BAB 7 Obat Pengiriman Ke Usus Besar Dan Rektum

PENGANTAR ANATOMI DAN FISIOLOGI USUSPerbedaan antarspesies dalam strukturstruktur kolon mukosa kolon lendirMetabolisme dinding ususSuplai darahKontrol saraf dan humorallingkungan kolon Air dan elektrolit pH bakterimotilitas kolon Pola motilitas aktivitas listrik refleks gastrokolik defekasi Faktor fisiologis yang mempengaruhi motilitas kolon Pengaruh diet Pengaruh obat-obatanPenyerapan obat dari usus besarPENGANTAR OBATtransitfaktor makananfaktor temporalMenargetkan usus proksimal pH waktu bioadhesives Sistem bacterially dipicu Degradasi bakteri obatPengaruh penyakit dan co-obat pada penyerapan obat kolonADMINISTRASI OBAT DUBURPenyerapan obat dan menghindari metabolisme lintas pertama Bentuk sediaan untuk pengiriman dubur

adjuvantPenyebaran bentuk sediaan rektalAgen terapi diberikan rektal antikonvulsan Obat pra operasi dan induksi anestesi Analgesis dan antiarthritics Antiemetik Agen antibakteri Xanthines Obat dalam penyakit inflamasi usus Obat aktif kardiovaskularIritasi rektum dan kerusakanKESIMPULAN REFERENSI PENGANTAR Usus besar bertanggung jawab untuk konservasi air dan elektrolit, pembentukan dari bangku padat, dan penyimpanan feses sampai waktu yang tepat untuk defekasi. Fungsinya cukup berbeda dari yang dari usus kecil yang berperan utama adalah pencernaan makanan dan penyerapan nutrisi sederhana. Administrasi melalui rute rektal adalah lebih untuk obat yang memproduksi emesis atau engiritasi ketika diberikan secara oral. Untuk keperluan pengiriman obat, usus besar harus dipertimbangkan sebagai dua wilayah; usus distal, yang dapat dicapai dari anus, dan proksimal usus besar, yang hanya dapat diakses melalui rute oral. Fleksura lienalis membatasi daerah paparan obat diberikan melalui rute anal ke turun dan kolon sigmoid, rectum dan anus. Berangsur-angsur dari volume besar untuk mengatasi pembatasan ini memicu defekasi refleks. Namun demikian rute rektal populer di Eropa, meskipun tidak dalam USA! Formulasi ditargetkan kolon proksimal harus dikirimkan melalui rute oral dan harus dilindungi terhadap lingkungan yang bermusuhan dari lambung dan usus kecil. Transit melalui usus lebih lambat dibandingkan daerah lain pada saluran pencernaan dan jadi ada adalah kesempatan untuk pengiriman obat berkelanjutan dari ascending dan bagian pertama dari usus besar melintang.ANATOMI DAN FISIOLOGI USUS BESAR

Usus besar memanjang dari ileo-sekum persimpangan ke anus dan sekitar 125 cm panjang in vivo. Usus besar lebih lebar dan lebih pendek dari usus kecil. Lumen semakin berkurang dari diameter maksimum pada sekum (sekitar 8.5cm) ke segmen sigmoid (sekitar 2,5 cm). Hal ini dapat dibagi ke dalam usus buntu, naik, melintang, turun, dan kolon sigmoid, rektum dan anus (Gambar 7.1).

Usus buntu adalah bagian terluas dari usus besar dan kantong buta ke bawah menunjuk sekitar 8,5 cm panjang dengan lampiran yang melekat pada puncaknya, dan basis

di persimpangan ileocaecal. Hal ini melekat pada lantai fossa iliaka kanan oleh peritoneum, dalam lipatan yang terletak usus buntu. Ini menerima bahan makanan tercerna dari usus kecil dan dianggap wilayah pertama dari usus besar. Hal ini dipisahkan dari ileum (bagian akhir dari usus kecil) dengan katup ileocecal (disebut juga Bauhin ini valve). Katup ileocaecal membatasi laju bagian makanan ke sekum dan dapat membantu mencegah bahan dari kembali ke usus kecil. Pada manusia, utama sekum ini fungsi yang menyerap cairan dan garam yang tetap setelah selesainya usus pencernaan dan penyerapan, dan untuk mencampur isinya dengan lendir untuk pelumasan. Internal dinding terdiri dari selaput lendir tebal di bawah yang merupakan lapisan dalam jaringan otot yang memproduksi berputar dan meremas gerakan.

Colon naik sekitar 20 cm panjangnya dan memanjang dari sekum ke lentur hati, yang terletak lateral ginjal kanan dan kontak dengan permukaan hati yang lebih rendah. Usus besar melintang biasanya lebih dari 45 cm dan hang longgar antara hepatik dan lipatan limpa, sering mengikuti kelengkungan yang lebih besar dari perut. Fleksura lienalis biasanya terletak lebih tinggi dari fleksura hepatika. Usus itu turun

Gambar 7.1 Anatomi dan perfusi usus besar

meluas ke bawah dari fleksura lienalis ke pinggir panggul dan panjang sekitar 30 cm. Usus besar kemudian berubah ke arah garis tengah untuk membentuk kolon sigmoid melingkar, yang panjangnya sekitar 40 cm. Hal ini pada gilirannya bergabung rektum di depan bagian ketiga dari sakrum dan perjalanan selama kurang lebih 12 cm sebelum bergabung dengan anus. Ini adalah panjang 3 cm dan diameternya lebih sempit dibandingkan dengan rektum yang menghubungkan. Hal ini diidentifikasi oleh Kehadiran sfingter anal yang menggantikan mantel otot rektum. Selempang dari puborectales otot mendukung persimpangan ano-rektal.

Pada manusia rektum terakhir dibentuk oleh 15 sampai 20 cm dari usus besar. The rongga internal rektum dibagi menjadi tiga atau empat ruang; setiap ruang ini sebagian tersegmentasi dari yang lain oleh melintang permanen lipatan (katup dari Houston) yang tampaknya membantu untuk mendukung isi rektum. Sebuah selubung otot memanjang mengelilingi dinding luar rektum, sehingga memungkinkan untuk memperpendek panjang tersebut.

