III.1 DEFINISILeukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit yang ditandai dengan transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari seri mieloid. Bila tidak diobati, penyakit ini akan mengakihatkan kematian secara cepat dalam waktu beberapa minggu, sampai bulan sesudah diagnosis. Sebelum tahun 1960an pengobatan LMA terutama bersifat paliatif, tetapi sejak sekitar 40 tahun yang lalu pengohatan penyakit ini berkembang secara cepat dan dewasa ini banyak pasien LMA yang dapat disemhuhkan dari penyakitnya. Kemajuan pengobatan LMA ini dicapai dengan regimen kemoterapi yang lebih baik, kemoterapi dosis tinggi dengan dukungan cangkok sumsum tulang dan terapi suportif yang lcbih baik seperti antibiotik generasi baru dan transfusi komponen darah untuk mengatasi efek samping pengobatan. Selain itu sejak sekitar 2 dekade tahun yang lain juga telah dikembangkan teknik diagnostik leukemia dengan cara immunophenotyping dan analisis sitogenetik yang menghasilkan diagnosis yang lcbih akurat. 1

III.2 INSIDENSIDi negara maju seperti Amerika Serikat, LMA merupakan 32% dari seluruh kasus leukemia. Penyakit ini lebih sering ditemukan pada dewasa (85%) dari pada anak (15%). Insidens LMA umumnya tidak berbeda dari masa anak-anak hingga masa dewasa muda. Sesudah usia 30 tahun, insidensi LMA meningkat secara eksponensial sejalan dengan meningkatnya usia. Insidens LMA pada orang yang berusia 30 tahun adalah 0,8%, pada orang yang berusia 50 tahun 2,7%, sedang pada orang yang berusia di alas 65 tahun adalah sebesar 13,7%. Secara umum tidak didapatkan adanya variasi antar etnik tentang insidensi LMA, meskipun pernah dilaporkan adanya insidens LMA tipe M3 yang 2,9 hingga 5,8 kali lebih besar pada ras Hispanik yang tinggal di Amerika Serikat dibandingkan dengan ras Kaukasia. 1

III.3 ETIOLOGIPada sebagian besar kasus, etiologi dari LMA tidak diketahui. Meskipun demikian ada beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan atau setidaknya menjadi faktor predisposisi LMA pada populasi tertentu. Benzene, suatu senyawa kimia yang banyak digunakan pada industri penyamakan kulit di negara sedang berkembang, diketahui merupakan zat leukomogenik untuk LMA. Selain itu radiasi ionik juga diketahui dapat menyebabkan LMA. Ini diketahui dari penelitian tentang tingginya insidensi kasus leukemia, termasuk LMA, pada orang-orang yang selamat dari serangan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada tahun 1945. Efek leukomogenik dari paparan ion radiasi tersebut mulai tampak sejak 1,5 tahun sesudah pengeboman dan mencapai puncaknya 6 atau 7 tahun sesudah pengeboman. Faktor lain yang diketahui merupakan predisposisi untuk LMA adalah trisomi kromosom 21 yang dijumpai pada penyakit herediter sindrom Down. Pasien sindrom Down dengan trisomi kromosom 21 mempunyai risiko 10 hingga 18 kali lebih tinggi untuk menderita leukemia, khususnya LMA tipe M7. Selain itu pasien beberapa sindrom genetik seperti sindrom Bloom dan anemia Fanconi juga diketahui mempunyai risiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan populasi normal untuk menderita LMA. 1Faktor lain yang dapat mcmicu terjadinya LMA adalah pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik pada pasien tumor padat. LMA akibat terapi adalah komplikasi jangka panjang yang serius dari pengobatan limfoma, mieloma multipel, kanker payudara, kanker ovarium dan kanker testis. Jenis kemoterapi yang paling sering memicu timbulnya LMA adalah golongan alkylating agent dan topoisomerase II inhibitor. LMA akibat terapi mempunyai prognosis yang lebih buruk

