makalah blok

Kelainan Pada Gen Globin Menyebabkan Thalasemia

Nurhafizah binti Kamal

102010371

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana,

Jl. Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510.

Pendahuluan

Genetika adalah ilmu pewarisan faktor keturunan (hereditas). Ilmu genetika ini meliputi

studi tentang apa yang dimaksud dengan gen, bagaimana gen dapat membawa informasi

genetic, gen direplikasikan dan dilewatkan dari generasi ke generasi, bagaimana gen dapat

mengekspresikan informasi di dalam organisme yang akan menentukan karakteristik organisme

yang bersangkutan dan bagaimana suatu mutasi terjadi dapat mengubah . Penemuan lain

bahwa suatu gen menentukan suatu protein. Mankala informasi genetic di dalam sel disebut

genom. Genom sel diorganisasi di dalam kromosom. Kromosom adalah suatu struktur yang

mengandung DNA, dimana DNA secara fisik membawa informasi herediter. Kromosom

mengandung gen. Gen adalah segmen dari DNA (kecuali pada beberapa virus RNA), dimana gen

mengkode protein.

Molekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu

molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan

suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling

sering ditemui adalah anemia sel sabit dan talasemia. Jadi dalam makalah ini, apakah itu gen

globin, komposisi, ikatan yang terlibat dengannya dan fungsinya kepada sel-sel lain dalam

badan. Selain itu, turut dikaji adalah apakah kesan mutasi dan probabilitas mendapat penyakit

yang disebabkan oleh mutasi tersebut menurut hukum mendel serta mengetahui cara-cara

protein ini di sintesis.

1 Kelainan Pada Gen Globin Menyebabkan Thalasemia

Haemoglobin

Hemoglobin (Hb) terbentuk dari heme dan globin. Rantai globin terdiri atas 4 rantai polipeptida

(tetramer). Orang dewasa normal membentuk HbA dengan kadar 95% dari seluruh hemoglobin.

Sisanya terdiri dari HbA2 yang kadarnya tidak lebih dari 4% dan HbF (foetus) dengan kadar yang

senantiasa menurun sampai usia 6 bulan hingga hanya mencapai kadar kurang dari 1%.

Tetramer globin HbA terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta (αα/ßß), HbA2 terdiri dari 2

rantai alfa dan 2 rantai delta (αα/δδ), dan HbF terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gamma

(αα/γγ). Di sisi lain, sintesis heme terjadi dalam mitokondria yang dimulai dengan kondensasi

glisin dan suksinil koenzim A di bawah aksi enzim kunci delta-amino laevulinic acid (ALA)-

sintetase yang membatasi kecepatan reaksi. Piridoksal fosfat (vitamin B6) adalah koenzim untuk

reaksi ini. Pada akhirnya, protoporfirin yang terbentuk bergabung dengan besi untuk

membentuk heme yang masing-masing molekulnya bergabung dengan rantai globin. Tetramer

4 rantai globin dengan gugus heme-nya membangun molekul hemoglobin. Setiap atom besi

dapat berikatan secara reversibel dengan 1 molekul O2 ; dengan demikian, setiap molekul Hb

dapat mengangkut empat O2. Selain mengangkut O2, hemoglobin juga dapat berikatan dengan

zat-zat lain, seperti karbondioksida serta ion hydrogen asam (H+) dari asam karbonat yang

terionisasi (reaksi penyangga). Dengan demikian, Hb berperan penting dalam pengangkutan O2

sekaligus ikut serta dalam pengangkutan CO2 dan menentukan kapasitas penyangga dari darah.1

Komposisi

Molekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu

molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan

suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling

sering ditemui adalah anemia sel sabit dan talasemia.

Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu

sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2

beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir

terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2


rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer

(mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang

terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir

sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul

total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton.2

Pada pusat molekul terdapat cincin heterosiklik yang dikenal dengan porfirin yang

menahan satu atom besi; atom besi ini merupakan situs/loka ikatan oksigen. Porfirin yang

mengandung besi disebut heme Tiap subunit hemoglobin mengandung satu heme, sehingga

secara keseluruhan hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen. Pada molekul heme

inilah zat besi melekat dan menghantarkan oksigen serta karbondioksida melalui darah, zat ini

pula yang menjadikan darah kita berwarna merah.