Perbedaan antar spesies dalam struktur

Variasi dalam dimensi relatif dari usus besar sebagian besar berkorelasi dengan diet. diherbivora, seperti kuda dan kelinci, yang sangat tergantung pada fermentasi mikroba untuk gizi, usus besar sangat besar dan kompleks. Omnivora seperti babi dan manusia memiliki usus besar yang cukup besar tapi lebih kecil. Karnivora seperti anjing dan kucing memiliki kecil dan usus besar sederhana. Struktur dan fungsi dari usus buntu bervariasi di banyak hewan. Vertebrata seperti kelinci dan kuda, yang hidup pada diet hanya terdiri dari tanaman hidup, memiliki sebuah usus buntu yang lebih besar yang merupakan organ penting penyerapan, karena mengandung bakteri yang membantu mencerna selulosa. Hewan yang hanya makan daging memiliki berkurang atau tidak ada sekum. Pada kucing dan anjing, kontraksi otot dari usus buntu yang jauh lebih kuat dan bersifat reversibel. Bahan sudah lulus ke daerah berikutnya dari usus besar dapat dibawa kembali ke usus buntu untuk dicampur dengan bahan makanan baru.

Gambar 7.2 Struktur dinding usus besar

Struktur kolon

Dinding usus besar dibagi menjadi empat lapisan: serosa, wilayah otot eksternal (muskularis eksterna), submukosa dan mukosa (Gambar 7.2). Epitel skuamosa dari serosa ditutupi dengan jaringan adiposa yang membentuk kantong lemak buncit dari peritoneum, dikenal sebagai lampiran epiploicae. Ini lebih besar dan lebih banyak di babak distal usus besar dan merupakan salah satu fitur yang membedakan nya. Serosa adalah absen dari rektum dan anus. Muskularis eksterna terdiri dari lapisan otot melingkar dalam dan tidak lengkap Lapisan membujur luar terdiri dari tiga terpisah 0,8 cm lebar, strip memanjang dikenal sebagai teniae coli. Band-band ini berkumpul di usus buntu pada akar usus buntu. Mereka bepergian panjang usus besar dan akhirnya melebar dan bergabung untuk membentuk bagian luar terus menerus lapisan otot memanjang yang meliputi rektum. Antara teniae coli adalah lapisan tipis otot memanjang yang memungkinkan lapisan otot melingkar dalam tonjolan keluar. Ini tonjolan luar terganggu pada interval oleh kontraksi dari otot melingkar, memberikan usus penampilan sacculated karakteristiknya. Sacculae ini juga dikenal sebagai haustra dan lebih diucapkan dalam setengah proksimal usus besar. Ukuran dan bentuk mereka bervariasi dengan aktivitas kontraktil otot melingkar.

Mukosa Kolon

Mukosa kolon dibagi menjadi tiga lapisan: mukosa muskularis, lamina propria dan epitel. Muskularis mukosa adalah lapisan otot polos tebal sekitar 10 sel yang memisahkan submukosa dari lamina propria. Lamina propria yang memasok dukungan struktural untuk epitel dan baik disertakan dengan pembuluh darah dan limfatik. Hal ini juga mengandung banyak limfosit T, makrofag, sel plasma dan beberapakelenjar getah nodul. Sel-sel ini memainkan peran penting dalam fungsi kekebalan tubuh dari usus besar, dan membantu untuk melindunginya dari invasi bakteri dan menyerang.

Ada banyak kesamaan histologis dalam struktur mukosa di besar dan usus halus. Perbedaan yang paling jelas adalah bahwa mukosa usus besar adalah tanpa vili. Epitel kolon terdiri dari satu lapisan sel kolumnar yang melapisi lumen, dan diselingi oleh banyak diabadikan, disebut kriptus dari Lieberkuhn. Ini adalah bertanggung jawab untuk produksi dan diferensiasi serap, piala dan endokrin Sel-sel yang membentuk lapisan epitel kolon. Sel-sel goblet bertanggung jawab atas produksi lendir yang penting dalam meminimalkan gesekan antara permukaan mukosa dan isi setengah padat luminal.

Mukosa dilemparkan ke lipatan tidak teratur yang dikenal sebagai semilunares plicae yang, bersama dengan mikrovili sel epitel serap, berfungsi untuk meningkatkan luas permukaan usus oleh 10 sampai 15 kali dari silinder sederhana dimensi yang sama. Bagian terminal dari saluran pencernaan dalam kebanyakan hewan dibedakan dari rektum karena transisi dari permukaan internal dari lapisan selaput lendir (endodermal) ke salah satu kulit seperti jaringan (ektodermal). Pembukaan dubur keratinisasi kulit yang memiliki beberapa lipatan sementara dikontrak. Ketika terbuka, lipatan memungkinkan kulit untuk meregangkan tanpa robek. Di kulit sekitar pembukaan dubur tapi tidak segera berdekatan dengan itu adalah kelenjar yang mengeluarkan keringat. Kedua bagian atas dan bawah dari lubang anus memiliki melingkar dan lapisan otot memanjang yang memungkinkan ekspansi dan kontraksi kanal. Luminal yang permukaan rektum ditutupi oleh membran terbentuk dari epitel kolumnar, endokrin dan sel goblet. Sangat sedikit sel Paneth ditemukan di usus besar, meskipun beberapa ada di sekum dan naik usus. Hal ini diyakini bahwa sel Paneth terlibat dalam berbagai fungsi termasuk sekresi enzim pencernaan, produksi faktor trofik dan penghapusan logam berat. Mereka memiliki butiran-kaya seng berlimpah sekretorik yang mengandung lisozim, glikoprotein dan protein lainnya. Usus limfoid terkait jaringan (GALT) yang tidak merata di seluruh GI saluran. Daerah limfoepitelial usus besar dikenal sebagai kompleks lymphoglandular (LGC). Mereka menyerupai situs di usus kecil yang berhubungan dengan antigen sampling, tapi sangat sedikit yang diketahui tentang jaringan ini.

