Tinjauan Pustaka

Kelainan Gen Aldehide Dehidrogenase (ALDH) yang Berdampak pada Sensivitas Alkohol

David Christian Ronaldtho

Fakultas Kedokteran Universitas Krida WacanaAlamat koresponden Jl.Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510

Pendahuluan

Penggunaan alkohol sebagai minuman saat ini sangat meningkat di masyarakat. Pengunaan alkohol terutama secara kronis dapat menimbulkan kerusakan jaringan hati melalui beberapa mekanisme seperti melalui induksi enzim dan radikal bebas. Efek terhadap hati akibat penggunaan alkohol secara akut tampaknya lebih ringan bila dibandingkan dengan pengunaan alkohol secara kronis, namun data yang pasti belum ada. Alkohol/etanol merupakan zat kimia yang akan menimbulkan berbagai dampak terhadap tubuh oleh karena akan mengalami proses detoksifikasi didalam organ tubuh. Hati (liver/hepar) merupakan organ tubuh yang penting untuk mendetoksifikasi zat kimia yang tidak berguna/merugikan tubuh, termasuk alkohol/etanol.1 Hati merupakan organ yang mempunyai kemampuan tinggi untuk mengikat zat-zat kimia atau melebihi organ-organ lain. Hati memiliki satu kemampuan untuk memetabolisme dan mengekresi beberapa zat-zat kimia. Meskipun mekanisme yang tepat mengenai pembuangan toksikan-toksikan dari darah oleh liver masih perlu penelitian lebih lanjut, namun diduga pengangkutan aktif dan pengikatan ke komponen-komponen jaringan merupakan mekanisme-mekanisme yang mungkin digunakan oleh liver untuk membuang bahan-bahan toksis dari darah. Dan Pada metabolisme alkohol digunakan enzim aldehide dehidrogenase (ALDH). Penurunan aktivitas enzim ALDH lebih berpengaruh pada hipersensivitas terhadap alkohol daripada penurunan aktivitas alkohol dehidrogenase.

Tujuan Peninjauan kasus ini adalah agar mahasiswa mengetahui apa itu enzim ALDH ,struktur gen ALDH,proses replikasi ,transkripsi,translasi,kromosom serta mutasi gen.Isi

Aldehide dehidrogenase (ALDH) Aldehida dehydrogenases adalah kelompok enzim yang mengkatalisis oksidasi (dehidrogenasi) dari aldehida. Sampai saat ini, sembilan belas ALDH gen telah diidentifikasi dalam genom manusia. Gen ini berpartisipasi dalam berbagai proses biologi termasuk detoksifikasi aldehida yang dihasilkan secara eksogen dan endogen.(5,6)

Fungsi ALDH Merombak alkohol menjadi alkohol menjadi aldehid dan sebagai enzim polimorfik bertanggung jawab untuk oksidasi aldehida menjadi asam karboksilat, yang meninggalkan hati dan dimetabolisme oleh otot tubuh dan jantung.

Replikasi DNA adalah proses perbanyakan rantai Double Helix DNA dengan masing-masing untai DNA yang ada bertindak sebagai cetakan atau template untuk untai komplementer yang baru. Repliksai sesuai proses semikonservatif yaitu DNA untai ganda baru terdiri dari satu untai DNA hasil sintesis baru dan satu untai DNA terdahulu. Dengan kata lain, tidaklah

semua untai disintesis tetapi hanya satu sedangkan yang satunya lagi berasal dari DNA terdahulu sekaligus sebagai template DNA baru.

Transkripsi adalah pembentukan mRNA (messenger RNA/RNA duta) dari salah satu pita DNA dengan bantuan enzim RNA polimerase. mRNA membawa pesan DNA untuk memilih polipeptida yang sesuai dalam sintesis protein. Infomasi genetik dicetak dalam bentuk kode oleh DNA di dalam inti Sel. Pembawa informasi/kode ini adalah mRNA. Kode-kode tercermin pada urutan pengulangan basa nitrogen yang teratur dalam mRNA. Ini berarti kode/informasi adalah mRNA itu sendiri.2

Translasi adalah Ribosom yang akan membaca kode yang ada pada mRNA dengan bantuan RNA lain, yakni RNA transfer (tRNA). Di dalam sitoplasma banyak terdapat tRNA, asam-asam amino, dan lebih dari 20 enzim amino asil sintetase.