dibandingkam LMA de novo sehingga di dalam klasifikasi leukemia versi World Health Organization (WHO) dikelompokkan tersendiri. 1Tabel 1. Etiological factors in acute leukaemia• Unknown (usually)• HereditaryDown’s syndromeBloom’s syndromeFanconi’s anaemiaAtaxia telangiectasiaKleinfelter’s syndromeOsteogenesis imperfectaWiskott-Aldrich syndromeLeukaemia in siblings• ChemicalsChronic benzene exposureAlkylating agents (chlorambucil, melphalan)• Radiation• Predisposing haematological diseases (myeloproliferativedisorders, myelodysplasia, and aplastic anaemia)• Viruses (HTLV-I causing adult T cell leukaemia/lymphoma)( Diambil dari: T Everington, R J Liesner, A H Goldstone. Acute Leucemia. Ed:Provan D. Clinical Haematology. Second edition. BMJ books. 2003. P:30)

III.4 PATOGENESISPatogenesis utama LMA adalah adanya blokade maturitas yang menyebabkan proses diferensiasi sel-sel seri mieloid terhenti pada sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi akumulasi blast di sumsum tulang . Akumulasi blast di dalam sumsum tulang akan menyebabkan gangguan hematopoesis normal dan pada gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang (bone marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya sitopenia (anemia, lekopenia dan trombositopenia). Adanya anemia akan menyebabkan pasien mudah lelah dan pada kasus yang lebih berat sesak nafas, adanya trombositopenia akan menyebabkan tanda-tanda perdarahan, sedang adanya leukopenia akan menyebabkan pasien rentan terhadap infeksi, termasuk infeksi oportunis dari flora bakteri normal yang ada di dalam tubuh manusia. Selain itu sel-sel blast yang terbentuk juga punya kemampuan untuk migrasi keluar sumsum tulang dan berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti kulit, tulang, jaringan lunak dan sistem syaraf pusat dan merusak organ-organ tersebut dengan segala akibatnya. 1

III. 5 TANDA DAN GEJALABerbeda dengan anggapan umum selama ini, pada pasien LMA selalu dijumpai Ieukositosis. Leukositosis terjadi pada sekitar 50% kasus LMA, sedang 15% pasien mempunyai angka leukosit yang normal dan¬ sekitar 35% pasien mengalami netropenia. Meskipun demikian, sel-sel blast dalam jumlah yang signifikan di darah tepi akan ditemukan path 85% kasus LMA. Oleh karena itu sangat penting untuk memeriksa rincian jenis sel-sel leukosit di darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita LMA.Tanda dan gejala utama LMA adalah adanya rasa lelah, perdarahan dan infeksi yang disebabkan