Lendir

Lendir diproduksi oleh sel-sel goblet dan bertindak sebagai pelumas melindungi usus dari abrasi materi padat, khususnya di usus distal. Lender terdegradasi oleh bakteri kolon Flora. Sebagian besar musin kolon adalah sulfat, tingkat sulphation menjadi lebih besar dalam usus distal dan proksimal menurun menuju ileum1 terminal. Studi histokimia telah menunjukkan penurunan relatif sulphomucins kolon di kedua colitics ulseratif dan pasien dengan disease2 Crohn. Desulphation dari lendir akan mengubah muatan total pada lendir dan karena itu mengubah sifat fisik, rendering itu rentan terhadap bakteri lebih attack3 sialase.

Metabolisme dinding usus

Usus besar dan usus kecil mirip satu sama lain dalam spektrum metabolisme enzim, tapi karena luas permukaan mukosa jauh lebih tinggi dalam usus bagian atas, total metabolik kegiatan dinding kolon jauh lebih rendah. Dengan demikian sistem enzim harus lebih mudah untuk jenuh daripada di jejunum dan ileum, dan masalah degradasi enzimatik obat harus dikurangi.

Suplai darah

Suplai darah ke usus besar dan rektum atas berasal dari superior dan inferior arteri mesenterika, dan aliran balik vena adalah melalui vena mesenterika yang superior dan inferior (Gambar 7.1). Ini bergabung dengan vena lienalis sebagai bagian dari sistem vena portal ke hati. Demikian obat-obatan yang diserap dari usus besar dan rektum atas dikenakan pertama lulus penghapusan oleh hati. Pengukuran aliran darah melalui usus besar adalah nilai-nilai yang sulit dan dilaporkan kisaran 8-75 ml. Aliran darah 4. min-1 melalui usus besar adalah jauh lebih dari itu.

Fisiologis farmasi

ke usus kecil, dan usus proksimal menerima bagian yang lebih besar dari aliran darah dari pada bagian yang lebih distal.

Lubang anus menghubungkan dengan rektum pada titik di mana ia melewatidiafragma panggul otot. Daerah atas dari lubang anus memiliki 5 sampai 10 lipatan vertikal di lapisan selaput lendir, yang disebut anal, atau dubur, kolom; setiap kolom berisi arteri kecil dan vena. Ini adalah bagian terminal dari pembuluh darah yang melengkapi daerah anal dan dubur; mereka rentan terhadap pembesaran, umumnya dikenal sebagai wasir. Selaput lendir dari bagian atas rektum mirip dengan yang ada di sisa usus besar; memproduksi lendi dan diserab oleh sel. Obat-obatan diserap dari rektum yang lebih rendah dan kanal anal diangkut melalui Haemorrhoidal pleksus vena iliaka dan internal ke vena kava, dengan demikian memiliki keuntungan untuk menghindari eliminasi pertama. Namun, tidak semua rektal

menyerap obat melewati rute ini, sebagai pembuluh darah di wilayah ini sangat dianastomosis, menyebabkan sebagian kecil dari aliran darah kembali melalui pembuluh darah portal ke hati. Dalam kasus hipertensi portal, efek ini berkurang dan proporsi yang lebih besar dari obat rektal dapat menghindari metabolisme pertama pada usus.

Kontrol saraf dan humoral

suplay parasimpatis ke usus besar disediakan oleh Vagi ke usus proksimal dan panggul saraf ke usus distal, sedangkan suplay simpatik melalui splanknik dan lumbar saraf kolon yang memasok proksimal dan distal usus masing-masing. Akson dari kedua cabang sistem saraf otonom menimpa pada neuron dari pleksus myenteric. Stimulasi vagal memulai kontraksi segmental dalam usus proksimal, sedangkan panggul stimulasi saraf menyebabkan kontraksi pendorong tonik di usus distal. Stimulasi baik saraf splanknik atau lumbal simpatik menyebabkan otot kolon tidak bekerja.

Pleksus Auerbach, terlibat dalam motilitas kolon, dan Meissner, terkait dengan sekresi lendir, memiliki sistem yang terintegrasi yang memungkinkan rangsangan untuk dideteksi dan respon yang tepat diproduksi. Otot usus besar dapat dirangsang oleh peregangan, dan dengan sejumlah zat kimia seperti asetilkolin dan histamin yang dapat menyebabkan kontraksi atau meningkatkan motilitas. Adrenalin dan noradrenalin dapat menekan aktivitas otot usus halus

Sistem saraf pusat (SSP) memodifikasi banyak fungsi dari saluran pencernaan. Pada kucing, stimulasi otak, otak tengah dan hipotalamus meningkatkan kolon motilitas. Usus besar muncul untuk menerima impuls dari SSP dan pencernaan bagian atas saluran melalui sumsum tulang belakang. Hal ini didukung oleh asosiasi cedera tulang belakang toraks sembelit keras. Jika wilayah proksimal kolon buncit, kontraksi distal dihambat oleh impuls melewati neuron intermesenteric antara dan ganglia vertebral dan kemudian melalui saraf kolon splanchnic atau lumbal. Dengan ekstrinsik Peraturan neuron parasimpatis tampak rangsang dan sympathetics penghambatan dalam otot usus besar.

Sejumlah hormon mempengaruhi motilitas kolon. Gastrin dapat mengintensifkan kontraksi dan mungkin mengurangi waktu evakuasi usus besar. Cholecystokinin telah diusulkan sebagai mediator lipid yang dihasilkan peningkatan aktivitas motorik rectosigmoid. Namun cairan cholecystokinin pada konsentrasi fisiologis tidak mereproduksi lingkungan kompleks yang terjadi postprandially. Neurotensin hadir dalam pleksus myenteric dan mukosa usus besar juga mungkin memainkan bagian dalam peningkatan motilitas kolon terlihat pada konsumsi lemak sebagai tingkat serum meningkat. Substansi P tampaknya merangsang otot usus halus, progesteron seperti yang bertindak penghambat kontraksi otot, sehingga mungkin akuntansi untuk beberapa perubahan terlihat pada motilitas kolon selama siklus menstruasi dan kehamilan. Secretin dan glukagon juga menghambat motilitas kolon. Meskipun pengaruh

Pengiriman obat pada usus besar dan duburTabel 7.1 Perbandingan lingkungan di bagian yang berbeda dari saluran pencernaan

mekanisme hormonal dan saraf pada motilitas kolon, kontrol utama untuk transit isi lumen yang diberikan oleh otot polos itu sendiri.