Ikatan hemoglobin

Hemoglobin berupa pigmen yang terdapat di dalam eritrosit, terdiri dari persenyawaan antara

heme dan globin. Heme adalah suatu persenyawaan kompleks yang terdiri dari sebuah atom Fe

yang terletak ditengah-tengah struktur porfirin. Setiap molekul hemoglobin mengandung 4

heme.

Gambar 1: Struktur heme


Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida, yang terdiri dari 2

pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai

polipeptida mengikat 1 gugus heme. 1,3

Gambar 2: struktur globin

Sintesa rantai polipeptida globin ditentukan oleh gen yang terletak pada kromosom 11

dan kromosom 16. Setiap sifat dan fungsi fisik pada tubuh kita dikontrol oleh gen yang bekerja

sejak masa embrio. Gen terdapat di dalam sel tubuh kita. Setiap gen selalu berpasangan. Satu

belah gen berasal dari ibu dan yang lainnya dari ayah. Di antara banyak gen dalam tubuh kita,

terdapat sepasang gen yang mengontrol pembentukan hemogelon pada setiap sel darah merah.

Gen tersebut dinamakan gen globin. Gen – gen tersebut terdapat di dalam kromosom.

Fungsi hemoglobin

Dalam sel darah merah sistemik, oksigen diangkut ke paru-paru seterusnya ke jaringan dan

kempbali semula dalam darah vena dengan karbondioksida ( CO2 ) ke paru-paru. Ketika molekul

hemoglobin memuat dan melepaskan oksigen (O2), setiap satu rantai globin dalam molekul

hemoglobin mendorong satu sama lain dan ketika O2 dilepaskan, rantai-rantai beta tertarik

terpisah, jadi memudahkan masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) yang

mengakibatkan afinitas molekul O2 manjadi rendah. Dengan demikian, Hb berperan penting

dalam pengangkutan O2 sekaligus ikut serta dalam pengangkutan CO2 dan menentukan

kapasitas penyangga dari darah. 4,5


Selain itu, hemoglobin juga berperan penting dalam mempertahankan bentuk sel darah

yang bikonkaf, jika terjadi gangguan pada bentuk sel darah ini, maka keluwesan sel darah merah

dalam melewati kapiler jadi kurang maksimal. Hal inilah yang menjadi alasan mengapa

kekurangan zat besi bisa mengakibatkan anemia. Nilai normal hemoglobin adalah sebagai

berikut :

Usia Nilai normal hemoglobin

Anak-anak 11 – 13 gr/dl

Lelaki dewasa 14 – 18 gr/dl

Wanita dewasa 12 – 16 gr/dl

Tabel 1: Nilai hemoglobin yang normal menurut usia

Jika nilainya kurang dari nilai diatas bisa dikatakan anemia, dan apabila nilainya kelebihan akan

mengakibatkan polinemis.

Mutasi gen

Mutasi ialah apabila berlaku perubahan materi genetik (DNA) dari suatu sel yang dapat

diwariskan secara genetis kepada keturunannya. Pasangan basa nitrogen pada DNA, antara

timin (T) dan adenine(A) atau antara guanine(G) dan sitosin(C) dihubungkan oleh ikatan

hydrogen yang lemah. Atom-atom hydrogen dapat berpindah dari satu posisi ke posisi lain

pada purin atau pirimidin. Perubahan kimia sedemikian disebut perubahan tautomer. Misalnya

secara tidak normal, adenine berpasangan dengan sitosin dan timin dengan guanine. Peristiwa

perubahan genetic seperti ini disebut mutasi gen karena hanya terjadi di dalam gen. Mutasi gen

disebut juga dengan mutasi titik (point mutation). Mutasi gen dapat terjadi karena substitusi

basa N. 5

Macam macam mutasi gen antara lain:

1. Mutasi tak bermakna (nonsense mutation) : tejadi perubahan kodon (triplet) dari kode basa N

asam amino tetapi tidak mengakibatkan kesalahan pembentukan protein, misalnya UUU diganti

UUS yang sama-sama kode dari fenilalamin.