oleh sindrom kegagalan sumsum tulang sebagaimana disebutkan di atas. Perdarahan biasanya terjadi dalam bentuk purpura atau petekia yang sering dijumpai di ekstremitas bawah atau berupa epistaksis, perdarahan gusi dan retina. Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali pada kasus yang disertai dengan DIC. Kasus DIC ini paling sering dijumpai, pada kasus LMA tipe M3. Infeksi sering terjadi di tenggorokan, paru-paur, kulit dan daerah peri rektal, sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa secara teliti pada pasien LMA dengan demam.Pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi (lebih dari 100 ribu/mm3), sering terjadi leukostasis, yaitu terjadinya gumpalan yang menyumbat aliran pembuluh darah vena maupun arteri. Gejala leukostasis sangat bervariasi, tergantung lokasi sumbatannya. Gejala yang sering dijumpai adalah gangguan kesadaran, sesak nafas, nyeri dada dan priapismus. Angka lekosit yang sangat tinggi juga sering menimbulkan gangguan metabolisme berupa hiperurisemia dan hipoglikemia. Hiperurisemia terjadi akibat sel-sel leukosit yang berproliferasi secara cepat dalam jumlah yang besar. Hipoglikcmia terjadi karena konsumsi gula in vitro dari sampel darah yang akan diperiksa, sehingga akan dijumpai hipoglikemia yang asimtomatik karena hipoglikemia tersebut hanya terjadi in vitro tetapi tidak in vivo pada tubuh pasien.Infiltrasi sel-sel blast akan menyebabkan tanda/gejala yang bervariasi tergantung organ yang di infiltrasi. Infiltrasi sel-sel blast di kulit akan menyebabkan leukemia kutis yaitu berupa benjolan yang tidak berpigmen dan tanpa rasa sakit, sedang infiltrasi sel-sel blast di jaringan lunak akan menycbabkan nodul di bawah kulit (kloroma). Infiltrasi sel-sel dalam tulang akan menimbulkan nyeri tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan. Pembengkakan gusi sering dijumpai sebagai manifestasi infiltrasi sel-sel blast ke dalam gusi. Meskipun jarang, pada LMA juga dapat dijumpai infiltrasi sel-sel blast ke daerah menings dan untuk penegakan diagnosis diperlukan pemeriksaan sitologi dari cairan serebro spinal yang diambil melalui prosedur pungsi lumbal.III.6 DIAGNOSISDiagnosis LMA ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik, morfologi sel, dan pengecatan sitokimia. Seperti sudah disebutkan, sejak sekitar dua dekade tahun yang lalu berkembang 2 (dua) teknik pemeriksaan terbaru : immunophenotyping dan analisis sitogenetik. Berdasarkan pemeriksaan morfologi sel dan pengecatan sitokimia, gabungan ahli hematologi Amerika, Perancis, dan Inggris pada tahun 1976 menetapkan klasifikasi LMA yang terdiri dari 8 subtipe (MO sampai dengan M7, Tabel2). Klasifikasi ini dikenal dengan nama klasifikasi FAB (French American British). Klasifikasi FAB hingga saat ini masih menjadi diagnosis dasar LMA. Pengecatan sitokimia yang penting untuk pasien LMA adalah Sudan Black B (SBB) dan mieloperoksidase (MPO). Kedua sitokimia tersebut akan memberikan hasil positif pada pasien LMA tipe M1, M2, M3, M4 dan M6.Pemeriksaan penentuan imunofenotip adalah suatu teknik pengecatan modern yang dikembangkan berdasarkan reaksi antigen dan antibodi. Diketahui bahwa permukaan membran sel-sel darah mengekspresikan antigen yang berbeda-beda tergantung dari jenis dan tingkat diferensiasi sel-sel darah tersebut. Sebagai contoh sel limfosit mengekspresikan antigen berbeda dengan sel granulosit maupun sel trombosit. Demikian pula limfosit B mempunyai ekspresi antigen yang berbeda dengan limfosit T. Selain itu sel-sel blast mengekspresikan antigen yang berbeda dengan sel-sel leukosit yang lebih matur seperti promielosit dan mielosit. Bila antigen yang terdapat di permukaan sel tersebut dapat diidentifikasi dengan antibodi yang spesifik, maka akan dapat dilakukan identifikasi jenis sel dan tingkat maturitasnya yang lebih akurat. ldentifikasi sel dengan teknik immunophenotyping biasanyadiberi label CD (cluster of differentiation). Saat ini terdapat lebih dari 200 CD yang menjadi penanda berbagai jenis dan tingkat maturitas sel-sel darah. Selain berfungsi sebagai alat diagnosis, teknik

immunophenotyping juga mempunyai nilai prognostik dan terapi. Sebagai contoh, pasien LMA yang mengekspresikan CD7 mempunyai prognosis yang jelek sedang pasien yang mengekspresikan CD2 mempunyai prognosis yang lebih baik. Saat ini juga sedang dikembangkan terapi antibodi yang secara spesifik mempunyai target terapi CD33, gemtuzumab osagamicin, yang diindikasikan bagi pasien LMA usia lanjut yang mengekspresikan CD33.

