BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sistem endokrin adalah satu sistem yang berfungsi untuk meregulasi homeostasis dalam

badan. Antara sistem endokrin yang terlibat dalam tubuh manusia adalah hipofisis serebri,

kelanjar tiroid, kelenjar paratiroid, kelenjar adrenal, pankreas, ovarium dan testis. Sistem

endokrin penting dalam menjalankan perannya sebagai pengatur metabolisme bahan dalam

tubuh. Sistem ini terdiri dari kelenjar-kelenjar yang tidak mempunyai saluran dan tersebar di

seluruh tubuh.

Sebagai salah satu kelenjar endokrin, pankreas memiliki peranan yang cukup besar

terhadap pengaturan sistem hormonal tubuh. Selain sebagai endokrin, pankreas juga berfungsi

sebagai kelenjar eksokrin. Beberapa fungsi dari pankreas adalah mengatur kadar gula dalam

darah melalui pengeluaran glukagon, yang menambah kadar gula dalam darah dengan

mempercepat tingkat pelepasan dari hati. Pengurangan kadar gula dalam darah dengan

mengeluarkan insulin yang mana mempercepat aliran glukosa ke dalam sel pada tubuh, terutama

otot.

Ketika fungsi pankreas tidak lagi bekerja dengan baik, baik karena pola makan yang

buruk ataupun kelainan genetik, maka keseimbangan kadar gula dalam tubuh pun ikut terganggu.

Hal ini dapat menyebabkan berbagai komplikasi penyakit, bahkan dapat menyebabkan kematian.

Maka dari itu kita harus mengetahui terlebih dahulu bagaimana keadaan pankreas secara

anatomis, histologis, serta fisiologis normalnya.

1.2 Tujuan

Tujuan pembuatan makalah ini adalah untuk membahas dan meningkatkan pengetahuan

tentang sistem endokrin manusia karena dengan adanya sistem ini kita dapat lagi hidup dan

menjalankan aktiviti seharian dengan lancar. Adanya sedikit saja gangguan pada sistem endokrin

ini dapat menyebabkan gangguan terhadap kehidupan manusia. Makanya, penelitian yang amat

teliti perlu dilakukan agar kita bisa menjaga sistem ini. Di dalam ini juga akan dibicarakan

tentang struktur makroskopis dan mikroskopis pankreas, fungsi pankreas dan hormon-hormon

yang dihasilkan, metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Selain itu, diselitkan juga

beberapa hormon yang turut memainkan peranan dalam pengaturan kadar gula darah yang

terganggu dalam diabetes mellitus.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Struktur Makroskopis Pankreas1-3

Pankreas merupakan suatu organ berupa kelenjar dengan panjang dan tebal sekitar 12,5

cm dan tebal + 2,5 cm (pada manusia). Strukturnya lunak dan berlobulus. Ia terletak pada

dinding posterior abdomen di belakang peritoneum sehingga termasuk organ retroperitoneal,

kecuali bagian kecil caudanya yang terletak dalam ligamentum lienorenalis.

Pankreas dapat dibagi kepada beberapa bagian yaitu:

1. Caput Pancreatis

o berbentuk seperti cakram

o terletak di dalam bagian cekung duodenum

o sebagian caput meluas ke kiri di belakang arteria san vena mesenterica superior

serta dinamakan Processus Uncinatus

2. Collum Pancreatis

o bagian pancreas yang mengecil

o menghubungkan caput dan corpus pankreatis

o terletak di depan pangkal vena porta hepatis dan tempat dipercabangkannya

arteria mesenterika superior dari aorta

3. Corpus Pancreatis

o berjalan ke atas dan kiri, menyilang garis tengah

o pada potongan melintang sedikit berbentuk segitiga

4. Cauda Pancreatis

o berjalan ke depan menuju ligamentum lienorenalis

o mengadakan hubungan dengan hilum lienale

Gambar 1. Bagian-bagian pankreas

Pankreas diperdarahi oleh pembuluh darah a. pancreaticoduodenalis superior, cabang a.

gastroduodenalis dan a. pancreaticoduodenalis inferior, cabang a. mesenterica cranialis.

Manakala pembuluh baliknya adalah v. lienalis dan v. mesenterica superior yang kemudian akan

bermuara ke v. porta hepar.

2.2 Struktur Mikroskopis Pankreas1-4

Pankreas berperan sebagai kelenjar eksokrin dan juga endokrin. Kelenjar endokrin terdiri

dari sel-sel yang berperan dalam penghasilan hormon. Di pankreas, tersebar kelompok-kelompok

sel endokrin yang juga dikenali sebagai pulau-pulau Langerhans yang terletak di antara sel-sel

eksokrin pankreas.

