Sekresi, Fungsi dan Mekanisme Kerja Growth HormoneTheresia Lolita Setiawan102012355F6Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510Email: theresialolitasetiawan@yahoo.com

PendahuluanPertumbuhan merupakan suatu fenomena kompleks yang dipengaruhi oleh hormon pertumbuhan, somatomedin, tiroid, androgen, glukokortikoid, dan insulin. Akan tetapi, pertumbuhan juga dipengaruhi oleh gizi yang adekuat. Hormon pertumbuhan, atau yang disebut juga sebagai hormon somatotropik atau somatotropin, merupakan hormon yang dihasilkan dari kelenjar hipofisis anterior menyebabkan pertumbuhan seluruh jaringan tubuh yang memang mampu bertumbuh. Hormon ini menambah ukuran sel dan meningkatkan proses mitosis yang diikuti dengan bertambahnya jumlah sel dan diferensiasi khusus dari beberapa tipe sel seperti sel-sel pertumbuhan tulang dan sel-sel otot awal.Hormon pertumbuhan juga mempunyai banyak efek metabolik khusus lain, yang meliputi peningkatan kecepatan sintesis protein diseluruh sel-sel tubuh, meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa, meningkatkan asam lemak bebas dalam darah, meningkatkan penggunaan asam lemak untuk energi, dan menurunkan kecepatan pemakaian glukosa diseluruh tubuh.Kelenjar HipofisisKelenjar hipofisis merupakan kelenjar berdiameter kira-kira 1 cm dan beratnya 0,5-1 gram. Hipofisis disebut juga master of glands karena hipofisis dapat menyekresikan hormon yang dapat mengatur kerja tubuh. Namun, kelenjar hipofisis juga dipengaruhi oleh hipotalamus. Mekanisme yang terjadi adalah mekanisme umpan balik yang sangat mempengaruhi kelenjar yang satu dengan kelenjar yang lain.Kelenjar hipofisis terletak pada rongga tulang pada basis otak. Hipofisis terhubung dengan hipotalamus dan dihubungkan dengan tangkai hipofisis.Hipofisis terbagi menjadi dua bagian, yaitu hipofisis anterior dan hipofisis posterior. Namun, memang terdapat bagian pars media (lobus intermedius) yang berada di antara hipofisis anterior dan posterior yang pada manusia hampir tidak ada.1

Gambar 1. Hifofisis Anterior dan Posterior.1 Hipofisis AnteriorHipofisis anterior berasal dari penonjolan dari atap mulut. Dengan demikian hipofisis anterior juga dikenal sebagai adenohipofisis (adeno berarti kelenjar). Hipofisis anterior dihubungan ke hipotalamus dengan pembuluh darah.Mikroskopis Hipofisis AnteriorJenis sel pada hipofisis anterior dibagi menjadi dua yaitu kromofob dan kromofil. Sel kromofilik dibagi lagi menjadi asidofil yang terwarnai oleh pewarna asam dan basofil yang terwarnai oleh warna basa. Sejumlah sel kromofobik merupakan sel sekretorik yang inaktif dan memiliki sedikit granula sekretorik. Sedangkan sel sekretorik kromofilik tebagi menjadi lima jenis yaitu:1. Sel somatotrop, yang menghasilkan hormon pertumbuhan.2. Laktotrop (mamotrop), yang mensekresikan prolaktin.3. Kortikotrop, yang mengeluarkan ACTH.4. Tirotrop, yang mensekresikan TSH.5. Gonadotrop, yang mensekresikan LH dan FSH.Kira-kira 30-40 persen sel-sel kelenjar hipofisis anterior merupakan sel jenis somatotropik yang mensekresi ACTH. Sel jenis lain masing-masing hanya 3 sampai 5 persen dari seluruh kelenjar ini. Namun, sel-sel ini mensekresikan hormon yang sangat kuat untuk mengatur fungsi tiroid, fungsi seksual, dan sekresi susu di payudara. Hipofisis anterior juga mengandung sel folikulostelata, yakni sel kromofob yang mengeluarkan tonjolan antara sel-sel sekretorik. Sel ini mengandung dan mensekresikan sitokin IL-6, namun peran fisiologinya masih belum diketahui.Hormon

Gambar 2. Hormon yang Dihasilkan Hipofisis Anterior.2 Enam hormon yang disekresikan oleh hipofisis anterior adalah:1. Thyroid Stimulating Hormon (TSH, tirotropin)Mengatur kecepatan sekresi tiroksin dan triiodotironin oleh kelenjar tiroid, dan selanjutnya mengatur kecepatan sebagian besar reaksi kimia diseluruh tubuh.2. Adrenocorticotropic Hormon (ACTH)Mengatur sekresi beberapa hormon adrenokortikal, yang selanjutnya akan mempengaruhi metabolisme glukosa, protein dan lemak.3. Luteinizing Hormon (LH)Mengatur pertumbuhan gonad sesuai dengan aktivitas reproduksinya. Pada wanita, LH bertanggung jawab dalam ovulasi, luteinisasi (yaitu pembentukan korpus luteum pascaovulasi yang menghasilkan hormon di ovarium), dan penghaturan sekresi hormon seks wanita, estrogen, dan progesterone, oleh ovarium. Pada pria, hormon ini merangsang hormon interstisium leydig di testis untuk mengelluarkan hormon seks pria, testosterone, sehingga hormon ini diberi nama interstitial cell-stimulating hormon.4. Follicle-Stimulating Hormon (FSH)Mengatur pertumbuhan gonad sesuai dengan aktivitas reproduksinya. Memiliki fungsi berbeda pada pria dan wanita. Pada wanita hormon ini berfungsi sebagai perangsang pertumbuhan dan perkembangan folikel ovarium, tempat berkembangnya ovum atau telur. Selain itu, hormon FSH mendorong sekresi hormon estrogen oleh ovarium. Pada pria, FSH diperlukan dalam reprodiuksi sperma.5. ProlaktinMeningkatkan perkembangan payudara dan pembentukkan susu pada wanita, fungsi pada pria belum diketahui.6. Hormon PertumbuhanMeningkatkan pertumbuhan seluruh tubuh dengan cara mempengaruhi pembentukan protein, pembelahan sel, dan deferensiasi sel.