Figure 1.Cytologic Findings in Bone Marrow Specimens and Peripheral-Blood Smears from a Patient with Subtype M2 AML andthe t(8;21)(q22;q22) Translocation.In Panel A, a bone marrow specimen contains medium-sized blasts, cytoplasm with no granulation, and nucleoli that are sometimesclearly visible (May–Grünwald–Giemsa, ¬1600). Panel B shows a bone marrow specimen with myeloperoxidase-stained blasts(¬1600). Panel C shows a leukemic blast with an Auer body (arrow) (May–Grünwald–Giemsa, ¬1600). Panel D shows a blast stainedwith May–Grünwald–Giemsa in a peripheral-blood smear (¬1000). Panel E shows the results of fluorescence in situ hybridizationof the cell shown in Panel D with probes specific for the breakpoint regions of chromosome 8(q22) (isolated green spot) and chromosome21(q22) (isolated magenta spot) (¬1000). The arrow indicates the chromosomal fusion (clustered green and magentaspots).

Analisis sitogenetik pada keganasan hematologi telah dimulai sejak awal 1960 dan berkembang lebih pesat sejak awal 1980an. Terdapat 2 kelainan dasar sitogenik pada LMA: kelainan yang menyebabkan hilang atau bertambahnya materi kromosom dan kelainan menyebabkan perubahan yang seimbang tanpa menyebabkan hilang atau bertambahnya materi kromosom. Kelainan pertama dapat berupa kehilangan sebagian materi kromosom (delesi/del) atau hilangnya satu materi kromosom secara utuh (monosomi). Penambahan materi kromosom juga dapat bersifat sebagian (duplikasi/d) atau bertambahnya satu atau lebih materi kromosom secara utuh (trisomi, tetrasomi). Kelainan kedua berupa perubahan kromosom seimbang dalam bentuk perubahan resiprokal antara dua atau lebih kromosom (translokasi/t) atau perubahan pada berbagai bagian dalam satu kromosom (inversi/inv).Berdasarkan profil kelainan sitogetik pasien, WHO mengajukan usulan perubahan klasifikasi LMA, yang telah diadopsi di banyak negara (Tabel 1). Pada tabel 3 dapat dilihat kesepadanan diagnosis LMA berdasarkan klasifikasi FAB dan analisis sitogenetik.

Klasifikasi WHO untuk LMAI. LMA dengan translokasi sitogenetik rekurenLMA dengan t(8;21)(q22;q22), AML1 (CBFa)/ ETOAPL dengan 15;17)(q22;q11 -12) dan varian-variannya. PMLRARα LMA dengan eosinofil sumsum tulang abnormal dengan inv (16)(p13q22)atau t(16;16)(p13;q1), CBFβ/MHY11LMA dem,an abnormalitas 11q23 (MLL)II. LMA dengan multilineage dysplasiadengan sindrom myelodisplasia

tanpa sindrom myelodisplasiaIII. LMA dan sindroma myelodisplastik yang berkaitan dengan terapiakibat obat alkilasiakibat epipodofilotoksin (beberapa merupakan kelainan limfoid)tipe lainIV. LMA yang tidak terspesifikasiLMA diferensiasi minimalLMA tanpa maturasiLMA dengan maturasiLMA dengan diferensiasi monositikLeukemia monositik akutLeukemia eritroid akutLeukemia megakariositik akutLeukemia basofilik akutPanmielosis akut dengan mielofibrosisTabel 2. Klasifikasi WHO untuk LMA( Diambil dari: Kurniada A. Leukemia Mieloblastik Akut. Dalam: Sudoyo A., Setiyohadi B., Alwi I., (Ed.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi IV. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2006. Hal: 717)

Tabel 3. Kesepadanan Diagnosis Subgrup LMA berdasarkan klasifikasi FAB dan kelainan sitogenetik.