2. Mutasi ganda tiga (triplet mutation) : terjadi karena adanya penambahan atau pengurangan tiga

basa secara bersama-sama.

3. Mutasi bingkai (frameshift mutation) : terjadi karena adanya penambahan sekaligus

pengurangan satu atau beberapa pasangan basa secara bersama-sama.

Mutasi titik (point mutation) merupakan mutasi yang melibatkan penggantian satu

pasang basa (substitusi basa), di mana satu basa pada satu sekuens DNA diganti dengan basa

yang berbeda. Bila DNA direplikasi maka hasilnya adalah substitusi pasangan basa.

Hemoglobinopati

Hemoglobinopati merupakan terminologi kelainan genetik hemoglobin. Kelainan ini

dapat mengakibatkan berkurangnya produksi hemoglobin (kuantitatif), dikenal dengan

thalasemia. Atau kelainan struktur hemoglobin (kualitatif), disebut sebagai hemoglobin varian.

Hemoglibin varian ada yang disertai penurunan produksi hemoglobin, seperti HbE dan Hb

Malay, sehingga timbul gejala thalasemia. Namun, seringkali tidak menimbulkan gejala.

Sebagai hemoglibinopati, thalasemia diturunkan secara autosomal resesif menurut hukum

Mendel, dari orang tua kepada anak-anaknya.

Rantai globin merupakan suatu protein, maka sintesisnya dikendalikan oleh gen

tertentu. Produksi dan sisntesis hemoglobin dikontrol oleh sejumlah gen. Yaitu gen α pada

kromosom 16 serta gen β, γ dan δ pada kromosom 11. Patogenesis dan patofisiologis dari

thalasemia, dimulai dari mutasi gen globin. Gangguan gen dapat berupa perubahan tangan

pasangan basa (point mutation), atau adanya gen yang hilang (deletion). Mutasi dapat bersifat

kombinasi. Misalnya pada thalasemia β mayor juga bisa terjadi mutasi pada rantai α. Akibatnya

tidak ada keseimbangan antara dua rantai globin tersebut berkurang sehingga menghasilkan

bentuk atau gejala klinis yang lebih ringan. Selain itu, pada thalasemia mayor juga bisa disertai

mutasi pada gen, yang mempunyai produksi rantai γ. Globin ini akan berikatan dengan

rantai α membentuk Hb fetal yang tinggi. 1-2


Hingga saat ini, sudah ditemukan lebih dari 200 mutasi gen yang berbeda yang

menyebabkan gangguan fungsi gen β. mutasi gen yang paling banyak ditemukan di Indonesia

adalah mutasi IVs1-nt5 dan IVS1-nt1 yang menghasilkan manifestasi klinis yang berat.

Akibat adanya gangguan gen tersebut, maka terdapat kelebihan rantai globin karena

tidak memiliki pasangan dalam proses pembentukan HbA. Kelebihan rantai globin yang tidak

terpakai, akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan eritropoesis

inefektif, ukuran eritrosit mengecil, peningkatan hemolisis, usia eritrosit memendek dan

akhirnya anemia. Yang bila pada orang normal usia darah merah itu dapat mencapai 120 hari,

sedangkan pada penderita thalassemia kurang dari 60 hari. Oleh karena itu pada suatu saat

akan terjadi ”defisit” antara produksi dan penghancuran sel darah merah, sehingga

memberikan gambaran klinis kurang darah atau anemia.

