MAKALAH BIOFARMASETIKA

UJI BABE METFORMIN HCl

Disusun Oleh:

I Nyoman Handyatama

Ujang Hidayat

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS AL-GHIFARI

BANDUNG

2015

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Abstrak

Tujuan: Penentuan bioekivalensi dari dua metformin HCl (750 mg) formulasi kaplet

(Glucophage XR® dari Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia sebagai formulasi

referensi dan Glumin XR® dari Ferron Par Pharmaceutical, Indonesia sebagai formulasi test).

Bahan dan Metode: Penelitian dilakukan sesuai dengan label terbuka, acak, dua periode

desain Crossover dengan periode washout 1 minggu. Dua belas relawan berpartisipasi dan

semua menyelesaikan studi berhasil. Contoh darah diambil sebelum pemberian dosis dan

pada 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4.0; 6,0; 8,0; 10,0; 14,0; 18.0; 24,0 dan 30,0 jam setelah

pemberian obat. Plasma akan dipisahkan oleh centrifuge dan disimpan beku pada -20 derajat

Celcius. Konsentrasi plasma metformin HCl dipantau dengan kromatografi cair kinerja tinggi

(HPLC) dengan foto dioda array (PDA) deteksi selama 30 jam setelah pemberian.

Farmakokinetik parameter AUC 0-30 h, AUC 0-∞ dan Cmax diuji bioekivalensi setelah

transformasi log data dan rasio Tmax dievaluasi non parametrically. Hasilnya: Intinya

estimasi dan interval kepercayaan 90% untuk AUC 0-30 jam, AUC 0-∞ dan Cmax adalah

101,88% (94,78-109,50%), 101.50% (93.77- 109,87%) dan 105,93% (97,00-115,98%) ,

masing-masing, memenuhi kriteria bioekivalensi Komite Eropa untuk Proprietary Produk

Obat dan Makanan AS Pedoman dan Administrasi. Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan

bahwa dua obat metformin HCl yang bioekuivalen, dengan demikian, dapat ditentukan

secara bergantian.

Kata Kunci bioekivalensi; Metformin HCl; plasma; HPLC; XR kaplet

1.2 Latar Belakang

Metformin hidroklorida (N, N-Dimethyl-imido-di-carbonimidic diamide

hidroklorida) adalah agen antihyperglycaemic oral yang meningkatkan kontrol glukosa pada

pasien dengan diabetes tipe 2 dengan menurunkan kadar glukosa plasma baik basal dan

postprandial [1]. Metformin HCl menurunkan produksi glukosa hepatik, mengurangi

penyerapan usus glukosa, dan meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan

penyerapan glukosa perifer dan pemanfaatan. Tidak seperti sulfonilurea, metformin tidak

menghasilkan hipoglikemia baik pasien dengan diabetes tipe 2 atau subyek normal (kecuali

dalam keadaan khusus) dan tidak menyebabkan hiperinsulinemia [2,3].

Metformin hidroklorida secara perlahan dan tidak lengkap diserap dari saluran

pencernaan dengan bioavailabilitas 50 sampai 60%. Kadar plasma puncak (Cmax) dari 1,6 ±

0.38μg / ml dicapai (Tmax) 2,6 ± 0,8 jam setelah pemberian oral dosis 500 mg tunggal. Hal

ini diabaikan terikat pada protein plasma dan sekitar 90% dari obat diserap dihilangkan

melalui rute ginjal dalam 24 jam pertama, dengan eliminasi plasma paruh dari 3,6-6,2 h [2,3].

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi bioekivalensi dari 750 mg metformin

HCl XR tablet yang diproduksi oleh Ferron Par Pharmaceutical, Indonesia, dengan tablet

referensi yang diproduksi oleh Bristol-Myres Squibb Company, Indonesia, pada sukarelawan

sehat Indonesia.

1.3 Tujuan Penulisan

1. Merangkum mengenai desain studi, data analisis dan hasil uji atau kesimpulan

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA .

2.1 Metformin HCl

Metformin adalah anti-diabetes oral yang termasuk pada kelas biguanid[1]. Metformin

merupakan obat pilihan pertama untuk penderitadiabetes tipe 2, kususnya untuk orang-orang

dengan kelebihan berat badan dan gemuk serta orang-orang dengan fungsi ginjal yang normal[1].