Mutasi adalah perubahan genetik gen atau kromosom dari satu individu yang bersifat menurun. 1.Mutasi gen adalah perubahan urutan basa pada DNA yang mengakibatkan terjadinya perubahan kodon dan akhirrnya merubah urutan asam amino pada polipeptida yang terbentuk. Mutasi gen tejadi akibat perubahan urutan basa pada DNA atau nukleotida pada DNA. Akhirnya polipeptida yang terbentuk tidak sesuai dengan kondisi sel yang normal. 2. Mutasi Kromosom adalah perubahan jumlah kromosom dan hilangnya atau bertambahnya salah satu segmen sebuah kromosom. Mutasi kromosom tidak hanya berdampak pada perubahan satu macam gen, melainkan dapat mengakibatkan merubahnya beberapa gen yang terkandung di dalam kromosom tersebut. Oleh karena itu pengaruh mutasi kromosom pada fenotip individu lebih nyata dibandingkan dengan pengaruh mutasi gen.

Kromosom (bahasa Yunani: chroma, warna; dan soma, badan) merupakan struktur di dalam sel berupa deret panjang molekul yang terdiri dari satu molekul DNA dan berbagai protein terkait yang merupakan informasi genetik suatu organisme, seperti molekul kelima jenis histon dan faktor transkripsi yang terdapat pada beberapa deret, dan termasuk gen unsur regulator dan sekuens nukleotida. Kromosom yang berada di dalam nukleus sel eukariota, secara khusus disebut kromatin. Dalam kromosom eukariota, DNA yang tidak terkondensasi berada dalam struktur order-quasi dalam nukleus, dimana ia membungkus histon (protein struktural, Gambar 1), dan di mana material komposit ini disebut kromatin. Selama mitosis (pembelahan sel), kromosom terkondensasi dan disebut kromosom metafase. Hal ini menyebabkan masing-masing kromosom dapat diamati melalui mikroskop optik.Setiap kromosom memiliki dua lengan, yang pendek disebut lengan p (dari bahasa Perancis petit yang berarti kecil) dan lengan yang panjang lengan q (q mengikuti p dalam alfabet). Prokariota tidak memiliki histon atau nukleus. Dalam keadaan santainya, DNA dapat diakses untuk transkripsi, regulasi, dan replikasi. Kromosom pertama kali diamati oleh Karl Wilhelm von Nägeli pada 1842 dan ciri-cirinya dijelaskan dengan detail oleh Walther Flemming pada 1882. Sedangkan Prinsip-prinsip klasik genetika merupakan pemikiran deduksi dari Gregor Mendel pada tahun 1865 yang banyak diabaikan orang hingga tahun 1902, Walter Sutton dan Theodor Boveri menemukan kesamaan antara perilaku kromosom saat meiosis dengan hukum Mendel dan menarik kesimpulan bahwa kromosom merupakan pembawa gen. Hasil penelitian keduanya dikenal sebagai teori Sutton-Boveri atau hipotesis Sutton-Boveri atau teori hereditas kromosom, yang menjadi kontroversi dan perdebatan para pakar kala itu. Pada 1910, Thomas Hunt Morgan membuktikan bahwa kromosom merupakan pembawa gen. Pada tahun 1955, Joe Hin Tjio, seorang ilmuwan Amerika kelahiran Indonesia berhasil membuktikan bahwa kromosom manusia terdiri dari 23 pasang, bukan 24 pasang seperti yang diyakini para ahli genetika sejak lama.

Gambar 1. Bagian Kromosom

(http://www.google.com 25 Januari 2013)

Suatu kromosom terdiri dari beberapa bagian yaitu kromatid, kromomer, sentromer atau kinetokor, satelit, dan telomer.