Sel-sel yang terdapat pada bagian endokrin pankreas adalah seperti berikut:

1. Sel α (alfa)

o Penghasil hormon glukagon

o Terletak di tepi pulau

o Batas inti kadang tidak teratur

2. Sel β (beta)

o Penghasil hormon insulin

o Mempunyai sel terbanyak dan membentuk 60-70% sel dalam pulau Langerhans

o Terletak di bagian lebih dalam atau lebih di pusat pulau

3. Sel δ

o Mensekresikan hormon somatostatin

o Terletak di bagian mana saja dari pulau, umunya berdekatan dengan sel α

4. Sel F

o Mensekresikan polipeptida pankreas

o Pulau yang kaya akan sel ini berasal dari tonjolan pankreas ventral

Gambar 2. Sel-sel pulau Langerhans

2.3 Fungsi Pankreas

Pankreas mempunyai beberapa fungsi utama dalam pengaturan dalam tubuh manusia, yaitu:

Mengatur kadar gula darah melalui pengeluaran glukagon, yang menambah kadar gula

dalam darah dengan mempercepat tingkat pelepasan dari hati.

Pengurangan kadar gula dalam darah dengan mengeluarkan insulin yang mana

mempercepat aliran glukosa ke dalam sel pada tubuh, terutama otot. Insulin juga

merangsang hati untuk merubah glukosa menjadi glikogen dan menyimpannya di dalam

sel-selnya.

2.4 Hormon3,5,6

Hormon pankreas yang paling penting dalam mengatur metabolisme bahan bakar ialah

insulin dan glucagon. Kedua-duanya juga merupakan hormon utama dalam pengaturan kadar

gula darah. Selain itu, terdapat juga beberapa hormon lain yang turut ikut berperan dalam

pengaturan tersebut.

2.4.1 Insulin

Insulin memiliki efek penting pada metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Hormon

ini menurunkan kadar glukosa, asam lemak, dan asam amino dalam darah serta mendorong

penyimpanan nutrien-nutrien tersebut. Pada waktu molekul-molekul nutrient ini memasuki darah

selama keadaan absorptive, insulin meningkatkan penyerapan mereka oleh sel dan konversi,

masing-masing menjadi glikogen, trigliserida, dan protein.

Efek pada Karbohidrat

o Mempermudah masuknya glukosa ke dalam sebagian besar sel. Molekul glukosa tidak

mudah menembus membran sel tanpa adanya insulin. Beberapa jaringan yang tidak

bergantung pada insulin untuk menyerap glukosa adalah otak, otot yang aktif dan hati.

o Merangsang glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa, baik di otot maupun di

hati.

o Menghambat glikogenolisis, penguraian glikogen menjadi glukosa. Dengan ini, insulin

meningkatkan penyimpanan karbohidrat dan menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati.

o Menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat glukoneogenesis,

perubahan asam amino menjadi glukosa di hati dengan dua cara:

Menurunkan jumlah asam amino di dalam darah yang tersedia di hati untuk

glukoneogenesis

Menghambat enzim-enzim hati yang mengubah asam amino menjadi glukosa

Insulin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan meningkatkan penyerapan glukosa

dari darah untuk digunakan dan disimpan oleh sel, semestara menghambat pengeluaran glukosa

baru ke dalam darah melalui glikogenolisis dan glukoneogenesis oleh hati. Insulin merupakan

satu-satunya hormon yang mampu menurunkan kadar glukosa darah.

Efek pada lemak

Insulin memiliki efek menurunkan kadar asam lemak darah dan mendorong pembentukan

simpanan trigliserida dengan menghambat lipolisis, proses penguraian lemak sehingga terjadi

penurunan pengeluaran asam lemak dari jaringan adiposa ke dalam darah.

o Meningkatkan transportasi glukosa ke dalam sel jaringan adiposa, seperti yang

dilakukannya pada kebanyakan sel tubuh. Glukosa berfungsi sebagai prekursor untuk

pembentukan asam lemak dan gliserol, yaitu bahan mentah untuk membentuk trigliserida.

o Mengaktifkan enzim-enzim yang mengkatalisasi pembentukan asam lemak dari turunan

glukosa.

o Meningkatkan masuknya asam-asam lemak dari darah ke dalam sel jaringan adiposa.

o Menghambat lipolisis (penguraian lemak), sehingga terjadi penurunan pengeluaran asam

lemak dari jaringan adiposa ke dalam darah.

Efek pada protein

Insulin menurunkan kadar asam amino darah dengan menurunkan katabolisme protein

dan meningkatkan sintesis protein seperti berikut:

o Insulin mendorong transportasi aktif asam-asam amino dari darah ke dalam otot dan

jaringan lain. Efek ini menurunkan kadar asam amino dalam darah dan menghasilkan

bahan bangunan untuk sintesis protein di dalam sel.

o Insulin meningkatkan kecepatan penggabungan asam amino ke dalam protein dengan

merangsang perangkat pembuat protein di dalam sel.

o Insulin menghambat penguraian protein.