Metformin digunakan untuk penderita diabetes yang baru terdiagnosis stelah dewasa[2]. Obat ini

dapat digunakan sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif atau tidak

mempan setelah penggunaan terapi tunggal sulfonilurea[2]. Selain itu, kadang digunakan pula

untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.

2.1.1. Sejarah

Pada tahun 1929, Slotta dan Tschesche meneliti aksi penurunan gula darah pada kelinci,

dan tidak ada yang lebih baik dari penurunan dari analog biguanid seperti sintalin[3]. Namun,

metformin ini baru terkenal pada akhir tahun 1940-an[3]. Kemudian pada 1950, ditemukan

bahwa metformin tidak meurunkan tekanan darah dan denyut jantung pada hewan, tidak seperti

obat-oabt lainnya[3]. Pada tahun yang sama, seorang dokter terkemuka Filipina, Eusebio Y.

Garcia, menggunakan metformin untuk melawan influenza[3]. Ia juga meyakini bahwa

metformin memiliki aktivitasbakteriostatik, antiviral, antimalarial, antipiretik, dan analgesik[3].

2.1.2 Mekanisme

Metformin hanya efektif di hadapan insulin, dan efek utamanya adalah untuk mengurangi

produksi glukosa hepatik[4]. Selain itu, metformin meningkatkan penggunaan glukosa insulin

yang dimediasi pada jaringan perifer (seperti otot dan hati), terutama setelah makan, dan

memiliki efek antilipolitik yang menurunkan konsentrasi asam lemak bebas serum, sehingga

mengurangi ketersediaan substrat untuk glukoneogenesis[4]. Metformin juga meningkatkan

penggunaan glukosa usus melalui metabolisme tanpa penggunaan oksigen[4]. Laktat yang

dihasilkan oleh proses ini sebagian besar dimetabolisme di hati sebagai substrat untuk

glukoneogenesis[4]. Efek yang terakhir bisa melindungi terhadaphipoglikemia[4]. Mekanisme

molekuler dari metformin tidak sepenuhnya diketahui[4]. Aktivasi enzim AMP yang diaktivasi

oleh protein kinase (AMPK) tampaknya menjadi mekanisme yang menurunkan serum lipid dan

konsentrasi glukosa darah[4]. Hal tersebut kemudian menekan lipogenesis dan menurunkan

lemak selular sintesis asam di hati dan otot, yang pada gilirannya meningkatkan sensitivitas

insulin dan mengurangi kadar glukosa darah[4].

2.1.3 Indikasi

• Untuk terapi pada pasien diabetes yang tidak tergantung insulin dan kelebihan berat

badan dimana kadar gula tidak bisa dikontrol dengan diet saja.

• Dapat dipakai sebagai obat tunggal atau dapat diberikan sebagai obat kombinasi dengan

Sulfonilurea

• Untuk terapi tambahan pada penderita diabetes dengan ketergantungan terhadap insulin

yang gejalanya sulit dikontrol

2.1.4 Dosis

Dosis awal 500 mg : 1 tablet 3 kali sehari. Pemberian Metformin 500 mg dalam beberapa

hari biasanya cukup dapat mengendalikan penyakit diabetes, tetapi tidak jarang efek terlambat

dicapai sampai dua minggu[5]. Apabila dosis yang diinginkan tidak tercapai, dosis dapat

dinaikkan secara berhati-hati (maksimum 3 gram sehari)[5]. Bila gejala diabetes telah dapat

dikontrol, dosis dapat diturunkan[5]. Pada pengobatan kombinasi dengan sulfonilurea, mula-

mula diberikan 1 tablet Metformin 500 mg, dosis dinaikkan perlahan-lahan sampai diperoleh

kontrol optimal[5]. Dosis sulfonilurea dapat dikurangi, pada beberapa pasien bahkan tidak perlu

diberikan lagi. Pengobatan dapat dilanjutkan dengan metformin sebagai obat tunggal[5]. Tablet

diberikan bersama makanan atau setelah makan[5]. Dosis percobaan tunggal[5]. Penentuan kadar

gula darah setelah pemberian suatu dosis percobaan tunggal tidak memberikan petunjuk apakah

seorang penderita diabetes akan memberikan respon terhadap Metformin berminggu-minggu[5].

Oleh karena itu dosis percobaan tunggal tidak digunakan sebagai penilaian

2.1.4 Efek Samping

Metformin dapat diterima baik oleh pasien dengan hanya sedikit gangguan

gastrointestinal yang biasanya bersifat sementara[5]. Hal ini umumnya dapat dihindari apabila

metformin diberikan bersama makanan atau dengan mengurangi dosis secara temporer[5].