Thalasemia

Pada manusia kromosom selalu ditemukan berpasangan. Gen globin beta ini yang mengatur

pembentukan salah satu komponen pembentuk hemoglobin. Bila hanya sebelah gen globin

beta yang mengalami kelainan disebut pembawa sifat thalassemia beta. Seorang pembawa sifat

thalassemia tampak normal / sehat, sebab masih mempunyai 1 belah gen dalam keadaan

normal (dapat berfungsi dengan baik). Seorang pembawa sifat thalassemia jarang memerlukan

pengobatan. Bila kelainan gen globin terjadi pada kedua kromosom, dinamakan penderita

thalassemia (homosigot / Mayor). Kedua belah gen yang sakit tersebut berasal dari kedua orang

tua yang masing-masing membawa sifat thalassemia.

Pada proses pembuahan, anak hanya mendapat sebelah gen globin beta dari ibunya dan

sebelah lagi dari ayahnya. Bila kedua orang tuanya masing-masing pembawa sifat thalassemia

maka pada setiap pembuahan akan terdapat beberapa kemungkinan. Kemungkinan pertama si

anak mendapat gen globin yang berubah (gen thalassemia) dari bapak dan ibunya, maka anak

akan menderita thalassemia. Sedangkan bila anak hanya mendapat sebelah gen thalassemia

dari ibu atau ayah, maka anak hanya membawa penyakit ini. Kemungkinan lalin adalah anak

mendapatkan gen globin normal dari kedua orang tuanya. 6


Secara klinis, dibedakan atas thalasemia mayor dan minor. Karena ada 2 pasang gen –α,

maka dalam pewarisanya akan terjadi kombinasi gen yang sangat bevariasi. Adanya kelainan

gen-α lebih kompleks, dibandingkan dengan kelainan gen-β yang hanya terdapat satu pasang.

Gangguan pada sintesis rantai-α, dikenal dengan penyakit thalasemia-α, sedangkan gangguan

pada sintesis rantai-β, disebut dengan thalasemia-β. Berdasarkan hukum mendel,

permasalahan thalasemia akan muncul, jika thalasemia trait (carrier) kawin dengan sesamanya

sehingga 25% dari turunannya menurunkan thalasemia mayor, 50% kemungkinan anak mereka

menderita thalasemia trait dan hanya 25% anak mempunyai darah normal. 7

Gambar : probabilitas anak yang terhasil apabila carrier bernikah dengan carrier

Sumber : http://anthro.palomar.edu/mendel/mendel_2.htm

Penderita thallasemia mayor lahir dari perkawinan antar penderita thallasemia minor.

P : Thth x Thth

F : ThTh : thallasemia mayor

2Thth : thallasemia minor

thth : normal


http://anthro.palomar.edu/mendel/mendel_2.htm

Sedangkan secara molekuler, thalasemia debedakan atas thalasemia alfa dan beta.

Penderita talasemia diklasifikasikan menurut rantai mana dari molekul hemoglobin-nya yang

terkena. Pada penderita α thalassemia, produksi rantai α globin itulah yang terkena,

sedangkan pada talasemia β produksi rantai β globin-nya yang terkena.

Talasemia menghasilkan suatu kekurangan α atau β globin, tidak seperti penyakit sel sabit

(sickle-cell disease) yang menghasilkan bentuk mutan spesifik dari β globin.

Rantai β globin disandikan oleh suatu gen pada kromosom 11; rantai α globin dikodekan oleh

dua gen yang terkait erat pada kromosom 16. Dengan demikian, pada orang normal dengan

dua salinan dari setiap kromosom, ada dua lokus pengkodean pada rantai β, dan empat lokus

pengkodean pada rantai α. Penghilangan salah satu lokus α memiliki prevalensi tinggi pada

orang-orang keturunan Afrika atau Asia, membuat mereka lebih mungkin untuk terserang

thalassemia α. Thalassemia β pada umumnya diderita oleh orang-orang Afrika, juga di Yunani

dan Italia.