1. Kromatid adalah salah satu dari dua lengan hasil replikasi kromosom. Kromatid masih melekat satu sama lain pada bagian sentromer. Istilah lain untuk kromatid adalah kromonema. Kromonema merupakan filamen yang sangat tipis yang terlihat selama tahap profase (dan kadang-kadang pada tahap interfase). Kromonema sebenarnya merupakan istilah untuk tahap awal pemintalan kromatid. Jadi, kromonema dan kromatid merupakan dua istilah untuk struktur yang sama.3

2. Kromomer adalah penebalan-penebalan pada kromonema. Kromomer ini merupakan struktur berbentuk manik-manik yang merupakan akumulasi dari materi kromatin yang terkadang terlihat saat interfase. Kromomer sangat jelas terlihat pada kromosom politen (kromosom dengan DNA yang telah direplikasi berulang kali tanpa adanya pemisahan dan terletak berdampingan sehingga bentuk kromosom seperti kawat)

3. Sentromer adalah daerah konstriksi (lekukan primer) di sekitar pertengahan kromosom. Pada sentromer terdapat kinetokor. Kinetokor adalah bagian kromosom yang yang merupakan tempat perlekatan benang spindel selama pembelahan inti dan merupakan tempat melekatnya kromosom.

4. Lekukan kedua Pada beberapa kromosom terdapat lekukan kedua yang berada di sepanjang lengan dan berhubungan nucleolus. Oleh karena itu disebut dengan NOR (Nucleolar Organizing Regions).

5. Satelit adalah bagian kromosom yang berbentuk bulatan dan terletak di ujung lengan kromatid. Satelit terbentuk karena adanya kontriksi sekunder di daerah tersebut. Tidak semua kromosom memiliki satelit.

6. Telomer merupakan istilah yang menunjukkan daerah terujung pada kromosom. Telomer berfungsi untuk menjaga stabilitas bagian terujung kromosom agar DNA di daerah tersebut

tidak terurai. Karena pentingnya telomer, sel yang telomer kromosomnya mengalami kerusakan umumnya segera mati.

Gambar 2.Letak Sentromer Pada Kromosom.

(http://www.google.com 25 Januari 2013)Letak sentromer pada kromosom membedakan jenis kromosom. Berdasarkan letak sentromer, kromosom dibedakan menjadi:

1. Telosentrik : sentromer terletak di ujung kromosom sehingga kromosom hanya memiliki sebuah lengan dan berbentuk seperti huruf I. Kromosom manusia tidak ada yang berbentuk telosentrik.

2. Akrosentrik : sentromer terletak di dekat ujung kromosom. Satu lengan kromosom sangat panjang, sedangkan lengan lainnya sangat pendek.

3. Submetasentrik : sentromer terletak di submedian (ke arah salah satu ujung kromosom) dan membagi lengan kromosom menjadi dua lengan yang tidak sama panjang. Satu lengan panjang dan satu lengan pendek, seperti huruf L.

4. Metasentrik : sentromer terletak di tengah, membagi lengan kromosom menjadi dua lengan yang hampir sama panjang seperti huruf V.

DNA genom yang diisolasi dapat digunakan untuk identifikasi DNA suatu organisme, baik dengan metode PCR (polymerase chain reaction) atau menggunakan enzim endonuklease restriksi (”DNA fingerprinting”). Hasil pemeriksaan dari kedua teknik tersebut kemudian dapat digunakan untuk diagnosis penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus atau bakteri, mendeteksi adanya mutasi gen yang menimbulkan penyakit keganasan, penyakit herediter, menentukan jenis kelamin prenatal serta sebagai alat bantu forensik dalam bidang kedokteran. Darah (whole blood) dan sumsum tulang mamalia mengandung baik sel-sel berinti (sel darah putih) maupun sel-sel tidak berinti (sel darah merah). Untuk mengisolasi DNA dari darah dan sumsum tulang, sel darah merah yang tidak mengandung DNA genom harus dilisiskan dahulu.