Hormon PertumbuhanHormon pertumbuhan, atau yang disebut juga sebagai hormon somatotropik atau somatotropin, merupakan hormon yang dihasilkan dari kelenjar hipofisis anterior yang merupakan molekul protein kecil yang terdiri atas 191 asam amino yang dihubungkan dengan rantai tunggal dan mempunyai berat molekul 22.005. Hormon ini menyebabkan pertumbuhan seluruh jaringan tubuh yang memang mampu bertumbuh. Hormon ini menambah ukuran sel dan meningkatkan proses mitosis yang diikuti dengan bertambahnya jumlah sel dan diferensiasi khusus dari beberapa tipe sel seperti sel-sel pertumbuhan tulang dan sel-sel otot awal.SomatomedinSomatomedin dibuat di hati sebagai respon atas hormon penumbuh. Somatomedin pada gilirannya merangsang proliferasi sel-sel tulang rawan yang diperlukan untuk memanjangnya tulang-tulang panjang. Pada anak-anak, kekurangan sekresi hormon penumbuh berakibat dwarfisme (cebol) dan kelebihan sekresi oleh tumor (jarang) dari hipofisis berakibat gigantisme (raksasa). Tumor demikian pada orang dewasa berakibat akromegali yang ditandai penebalan tulang yang tidak proporsional.Efek Metabolik Hormon PertumbuhanSelain dari efek hormon pertumbuhan yang menyebabkan pertumbuhan. Hormon pertumbuhan mempunyai banyak efek metabolik khusus lain, yang meliputi:1. Peningkatan kecepatan sintesis protein diseluruh sel-sel tubuh.2. Meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa, meningkatkan asam lemak bebas dalam darah, dan meningkatkan penggunaan asam lemak untuk energi.3. Menurunkan kecepatan pemakaian glukosa diseluruh tubuh.Jadi, secara singkat efek metabolik hormon pertumbuhan adalah meningkatkan protein tubuh, menggunakan lemak dari tempat penyimpanannya, dan menghemat karbohidrat.

Peran Hormon Pertumbuhan dalam Meningkatkan Penyimpanan Protein1. Bertambahnya pengangkutan asam amino melewati membran sel. Hormon pertumbuhan secara langsung meningkatkan pengangkutan paling sedikit beberapa dan mungkin sebagian besar asam amino melewati membran sel ke bagian dalam sel. Keadaan ini meningkatkan konsentrasi asam amino di dalam sel dan paling tidak berperan sebagian terhadap naiknya sintesis protein.2. Peningkatan transkripsi inti DNA untuk membentuk RNA. Hormon pertumbuhan juga merangsang transkripsi DNA di dalam inti, sehingga meningkatkan jumlah pembentukan RNA. Keadaan ini selanjutnya meningkatkan sintesis protein dan juga meningkatkan pertumbuhan bila energi, asam amino, vitamin, dan bahan-bahan lain cukup tersedia.3. Penurunan katabolisme protein dan asam amino. Karena terjadi pengangkutan asam lemak yang banyak dan digunakan sebagai sumber energiPeran Hormon Pertumbuhan dalam Meningkatkan Pemakaian Lemak sebagai EnergiHormon pertumbuhan mempunyai efek yang spesifik dalam menyebabkan pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa sehingga meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam cairan tubuh. Selain itu, di dalam jaringan di seluruh tubuh, hormon pertumbuhan meningkatkan perubahan asam lemak menjadi asetil-KoA dan kemudian digunakan untuk energi. Oleh karena itu, di bawah pengaruh hormon pertumbuhan ini, lebih disukai lemak sebagai energi daripada karbohidrat dan protein.Dibawah pengaruh jumlah hormon pertumbuhan yang berlebihan, pengangkutan lemak dari jaringan adiposa seringkali menjadi sangat besar sehingga sejumlah besar asam asetoasetat dibentuk di hati dan dilepaskan kedalam cairan tubuh, dengan demikian menyebabkan ketosis. Pergerakan lemak yang berlebihan dari jaringan adiposa juga dapat menyebabkan perlemakan hati.Efek Hormon Pertumbuhan terhadap Metabolisme KarbohidratHormon pertumbuhan mempunyai empat pengaruh utama terhadap metabolisme glukosa dalam sel, yaitu:

1. Penurunan pemakaian glukosa untuk energi. Berkurangnya pemakaian mungkin sebagian disebabkan oleh meningkatnya pengangkutan dan penggunaan asam lemak untuk mendapatkan energi yang disebabkan pengaruh hormon pertumbuhan. Jadi, asam lemak membentuk banyak sekali asetil-KoA yang sebaliknya memicu timbulnya efek umpan balik yang menghambat pemecahan glikolitik dari glukosa dan glikogen.2. Peningkatan endapan glikogen di dalam sel. Bila terdapat kelebihan, hormon pertumbuhan, makan glukosa dan glikogen tidak dapat digunakan sebagai hasil energi sehingga glukosa yang masuk ke dalam sel dengan cepat dipolimerisasi menjadi glikogen dan selanjutnya diendapkan. Oleh karena itu, sel sangat cepat menjadi jenuh oleh glikogen dan tidak dapat glikogen lebih banyak.3. Berkurangnya ambilan glukosa oleh sel dan meningkatnya konsentrasi glukosa darah. Hal ini mungkin terjadi karena sel itu sudah menyerap glukosa yang berlebihan yang sudah sulit digunakan. Tanpa ambilan dan penggunaan oleh sel secara normal, konsentrasi glukosa darah sering meningkat sampai 50 persen atau lebih diatas normal dan keadaan ini disebut dengan diabetes hipofisis. Diabetes ini adalah diabetes yang tidak peka terhadap insulin.4. Peningkatan sekresi insulin, yang merupakan efek diabetogenik dari hormon pertumbuhan.Peningkatan konsentrasi glukosa darah disebabkan oleh rangsangan hormon pertumbuhan terhadap sel-sel beta pulau Langerhans untuk mensekresikan insulin tambahan. Selain itu, hormon pertumbuhan mempunyai efek perangsangan langsung pada sel. Gabungan dari kedua efek tersebut seringkali sangat merangsang insulin oleh sel-sel beta sehingga sel-sel beta tersebut sesungguhnya mati. Bila hal ini terjadi, timbul diabetes melitus. Oleh karena itu, hormon pertumbuhan dikatakan mempunyai efek diabetogenik.Rangsangan yang Mempengaruhi Sekresi Hormon PertumbuhanKecepatan sekresi hormon pertumbuhan tidak dapat ditentukan dari satu kali penilaian karena setiap hari terjadi letupan sekresi yang ireguler. Semakin bertambah usia seseorang, semakin berkurang sekresi hormon pertumbuhannya. Rangsangan yang dapat meningkatkan sekresi hormon pertumbuhan secara umum dibagi menjadi tiga kategori, yaitu:

1. Defisiensi substrat energi, seperti hipoglikemia (rendahnya konsentrasi asam lemak dalam darah) dan puasa. Sangat tingginya jumlah hormon pertumbuhan selama kelaparan, sangat berhubungan erat dengan banyaknya protein yang pecah dan jumlah glukosa yang ada sehingga zat yang diperlukan untuk menghasilkan energi di suatu sel menjadi berkurang.2. Jumlah asam amino tertentu meningkat dalam plasma.3. Stres.Sedangkan rangsangan yang dapat mengurangi sekresi antara lain:1. Tidur REM (Rapid Eye Movement), yaitu tidur dengan adanya gerakan mata yang cepat dan acak.2. Glukosa. Pemberian infus glukosa menurunkan kadar hormon pertumbuhan dalam plasma dan menghambat responsnya terhadap olahraga.3. Kortisol.4. Asam lemak bebas.5. Medroksiprogesteron.6. Hormon pertumbuhan.Cebol (Dwarfisme)Dwarfisme dapat disebabkan oleh defisiensi GRH, defisiensi IGF-I, atau penyebab lainnya. Beberapa kasus dwarfisme disebabkan oleh defisiensi seluruh sekresi kelenjar hipofisis anterior atau disebut panhipopituitarisme selama masa anak-anak. Pada umumnya, pertumbuhan bagian-bagian tubuh sesuai satu sama lain, tetapi kecepatan pertumbuhannya sangat berkurang. Defisiensi hormon pertumbuhan biasanya disebabkan oleh defisiensi GRH. Pada keadaan ini, respons hormon pertumbuhan terhadap GRH tetap normal, tetapi sebagian penderita mengalami kelainan pada sel-sel pensekresi hormon pertumbuhan.Insufisiensi HipofisisTumor hipofisis anterior dapat menyebabkan insufisiensi hipofisis. Selain itu, hipopituitarisme dapat juga dikarenakan kista suprasel, yaitu sisa kantong Rathke yang membesar dan menekan hipofisis.

Hiperfungsi Hipofisis pada ManusiaAkromegaliTumor sel somatotrop hipofisis anterior mensekresi sejumlah besar hormon pertumbuhan. Pada anak-anak disebut gigantisme sedangkan pada orang dewasa disebut akromegali. Tepatnya adalah pembesaran atau pertumbuhan jaringan ikat longgar dan bertambahnya ketebalan tulang, yaitu pada tulang-tulang kecil tangan dan kaki, tengkorak, hidung, penonjolan tulang dahi, tepi supraorbital, bagian bawah rahang, dan bagian tulang vertebra. Hipersekresi ini disertai dengan hipersekresi prolaktin pada 20-40% pasien akromegali.Metabolisme KarbohidratKarbohidrat, lipid dan protein sebagai makanan sumber energi harus dicerna menjadi molekul-molekul berukuran kecil agar dapat diserap. Hasil akhir pencernaan nutrien tersebut: Hasil pencernaan karbohidrat: monosakarida terutama glukosa Hasil pencernaan lipid: asam lemak, gliserol dan gliserida Hasil pencernaan protein: asam aminoSemua hasil pencernaan di atas diproses melalui lintasan metaboliknya masing-masing menjadi Asetil KoA, yang kemudian akan dioksidasi secara sempurna melalui siklus asam sitrat dan dihasilkan energi berupa adenosin trifosfat (ATP) dengan produk buangan karbondioksida (CO2).Glukosa merupakan karbohidrat terpenting. Dalam bentuk glukosalah massa karbohidrat makanan diserap ke dalam aliran darah, atau ke dalam bentuk glukosalah karbohidrat dikonversi di dalam hati, serta dari glukosalah semua bentuk karbohidrat lain dalam tubuh dapat dibentuk. Glukosa merupakan bahan bakar metabolik utama bagi manusia. Glukosa diubah menjadi karbohidrat lain misalnya glikogen untuk simpanan, ribose untuk membentuk asam nukleat, galaktosa dalam laktosa susu, bergabung dengan lipid atau dengan protein, contohnya glikoprotein dan proteoglikan.