Warna merah dari darah manusia disebabkan oleh hemoglobin yang terdapat di dalam

sel darah merah. Hemoglobin terdiri atas zat besi dan protein yang dibentuk oleh rantai globin

alpha dan rantai globin beta. Pada penderita thalassemia beta, produksi rantai globin beta

tidak ada tau berkurang. Sehingga hemoglon yang dibentuk berkurang. Selain itu berkurangnya

rantai globin beta mengakitbatkan rantai globin alfa berlebihan dan akan saling mengikat

membentuk suatu benda yang emnyebabkan sel darah merah mudah rusak. Hemoglobin

penderita talasemia dipertahankan antara 8 – 9,5 mg/dl. Pada pasien thalassemia mayor

mendapatkan transfusi darah seumur hidup. Karena darah dapar berasal dari siapa saja, hal ini

membuat terbentuknya antibodi dalam tubuh dan kemudian terjadi reaksi antigen – antibodi.

Sehingga diperlukan donor sendir, 2 – 3 orang, agar dapat mengurangi terjadinya reaksi

antigen – antibodi. Berkurangnya produksi hemoglobin dan mudah rusaknya sel darah merah

mengakibatkan penderita menjadi pucat atau anemia atau kadar Hbnya rendah.


Sampai saat ini belum ada obat yang menyembuhkan penyakit thalssemia secara total.

Pengobatan yang paling optimal adalah transfusi darah seumur hidup dan mempertahankan

kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl dan mengatasi akibat samping transfusi darah. Kelahiran

penderita thalassemia dapat dicegah dengan dua cara. Pertama adalah mencegah perkawinan

antara dua orang pembawa sifat thalassemia. Kedua adalah memeriksa janin yang dikandung

oleh pasangan pembawa sifat, dan menghentikan kehamilan bila janin dinyatakan sebagai

penderita thalassemia (mendapat kedua gen thalassemia dari ayah dan ibunya).

Sintesis Gen Globin

Proteins adalah biomolekul yang sangat penting bagi kehidupan. Seperti sebuah bata

yang menyusun rumah, seperti itulah protein bagi tubuh manusia. Protein adalah ‘batu bata

penyusun kehidupan’. Molekul-molekul ini berperan dalam banyak reaksi kimia kehidupan

sebagai enzim, hormon, dan bahan dasar. Globin adalah sub-unit protein yang berbentuk

globular(bulatan) yang menyusun molekul hemoglobin. Hemoglobin adalah komponen

penyusun sel darah merah (eritrosit). Produksi globin pertama kali dimulai dari DNA yang

berada di sel induk penghasil eritrosit (retikulosit). Bagian DNA yang menyimpan informasi

untuk pembentukan globin disebut gen globin.

Transkripsi

Pada awal proses, gen globin akan diterjemahkan terlebih dahulu menjadi suatu untaian

molekul yang disebut mRNA dalam proses yang disebut transkripsi. Proses penerjemahan ini

terjadi di dalam nukleus sel retikulosit. mRNA di sini berfungsi seperti tukang pos yang

membawa informasi yang telah diterjemahkan. Selanjutnya, mRNA akan keluar dari nukleus

menuju sitoplasma sel.


Translasi

Setelah mRNA matang (fungsional) terbentuk, proses yang harus dilakukan adalah

keluarnya mRNA dari inti sel menuju ribosom, baik itu di RE ataupun di sitoplasma. Proses

translasi sebenarnya dibagi menjadi tiga tahapan utama, yaitu:

a. Inisiasi

Setelah sampai di ribosom, mRNA akan menempel pada subunit kecil ribosom (30 S) lewat

ujung 5 . Pada saat yang bersamaan, tRNA menempel pada subunit besar ribosom (50 S). Proses′

tersebut akan menyebabkan asam amino Metionin dengan kodon AUG menjadi asam amino

pertama yang menempel pada ribosom. Asam amino metionin merupakan asam amino yang

selalu pertama kali menempel pada ribosom saat sintesis protein. Hal tersebut berkaitan

dengan adanya kondon start, yaitu AUG (Metioinin), yang merupakan kode untuk proses

perangkaian asam amino (sintesis protein sebenarnya) dimulai. Jadi, ribosom menerima mRNA

dan kode informasi yang dibawanya dan akan langsung menggabungkan bahan-bahan yang

diperlukan untuk membuat globin. Kode informasi yang dibawa mRNA adalah 8 semacam resep

pembuatan globin dan yang akan membuatnya adalah ribosom. 7

b. Elongasi (Pemanjangan rantai protein/polipeptida)