Teori MendelPada pewarisan sifat diawali dengan menggunakan teori genetika mendel .Genetika berasal dari kata Yunani “genesis”, “asal”dan dari kata “genno”, “untuk melahirkan”. Genetika alah ilmu yang mempelajari pewarisana sifat dari induk kepada keturunanya.Mendel memulai percobaannya dengan mengajukan model di mana masing-masing induk mengandung dua salinan unit pewarisan bagi masing-masing sifat, akan tetapi hanya satu dar kedua gen yang ditransmisikan melalui gamet pada keturunannya. Berdasarkan teori Mendel ini terdapat Hukum Mendel I atau hukum Segregasi yaitu dua anggota dari pasangan gen terpisah masing-masing ke dalam gamet, maka setengah gamet membawa satu anggota dari pasangan gen dan setengah gamet lainnya membawa satu anggota dari pasangan gen yang lainnya. Kemudian terdapat pula hukum Mendel II yaitu selama pembentukan gamet, proses pemindahan alel dari satu gen yang independent dari segregasi alel suatu gen yang lainnya.4

Hukum Mendel PertamaHukum segregasi bebas (hukum pertama Mendel) menyatakan bahwa pada pembentukan gamet (sel kelamin), kedua gen induk (Parent) yang merupakan pasangan alel akan memisah sehingga tiap-tiap gamet menerima satu gen dari induknyaSecara garis besar, hukum ini mencakup tiga pokok:1. Gen memiliki bentuk-bentuk alternatif yang mengatur variasi pada karakter turunannya. Ini adalah konsep mengenai dua macam alel; alel resisif (tidak selalu nampak dari luar, dinyatakan dengan huruf kecil, misalnya w dan alel dominan (nampak dari luar, dinyatakan dengan huruf besar, misalnya R).2. Setiap individu membawa sepasang gen, satu dari tetua jantan misalnya ww dan satu dari tetua betina misalnya RR3. Jika sepasang gen ini merupakan dua alel yang berbeda (Sb dan sB , alel dominan S atau B) akan selalu terekspresikan (nampak secara visual dari luar). Alel resesif (s atau b) yang tidak selalu terekspresikan, tetap akan diwariskan pada gamet yang dibentuk pada turunannya.

Mendel menarik beberapa kesimpulan dari hasil penelitiannya. Dia menyatakan bahwa setiap ciri dikendalikan oleh dua macam informasi, satu dari sel jantan (tepung sari) dan satu dari sel betina (indung telur di dalam bunga). Kedua informasi ini (kelak disebut plasma pembawa sifat keturunan atau gen) menentukan ciri-ciri yang akan muncul pada keturunan. Sekarang, konsep ini disebut Hukum Mendel Pertama — Hukum Pemisahan.

Untuk setiap ciri yang diteliti oleh Mendel dalam kacang polong, ada satu ciri yang dominan sedangkan lainnya terpendam. Induk “jenis murni” dengan ciri dominan memunyai sepasang gen dominan (AA) dan dapat memberi hanya satu gen dominan (A) kepada keturunannya. Induk “jenis murni” dengan ciri yang terpendam memunyai sepasang gen terpendam (aa) dan dapat memberi hanya satu gen terpendam (a) kepada keturunannya. Maka keturunan generasi pertama menerima satu gen dominan dan satu gen terpendam (Aa) dan menunjukkan ciri-ciri gen dominan. Bila keturunan ini berkembang biak sendiri menghasilkan keturunan generasi kedua, sel-sel jantan dan betina masing-masing dapat mengandung satu gen dominan (A) atau gen terpendam (a). Oleh karenanya, ada empat kombinasi yang mungkin: AA, Aa, aA dan aa. Tiga kombinasi yang pertama menghasilkan tumbuhan dengan ciri dominan, sedangkan kombinasi terakhir menghasilkan satu tumbuhan dengan ciri terpendam.

Hukum Mendel KeduaHukum asortasi bebas (hukum kedua Mendel)