Insulin secara singkatnya menyebabkan peningkatan pemakaian glukosa, peningkatan

penyimpanan karbohidrat dan lemak, dan peningkatan sintesis protein. Oleh itu, hormon ini

menurunkan kadar glukosa, asam lemak dan asam amino dalam darah.

2.4.2 Glukagon

Glukagon bertindak secara antagonistik terhadap insulin dalam meningkatkan kadar

glukosa darah. Target utama hormon ini ialah hati tempat hormone ini menimbulkan berbagai

efek pada metabolism karbohidrat, lemak, dan protein. Berikut ialah efek utama glukagon:

o Produksi glukosa melalui peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis.

o Peningkatan keton dalam bentuk β-hydroxybutyrate dan asam asetoasetat yang disintesis

daripada asam lemak. Keton akan menjadi sumber tenaga alternatif untuk banyak

jaringan termasuk di otak.

Efek terhadap karbohidrat

Efek glukagon terhadap timbul akibat peningkatan pembentukan dan pengeluaran glikosa

oleh hati sehingga terjadi peningkatan glikosa dalam darah. Glukagon menimbulkan efek

hiperglikemik dengan menurunkan sintesis glikogen, meningkatkan glukogenolisis dan

merangsang glikoneogenesis.

Efek terhadap lemak

Glukagon juga melawan efek insulin terhadap metabolisme lemak dengan mendorong

penguraian lemak dan menghambat sintesis trigliserida. Glukagon meningkatkan pembentukan

keton (ketogenesis) di hati dengan mendorong perubahan asam lemak menjadi bentuk yang aktif,

badan keton. Dengan demikian, dibawah pengaruh glukagon kadar asam lemak dan badan keton

dalam darah meningkat.

Efek terhadap protein

Glukagon menghambat sintesis protein dan peningkatan penguraian protein di hati.

Stimulasi glikoneogenesis juga memperkuat efek glukagon pada metabolisme protein di hati.

Walaupun meningkatkan katabolisme di hati, glukagon tidak memiliki efek yang bermakna

terhadap asam amino darah karena hormon darah karena hormon ini tidak mempengaruhi protein

otot, simpanan protein utama di tubuh.

Sekresi glukagon meningkat pada saat pasca absorptif dan menurun dalam keadaan

absorbtif. Hal ini jelas berbeda dengan insulin dimana insulin dimana insulin cenderung

mengakibatkan zat-zat gizi disimpan saat kadar gizi dalam darah meningkat misalnya setelah

makan sedangkan glikagon mendorong katabolisme simpanan zat gizi antara waktu makan untuk

mempertahankan kadar zat gizi-gizi tersebut dalam darah terutama dalam glukosa darah.

2.4.3 Hormon-horman lain3,5,6

Somatostatin

Somatostatin adalah hormon yang dihasilkan oleh sel-sel δ pulau-pulau Langerhans.

Fungsi somatostatin adalah untuk menghalangi pelepasan kedua hormon lainnya (insulin dan

glukagon). Somatostatin berperan dalam pengaturan sekresi sel pulau dan juga berperan pada

fungsi saluran cerna. Somatostatin yang berlebihan oleh pankreas menyebabkan hiperglikemia

dan manifestasi diabetes lainnya (diabetes insipidus). Peranan sebagai inhibisi dan regulasi

hormon-hormon pertumbuhan (growth hormone).

Kortisol

Kortisol ialah suatu hormon yang disekresikan oleh korteks adrenal. Fungsi kortisol

adalah untuk menyediakan tubuh untuk stres berat. Ia juga sangat penting dalam pengaturan

kadar glukosa darah dengan cara penggunaan glukosa melalui efek terhadap pembawa glukosa

dengan meningkatkan sensitivitas lipolisis pada jaringan adiposa terhadap hormon lipolitik

seperti adrenalin dan hormon pertumbuhan serta menstimulasi penguraian protein dalam otot

untuk menyediakan asam amino bagi glukoneogenesis.

Epinefrin

Epinefrin memberi beberapa efek metabolik yang penting. Pada umumnya, epinefrin

mendorong mobilisasi simpanan karbohidrat dan lemak untuk menyediakan energi dengan

segera untuk digunakan sebagai bahan bakar yang dibutuhkan untuk kerja otot pada situasi

“fight-of-flight”.

Secara spesifik, epinefrin meningkat kadar glukosa darah melalui beberapa mekanisme seperti:

o Merangsang glukoneogenesis dan glikogenolisis pada hepar di mana glikogen

simpanan diubah menjadi glukosa dan dilepaskan ke dalam darah.

o Merangsang glikogenesis di otot skelet. Glikogen otot tidak bias diubah ke glukosa

secara langsung.. Sebaliknya, penguraian glikogen otot melepaskan laktat ke darah.

Kemudian, hati akan menyingkirkan laktat dari darah dan mengubahnya menjadi

glukosa.

Epinefrin juga menghambat sekresi insulin dan merangsang sekresi glukagon. Ia juga

meningkatkan kadar asam lemak darah dengan merangsang lipolisis.