Biasanya efek samping telah lenyap pada saat diabetes dapat dikontrol[5]. Bila tampak gejala-

gejala intoleransi, penggunaan Metformin tidak perlu langsung dihentikan, biasanya efek

samping demikian tersebut akan hilang pada penggunaan selanjutnya. Efek samping lainnya

adalah anoreksia, mual, muntah, diare, serta berkurangnya absorbsi vitamin B12[5].

2.1.5 Farmakologi

Mekanisme kerja obat-obat diabetes secara tepat masih belum diketahui dengan jelas, tetapi

sejumlah fakta tertentu telah terungkap yaitu:

Metformin HCl menurunkan kadar gula darah hanya sampai nilai normal dan

menstabilkan nilai normal ini. Obat ini tidak mempengaruhi kadar gula darah orang yang sehat,

sedangkan pada penderita diabetes Metformin HCl menghasilkan suatu pola kadar gula darah

yang serupa dengan pola pada orang yang sehat, sehingga tidak terjadi fluktuasi tajam. Berbeda

dengan golongan sulfonilurea, pemakaian Metformin HCl sebagai obat tunggal tidak dijumpai

kasus hipoglikemia.

Metformin HCl tidak menstimulasi sel-sel beta dari pankreas untuk menghasilkan insulin

lebih lanjut, tetapi memungkinkan penderita diabetes memanfaatkan insulin endogen yang

tersedia. Metformin HCl memperbanyak penggunaan glukosa di jaringan perifer.Metformin HCl

menurunkan kadar insulin, kolesterol, trigliserida dan pre beta-lipoprotein yang tinggi dalam

plasma.Metformin HCl cenderung menghasilkan penurunan berat badan atau setidak-tidaknya

mencegah penambahan berat badan yang biasa dijumpai pada penderita diabetes yang diberi

pengobatan sulfonilurea. Metformin HCl tidak mengalami perubahan oleh metabolisme,

diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil

dalam tinja.

BAB III

METODE

3.1 Subjek

Dua belas relawan dewasa yang sehat berpartisipasi dalam studi ini. Usia subjek antara

20 - 32 tahun (23 ± 3.28 tahun), bobot tubuh subjek antara 50-72 kg (59,5 ± 7.79 kg) dan

ketinggian dari subjek antara 159-173 cm (168,33 ± 6.23 cm). Subyek di seleksi setelah disaring

dengan pemeriksaan fisik dan tes laboratorium klinis termasuk fungsi ginjal, fungsi hati, darah

rutin (Hb, Ht, RBC, trombosit, WBC, BUN, bilirubin total, puasa glukosa, protein total, albumin,

alkaline phosphatase, SGPT, SGOT), dan analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin,

bilirubin, RBC, WBC, cor). Subjek dikeluarkan jika mereka hamil (wanita), ibu menyusui,

perokok (jika perlu, cahaya perokok dapat diterima), memiliki riwayat penyakit ginjal dan hati,

riwayat alkohol atau obat lain untuk jangka waktu yang panjang [4 ]. Penelitian ini dilakukan

sesuai dengan Deklarasi Helsinki untuk penelitian biomedis yang melibatkan subyek manusia

dan aturan Good Clinical Practice. Protokol penelitian ini telah ditinjau oleh Komite Etika

Penelitian Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan telah disetujui oleh Badan

Pengawas Obat dan Makanan, Indonesia. Semua peserta menandatangani informed consent

tertulis setelah mereka telah diberitahu tentang sifat dan rincian penelitian sesuai dengan

Pedoman Indonesia untuk studi [5] Bioekuivalensi

Semua mata pelajaran menghindari menggunakan obat lain untuk setidaknya dua minggu

sebelum penelitian dan sampai setelah selesai. Mereka juga menahan diri dari menelan alkohol,

kafein, cokelat, teh atau coke minuman yang mengandung setidaknya 24 jam sebelum setiap

dosis dan sampai koleksi sampel darah terakhir. Setiap relawan menerima dosis oral 750 mg

metformin HCl XR dalam standar 2-way crossover, studi acak [6,7]. Dosis itu diambil dengan

250 ml larutan glukosa 20% dalam air. Ada 1 - periode washout minggu antara dosis. Subjek

diminta untuk berpuasa dari 10 jam sebelum sampai 4 jam setelah pemberian obat. The diet

rejimen yang sama untuk semua mata pelajaran di kedua masa percobaan terdiri dari tiga standar

makanan disajikan di 4 jam (sarapan), kemudian 8 jam (makan siang), dan 12 jam (makan

malam) setelah pemberian dosis. Karbohidrat adalah komposisi utama dari makanan. Sebelum

waktu tidur, untuk menjaga kadar gula darah kita harus memberikan 200 mL larutan glukosa

dengan subyek.