Lingkungan kolon

Lingkungan kolon nyata berbeda dari bagian lain dari saluran pencernaan sebagai diilustrasikan pada Tabel 7.1. Daya serap dari usus besar jauh lebih sedikit dibandingkan dengan usus kecil, terutama karena luas permukaan berkurang. Permukaan mukosa usus besar mirip dengan usus kecil saat lahir, tetapi cepat berubah dengan kehilangan villi meninggalkan mukosa datar dengan kriptus mendalam. Sebagai usia usus terjadi penurunan dalam jumlah nongoblet sel crypt dan ini terkait dengan peningkatan air feses.

Air dan elektrolit

Usus besar memiliki kapasitas serap sangat tinggi; untuk setiap 2 liter air memasuki usus besar, air sisa dalam tinja akan kurang dari 200 ml. Aliran chyme dari ileum ke usus pada manusia yang sehat adalah 1-2 litres. Usus besar mampu menyerap hingga 4 L air per hari dan dapat menahan tingkat infus 6 ml. sebelum ada peningkatan air feses. Kapasitas besar dari usus besar untuk menyerap cairan, bagaimanapun kewalahan oleh input dan tidak terserap cairan zat terlarut besar, seperti asam empedu, asam lemak, atau karbohidrat juga dapat merusak kapasitas adaptasi ini, mungkin mengakibatkan diare. Penyerapan air dan natrium diabaikan dari rektum. Padatan dikonsolidasikan ke 200-300g dari bahan basah yang setara dengan 30-40 g bahan kering, yang terutama bakteri berasal tapi mengandung bahan organik tercerna dan serat.

Usus bertanggung jawab pada penyerapan ion natrium, ion klorida dan air dari lumen dalam pertukaran untuk bikarbonat dan kalium ion. Penyerapan natrium adalah proses aktif dan melibatkan difusi melintasi membran apikal sel epitel melalui saluran air dipenuhi. Sodium penyerapan di usus besar ditingkatkan oleh hormon aldosteron. Sebuah natrium kalium sistem pompa pertukaran dalam membran baso-lateral kemudian bergerak natrium terhadap konsentrasi curam (14 mM sampai 140 mM) dan listrik (-30 mV ke 20 mV) gradien ke dalam ruang antar. Gerakan natrium menciptakan osmotik gradien yang menyebabkan gerakan bersih air dari lumen kolon melalui epitel yang sel, melalui persimpangan ketat antara sel-sel epitel ke dalam ruang antar.

Pada individu yang sehat, sekitar 10 mEq kalium memasuki usus besar setiap harisementara 5 sampai 15 mEq hilang dalam feses selama periode waktu yang sama. Sekresi kalium ditentukan oleh konsentrasi luminal kalium, dengan konsentrasi di bawah 15 mEq menyebabkan sekresi bersih. Hal ini dilakukan dengan gerakan pasif ion kalium sepanjang gradien elektrokimia dari plasma ke lumen, dan difasilitasi oleh ketat persimpangan antara sel-sel epitel yang sangat permeabel terhadap ion kalium. pompa natrium-kalium dalam membran basolateral sel epitel menciptakan tinggi konsentrasi intraseluler kalium (80 mM), yang hanya sebagian kecil yang hilang ke lumen kolon, karena membran epitel apikal pada dasarnya kedap kalium.

pH

Studi menggunakan pH kapsul radiotelemetry sensitif dalam normal, relawan ambulatory menunjukkan bahwa pH rata-rata dalam lumen kolon adalah 6,4 ± 0,6 di usus naik, 6,6 ± 0,8 dalam usus besar melintang dan 7.0 ± 0,7 di usus turun.

Banyak faktor seperti penyakit, diet, formulasi farmasi atau agen terapi. dapat mengubah pH atau perbedaan pH antara naik dan turun kolon. Untuk Misalnya, administrasi disakarida laktulosa pencahar menyebabkan produksi besar jumlah asam laktat oleh bakteri sekum, mengasamkan usus proksimal 5,5-5,0. Kurang penurunan diucapkan diproduksi oleh guar gum dan isphagula. Ada bukti yang menunjukkan bahwa ada perubahan substansial dalam pH gastrointestinal pada pasien dengan malabsorpsi karena untuk cystic fibrosis dan kolitis ulserativa pH mungkin turun di bawah. Bentuk sediaan saat dirancang untuk rilis di usus proksimal mempekerjakan pelapis enterik, dan karena itu tergantung pada pH luminal. Perubahan dari profil pH dari saluran pencernaan dalam berbagai keadaan penyakit mungkin merupakan faktor penting yang mempengaruhi bioavailabilitas obat disampaikan dalam bentuk ini.

Bakteri

Saluran pencernaan steril saat lahir, tetapi kolonisasi biasanya dimulai dalam beberapa jam setelah lahir, mulai di usus kecil dan berkembang caudally selama beberapa hari. Dalam sebagian besar keadaan, sebuah "dewasa" flora mikroba didirikan dari usia 3 sampai 4 minggu. Mikroflora kolon berisi hingga 400 spesies yang berbeda dari kedua aerobik dan bakteri anaerob dan membentuk sekitar 30% dari berat kering feses. Palinganaerob lazim adalah Bacteroides sp. dan Bifidobacterium sementara paling banyakaerob adalah Escherichia coli, enterococci dan Lactobacillus. Situs utama dari bakteri Kegiatan adalah sekum di mana bakteri anaerob fermentasi substrat dalam campuran cairan.Sumber utama nutrisi untuk bakteri adalah karbohidrat kompleks termasuk pati, polisakarida non-pati termasuk serat makanan (selulosa, gusi dan pektin) dan sakarida kecil seperti laktosa, sorbitol dan xylitol. Diperkirakan bahwa 2-20% dari pati makanan lolos penyerapan di usus kecil. Sintesis vitamin K oleh kolon bakteri memberikan suplemen berharga untuk sumber makanan dan membuat klinis vitamin K defisiensi.