Hukum kedua Mendel menyatakan bahwa bila dua individu mempunyai dua pasang atau lebih sifat, maka diturunkannya sepasang sifat secara bebas, tidak bergantung pada pasangan sifat yang lain. Dengan kata lain, alel dengan gen sifat yang berbeda tidak saling memengaruhi. Hal ini menjelaskan bahwa gen yang menentukan e.g. tinggi tanaman dengan warna bunga suatu tanaman, tidak saling memengaruhi.induk jantan (tingkat 1) mempunyai genotipe ww (secara fenotipe berwarna putih), dan induk betina mempunyai genotipe RR (secara fenotipe berwarna merah). Keturunan pertama merupakan persilangan dari genotipe induk jantan dan induk betinanya, sehingga membentuk 4 individu baru (semuanya bergenotipe wR). Selanjutnya, persilangan/perkawinan dari keturuan pertama ini akan membentuk indidividu pada keturunan berikutnya dengan gamet R dan w pada sisi kiri dan gamet R dan w pada baris atas. Kombinasi gamet-gamet ini akan membentuk 4 kemungkinan individu seperti nampak pada papan catur pada tingkat 3 dengan genotipe: RR, Rw, Rw, dan ww. Jadi pada tingkat 3 ini perbandingan genotipe RR , (berwarna merah) Rw (juga berwarna merah) dan ww (berwarna putih) adalah 1:2:1. Secara Secara fenotipe perbandingan individu merah dan individu putih adalah 3:1.

Persilangan dari induk dengan satu sifat dominan disebut monohibrid, sedang persilangan dari induk-induk dengan dua sifat dominan dikenal sebagai dihibrid, dan seterusnya.

Kemudian Mendel meneliti dua ciri sekaligus, yakni bentuk benih (bundar atau keriput) dan warna benih (kuning atau hijau). Dia menyilang tumbuhan yang selalu menunjukkan ciri-ciri dominan (bentuk bundar dan warna kuning) dengan tumbuhan berciri terpendam (bentuk keriput dan warna hijau). Sekali lagi, ciri terpendam tidak muncul dalam keturunan generasi pertama. Jadi, semua tumbuhan generasi pertama memunyai benih kuning bundar. Namun, tumbuhan generasi kedua memunyai empat macam benih yang berbeda, yakni bundar dan kuning, bundar dan hijau, keriput dan kuning, dan keriput dan hijau. Keempat macam ini dibagi dalam perbandingan 9:3:3:1. Mendel mengecek hasil ini dengan kombinasi dua ciri lain. Perbandingan yang sama muncul lagi.Perbandingan 9:3:3:1 menunjukkan bahwa kedua ciri tidak saling tergantung, sebab perbandingan 3:1 untuk satu ciri bertahan dalam setiap subkelompok ciri yang lain, dan sebaliknya. Hasil ini disebut Hukum Mendel Kedua — Hukum Ragam Bebas.Eksperimen Mendel menunjukkan bahwa ketika tanaman induk membentuk sel-sel reproduksi jantan dan betina, semua kombinasi bahan genetik dapat muncul dalam keturunannya, dan selalu dalam proporsi yang sama dalam setiap generasi. Informasi genetik selalu ada meskipun ciri tertentu tidak tampak di dalam beberapa generasi karena didominasi oleh gen yang lebih kuat. Dalam generasi kemudian, bila ciri dominan tidak ada, ciri terpendam itu akan muncul lagi Kesimpulan mengkonsumsi alkohol yang berlebihan dapat mengakibatkan alkohol yang masuk tidak dapat dimetabolismekan. Dan untuk merombak alkohol, diperlukan enzim ALDH. Jika ALDH tidak cukup tersedia, maka akan terjadi penumpukan alkohol di dalam tubuh yang selanjutnya akan membuat wajah pria tersebut memerah dan terasa panas.

Daftar pustaka1. Istamar.S, Pratiwi.D, Sri.M. Biologi. Jakarta: Penerbit Erlangga,2007. hal 56-602. Sunita.A, Prinsip Dasar Ilmu Gizi. Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama,2009.hal

128-31 3. Campbell NA, Reece JB, Mitchell LG. Genetika. Dalam: Biologi. Ed.5. Jakarta:

Erlangga;2001:298-304

4. Priastini R, Hudyono J, Rijadi A, Dewajanthi AM, Winarsi, Lumbanraja SM. Dasar biologi sel 2. Bahan kuliah blok 4. Jakarta: FK UKRIDA;2013

5. Aldehyde dehidrogenase. Diunduh dari http://en.wikipedia.org/wiki/Aldehyde_dehydrogenase 26 Januari 2013

6. Sekilas peran aldehida dehidrogenase http://www.aldh.org/ 26 Januari 2013

ssss