Jalur-jalur Metabolisme KarbohidratTerdapat beberapa jalur metabolisme karbohidrat yaitu glikolisis, oksidasi piruvat, siklus asam sitrat, glikogenesis, glikogenolisis serta glukoneogenesis.Secara ringkas, jalur-jalur metabolisme karbohidrat dijelaskan sebagai berikut:1. Glukosa sebagai bahan bakar utama metabolisme akan mengalami glikolisis (dipecah) menjadi 2 piruvat jika tersedia oksigen. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP.2. Selanjutnya masing-masing piruvat dioksidasi menjadi asetil KoA. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP.3. Asetil KoA akan masuk ke jalur persimpangan yaitu siklus asam sitrat. Dalam tahap ini dihasilkan energi berupa ATP.4. Jika sumber glukosa berlebihan, melebihi kebutuhan energi kita maka glukosa tidak dipecah, melainkan akan dirangkai menjadi polimer glukosa (disebut glikogen). Glikogen ini disimpan di hati dan otot sebagai cadangan energi jangka pendek. Jika kapasitas penyimpanan glikogen sudah penuh, maka karbohidrat harus dikonversi menjadi jaringan lipid sebagai cadangan energi jangka panjang.5. Jika terjadi kekurangan glukosa dari diet sebagai sumber energi, maka glikogen dipecah menjadi glukosa. Selanjutnya glukosa mengalami glikolisis, diikuti dengan oksidasi piruvat sampai dengan siklus asam sitrat.6. Jika glukosa dari diet tak tersedia dan cadangan glikogenpun juga habis, maka sumber energi non karbohidrat yaitu lipid dan protein harus digunakan. Jalur ini dinamakan glukoneogenesis (pembentukan glukosa baru) karena dianggap lipid dan protein harus diubah menjadi glukosa baru yang selanjutnya mengalami katabolisme untuk memperoleh energi.GlikolisisGlikolisis berlangsung di dalam sitosol semua sel. Lintasan katabolisme ini adalah proses pemecahan glukosa menjadi:1. Asam piruvat, pada suasana aerob (tersedia oksigen)2. Asam laktat, pada suasana anaerob (tidak tersedia oksigen)

Glikolisis merupakan jalur utama metabolisme glukosa agar terbentuk asam piruvat, dan selanjutnya asetil-KoA untuk dioksidasi dalam siklus asam sitrat (Siklus Krebs). Selain itu glikolisis juga menjadi lintasan utama metabolisme fruktosa dan galaktosa. Keseluruhan persamaan reaksi untuk glikolisis yang menghasilkan laktat adalah:Glukosa + 2ADP +2Pi 2L(+)-Laktat +2ATP +2H2OGambar 3. Siklus Glikolisis (lintasan detail metabolisme karbohidrat)