Selulosa merupakan konstituen umum dalam diet banyak hewan, termasuk manusia, tetapi tidak ada sel mamalia dikenal untuk menghasilkan selulase a. Beberapa spesies bakteri

di besar usus mensintesis selulase dan mencerna selulosa, dan produk-produk utama akhir pencernaan ini dan karbohidrat lainnya adalah asam lemak volatil, asam laktat, metana, hidrogen dan karbon dioksida. Fermentasi demikian sumber utama gas usus. Asam lemak volatil (asetat, proprionic dan butirat asam) yang dihasilkan dari fermentasi dapat diserap oleh difusi pasif dalam usus besar dan dimetabolisme dalam sel epitel dan hati. Rantai pendekasam lemak yang tersisa dalam usus besar dinetralkan oleh ion bikarbonat yang disekresikan ke lumen.

Pada manusia, aktivitas metabolisme bakteri sekum dapat ditunjukkan oleh konsumsi laktulosa atau kacang panggang yang difermentasi oleh bakteri sekum, menyebabkan kenaikan napas hidrogen. Ini digunakan sebagai metode memperkirakan waktu mulut ke transit yang sekal.

Pengiriman obat pada colon dan dubur

Bakteri kolon memiliki lipase exocellular yang mampu menghidrolisis asam lemak ester pada 1 dan 3 posisi dari molekul trigliserida. Mereka juga menghasilkan enzim memetabolisme asam lemak rantai panjang. Sekitar 25% dari asam lemak feses yang dihidroksilasi oleh bakteri kolon, misalnya asam oleat yang hidroksilasi untuk membentuk asam hidroksistearat. Kehadiran asam lemak hydroxylated di usus besar memiliki penghambatan efek pada elektrolit kolon dan transportasi air, dan pada konsentrasi tinggi menyebabkan mereka bersih sekresi air dan elektrolit, yang menghasilkan diare dan karena itu secara signifikan peningkatan tingkat transit usus. Infus asam oleat (4,3 g per 100 ml) ke dalam midascending usus dipercepat tingkat transit usus dan defekasi bila dibandingkan dengan kontrol infusi.

Populasi mikroba diberikannya efek mendalam pada struktur dan fungsi saluran pencernaan, seperti morfologi usus hewan bebas kuman berbeda jauh dari hewan normal. Vili dari usus kecil yang sangat biasa, laju pembaharuan sel epitel berkurang dan, sebagai salah satu harapkan, jumlah dan ukuran Patch Peyer berkurang. Sekum tikus bebas kuman kira-kira 10 kali ukuran yang dalam tikus konvensional.

Motilitas kolon

Pola motilitas

Usus besar adalah organ yang sebentar-sebentar aktif, tiga pola motilitas diamati:

(i)segmental kontraksi yang memotong dan campuran isi, meningkatkan kontak dengan mukosa di mana penyerapan dapat terjadi.

(ii) kontraksi antiperistaltic yang merambat ke arah ileum. Ini berfungsi untuk menghambat pergerakan isi melalui usus besar, yang memungkinkan peluang tambahan untuk penyerapan air dan elektrolit terjadi. Kontraksi peristaltik, selain masuknya dari usus kecil, memfasilitasi pergerakan isi melalui usus besar.

(iii) gerakan massa merupakan jenis motilitas tidak terlihat di tempat lain di pencernaan tabung. Mereka juga dikenal sebagai kontraksi juga bermigrasi raksasa; pola motilitas

menyerupai kontraksi peristaltik sangat intens dan berkepanjangan yang strip seluas besarusus halus yang jelas isinya.

Kegiatan segmental terdiri dari kontraksi lokal yang biasanya dilakukan oleh lingkaran otot dan menyebabkan pencampuran isi lumen, sedangkan aktivitas pendorong sebagian besar disebabkan kontraksi otot longitudinal. Dalam usus besar, aktivitas dominan adalah segmental, dengan jenis pendorong gerakan yang terjadi jarang (3-4 kali sehari di normals)

Tabel 7.2 Pola motilitas kolon

Fisiologis farmasi

Setelah sisa makanan mencapai kolon sigmoid, tetap ada sampai siap untuk dikeluarkan dari tubuh. Sebagai feses memasuki rektum, dinding menggelembung ke mengakomodasi itu. Ketika tekanan yang cukup terjadi dalam rongga dubur buncit, dorongan untuk menghilangkan limbah dimulai. Ketika reseptor dari sistem saraf dalam dinding rektum adalah dirangsang oleh peregangan yang, mereka mengirim impuls ke kanal, dada dan perut-dinding dubur otot, dan medula otak, yang membuat individu sadar akan kebutuhan untukdefekasi.

Aktivitas listrik

Perubahan potensial listrik dari mantel otot polos yang sering digunakan untuk menilai motilitas gastrointestinal. Dua jenis aktivitas listrik telah tercatat di aktivitas gelombang lambat dan ii) potensi lonjakan. phasic biasa depolarisations dari membran sel yang berasal dari lapisan otot melingkar dari usus besar melintang Ketika dibandingkan dengan lambung dan usus kecil, usus aktivitas gelombang lambat adalah frekuensi rendah dan tidak teratur. Pacu gelombang lambat dalam proksimal atau usus besar melintang mempertahankan kegiatan rutin terkoordinasi di seluruh usus besar, dan muncul, setidaknya dalam kucing, untuk bermigrasi ke arah sekum. The retrograde propagasi gelombang lambat di segmen proksimal memungkinkan paparan lagi mukosa untuk Isi intraluminal sehingga penyerapan lebih lengkap. Dalam manusia, yang dominan lambat frekuensi gelombang 11 siklus per menit dalam usus besar melintang dan turun, sedikit kurang dalam usus buntu, naik

dan kolon sigmoid, sementara yang di dubur adalah diamati tertinggi di saluran pencernaan pada 17 siklus per menit.