2.5 Metabolisme Utama Tubuh7

2.5.1 Metabolisme Karbohidrat

Terdapat beberapa jalur metabolisme karbohidrat baik yang tergolong sebagai

katabolisme maupun anabolisme, yaitu glikolisis, oksidasi piruvat, siklus asam sitrat,

glikogenesis, glikogenolisis serta glukoneogenesis.

Glikosis Embden Mayerhof (EM)

Glikolisis berlangsung di dalam sitosol semua sel. Lintasan katabolisme ini adalah proses

pemecahan glukosa menjadi:

o asam piruvat, pada suasana aerob (tersedia oksigen)

o asam laktat, pada suasana anaerob (tidak tersedia oksigen)

Tahap-tahap dalam lintasan glikolisis adalah sebagai berikut:

1. Fosforilasi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat yang dikatalisir oleh enzim heksokinase

atau glukokinase yang memerlukan ATP sebagai donor fosfat dan terhasil ADP. (-1P)

Mg2+

Glukosa + ATP glukosa 6-fosfat + ADP

2. Glukosa 6-fosfat diubah menjadi fruktosa 6-fosfat dengan bantuan enzim fosfoaheksosa

isomerase.

α-D-glukosa 6-fosfat α-D-fruktosa 6-fosfat

3. Fruktosa 6-fosfat diubah menjadi fruktosa 1,6-bifosfat dengan bantuan enzim

fosfofruktokinase. Reaksi ini memerlukan ATP sebagai donor fosfat, sehingga hasilnya

adalah ADP. (-1P)

α-D-fruktosa 6-fosfat + ATP D-fruktosa 1,6-bifosfat

4. Fruktosa 1,6-bifosfat dipecah menjadi 2 senyawa triosa fosfat yaitu gliserahdehid 3-

fosfat dan dihidroksi aseton fosfat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim aldolase (fruktosa

1,6-bifosfat aldolase)

D-fruktosa 1,6-bifosfat D-gliseraldehid 3-fosfat + dihidroksiaseton fosfat

5. Gliseraldehid 3-fosfat dapat berubah menjadi dihidroksi aseton fosfat dan sebaliknya

(reaksi interkonversi). Reaksi bolak-balik ini mendapatkan katalisator enzim fosfotriosa

isomerase

D-gliseraldehid 3-fosfat dihidroksiaseton fosfat

6. Glikolisis berlangsung melalui oksidasi gliseraldehid 3-fosfat menjadi 1,3-

bifosfogliserat, dan karena aktivitas enzim fosfotriosa isomerase, senyawa dihidroksi

aseton fosfat juga dioksidasi menjadi 1,3-bifosfogliserat melewati gliseraldehid 3-

fosfat. Menghasilkan 3 ATP melalui rantai pernafasan bagi setiap molekul. (+6P)

D-gliseraldehid 3-fosfat + NAD+ + Pi 1,3-bifosfogliserat + NADH + H+

7. Sebuah gugus fosfat berenergi tinggi dalam posisi 1 senyawa 1,3 bifosfogliserat

ditangkap menjadi ATP dalam reaksi lebih lanjut dengan ADP, yang dikatalisir oleh

enzim fosfogliserat kinase. Senyawa sisa yang dihasilkan adalah 3-fosfogliserat. Karena

ada dua molekul 1, 3-bifosfogliserat, maka energi yang dihasilkan adalah 2 x 1P = 2P.

(+2P)

1, 3-bifosfogliserat + ADP 3-fosfogliserat + ATP

8. 3-fosfogliserat diubah menjadi 2-fosfogliserat dengan dikatalisir oleh enzim

fosfogliserat mutase

3-fosfogliserat 2-fosfogliserat

9. 2-fosfogliserat diubah menjadi fosfoenol piruvat (PEP) dengan bantuan enzim enolase.

Enzim ini bergantung pada keberadaan Mg2+ atau Mn2+.

2-fosfogliserat fosfoenol piruvat + H2O

10. Fosfat berenergi tinggi PEP dipindahkan pada ADP oleh enzim piruvat kinase sehingga

menghasilkan ATP. Enol piruvat yang terbentuk dalam reaksi ini mengalami konversi

spontan menjadi keto piruvat. 2 molekul PEP membentuk 2 molekul enol piruvat

sehingga total hasil energi pada tahap ini adalah 2 x 1P = 2P. (+2P)

Fosfoenol piruvat + ADP piruvat + ATP

11. Dalam keadaan aerob, piruvat diambil oleh mitokondria, dan setelah konversi menjadi

asetil-KoA, akan dioksidasi menjadi CO2 melalui siklus asam sitrat (Siklus Kreb’s).

12. Jika keadaan bersifat anaerob (tak tersedia oksigen), piruvat akan direduksi oleh NADH

menjadi laktat. Reaksi ini dikatalisir oleh enzim laktat dehidrogenase.

