingius S, wikstrom AK. Maternal Body Mass Index Height and Risks od Pre-Eclampsia. American Journal of Hypertension. 2012 Jan; 25(1): 120-5.

7. Cnossen JS, Vollebregt KC, Vrieze ND, Riet G, Mol BW, Franx A, et al. Accuracy of Mean Arterial Pressure and Blood Pressure Measurements in Predicting Pre-Eclampsia. BMJ. 2012.

8. Poon LCY, Akolekar R, Lachmann R, Beta J, Nicolaides KH. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by biophysical and biochemical markers at 1113 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 March 15; 35: 662-70.

9. Youssef A, Righetti F, Morano D, Rizzo N, Farina A. Uterine artery Doppler and biochemical markers (PAPP-A, PlGF, sFlt-1, P-selectin, NGAL) at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of late (>34 weeks) pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2011; 31: 1141-6.

10. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing Risks Model in Early Screening for Preeclampsia by Biophysical and Biochemical Markers. Fetal Diagn Ther. 2013;33: 8-15.11. Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 1113 weeks. Prenat Diagn. 2011; 31: 66-74.