Potensi lonjakan dapat ditumpangkan pada gelombang lambat atau mungkin ada sebagai semburan tidak terkait dengan memperlambat aktivitas gelombang, dan diduga melakukan kontraksi kolon fungsional. Semburan Spike durasi panjang (> 10s) meningkat setelah makan dan dapat meningkatkan angkutan luminal. Semburan durasi pendek lonjakan (<3.5s) terlihat pada pasien dengan konstipasi dan tidak terkait dengan gerakan isi usus. Kontraksi tersebut hanya terjadi ketika membran naik potensi di atas ambang batas yang berlaku yang ditetapkan oleh kedua saraf dan mekanisme humoral.

Refleks gastrokolik

Setelah makan, ada peningkatan pesat dalam lonjakan dan kontraktil dalam usus besar. Kandungan kalori tampaknya memiliki efek yang lebih penting pada tingkat motilitas dari ukuran atau pH makan. Lemak adalah stimulan yang lebih penting dari motilitas dari baik karbohidrat atau protein. Konsumsi lemak saja menghasilkan (10-40 menit) dan akhir peningkatan (70-90 menit) di motilitas kolon. Tanggapan akhir dapat dihapuskan oleh konsumsi simultan protein, dan kedua tanggapan dihambat oleh konsumsi asam amino. Tanggapan ini kolon untuk makan dikenal sebagai refleks gastrokolik, dan harus menjadi respon terpadu untuk kedua lemak dan protein yang disebabkan mediator. Gastrokolik yangTanggapan dimulai oleh reseptor sensorik pada mukosa saluran cerna.

Tiga komponen telah diidentifikasi dalam respon dari usus besar untuk konsumsi dari makanan: refleks pendorong kolinergik awal, diikuti dengan segmentasi kolinergik refleks dan akhirnya reflex segmentasi noradrenergik. Cairan intravena obat antikolinergik sebelum makan menghapuskan efek kolon awal, sehingga mendukung mekanisme saraf kolinergik untuk mediasi respon dini pada makan. Hal ini dimungkinkan bahwa ada juga komponen humoral, dalam rilis hormon gastrointestinal mungkin bertanggung jawab untuk merangsang saraf kolinergik jalur. Tanggapan terlambat, bagaimanapun, tidak terpengaruh oleh prapengobatan dengan antikolinergik obat, sehingga melibatkan jalur dasarnya humoral yang mungkin melibatkan pelepasan gastrin, cholecystokinin (CCK) atau hormon gastrointestinal lain.

Gambar 7.3 Pengaruh usia pada transit melalui usus besar

bahwa pada wanita (83 ± 11 g. -H mean ± se) dan dapat dijelaskan sepenuhnya oleh perbedaan dalam perjalanan. Kenaikan berat badan tinja dengan serat secara signifikan berhubungan dengan dosis dengan sekitar 1 g non-tepung polisakarida (komponen utama dari serat makanan) meningkatkan berat tinja dalam 5 g per hari. Sedikitnya peningkatan berat tinja terlihat pada wanita, orang dengan awalnya rendah bangku bobot dan orang-orang kecil. PH feses lebih rendah pada pria dibandingkan pada wanita dan terkait dengan produksi metana. Produsen metana memiliki pH lebih tinggi feses dari non-produsen (7.06 dibandingkan dengan 6.65), berat tinja yang lebih rendah (93 ± 12 g. Hari 1 dibandingkan dengan 156 ± 13 g. Hari 1) dan transit lambat kali (84,6 ± 11,7 jam dibandingkan untuk 48,6 ± 6,6 jam). Studi-studi ini menunjukkan bahwa, ketika pada diet yang sama, perempuan memiliki jauh lebih rendah bobot tinja dan waktu transit lebih lambat dibandingkan pria. Anak-anak tampaknya memiliki waktu transit kolon mirip dengan orang dewasa, meskipun angkutan kolon secara signifikan tertunda pada orang tua (Gambar 7.3).

Pengaruh stres pada transit gastrointestinal masih kontroversial. motilitas kolon dapat ditingkatkan oleh stres emosional. Hal ini umumnya diakui bahwa meningkatnya sakit perut dan fungsi usus menjadi tidak teratur pada pasien dengan sindrom iritasi usus di periode stres emosional, dan bahwa gejala sering meningkatkan akibat kewaspadaan berkurang.

Meskipun latihan sering direkomendasikan sebagai terapi untuk sembelit, hubungan antara angkutan gastrointestinal dan olahraga tidak jelas. Tentu imobilitas menyebabkan sembelit, namun peningkatan latihan di atas norma tampaknya tidak berpengaruh. Namun, satu studi melaporkan bahwa olahraga ringan mengurangi waktu keseluruhan usus transit dari rata-rata 51 jam untuk 37 jam saat berkendara dan 34 jam saat joging.

Pengaruh Diet

Seluruh waktu transit usus umumnya antara 24 dan 36 jam pada orang sehat, tetapi nilai-nilai mulai 0,4-5 hari telah dilaporkan dalam literatur. Transit melalui usus besar sangat dipengaruhi oleh pola aktivitas sehari-hari. Asupan kalori tertinggi di dunia barat terjadi di malam hari dan motilitas kolon menurun di malam hari.

Serat makanan dalam bentuk dedak dan roti gandum, buah dan sayuran, meningkatkan berat feses dengan bertindak sebagai substrat untuk metabolisme bakteri kolon. Peningkatan curah feses ini dikaitkan dengan berkurangnya waktu transit kolon, meskipun mekanismenya tidak pasti. Dalam usus besar yang sehat,

tambahan 20 g per hari dari dedak meningkat berat feses dalam 127% dan mengurangi waktu transit rata-rata dari 73 ± 24 jam untuk 43 ± 7 jam. Tidak semua serat menghasilkan efek yang sama pada usus besar, karena jumlah serat yang sama dalam kubis, wortel atau apel menghasilkan efek yang lebih kecil. Efek yang berbeda dari serat tersedia baik sebagai bekatul atau dedak gandum juga ditunjukkan oleh peningkatan dua kali lipat dalam massa dan tinja feses frekuensi dengan bekatul lebih dedak gandum, meskipun efek mempercepat serupa di waktu transit dengan kedua jenis serat. Perbedaan-perbedaan ini hampir pasti bergantung pada perbedaan metabolisme serat oleh bakteri kolon.