Sekitar 7 ml sampel darah diambil ke dalam tabung vakum heparinized kering melalui

lengan vena, pada waktu berikut: 0 (sebelum pemberian obat), 1.0, 1.50, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0,

6.0, 8.0, 10.0, 14,0, 18,0, 24,0, dan 30,0 jam kemudian setelah pemberian obat. Setelah

sentrifugasi, plasma dipisahkan dan dibekukan pada -20 ° C sampai sedang diuji.

3.2 Metode

Assay HPLC metformin HCl dalam plasma

Konsentrasi metformin HCl dalam plasma dianalisis menggunakan metode HPLC dengan

detektor foto dioda array [8] di Bioavailabilitas dan Bioekuivalensi Laboratorium Departemen

Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Indonesia (Depok,

Indonesia) mengikuti aturan GLP. Fase gerak asetonitril adalah - dapar fosfat dengan 10 mM

sodium dodesil sulfat (40: 60) pH 7 dipompa isocratically pada 1,0 mL / menit melalui Kromasil

®RP-18, 5μm, 250 x 4,6 mm id Kolom (Akzo Nobel). Panjang gelombang ditetapkan sebesar

234 nm. Secara singkat, 600μL dari plasma manusia dicampur dalam 1,5 eppendorf mL vial

dengan 30μL standar internal (diazepam, 1000μg / mL dalam air destilled) dan 600μL dari 10%

asam trikloroasetat. Sampel dikocok dengan vortex selama 120 detik dan disentrifugasi pada

10000 rpm selama 5 menit. Setelah itu supernatan 1000μL dipisahkan dalam botol bersih

sebelum menambahkan 60μL dari 4 N NaOH [9]. Campuran vortexed selama 5 detik dan 100μL

aliquot sampel disuntikkan ke dalam sistem HPLC equilibrated. Metode analisis yang nyaman

divalidasi [10]. Assay adalah linier selama rentang konsentrasi 20-2500 ng / mL

3.3 Farmakokinetik dan analisis statistik

Plasma data time konsentrasi untuk setiap mata pelajaran dan masing-masing obat akan

dianalisis dengan metode non kompartemen. Area di bawah kurva kadar plasma dari 0 hingga

tak terbatas (AUC0-∞) akan dihitung sebagai berikut:

AUC0 - ∞ = AUC0 - t + Auct - ∞

AUC0 - t akan dihitung dengan aturan trapesium, di mana t adalah waktu titik terukur

terakhir. Auct -∞ akan dihitung dengan membagi C (konsentrasi) oleh kemiringan yang akan

diperkirakan dari tahap eliminasi dengan analisis regresi. Waktu untuk puncak (tmax) dan

konsentrasi plasma puncak (Cmax) akan diambil dari data eksperimen. Penghapusan paruh (t1 /

2) juga akan dihitung untuk evaluasi tambahan.

Nilai yang diperoleh dari AUC0 - ∞ AUC t - ∞ dan Cmax untuk kedua produk, dianalisis

secara statistik dengan menggunakan analisis varians (ANOVA), untuk menentukan apakah

perbedaan yang signifikan dalam nilai-nilai variabel yang diteliti muncul, harus masing-masing

dari sumber variasi: produk, pelajaran, periode dan urutan administrasi.

Interval kepercayaan 90% dari rasio (Uji / Reference) akan dihitung untuk AUC0-∞,

AUC0-t dan Cmaxparameters. Nilai individu masing-masing parameter akan diubah sebelum

analisis dengan menggunakan transformasi logaritmik. Persiapan obat uji akan dianggap

bioekuivalen untuk referensi / persiapan standar jika interval kepercayaan 90% dari rasio

masing-masing parameter bioavailabilitas jatuh dalam interval 70% - 143% untuk parameter

Cmax dan 80-125% untuk parameter AUC. Tmax dan t1 / 2 akan dianalisis (sebagai evaluasi

tambahan) dengan metode nonparametrik (Wilcoxon rank test tanda) tanpa transformasi

logaritmik. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan EquivTest PK 2.0 program

statistik.

