BAB I

PENDAHULUAN

A. Skenario

Anakku Sering Pingsan

Anak Dodi ,laki-laki 12 tahun dibawa ibunya kedokter dengan keluhan

sering pingsan dan cepat merasa lelah.Pada pemeriksaan ,anak tampak

pucat,didapatkan splenomegali .Hasil pemeriksaaan laboratorium darah diperoleh

kadar Hb 8 gr/dl dan jumlah leukosit meningkat dari keadaan normal .Dari

hapusan darah tepi didapatkan banyak leukosit muda.Dokter menyarankan untuk

melakukan pemeriksaan penunjang lebih lanjut.

B. Analisa Kasus

I. Klarifikasi kata/istilah (clarify terms)

Leukosit muda = leukosit yang imatur, belum mencapai bentuk

fungsionalnya

Hapusan darah tepi = Sediaan darah yang diambil dari darah perifer

Hematologi = Ilmu yang mempelajari tentang darah,dari

mekanisme pembentukan sampai dengan

kondisi patologis dari darah tersebut.

II Daftar Masalah (define the problems)

1. Diagnosis sementara ?

2. Mengapa sering pingsan dan cepat lelah ?

3. Berapa kadar Hb dan jumlah leukosit normal pada anak-anak ?

4. Mengapa kondisi fisik anak pucat dan splenomegali ?

5. Mengapa jumlah leukosit meningkat sampai 2 kali lipat ?”

6. Mengapa banyak ditemukan banyak leukosit muda ?

7. Pemerikasaan penunjang apa saja yang dapat dilakukan ?

8. Apakah ada hubungan antara jenis kelamin ,umur,faktor hereditas

dengan penyakit ini ?”

1

9. Mengapa pada kasus ini kadar Hb rendah?

10. Mengapa perlu dilakukan pemeriksaan penunjang ?”

11. Prognosis dan etiologi terhadap penyakit kasus diatas?

12. Bagaimanakah penatalaksaan dan terapi terhadap penyakit ini?”

13. Adakah gejala klinis lain terhadap penyakit ini ?

14. Bagaimanakah proses hemopoeisis secara fisiologis?

15. Fungsi masing-masing unsur darah?”

III. Menganalisis Masalah (analyze problems)

1. Leukimia ,khususnya leukimia akut .

2. Karena kadar Hb yang menurun disebabkan oleh menurunnya sel darah

merah.Nutrisi berupa vitamin dan asam amino yang ada diserap oleh sel

kanker Ada beberapa penyebab pingsan, yaitu: karena peningkatan

proliferasi leukosit sehingga menekan eritropoesis, terjadinya penurunan

nafsu makan, suplai oksigen yang kurang karena gangguan saluran nafas

dsb

3. Kadar Hb normal 11-13 gr/dl ,kadar leukosit 5000-9000 ml

4. Splenomegali terjadi karena peningkatan beban kerja limpa

menghancurkan sel abnormal yang berlebihan sehingga terjadi

hipertropi.

5. Leukosit yang tidak terkontrol diikuti sifat metastais kanker ,leukosit

terus bereproduksi menggantikan sel normal ,sehingga terjadi

peningkatan sel abnormal mengganggu proses hemopoesis terjadilah

peningkatan leukosit.

6. Banyak detemukan leukosit muda karena terjadi proliferasi sehingga

tidak sempat matur tetapi sudah menyebar kemana-mana terutama ke

sirkulasi sehingga banyak ditemukan didarah tepi.

7. Pemeriksaan darah tepi, pemeriksaan sum – sum tulang dan lainnya.

8. Ada, leukemia cenderung pada jenis kelamin laki – laki, untuk LLA

lebih cenderung pada anak – anak dan hereditas sangat berpengaruh pada

leukemia.

2

9. Kadar Hb rendah dihubungkan dengan kadar leukosit yang meningkat

adalah karena terjadinya penekanan eritropoesis karena terdesak oleh

leukosit, sehingga proses pembentukan Hb menurun.

10. Untuk menegakkan diagnosis

11. Prognosis LLA tipe L1 lebih baik daripada tipe L2 dan L3.

12. Secara umum penatalaksanaan dibagi menjadi 2 yaitu farmakologis dan

non farmakologis. Contoh farmakologis adalah pemberian obat yang

mampu menekan sel kanker dan non farmakologis berupa terapi radiasi.