Setelah proses inisiasi selesai, proses selanjutnya adalah penerjemahan kodon triplet dan

penempelan asam amino sehingga membentuk rantai. Penerjemahan kode ini akan diikuti

pengikatan asam amino sesuai kodon oleh tRNA yang kemudian dibawa ke kompleks ribosom

dan digabungkan dengan asam amino yang sudah ada sebelumnya. Proses tersebut akan

berlangsung sampai munculnya kodon terminasi.

c. Terminasi (Sintesis berhenti)

Proses elongasi akan diakhiri saat terbacanya rangkaian kodon UAA, UAG, atau UGA. Kodon-

kodon tersebut bukan pengkode asam amino, merupakan kodon yang memerintahkan untuk

penghentian sintesis protein. Faktor pelepas akan menempel pada ribosom setelah pembacaan


kodon stop. Faktor pelepas tersebut menyebabkan terlepasnya mRNA dari ribosom,

selanjutnya diikuti dengan pemisahan subunit besar dan kecil ribosom.

Jadi Globin yang dihasilkan oleh ribosom masih belum sempurna karena masih berupa

gabungan bahan-bahan mentah. Globin yang berada di sitoplasma ini akan dikirim ke bagian

lain sel yang disebut Badan Golgi. Di Badan Golgi, globin akan mengalami penyempurnaan dan

pembentukan menjadi globin yang utuh. Ratusan buah molekul globin akan tersebar di dalam

sel retikulosit. Empat buah molekul globin dari dua jenis yang berbeda akan bergabung dan

dengan tambahan atom besi menjadi molekul hemoglobin. Sel itu sendiri akhirnya akan

berkembang menjadi eritrosit dengan semua kandungan hemoglobinnya. 7-8

Kesimpulan

Hemoglobin adalah metaloprotein pengangkut oksigen yang mengandung besi dalam sel

merah dalam darah mamalia dan hewan lainnya. Kelainan pada gen ini seperti berlakunya

mutasi dapat menyebabkan penyakit heriditas seperti thalasemia yang dapat diwarisi kepada

generasi seterusnya.


Daftar Pusaka

1. Widjajakusumah H.M. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta; Penerbit Buku

Kedokteran 2003: h512-3

2. Sadikin M. Biokimia Darah. Jakarta; Widya Medika 2003: h14-23

3. Kennely PJ, Rodwell VW. Protein: Mioglobin dan hemoglobin. Murray RK, Granner DK,

Rodwell VW. Dalam: Biokimia Harper. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran ECG 2009:

h44-51

4. The medical biochemistry page. Available from:

http://themedicalbiochemistrypage.org/hemoglobin-myoglobin.html.

5. Tipe gen mutasi. Diunduh dari:

http://www.elvinmiradi.com/topik/jenis+mutasi+gen.html. 29 Januari 2011

6. Sardjito. Diagnostik Thalassemia dengan Polymerase Chain Reaction (PCR). Cermin

Dunia Kedokteran 2002 ;110: h26-30

7. Thalasemia. Diunduh dari http://www.phtdi.org/content/view/15/. 29 Januari 2011

8. Cahyani I. The Language of God in Human Body : How Biology Supports the Belief of

God. Seminar ‘Nature and Scripture’. Surabaya, March 26, 2009

9. Granner DK, Weil A. Sintesis protein dan kode genetik. Murray RK, Granner DK, Rodwell

VW. Dalam: Biokimia Harper. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran ECG 2009: h376-91


http://www.phtdi.org/content/view/15/

http://www.elvinmiradi.com/topik/jenis+mutasi+gen.html

http://themedicalbiochemistrypage.org/hemoglobin-myoglobin.html

makalah blok

Documents

Transcript of makalah blok