( Diambil dari: Kurniada A. Leukemia Mieloblastik Akut. Dalam: Sudoyo A., Setiyohadi B., Alwi I., (Ed.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi IV. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2006. Hal: 718)

(Diambil dari: http://www.medicastore.com. Leukemia Mieloid Akut. 2004 dan T Everington, R J Liesner, A H Goldstone. Acute Leucemia. Ed:Provan D. Clinical Haematology. Second edition. BMJ books. 2003. P:31)

Hipertrofi gusi sebagai manifestasi dari leukemia mieloid akut M5.( Diambil dari: T Everington, R J Liesner, A H Goldstone. Acute Leucemia. Ed:Provan D. Clinical Haematology. Second edition. BMJ books. 2003. P:31)

III.7 TERAPITujuan pengobatan pada pasien LMA adalah untuk mengeradikasi sel¬-sel klonal leukemik dan untuk memulihkan hematopoesis normal di dalam sumsum tulang. Survival jangka panjang hanya didapatkan pada pasien yang mencapai remisi komplit. Dosis kemoterapi tidak perlu diturunkan karena alasan adanya sitopenia, karena dosis yang diturunkan ini tetap akan menimbulkan efek samping berat berupa supresi sumsum tulang tanpa punya efek yang cukup untuk mengeradikasi sel-sel leukemik maupun untuk mengembalikan fungsi sumsum tulang.Untuk mencapai eradikasi sel-sel leukemik yang maksimal, diperlukan strategi pengobatan yang baik. Umumnya regimen kemoterapi untuk pasien LMA terdiri dari beberapa fase: fase induksi dart fase konsolidasi. Kemoterapi fase induksi adalah regimen kemoterapi yang intensif yang bertujuan untuk mengeradikasi sel-sel leukemik secara maksimal sehingga tercapai remisi

komplit. Istilah remisi komplit digunakan bila jumlah sel¬-sel darah di peredaran darah tepi kembali normal serta pulihnya populasi sel di sumsum tulang termasuk tercapainya jumlah sel-sel blast <5%. Perlu ditekankan di sini, meskipun terjadi remisi komplit tidak berarti bahwa sel-sel klonal leukemik telah tereradikasi seluruhnya, karena sel-¬sel leukemik akan terdeteksi secara klinik bila jumlahnya lebih dari 109 log set. Jadi pada kasus remisi komplit, masih tersisa sejumlah signifikan sel-sel leukemik di dalam tubuh pasien terapi tidak dapat dideteksi. Bila dibiarkan, sel-sel ini berpotensi menyebabkan kekambuhan di masa-masa yang akan datang. Oleh karena itu, meskipun pasien telah mencapai remisi komplit perlu ditindak lanjuti dengan program pengobatan selanjutnya yaitu kemoterapi konsolidasi. Kemoterapi konsolidasi biasanya terdiri dari beberapa siklus kemoterapi dan menggunakan obat dengan jenis dan dosis yang sama atau lebih besar dari dosis yang digunakan pada fase induksi.Seperti yang sudah disebutkan di atas, tujuan utama pengobatan LMA adalah untuk mengeradikasi sel-sel leukemik di dalam sumsum tulang. Tindakan ini juga akan mengeradikasi sisa-sisa sel hematopoisis normal yang ada di dalam sumsum tulang, sehingga pasien LMA akan mengalami periode aplasia pasca terapi induksi. Pada saat tersebut pasien sangat rentan terhadap infeksi dan perdarahan. Pada kasus yang berat kedua komplikasi ini dapat berakibat fatal. Oleh karena ita terapi suportif berupa penggunaan antibiotika dan transfusi komponen darah (khususnya sel darah merah dan trombosit) sangat penting untuk menunjang keberhasilan terapi LMA.1

III.8 PROGNOSIS450-85% penderita LMA memberikan respons yang baik terhadap pengobatan.20-40% penderita tidak lagi menunjukkan tanda-tanda leukemia dalam waktu 5 tahun setelah pengobatan; angka ini meningkat menjadi 40-50% pada penderita yang menjalani pencangkokan sumsum tulang.Prognosis yang paling buruk ditemukan pada:- penderita yang berusia diatas 50 tahun- penderita yang menjalani kemoterapi dan terapi penyinaran untuk penyakit lain.