Secara rinci, tahap-tahap dalam lintasan glikolisis adalah sebagai berikut:1. Glukosa masuk lintasan glikolisis melalui fosforilasi menjadi glukosa-6 fosfat dengan dikatalisir oleh enzim heksokinase atau glukokinase pada sel parenkim hati dan sel Pulau Langerhans pancreas. Proses ini memerlukan ATP sebagai donor fosfat. ATP bereaksi sebagai kompleks Mg-ATP. Terminal fosfat berenergi tinggi pada ATP digunakan, sehingga hasilnya adalah ADP. (-1P)Reaksi ini disertai kehilangan energi bebas dalam jumlah besar berupa kalor, sehingga dalam kondisi fisiologis dianggap irrevesibel. Heksokinase dihambat secara alosterik oleh produk reaksi glukosa 6-fosfat.5 Glukosa + ATP glukosa 6-fosfat + ADP2. Glukosa 6-fosfat diubah menjadi Fruktosa 6-fosfat dengan bantuan enzim fosfoheksosa isomerase dalam suatu reaksi isomerasi aldosa-ketosa. Enzim ini hanya bekerja pada anomer -glukosa 6-fosfat.5-D-glukosa 6-fosfat -D-fruktosa 6-fosfat3. Fruktosa 6-fosfat diubah menjadi Fruktosa 1,6-bifosfat dengan bantuan enzim fosfofruktokinase. Fosfofruktokinase merupakan enzim yang bersifat alosterik sekaligus bisa diinduksi, sehingga berperan penting dalam laju glikolisis. Dalam kondisi fisiologis tahap ini bisa dianggap irreversible. Reaksi ini memerlukan ATP sebagai donor fosfat, sehingga hasilnya adalah ADP.(-1P)5-D-fruktosa 6-fosfat + ATP D-fruktosa 1,6-bifosfat4. Fruktosa 1,6-bifosfat dipecah menjadi 2 senyawa triosa fosfat yaitu gliserahdehid 3-fosfat dan dihidroksi aseton fosfat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim aldolase (fruktosa 1,6-bifosfat aldolase).5D-fruktosa 1,6-bifosfat D-gliseraldehid 3-fosfat + dihidroksiaseton fosfat5. Gliseraldehid 3-fosfat dapat berubah menjadi dihidroksi aseton fosfat dan sebaliknya (reaksi interkonversi). Reaksi bolak-balik ini mendapatkan katalisator enzim fosfotriosa isomerase.5D-gliseraldehid 3-fosfat dihidroksiaseton fosfat6. Glikolisis berlangsung melalui oksidasi Gliseraldehid 3-fosfat menjadi 1,3-bifosfogliserat, dan karena aktivitas enzim fosfotriosa isomerase, senyawa dihidroksi aseton fosfat juga dioksidasi menjadi 1,3-bifosfogliserat melewati gliseraldehid 3-fosfat.5D-gliseraldehid 3-fosfat + NAD+ + Pi 1,3-bifosfogliserat + NADH + H+Enzim yang bertanggung jawab terhadap oksidasi di atas adalah gliseraldehid 3-fosfat dehidrogenase, suatu enzim yang bergantung kepada NAD. Atom-atom hydrogen yang dikeluarkan dari proses oksidasi ini dipindahkan kepada NAD+ yang terikat pada enzim. Pada rantai respirasi mitokondria akan dihasilkan tiga fosfat berenergi tinggi. (+3P)5Catatan: Karena fruktosa 1,6-bifosfat yang memiliki 6 atom C dipecah menjadi Gliseraldehid 3-fosfat dan dihidroksi aseton fosfat yang masing-masing memiliki 3 atom C, dengan demikian terbentuk 2 molekul gula yang masing-masing beratom C tiga (triosa). Jika molekul dihidroksiaseton fosfat juga berubah menjadi 1,3-bifosfogliserat, maka dari 1 molekul glukosa pada bagian awal, sampai dengan tahap ini akan menghasilkan 2 x 3P = 6P. (+6P)57. Energi yang dihasilkan dalam proses oksidasi disimpan melalui pembentukan ikatan sulfur berenergi tinggi, setelah fosforolisis, sebuah gugus fosfat berenergi tinggi dalam posisi 1 senyawa 1,3 bifosfogliserat. Fosfat berenergi tinggi ini ditangkap menjadi ATP dalam reaksi lebih lanjut dengan ADP, yang dikatalisir oleh enzim fosfogliserat kinase. Senyawa sisa yang dihasilkan adalah 3-fosfogliserat.51,3-bifosfogliserat + ADP 3-fosfogliserat + ATP

8. 3-fosfogliserat diubah menjadi 2-fosfogliserat dengan dikatalisir oleh enzim fosfogliserat mutase. Senyawa 2,3-bifosfogliserat (difosfogliserat, DPG) merupakan intermediate dalam reaksi ini.53-fosfogliserat 2-fosfogliserat

9. 2-fosfogliserat diubah menjadi fosfoenol piruvat (PEP) dengan bantuan enzim enolase. Reaksi ini melibatkan dehidrasi serta pendistribusian kembali energi di dalam molekul, menaikkan valensi fosfat dari posisi 2 ke status berenergi tinggi. Enolase dihambat oleh fluoride, suatu unsure yang dapat digunakan jika glikolisis di dalam darah perlu dicegah sebelum kadar glukosa darah diperiksa. Enzim ini bergantung pada keberadaan Mg2+ atau Mn2+.52-fosfogliserat fosfoenol piruvat + H2O10. Fosfat berenergi tinggi PEP dipindahkan pada ADP oleh enzim piruvat kinase sehingga menghasilkan ATP. Enol piruvat yang terbentuk dalam reaksi ini mengalami konversi spontan menjadi keto piruvat. Reaksi ini disertai kehilangan energi bebas dalam jumlah besar sebagai panas dan secara fisiologis adalah irreversible.5

Fosfoenol piruvat + ADP piruvat + ATP11. Jika keadaan bersifat anaerob (tak tersedia oksigen), reoksidasi NADH melalui pemindahan sejumlah unsure ekuivalen pereduksi akan dicegah. Piruvat akan direduksi oleh NADH menjadi laktat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim laktat dehidrogenase.5

Piruvat + NADH + H+ L(+)-Laktat + NAD+Dalam keadaan aerob, piruvat diambil oleh mitokondria, dan setelah konversi menjadi asetil-KoA, akan dioksidasi menjadi CO2 melalui siklus asam sitrat (Siklus Krebs). Ekuivalen pereduksi dari reaksi NADH + H+ yang terbentuk dalam glikolisis akan diambil oleh mitokondria untuk oksidasi melalui salah satu dari reaksi ulang alik (shuttle).5Oksidasi PiruvatDalam jalur ini, piruvat dioksidasi (dekarboksilasi oksidatif) menjadi interna mitokondria. Secara kolektif, enzim tersebut diberi nama kompleks piruvat dehidrogenase dan analog dengan kompleks -keto glutarat dehidrogenase pada siklus asam sitrat.5Jalur ini merupakan penghubung antara glikolisis dengan siklus Krebs. Jalur ini juga merupakan konversi glukosa menjadi asam lemak dan lemak dan sebaliknya dari senyawa non karbohidrat menjadi karbohidrat.5