Piruvat + NADH + H+ L(+)-Laktat + NAD+

Oksidasi piruvat

Jalur ini merupakan penghubung antara glikolisis dengan siklus Kreb’s. Piruvat

dioksidasi (dekarboksilasi oksidatif) menjadi Asetil-KoA, yang terjadi di dalam mitokondria sel.

Piruvat + NAD+ + KoA Asetil KoA + NADH + H+ + CO2

Siklus asam sitrat

Fungsi utama siklus asam sitrat adalah sebagai lintasan akhir bersama untuk oksidasi

karbohidrat, lipid dan protein. Hal ini terjadi karena glukosa, asam lemak dan banyak asam

amino dimetabolisir menjadi asetil KoA atau intermediat yang ada dalam siklus tersebut.

Gambar 3. Siklus asam sitrat sebagai jalur bersama metabolisme karbohidrat, lipid dan protein

Gambar 4. Lintasan detail Siklus Kreb’s

Siklus asam sitrat adalah serangkaian reaksi untuk memetabolisir asetil-KoA menjadi

CO2 dan atom H. Asetil-KoA pertama kali dikondensasi dengan oksaloasetat, untuk membentuk

sitrat. Dalam sebuah rangkaian yang terdiri dari tujuh reaksi berurutan, 2 molekul CO 2

dikeluarkan sehingga terbentuk lagi oksaloasetat. Siklus asam sitrat memerlukan O2 dan tidak

berfungsi pada kondisi anaerobik. Reaksi ini menghasilkan : 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2.

Siklus terdiri dari penggabungan 1 molekul asetil koA (2C) dengan asam dikarboksilat

(4C) –oksaloasetat untuk menghasilkan asam trikarboksilat (6C) yaitu asam sitrat.

Enzim-enzim yang berperan:

a). sitrat sintase

b). akonitase

c). isositrat DH ( NADH + H+: 3 ATP)

d). α-ketoglutarat DH ( NADH + H+: 3 ATP)

e). suksinat tiokinase ( GTP: 1 ATP)

f). suksinat DH ( FADH2: 2 ATP)

g). fumarase

h). malat DH ( NADH + H+: 3 ATP)

Enzim-enzim dalam siklus asam sitrat, kecuali α-ketoglutarat dan suksinat dehidrogenase

ditemukan di luar mitokondria. Meskipun dapat mengkatalisir reaksi serupa, sebagian enzim

tersebut, misalnya malat dehidrogenase pada kenyataannya mungkin bukan merupakan protein

yang sama seperti enzim mitokondria yang mempunyai nama sama (dengan kata lain enzim

tersebut merupakan isoenzim).

Glikogenesis

Glikogenesis adalah proses anabolik pembentukan glikogen untuk simpanan glukosa saat

kadar gula darah tinggi seperti setelah makan. Glikogenesis terjadi terutama dalam sel-sel hati

dan sel-sel otot rangka tetapi tidak terjadi dalam sel-sel otak yang sangat bergantung pada

persediaan konstan gula darah untuk energi.

Gambar 5. Kerja enzim glikogenesis

Perubahan kimia secara enzimatik ini tidak berjalan secara spontan tetapi bertahap.

1. Reaksi diawali dengan proses fosforilasi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat dengan

bantuan enzim glukokinase. Enzim ini spesifik hanya untuk konversi di hati, manakala

aktivasi di otot pula diperankan oleh heksokinase.

2. Selanjutnya, glukosa-6-fosfat diubah menjadi isomernya, glukosa-1-fosfat, dibawah

pengaruh enzim fosfoglukomutase.

3. Glukosa-1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) dengan bantuan enzim UTP

uridil transferase menjadi uridin difosfat glukosa (UDPG).

4. UDPG selanjutnya ditambah pada glikogen primer pada rantai glikosidik 1,4

membebaskan uridin difosfat yang dikatalisir oleh enzim glikogen sintase. Proses ini

berterusan sehingga panjang rantai ini kurang lebih 11 molekul glukosa. Terus, kurang

lebih 6 molekul glukosa dari rantai 1,4 akan di pindahkan ke rantai 1,6 , menyebabkan

terbentuknya percabangan. Proses ini diperantarai oleh branching enzim.

Gambar 6. Biosistesis glikogen

Proses glikogenesis ini distimulasi oleh peningkatan cAMP, dan akan menurun apabila

cAMP menurun. Glukagon dan epinefrin mempunyai efek positif kepada cAMP, manakala

insulin menghambat cAMP.