Serat makanan adalah baik larut dan kental, yaitu tahan pati, gusi, Lendir dan pektin, yang berjumlah sekitar 30% dari serat dicerna, atau serat tidak larut seperti selulosa. Hubungan antara degradasi bakteri serat dan efek pada massa feses dan sepanjang waktu transit usus yang kompleks. Tiga polisakarida kental, guar gum, ispaghula dan xanthan bervariasi dalam respon mereka terhadap degradasi bakteri in vitro. Guar gum dengan cepat difermentasi in vitro oleh bakteri fekal dengan hilangnya seiring viskositas dan penurunan pH; ispaghula dipertahankan viskositas selama inkubasi, tetapi pH turun secara signifikan, dan incubations xanthan menunjukkan variasi individu yang cukup. Massa feses meningkat hanya dengan ispaghula. Whole-gut waktu transit berkurang makan permen sampai batas signifikan lebih besar pada mata pelajaran yang bakteri fekal mengurangi viskositas karet itu, dibandingkan pada mereka pelajaran mana viskositas dipertahankan. Tingkat proksimal transit usus secara langsung dipengaruhi oleh kehadiran dan metabolisme polisakarida. Menggunakan model katarsis laktulosa diinduksi dipercepat angkutan kolon proksimal pada sukarelawan sehat, kulit ispaghula ditemukan secara signifikan menunda proksimal transit usus, sementara guar gum, yang lebih cepat terdegradasi oleh metabolisme bakteri, disebabkan transit kolon proksimal dipercepat (Gambar 7.4).

Gambar 7.4 Efek serat pada katarsis induksi laktulosa

Diet seseorang terkait erat dengan proliferasi mukosa kolon. Kekurangan makanan dan "diet unsur 'dapat mengakibatkan atrofi usus dan produksi sel menurun. Pemberian makanan tikus kelaparan dengan diet elemental bebas serat ditambah dengan serat difermentasi merangsang kolon dan proliferasi sel epitel usus kecil, sementara penambahan curah inert untuk diet elemental tersebut tidak berpengaruh. Ini efek proliferatif serat difermentasi pada epitel usus tidak diamati dalam kuman tikus bebas, menunjukkan bahwa proliferasi epitel dipengaruhi oleh produk fermentasi bakteri daripada kehadiran serat difermentasi.

Tekanan intraluminal kolon menurun setelah makan baik dedak gandum atau selulosa, bagaimanapun, karakteristik fisik dari serat makanan mungkin penting karena rendahnya konsumsi dedak menurunkan kolon motilitas sedangkan konsumsi dedak meningkatkan tekanan halus intrakolon.

Konstituen normal dari lumen kolon mencakup beberapa karbohidrat, protein dan garam empedu unmetabolised, tapi sangat sedikit lemak. Sejumlah besar pati memasuki usus berkontribusi substrat lebih lanjut untuk fermentasi bakteri. Fermentasi menghasilkan asam lemak rantai pendek (SCFA ini), terutama asetat, propionat dan butirat. SCFA ini, sementara menjadi konstituen normal usus besar, tidak ditemukan di ileum terminal kecuali dalam kondisi colo-ileum refluks.

Pengaruh SCFA pada ileum adalah untuk merangsang motilitas pendorong, menyebabkan ileum untuk dikosongkan dan kembali berikutnya dari SCFA untuk usus besar yang tepat di mana mereka membantu penyerapan air. Refluks ini mungkin penting dalam mencegah pertumbuhan bakteri yang berlebihan di ileum terminal. Akumulasi SCFAs menyebabkan pH turun.

Asam lemak rantai panjang (LCFA ini) tidak biasanya harus mencapai lumen kolon dan umumnya hanya ditemukan pada pasien dengan malabsorpsi lemak. LCFA ini adalah katarsis, sebuah fakta yang selanjutnya dapat berkontribusi pada kurangnya metabolisme lemak, dan telah ditunjukkan untuk merangsang pola motorik yang tidak biasa; emulsi asam oleat dimasukkan ke dalam usus naik dipercepat transit usus oleh induksi amplitudo tinggi, berkepanjangan, menyebarkan gelombang tekanan yang berasal dekat persimpangan ileocaecal. Ini dikaitkan dengan penyempitan usus besar naik dengan fungsi waduk berkurang dan mungkin mekanisme yang diare diproduksi pada pasien dengan malabsorpsi lemak.

Kopi yang dihasilkan peningkatan motilitas usus distal dalam waktu empat menit konsumsi baik kopi biasa dan tanpa kafein di 8 responden, tapi tidak dalam 6 tidak menanggapi. Peningkatan motilitas rectosigmoid berlangsung setidaknya 30 menit.

Pengaruh Obat-Obatan

Meskipun sembelit terkait dengan transit lambat melalui usus yang tersisa di sebagian besar pasien, usus kanan transit dasarnya normal. Sebaliknya, dipercepat angkutan kolon proksimal adalah fitur umum dari banyak penyakit dan pengobatan sering dirancang untuk mengurangi tingkat transit memungkinkan penyerapan nutrisi yang cukup dan elektrolit. Peningkatan waktu transit usus dikaitkan dengan berat tinja menurun dan massa bakteri.

Kodein fosfat atau loperamide umumnya digunakan untuk menghasilkan pengurangan volume tinja dan koreksi dipercepat transit usus pada pasien dengan diare. Obat ini mengerahkan efek anti diare mereka melalui perubahan dalam fungsi motorik pencernaan, yang menyebabkan kapasitansi meningkat dari usus proksimal, dan keterlambatan dalam bagian cairan melalui saluran pencernaan.

Penundaan morfin transit di sekum dan kolon atas, meningkatkan kolon kapasitansi dan mengurangi gerakan usus pada manusia. Potensi opiat mungkin karena aksi mereka untuk memodulasi kontrol saraf yang normal melalui neuron

enkephalinergic dalam usus besar. Kemungkinan peran opioid endogen telah dieksplorasi menggunakan nalokson, suatu antagonis reseptor opiat. Ini telah terbukti menyebabkan transit dipercepat melalui usus besar pada kucing dan manusia, namun tanpa meningkatkan jumlah buang air besar.