Rangkaian reaksi kimia yang terjadi dalam lintasan oksidasi piruvat adalah sebagai berikut:1. Dengan adanya TDP (thiamine diphosphate), piruvat didekarboksilasi menjadi derivate hidroksietil tiamin difosfat terikat enzim oleh komponen kompleks enzim piruvat dehidrogenase. Produk sisa yang dihasilkan adalah CO2.2. Hidroksietil tiamin difosfat akan bertemu dengan lipoamid teroksidasi, suatu kelompok prostetik dihidroksilipoil transasetilase untuk membentuk asetil lipoamid, selanjutnya TDP lepas.3. Selanjutnya dengan adanya KoA-SH, asetil lipoamid akan diubah menjadi asetil KoA, dengan hasil sampingan berupa lipoamid tereduksi.4. Siklus ini selesai jika lipoamid tereduksi direoksidasi oleh flavoprotein, yang mengandung FAD, pada kehadiran dihidrolipoil dehidrogenase. Akhirnya flavoprotein tereduksi ini dioksidasi oleh NAD+, yang akhirnya memindahkan ekuivalen pereduksi kepada rantai respirasi.Piruvat + NAD+ + KoA Asetil KoA + NADH + H+ + CO2

Siklus Asam SitratSiklus ini juga sering disebut sebagai siklus Krebs dan siklus asam trikarboksilat dan berlangsung di dalam mitokondria. Siklus asam sitrat merupakan jalur bersama oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Siklus asam sitrat merupakan rangkaian reaksi yang menyebabkan katabolisme asetil KoA, dengan membebaskan sejumlah ekuivalen hidrogen yang pada oksidasi menyebabkan pelepasan dan penangkapan sebagaian besar energi yang tersedia dari bahan baker jaringan, dalam bentuk ATP. Residu asetil ini berada dalam bentuk asetil-KoA (CH3-COKoA, asetat aktif), suatu ester koenzim A. Ko-A mengandung vitamin asam pantotenat. Fungsi utama siklus asam sitrat adalah sebagai lintasan akhir bersama untuk oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Hal ini terjadi karena glukosa, asam lemak dan banyak asam amino dimetabolisir menjadi asetil KoA atau intermediat yang ada dalam siklus tersebut.

Gambar 4. Siklus Asam Sitrat sebagai jalur bersama metabolisme karbohidrat, lemakSelama proses oksidasi asetil KoA di dalam siklus, akan terbentuk ekuivalen pereduksi dalam bentuk hidrogen atau elektron sebagai hasil kegiatan enzim dehidrogenase spesifik. Unsur ekuivalen pereduksi ini kemudian memasuki rantai respirasi tempat sejumlah besar ATP dihasilkan dalam proses fosforilasi oksidatif. Pada keadaan tanpa oksigen (anoksia) atau kekurangan oksigen (hipoksia) terjadi hambatan total pada siklus tersebut. Enzim-enzim siklus asam sitrat terletak di dalam matriks mitokondria, baik dalam bentuk bebas ataupun melekat pada permukaan dalam membran interna mitokondria sehingga memfasilitasi pemindahan unsur ekuivalen pereduksi ke enzim terdekat pada rantai respirasi, yang bertempat di dalam membran interna mitokondria.

Gambar 5. Siklus SASReaksi-reaksi pada siklus asam sitrat diuraikan sebagai berikut:1. Kondensasi awal asetil KoA dengan oksaloasetat membentuk sitrat, dikatalisir oleh enzim sitrat sintase menyebabkan sintesis ikatan karbon ke karbon di antara atom karbon metil pada asetil KoA dengan atom karbon karbonil pada oksaloasetat. Reaksi kondensasi, yang membentuk sitril KoA, diikuti oleh hidrolisis ikatan tioester KoA yang disertai dengan hilangnya energi bebas dalam bentuk panas dalam jumlah besar, memastikan reaksi tersebut selesai dengan sempurna.5

Asetil KoA + Oksaloasetat + H2O Sitrat + KoA

2. Sitrat dikonversi menjadi isositrat oleh enzim akonitase (akonitat hidratase) yang mengandung besi Fe2+ dalam bentuk protein besi-sulfur (Fe:S). Konversi ini berlangsung dalam 2 tahap, yaitu: dehidrasi menjadi sis-akonitat, yang sebagian di antaranya terikat pada enzim dan rehidrasi menjadi isositrat.5

SitratSis-akonitat(terikat enzim)IsositratH2OH2O

Reaksi tersebut dihambat oleh fluoroasetat yang dalam bentuk fluoroasetil KoA mengadakan kondensasi dengan oksaloasetat untuk membentuk fluorositrat. Senyawa terakhir ini menghambat akonitase sehingga menimbulkan penumpukan sitrat.53. Isositrat mengalami dehidrogenasi membentuk oksalosuksinat dengan adanya enzim isositrat dehidrogenase. Di antara enzim ini ada yang spesifik NAD+, hanya ditemukan di dalam mitokondria. Dua enzim lainnya bersifat spesifik NADP+ dan masing-masing secara berurutan dijumpai di dalam mitokondria serta sitosol. Oksidasi terkait rantai respirasi terhadap isositrat berlangsung hampir sempurna melalui enzim yang bergantung NAD+.