Glikogenolisis

Glikogen yang ada di dalam sel dapat diubah menjadi glukosa. Proses perubahan ini

dikenal sebagai proses glikogenolisis yang berlaku di hati dan otot. Glikogenolisis adalah

penguraian glikogen menjadi glukosa untuk dilepaskan ke aliran darah oleh hati saat tubuh

membutuhkan energi. Penguraian ini dipercepat oleh glukagon dan epinefrin. Glikogenolisis

tidak berjalan spontan dan melalui beberapa tahap seperti berikut:

1. Glikogen melalui proses fosforilasi oleh pengaruh enzim glikogen fosforilase sehingga

dilepaskan glukosa 1-fosfat.

o Ikatan glukosa diputuskan satu demi satu dari glikogen di pawah pengaruh enzim

fosforilase spesifik untuk proses fosforolisis rangkaian 14 glikogen untuk

menghasilkan glukosa 1-fosfat

o Residu glukosil terminal pada rantai paling luar molekul glikogen dibuang secara

berurutan sampai kurang lebih ada 4 buah residu glukosa yang tersisa pada tiap

sisi cabang 16.

(C6)n + Pi (C6)n-1 + Glukosa 1-fosfat

Glikogen Glikogen

o Glukan transferase dibutuhkan sebagai katalisator pemindahan unit trisakarida

dari satu cabang ke cabang lainnya sehingga membuat titik cabang 16 terpajan.

o Hidrolisis ikatan 16 memerlukan kerja enzim enzim pemutus cabang

(debranching enzyme) yang spesifik.

Gambar 7. Kerja enzim glikogenolisis

2. Seterusnya, glukosa-1-fosfat diubah menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim

fosfoglukomutase.

3. Langkah terakhir ialah defosforilasi glukosa-6-fosfat oleh pengaruh enzim glukosa-6-

fosfatase sehingga terbentuk glukosa.

Glukoneogenesis

Glukoneogenesis adalah pembentukan glukosa dari sumber-sumber non-karbohidrat

seperti asam laktat, beberapa jenis asam amino yang disebut asam amino glukogenik (semua

kecuali asn, leu dan lys), gliserol dan asam propionat. Proses ini hampir semuanya berlangsung

di hati, tetapi pada orang yang kelaparan, ginjalnya akan membentuk glukosa.

Proses ini berlangsung di beberapa area yang sangat terbatas pada sel-sel epitel usus

halus. Fungsinya adalah untuk mempertahankan kadar gula darah yang cukup saat kelaparan,

saat masa asupan karbohidrat terbatas atau saat latihan berat yaitu ketika asam laktat yang

terbentuk dalam otot rangka diubah kembali menjadi glukosa dalam hati.

Sumber non-karbohidrat: Laktat

1. Glukoneogenesis bermula dengan konversi laktat kepada PEP, proses yang memerlukan

2ATP equivalen.

Reaksi: Laktat → Piruvat

Enzim: Laktat dehidrogenase (LDH)

2. Piruvat kemudian akan masuk ke mitokondria dan ditukar kepada oxaloasetat

Reaksi: Piruvat → Oxaloasetat

Enzim: Pyruvate carboxylase (PC)

Bahan lain: Biotin, ATP

3. Oksaloasetat akan direduksi kepada malate untuk dieksport keluar dari mitokondria

sebelum dioksidasi semula menjadi oksaloasetat oleh cytosolic malate dehydrogenase.

Reaksi: Oksaloasetat → PEP

Enzim: Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)

Bahan lain: GTP

4. Seterusnya, PEP akan bergerak dan sampai ke reaksi irreversibel yang seterusnya,

phosphofructokinase- 1 (PFK-1). Enzim ini dilepasi dengan reaksi hidrolisis oleh

fructose-1,6-biphosphatase tanpa produksi ATP. Perkara yang sama berlaku sewaktu

melepasi glukokinase (GK) melalui hidrolisis glukosa 6-fosfat oleh glukosa 6-fosfatase

tanpa produksi ATP. Glukosa seterusnya akan dibebaskan ke dalam darah.

Kesimpulannya, total 4 mol ATP diperlukan untuk menukar 1 mol piruvat kepada

glukosa. ATP ini dibekalkan melalui oksidasi asam lemak.

Sumber non-karbohidrat: Asam amino glukogenik

Alanin dan glutamin merupakan asam amino mayor yang dieksport daripada otot untuk

tujuan ini. Ini dibuktikan melalui konsentrasi relatif didalam darah vena daripada otot yang jauh

melebihi konsentrasi relatif mereka di dalam protein otot.

Sumber non-karbohidrat: Gliserol

Gliserol memasuki glukoneogenesis pada level triose fosfat. Gliserol yang dilepaskan

daripada jaringan adiposa akan diangkut masuk ke hati dan difosforilasi oleh gliserol kinase

sebelum memasuki gluconeogenic pathway sebagai dihidroksiaseton fosfat. Namun, asam lemak

berantai genap tidak dapat bertindak sebagai substrat untuk mendapatkan hasil glukoneogenesis,

dan harus digunakan asam lemak berantai ganjil atau yang bercabang. Hal ini karena asetil koA

akan hilang sebagai CO2, berlainan dengan propionil koA yang akan membentuk succinyl koA,

sebuah intermediate SAS.