Loxiglumide adalah antagonis reseptor CCK-spesifik dan sangat ampuh dalam menghambat konstraksi kandungan empedu postprandial dan menyebabkan pengosongan lambung dipercepat. Efek antagonis CCK-reseptor di usus besar tidak pasti sejak loxiglumide memperpendek waktu transit kolon dalam kontrol sehat, tapi memperpanjang waktu transit kolon pada pasien dengan percepatan transit usus.

Penyerapan Obat Dari Usus Besar

Jalur transportasi dari usus besar memungkinkan transportasi bi-directional aktif yang cepat dan spesifik ion di lapisan epitel. Berbeda dengan usus kecil, tidak ada transporter aktif didokumentasikan untuk nutrisi organik di organ matang dan, oleh karena itu, tidak ada peluang untuk molekul obat yang akan diserap secara piggy-back. Jelas kurangnya transporter nutrisi organik dapat membatasi potensi desain obat sehubungan dengan pembawa dimediasi transportasi di usus besar, maka penyerapan obat merupakan konsekuensi dari sifat umum dan fitur dari usus besar. Ini termasuk transmucosal dan membran perbedaan potensi dan penyerapan air curah yang dapat memungkinkan penyerapan obat melalui pergeseran pelarut osmotik.

Model hewan menunjukkan bahwa gula seperti sukrosa dan glukosa, dan asam amino, yang kurang diserap dari usus dewasa, tetapi relevansi dengan manusia harus ditunjukkan, karena diet memiliki efek besar pada fisiologi kolon dan studi ini dilakukan di tikus dan kuda. Sebuah studi in vitro permeabilitas tikus mukosa kolon menunjukkan bahwa usus tidak termasuk molekul berdasarkan ukuran dan biaya. Telah dihitung bahwa ukuran pori 2.3 Å dalam usus manusia dibandingkan dengan 8 Å di jejunum dan 4 Å di ileum.

Disosiasi obat di lokasi penyerapan akan tergantung pada pH iklim mikro di dinding mukosa dan bukan pH fase massal. Diperkirakan bahwa iklim mikro bergerak dekat dinding mukosa memiliki ketebalan atau luasnya sekitar 840 m. Konsentrasi K+ lebih rendah dalam iklim mikro dari isi luminal, dan itu adalah independen dari curah K+ konsentrasi.

Fluiditas usus besar sekal dan naik secara bertahap dikurangi air yang diserap. Penurunan kadar air berarti bahwa ada kurang pencampuran dalam fase massal dan

akses karena itu kurang ke permukaan mukosa, bersama dengan sedikit air yang tersedia untuk pembubaran obat. Gelembung gas hadir dalam usus besar juga akan mengurangi kontak obat dengan mukosa.

Beberapa serat makanan larut kental dapat meningkatkan ketebalan lapisan air bergerak dengan mengurangi pencampuran intraluminal. Serat makanan seperti pektin dan kitosan memiliki sifat kation-tukar yang dapat mengikat molekul obat. Semua faktor-faktor fisik akan bertindak untuk memperlambat penyerapan obat di usus besar, dengan meningkatkan pengaruh hilangnya cairan dan sifat transportasi massa feses berkurang.

PENGANTAR OBAT

Berbagai macam waktu transit kolon harus dipertimbangkan selama desain sistem pengiriman obat. Percepatan transit akan memungkinkan sedikit waktu untuk obat yang akan dirilis sebelum bentuk sediaan diekskresikan, sementara tinggal kolon berkepanjangan dapat menyebabkan akumulasi obat dari beberapa dosis.

Setelah lentur hati, konsolidasi materi fekal secara bertahap meningkatkan viskositas isi luminal. Hal ini menyebabkan meningkatnya kesulitan difusi obat pada membran menyerap. Hanya kolon atas cukup cairan untuk menyajikan lingkungan yang menguntungkan bagi penyerapan obat. Penyerapan yang bahkan obat yang paling larut dalam air berkurang setelah kolon pertengahan melintang, karena kurangnya air. Misalnya, ciprofloxacin menunjukkan penurunan yang jelas dalam penyerapan obat dengan pengiriman yang lebih distal. Pada kesempatan langka, penyerapan obat dapat dilihat dari daerah distal karena obat yang mempengaruhi fluiditas isi melintang dan usus berkurang.

Gambar 7.5 Plasma profil konsentrasi-waktu untuk oxprenolol disampaikan dari Oros® perangkat dalam individu dengan singkat (atas diagram) dan panjang

(diagram bawah) waktu transit usus

Pengetahuan saat ini menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mengoptimalkan sistem pengiriman untuk rilis topikal obat untuk usus besar, karena transit melalui usus kecil relatif diprediksi dan independen dari diet. Masalah utama bagi penyerapan usus berkurang luas permukaan, lumen yang lebih luas, gerakan lamban, rendahnya volume cairan pembubaran tersedia dan mengurangi permeabilitas epitel kolon untuk senyawa polar. Dengan demikian diharapkan bahwa penyerapan paling obat dari usus besar akan lebih lambat dari dari usus kecil. Ini seimbang dengan angkutan lambat melalui usus besar. Potensi usus besar sebagai daerah untuk penyerapan obat diilustrasikan dalam Gambar 7.5, yang menunjukkan profil konsentrasi-waktu plasma oxprenolol disampaikan dalam perangkat Oros® untuk dua orang dengan berbeda waktu transit kolon. Efek dari usus tinggal diperpanjang pada konsentrasi obat plasma digambarkan dengan jelas. Keuntungan tambahan untuk pengiriman kolon mungkin terletak pada aktivitas yang jauh lebih rendah dari proteinase di usus besar, yang merupakan 20-60 kali lipat kurang dari dalam usus kecil, menunjukkan bahwa penyerapan peptida labil mungkin mungkin. Mencapai dosis terapi yang relevan dari protein dan peptida bila diberikan melalui usus besar masih tetap menjadi tantangan utama.

Transit

Data yang tersedia mengenai pergerakan material melalui usus besar sebelumnya terbatas pada pengukuran sepanjang waktu usus transit, Namun, gamma scintigraphy sekarang memungkinkan angkutan yang harus diikuti dalam setiap bagian dari usus besar (Tabel 7.3).