Isositrat + NAD+ Oksalosuksinat ketoglutarat + CO2 + NADH + H+ (terikat enzim)Kemudian terjadi dekarboksilasi menjadi ketoglutarat yang juga dikatalisir oleh enzim isositrat dehidrogenase. Mn2+ atau Mg2+ merupakan komponen penting reaksi dekarboksilasi. Oksalosuksinat tampaknya akan tetap terikat pada enzim sebagai intermediate dalam keseluruhan reaksi.54. Selanjutnya ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif melalui cara yang sama dengan dekarboksilasi oksidatif piruvat, dengan kedua substrat berupa asam keto.

ketoglutarat + NAD+ + KoA Suksinil KoA + CO2 + NADH + H+Reaksi tersebut yang dikatalisir oleh kompleks ketoglutarat dehidrogenase, juga memerlukan kofaktor yang idenstik dengan kompleks piruvat dehidrogenase, contohnya TDP, lipoat, NAD+, FAD serta KoA, dan menghasilkan pembentukan suksinil KoA (tioester berenergi tinggi). Arsenit menghambat reaksi di atas sehingga menyebabkan penumpukan ketoglutarat.5. Tahap selanjutnya terjadi perubahan suksinil KoA menjadi suksinat dengan adanya peran enzim suksinat tiokinase (suksinil KoA sintetase).Suksinil KoA + Pi + ADP Suksinat + ATP + KoADalam siklus asam sitrat, reaksi ini adalah satu-satunya contoh pembentukan fosfat berenergi tinggi pada tingkatan substrat dan terjadi karena pelepasan energi bebas dari dekarboksilasi oksidatif ketoglutarat cukup memadai untuk menghasilkan ikatan berenergi tinggi disamping pembentukan NADH (setara dengan 3-P).56. Suksinat dimetabolisir lebih lanjut melalui reaksi dehidrogenasi yang diikuti oleh penambahan air dan kemudian oleh dehidrogenasi lebih lanjut yang menghasilkan kembali oksaloasetat.Suksinat + FAD Fumarat + FADH2Reaksi dehidrogenasi pertama dikatalisir oleh enzim suksinat dehidrogenase yang terikat pada permukaan dalam membrane interna mitokondria, berbeda dengan enzim-enzim lain yang ditemukan pada matriks. Reaksi ini adalah satu-satunya reaksi dehidrogenasi dalam siklus asam sitrat yang melibatkan pemindahan langsung atom hydrogen dari substrat kepada flavoprotein tanpa peran NAD+. Enzim ini mengandung FAD dan protein besi-sulfur (Fe:S). Fumarat terbentuk sebagai hasil dehidrogenasi. Fumarase (fumarat hidratase) mengkatalisir penambahan air pada fumarat untuk menghasilkan malat.5Fumarat + H2O L-malatEnzim fumarase juga mengkatalisir penambahan unsure-unsur air kepada ikatan rangkap fumarat dalam konfigurasi trans. Malat dikonversikan menjadi oksaloasetat dengan katalisator berupa enzim malat dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan NAD+.L-Malat + NAD+ oksaloasetat + NADH + H+Enzim-enzim dalam siklus asam sitrat, kecuali alfa ketoglutarat dan suksinat dehidrogenase juga ditemukan di luar mitokondria. Meskipun dapat mengkatalisir reaksi serupa, sebagian enzim tersebut, misalnya malat dehidrogenase pada kenyataannya mungkin bukan merupakan protein yang sama seperti enzim mitokondria yang mempunyai nama sama (dengan kata lain enzim tersebut merupakan isoenzim).5Pada proses oksidasi yang dikatalisir enzim dehidrogenase, 3 molekul NADH dan 1 FADH2 akan dihasilkan untuk setiap molekul asetil-KoA yang dikatabolisir dalam siklus asam sitrat. Dalam hal ini sejumlah ekuivalen pereduksi akan dipindahkan ke rantai respirasi dalam membrane interna mitokondria (lihat kembali gambar tentang siklus ini).5Selama melintasi rantai respirasi tersebut, ekuivalen pereduksi NADH menghasilkan 3 ikatan fosfat berenergi tinggi melalui esterifikasi ADP menjadi ATP dalam proses fosforilasi oksidatif. Namun demikian FADH2 hanya menghasilkan 2 ikatan fosfat berenergi tinggi. Fosfat berenergi tinggi selanjutnya akan dihasilkan pada tingkat siklus itu sendiri (pada tingkat substrat) pada saat suksinil KoA diubah menjadi suksinat.5GlikogenesisGlikogenesis adalah proses perubahan glukosa menjadi glikogen. Fungsi glikogenesis adalah untuk mempertahankan kadar gula darah.5

Gambar 6. GlikogenesisReaksi pertama glukosa dan ATP melalui enzim glukokinase dan heksokinase, akan menghasilkan glukosa 6 fosfat dan ADP. Glukosa 6 fosfat ini melalui proses dengan enzim fosfoglukomutase akan menjadi glukosa 1 fosfat. Enzim glikogen sintetase membentuk ikatan alfa 1,4 glikosidik (rantai lurus) dari glikogen. Enzim pencabang (branching enzyme) akan membentuk ikatan alfa 1,6 (rantai cabang) dari glikogen.5GlikogenolisisGlikogenolisis adalah proses pemecahan glikogen. Dalam otot, proses ini bertujuan untuk mendapatkan energy pada otot. Dalam hati, tujuannya adalah untuk mempertahankan kadar glukosa. Proses penguraian merupakan tahap yang dikatalis oleh enzim fosforilase dengan membatasi kecepatan didalam glikogenolisis.Enzim ini spesifik untuk proses pemecahan proses fosforilasi (fosforolisis ) untuk menghasilkan glukosa 1 fosfat.Residu Glukosil terminal pada rantai paling luar molekul glikogen dibuang secara berurutan sampai kurang lebih ada 4 buah residu glukosa yang tersisa pada tiap sisi. Enzim Glukan memindahkan unit trisakarida dari satu cabang ke cabang lainnya sehingga membuat titik cabang terpajan.Pemisahan hidrolisis ikatan memerlukan kerja enzim pemtus cabang yang spesifik.