Gaambar 8. Ringkasan jalur glukoneogenesis

2.5.2 Metabolisme lemak

Lemak yang kita perolehi sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral, yaitu

trigliserida (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil dari pencernaan

lipid adalah asam lemak dan gliserol, Selain itu ada juga yang masih berupa monogliserida.

Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati. Asam-asam

lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini.

Gambar 9. Struktur miselus. Bagian polar di sisi luar, sedangkan bagian non polar di sisi dalam

Sebagian besar asam lemak dan monogliserida tidak larut dalam air, maka diangkut oleh

miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit).

Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan

berkumpul berbentuk gelembung yang disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron

ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu

dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan

adiposa.

Gambar 10. Struktur kilomikron yang berfungsi sebagai pengangkut trigliserida

Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asam-

asam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali

menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi.

Apabila kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan

gliserol untuk ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses

pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh

albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas ( free fatty

acid/FFA).

Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan

gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami

esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi

jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam

lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida

jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis.

Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA.

Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA

dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain,

jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam

lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida.

Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami

kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis

membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan

badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis.

Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan

asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

Kolesterol

Aseto asetat

hidroksi butirat Aseton

Steroid

Steroidogenesis

Kolesterogenesis

Ketogenesis

Diet

Lipid

Karbohidrat

Protein

Asamlemak

Trigliserida

Asetil-KoA

Esterifikasi Lipolisis

Lipogenesis Oksidasi beta

Siklus asam sitrat

ATP

CO2

H2O

+ ATP

Gambar 11 Ikhtisar metabolisme lipid

Metabolisme gliserol

Gliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi. Gliserol

ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu glikolisis. Pada tahap awal,

gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa

ini masuk ke dalam rantai respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara

dalam jalur glikolisis.

Gliserol

Gambar 12. Reaksi-reaksi kimia dalam metabolisme gliserol

Oksidasi asam lemak (oksidasi beta)

Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang dinamakan

oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak harus diaktifkan terlebih

dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim A, asam lemak diaktifkan dengan

dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase (Tiokinase).

Gambar 13. Aktivasi asam lemak menjadi asil KoA

Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam lemak

rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan senyawa karnitin,

dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-.

Membran mitokondria internaKarnitin palmitoil transferase IIKarnitin

Asil karnitintranslokase

KoA Karnitin

Asil karnitin Asil-KoA

Asil karnitin

Beta oksidasi

Membran mitokondria eksterna

ATP + KoA AMP + PPi

FFA Asil-KoA

Asil-KoA sintetase(Tiokinase)

Karnitin palmitoil transferase I

Asil-KoA KoA

Karnitin Asil karnitin

Gambar 14. Mekanisme transportasi asam lemak trans membran mitokondria melalui

mekanisme pengangkutan karnitin

Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai berikut:

Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh enzim

tiokinase.

Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil

transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil karnitin.

Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus membran

interna mitokondria.

Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin translokase

yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan karnitin keluar.

Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA

dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di membran

interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan.

Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam proses

oksidasi beta.

Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5 tahapan

proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir berupa asetil KoA.

Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam proses oksidasi ini, karbon β

asam lemak dioksidasi menjadi keton.

Gambar 15. Oksidasi karbon β menjadi keton

Keterangan:

Frekuensi

oksidasi β

adalah (½

jumlah

atom C)-1

Jumlah

asetil KoA

yang dihasilkan adalah (½ jumlah atom C)

Gambar 16. Oksidasi asam lemak dengan 16 atom C. Perhatikan bahwa setiap proses

pemutusan 2 atom C adalah proses oksidasi β dan setiap 2 atom C yang diputuskan adalah asetil

KoA.

Sebagian dari asetil-KoA akan berubah menjadi asetoasetat, selanjutnya asetoasetat

berubah menjadi hidroksi butirat dan aseton. Aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton dikenal

sebagai badan-badan keton. Proses perubahan asetil-KoA menjadi benda-benda keton dinamakan

ketogenesis.

Gambar 17. Proses ketogenesis

2.5.3 Metabolisme Protein

Kira-kira 75% asam amino digunakan untuk sintesis protein. Asam-asam amino dapat

diperoleh dari protein yang kita makan atau dari hasil degradasi protein di dalam tubuh kita.

Degradasi ini merupakan proses kontinu. Karena protein di dalam tubuh secara terus menerus

diganti (protein turnover).

Asam-asam amino juga menyediakan kebutuhan nitrogen untuk:

Struktur basa nitrogen DNA dan RNA

Heme dan struktur lain yang serupa seperti mioglobin, hemoglobin, sitokrom, enzim dll.

Asetilkolin dan neurotransmitter lainnya.

Hormon dan fosfolipid

Selain menyediakan kebutuhan nitrogen, asam-asam amino dapat juga digunakan sebagai

sumber energi jika nitrogen dilepas.