BAB IV

HASIL

4.1 Hasil

Semua 12 relawan berhasil menyelesaikan uji coba sesuai dengan protokol. Kedua

metformin HCl formulasi yang ditoleransi pada dosis yang diberikan dan tidak ada efek samping

serius klinis yang diamati. Dalam penelitian ini, plot profil plasma individu untuk kedua

formulasi yang digambarkan dalam (Gambar 1) dan konsentrasi metformin rata-rata

dibandingkan profil waktu untuk kedua formulasi ditunjukkan pada (Gambar 2).

Tujuan dari penelitian crossover ini adalah untuk menguji bioekivalensi dari Metformin

HCl formulasi kaplet 750 mg XR, yang diproduksi oleh PT Ferron Par Pharmaceuticals,

dibandingkan dengan formulasi kaplet referensi (Glucophage kaplet). Sebagai produk obat

diperpanjang produk rilis, obat itu diberikan dalam dosis tunggal. Parameter farmakokinetik

yang digunakan untuk menilai bioekivalensi dari formulasi uji terhadap referensi yang AUC0-30h,

AUC0-∞ untuk tingkat penyerapan dan Cmax dan tmax untuk penyerapan tingkat. Statistik

deskriptif parameter farmakokinetik untuk metformin HCl tes dan referensi persiapan diringkas

dalam Tabel 1 yang menunjukkan nilai rata-rata geometrik dan kisaran untuk 0-30h AUC,

AUC0-∞, Cmax dan nilai-nilai t½ diperoleh untuk setiap formulasi. Farmakokinetik karakteristik t

max disajikan sebagai rata-rata (± SD).

Hasil analisis bioekivalensi diberikan dalam Tabel 2. interval kepercayaan 90%

parametrik untuk rasio T / R berkisar antara 94,78 -109,54 (titik memperkirakan 101,88) untuk

AUC0-30h, 93,77-109,87 (titik memperkirakan 101.50) untuk AUC0-∞ , 97,00-115,98 (titik

memperkirakan 105,93) untuk Cmax, masing-masing, dan seluruhnya dimasukkan dalam batas

bioekivalensi penerimaan 80- 125% [CPMP 2001].

Gambar 1: Plasma konsentrasi-waktu Metformin dalam setiap mata pelajaran setelah pemberian masing-masing produk

Gambar 2: Plasma konsentrasi-waktu versus metformin HCl setelah pemberian oral dua formulasi yang berbeda yang mengandung 750 mg metformin HCl. Data ditampilkan as`mean ±

SD untuk 12 subjek.

Tabel 1: Rata-rata karakteristik farmakokinetik untuk metformin HCl setelah pemberian dua formulasi untuk 12 subjek.

Tabel 2: Evaluasi statistik perbandingan dari 12 mata pelajaran AUC 0-30 h, AUC 0-∞, dan Cmax dari dua formulasi

BAB V

PENUTUP

5.1 Kesimpulan

Kesimpulannya, dari dua formulasi metformin setara, sehubungan dengan tingkat dan

tingkat penyerapan dan dapat dianggap terapi setara dan dipertukarkan dalam praktek klinis.

Hasil ini menunjukkan bahwa dua obat metformin HCl yang bioekuivalen, dengan demikian,

dapat ditentukan secara bergantian.

DAFTAR PUSTAKA

1. Fun LW (2003) MIMS Indonesia. MediMedia, Singapura.

2. Bristol-Myers (2002) Glucophage® Metformin Hidroklorida Informasi Produk. Merck Sante S.A.S dan asosiasi dari Merck. Darmstadt, Jerman.

3. Al Hawari S, AlGaai E, Yusuf A, Abdelgaleel A, Hammami MM (2007) studi bioekivalensi dari dua formulasi Metformin. Arzneimittelforschung 57: 192-195.

4. BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan Pengawas Obat dan Makanan). (2001) Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) di Indonesia (Pedoman Good Clinical Practice di Indonesia). Jakarta, Indonesia.

5. Asosiasi ASEAN Asia Tenggara Nation (2003) Pedoman Perilaku Bioavailabilitas dan Bioekuivalensi Studi.