Gambar 7. GlikogenolisisGlukoneogenesisGlukoneogenesis adalah suatu proses perubahan prekusor menjadi glukosa atau glikogen. Jaringan utama tempat berlangsungnya glukoneogenesis adalah hati dan ginjal. Organ yang peka terhadap glukosa adalah eritrosit dan system saraf. Fungsi dari glukoneogenesis adalah meningkatkan kadar glukosa darah untuk kebutuhan normal sel. Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup. Pasukan glukosa akan terus menerus diperlukan sebagai sumeber energy khususnya bagi system saraf dan eritrosit. Kadar glukosa darah dibawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Glukosa juga dibutuhkan dalam jaringan adipose sebagai sumber gliserol. Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang memasok energy bagi otot rangka dalam bentuk anaerob.5Metabolisme LemakOksidasi Beta Asam LemakOksidasi beta terjadi di mitokondria dan merupakan proses aerobik yang memerlukan oksigen. Senyawa awal yang digunakan adalah asil ko-A dan diaktivasi oleh enzim tiokinase. Oksidase beta ini dalam prosesnya memerluhkan NAD dan FAD serta menghasilkan ATP melalui rantai pernafasan. Hasil akhir dari proses oksidasi ini adalah asetil ko-A dan propionil ko-A. Untuk asam lemak dengan atom C lebih besar dari 12 perlu karnitin supaya dapat masuk ke mitokondria. Karnitin dihasilkan dari lisin, S-adenosil metionin, asam askorbat atau dari makanan, disintesis di hati dan ginjal dan terdapat banyak di otot. Asam lemak utama yang dihasilkan adalah asam palmitat.Oksidasi Beta Asam Lemak di PeroksisomOksidasi ini untuk asam lemak rantai panjang sekitar 20-22 atom C. Diaktivasi oleh sil ko-A sintetase menghasilkan oktanoil ko-A dan asetil ko-A dan tidak menghasilkan ATP. Pada reaksi ini menghasilkan H2O2 yang diubah oleh katalase. Oksidasi ini dinduksi oleh diet tinggi lemak dan obat hipolipidemik.Metabolisme Protein zat padat tubuh terdiri dari protein (otot, enzim, protein plasma, antibodi, hormon). Protein merupakan rangkaian asam amino dengan ikatan peptide.

Asam AminoAsam amino dibedakan: asam amino esensial dan asam amino non esensial. Asam amino esensial: treonin, triptofan, lisin, leusin, valin, histidin, arginin, metionin, isoleusin, fenilalanin. Asam amino non esensial: serin, alanin, glisin, asparadi, sistein, asam aspartat, tirosin, glutamin, asam glutamatTransport ProteinProtein diabsorpsi di usus halus dalam bentuk asam amino masuk darah. Dalam darah asam amino disebar keseluruh sel untuk disimpan. Didalam sel asam amino disimpan dalam bentuk protein dengan menggunakan enzim. Hati merupakan jaringan utama untuk menyimpan dan mengolah protein.Penggunaan Protein untuk EnergiJika jumlah protein terus meningkat protein sel dipecah jadi asam amino untuk dijadikan energi atau disimpan dalam bentuk lemak. Pemecahan protein jadi asam amino terjadi di hati dengan proses: deaminasi atau transaminasi. Deaminasi: proses pembuangan gugus amino dari asam amino Transaminasi: proses perubahan asam amino menjadi asam keto Pemecahan Protein1. Transaminasi: Alanin + alfa-ketoglutarat piruvat + glutamat2. Diaminasi:Asam amino + NAD+ asam keto + NH3NH3 merupakan racun bagi tubuh, tetapi tidak dapat dibuang oleh ginjal oleh karena itu harus diubah dahulu jadi urea (di hati) agar dapat dibuang oleh ginjal.

Ekskresi NH3NH3 tidak dapat diekskresi oleh ginjal. NH3 harus dirubah dulu menjadi urea oleh hati. Jika hati ada kelainan (sakit) proses perubahan NH3 menjadi urea terganggu dan dapat terjadi penumpukan NH3 dalam darah (uremia). NH3 juga bersifat racun yang dapat meracuni otak dan menyebabkan coma (coma hepatikum).Pemecahan ProteinDeaminasi maupun transaminasi merupakan proses perubahan protein menjadi zat yang dapat masuk kedalam siklus Krebs. Zat hasil deaminasi/transaminasi yang dapat masuk siklus Krebs adalah alfa ketoglutarat, suksinil ko-A, fumarat, oksaloasetat, sitrat.KesimpulanPertumbuhan merupakan suatu fenomena kompleks yang dipengaruhi oleh banyak hal. Salah satunya adalah hormon pertumbuhan. Hormon pertumbuhan menambah ukuran sel dan meningkatkan proses mitosis yang diikuti dengan bertambahnya jumlah sel dan diferensiasi khusus dari beberapa tipe sel seperti sel-sel pertumbuhan tulang dan sel-sel otot awal. Hormon pertumbuhan mempunyai banyak efek metabolik khusus lain, yang meliputi peningkatan kecepatan sintesis protein diseluruh sel-sel tubuh, meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa, meningkatkan asam lemak bebas dalam darah, meningkatkan penggunaan asam lemak untuk energi, dan menurunkan kecepatan pemakaian glukosa diseluruh tubuh. Kelebihan atau kekurangan hormon pertumbuhan dapat menyebabkan dwarfisme (cebol) dan gigantisme (anak-anak) atau akromegali (orang dewasa).Daftar Pustaka5. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper .25 th ed.Jakarta: EGC; 2003.h.187-215.6. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia kedokteran dasar. Jakarta: EGC; 2000.h. 486-501.7.