Asam-asam amino tidak dapat disimpan oleh tubuh. Jika jumlah asam amino berlebihan

atau terjadi kekurangan sumber energi lain (karbohidrat dan protein), tubuh akan menggunakan

asam amino sebagai sumber energi. Tidak seperti karbohidrat dan lipid, asam amino memerlukan

pelepasan gugus amin (NH2). Gugus amin ini kemudian dibuang karena bersifat toksik bagi

tubuh.

Ada 2 tahap pelepasan gugus amin dari asam amino, yaitu:

1. Transaminasi

Enzim aminotransferase memindahkan amin kepada α-ketoglutarat untuk

menghasilkan glutamat atau kepada piruvat untuk menghasilkan alanin.

Reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut:

Piruvat + Asam Amino α Alanin + Asam Amino α-keto (ALA transaminase)

α – ketoglutarat + Asam Amino α Glutamat + Asam Amino α-keto (glutamat transaminase)

Reaksi transaminasi tidak terjadi pada asam amino lisin, threonin, prolin dan hidroksi

prolin.

Glutamat hasil proses transaminasi dapat mengalami proses deaminasi oksidatif untuk

menghasilkan amoniak.

Gambar 18. Alanin mengalami transaminasi menjadi glutamat

2. Deaminasi oksidatif

Pelepasan amin dari glutamat menghasilkan amoniak

L-Glutamat + NAD+/NADP+ α – ketoglutarat + NH3 + NADH/NADPH + H+

(L-glutamat dehidrogenase)

Gambar 19. Glutamat mengalami deaminasi oksidatif menghasilkan amonium (NH4+).

Selanjutnya ion amonium masuk ke dalam siklus urea.

Gambar 20. Ringkasan skematik mengenai reaksi transaminasi dan deaminasi oksidatif

Setelah mengalami pelepasan gugus amin, asam-asam amino dapat memasuki siklus

asam sitrat melalui jalur yang beraneka ragam.

Transportasi amonia

Amoniak ditranspor dalam darah menuju ke hati untuk mengalami intoksikasi. Kadar

amoniak yang normal dalam darah ialah berkisar 10-20 µg/dL. Kadar amoniak yang tinggi dapat

menyebabkan gangguan bicara, penglihatan kabur hingga koma. Hal ini dapat dijumpai pada

sirosis hati. Selain hasil katabolisme, amoniak darah juga berasal dari senyawa N di kolon akibat

aktivitas bakteri usus. Setelah sampai di hati, amoniak dapat digunakan untuk sintesis urea

ataupun pembentukan asam amino.

Siklus urea

Gugus-gugus amin dilepaskan menjadi amoniak (NH3) yang selanjutnya masuk ke dalam

siklus urea di hati karena NH3 tidak dapat diekskresi oleh ginjal dan harus dirubah dahulu

menjadi urea oleh hati. Dalam siklus ini dihasilkan urea yang selanjutnya dibuang melalui ginjal

berupa urin. Proses yang terjadi di dalam siklus urea digambarkan terdiri atas beberapa tahap

yaitu:

Gambar 19. Tahapan-tahapan proses yang terjadi di dalam siklus urea

1. Dengan peran enzim karbamoil fosfat sintase I, ion amonium bereaksi dengan CO2

menghasilkan karbamoil fosfat. Dalam reaksi ini diperlukan energi dari ATP

2. Dengan peran enzim ornitin transkarbamoilase, karbamoil fosfat bereaksi dengan L-

ornitin menghasilkan L-sitrulin dan gugus fosfat dilepaskan

3. Dengan peran enzim argininosuksinat sintase, L-sitrulin bereaksi dengan L-aspartat

menghasilkan L-argininosuksinat. Reaksi ini membutuhkan energi dari ATP

4. Dengan peran enzim argininosuksinat liase, L-argininosuksinat dipecah menjadi fumarat

dan L-arginin

5. Dengan peran enzim arginase, penambahan H2O terhadap L-arginin akan menghasilkan

L-ornitin dan urea.

DAFTAR PUSTAKA

1. Sloane E. Anatomi dan fisiologi untuk pemula. Jakarta: EGC; 2004.

2. Snell, RS. Anatomi Klinik untuk Mahasiswa Kedokteran. Edisi 5. Jakarta: Penerbit buku

kedokteran EGC ; 2006

3. Sherwood L. Human physiology: from cells to systems. 7th ed. Canada: Brooks/Cole

Cencage Learning; 2010.

4. Junqueira L, Carneiro CJ. Histologi dasar teks dan atlas. Jakarta : Penerbit buku

kedokteran EGC ; 2007

5. Ganong WF. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi 22. Jakarta : Penerbit buku kedokteran

EGC ; 2008

6. Newsholme E, Leech A. Functional biochemistry in health and disease. UK: Wiley-

Blackwell; 2010.

7. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA. Harper’s

illustrated biochemistry. 28th ed. Philadelphia: McGraw Hill; 2009.

8. Sumardja D. Pengantar kimia buku panduan kuliah mahasiswa kedokteran dan program

strata 1 fakultas bioeksakta. Jakarta: ECG; 2009.