3

IV. Pohon Masalah (problem tree)

V. Sasaran belajar

1. Menjelaskan proses hemopoesis.

2. Menjelaskan definisi dan klasifikasi leukimia.

3. Menjelaskan etiologi leukimia.

4. Menjelaskan patofisiologi leukimia.

5. Menjelaskan manifestasi klinis dari leukimia.

6. Menjelaskan pemeriksaan fisik dan penunjang dari leukimia.

4

Terapi dan Penatalaksanaan

Farma Non Farma

PemeriksaanFisik dan Penunjang

Patofiologi

Manifestasi Klinis

Hoemopoesis

Leukemia

Leukemia Limfoblas Akut

Etiologi Diagnosa banding:Leukemia Limfoblas

Akut

7. Menjelaskan komplikasi dari leukimia.

8. Menjelaskan penatalaksanaan secara non-farmakologi untuk leukimia.

9. Menjelaskan penatalaksanaan secara farmakologi untuk leukimia.

10. Menjelaskan prognosis dari leukimia.

5

BAB II

PEMBAHASAN

2.1. DARAH

Darah merupakan suatu suspensi sel dan fragmen sitoplasma di

dalam cairan yang disebut Plasma. Secara keseluruhan darah dapat dianggap

sebagai jaringan pengikat dalam arti luas, karena pada dasarnya terdiri atas

unsur-unsur sel dan substansi interseluler yang berbentuk plasma. Fungsi

utama dari darah adalah mengangkut oksigen yang diperlukan oleh sel-sel di

seluruh tubuh. Darah juga menyuplai jaringan tubuh dengan nutrisi,

mengangkut zat-zat sisa metabolisme, dan mengandung berbagai bahan

penyusun sistem imun yang bertujuan mempertahankan tubuh dari berbagai

penyakit.[1]

Darah manusia berwarna merah, antara merah terang apabila kaya oksigen

sampai merah tua apabila kekurangan oksigen. Warna merah pada darah

disebabkan oleh hemoglobin, protein pernapasan (respiratory protein), yang

terdapat dalam eritrosit dan mengandung besi dalam bentuk heme, yang

merupakan tempat terikatnya molekul-molekul oksigen. Darah juga

mengangkut bahan bahan sisa metabolisme, obat-obatan dan bahan kimia

asing ke hati untuk diuraikan dan ke ginjal untuk dibuang sebagai air seni.

Pada manusia umumnya memiliki volume darah sebanyak kurang lebih 5 liter

dengan unsur-unsur pembentuknya yaitu sel-sel darah, platelet, dan plasma.

Sel darah terdiri dari eritrosit dan leukosit, platelet yang merupakan trombosit

atau keping darah, sedangkan plasma darah pada dasarnya adalah larutan air

yang mengandung :

Air (90%).

Zat terlarut (10%) yang terdiri dari :

- Protein plasma (albumin, globulin, fibrinogen) 7%

- Senyawa Organik (As. Amino, glukosa, vitamin, lemak) 2.1%

- Garam organik (sodium, pottasium, calcium) 0.9%

6

Untuk dapat melihat perbedaan dari sel darah dengan plasma dapat

dilakukan dengan cara sentrifugasi tabung hematokrit berisi darah yang telah

diberi bahan anti pembekuan.Eritrosit, leukosit, plasma dapat dilihat untuk bagian

yang berwarna merah merupakan eritrosit, selapis tipis warna putih merupakan

kumpulan sel-sel darah putih (leukosit) can cairan kuning merupakan plasma.

2.1.1 Eritrosit

Dalam setiap 1 mm3 darah terdapat sekitar 5 juta eritrosit atau

sekitar 99%, oleh karena itu setiap pada sediaan darah yang paling banyak

menonjol adalah sel-sel tersebut. Dalam keadaan normal, eritrosit manusia

berbentuk bikonkaf dengan diameter sekitar 7 -8 μm, tebal ± 2.6 μm dan tebal

tengah ± 0.8 μm dan tanpa memiliki inti. Komposisi molekuler eritrosit

menunjukan bahwa lebih dari separuhnya terdiri dari air (60%) dan sisanya

berbentuk substansi padat. Secara keseluruhan isi eritrosit merupakan

substansi koloidal yang homogen, sehingga sel ini bersifat elastis dan lunak.

Eritrosit mengandung protein yang sangat penting bagi fungsinya yaitu globin

yang dikonjugasikan dengan pigmen hem membentuk hemoglobin untuk

mengikat oksigen yang akan diedarkan keseluruh bagian tubuh. Seperti halnya

sel-sel yang lain, eritrositpun dibatasi oleh membran plasma yang bersifat

semipermeable dan berfungsi untuk mencegah agar koloid yang dikandungnya

tetap didalam.[1]

Dari pengamatan eritrosit banyak hal yang harus diperhatikan untuk

mengungkapkan berbagai kondisi kesehatan tubuh. Misalnya tentang bentuk,

ukuran, warna dan tingkat kedewasaan eritrosit dapat berbeda dari normal.

Jika dalam sediaan apus darah terdapat berbagai bentuk yang abnormal

dinamakan poikilosit, sedangkan sel-selnya cukup banyak maka keadaan

tersebut dinamakan poikilositosis. Eritrosit yang berukuran kurang dari

normalnya dinamakan mikrosit dan yang berukuran lebih dari normalnya

dinamakan makrosit.[1]

Warna eritrosit tidak merata seluruh bagian, melainkan bagian

tengah yang lebih pucat, karena bagian tengah lebih tipis daripada bagian

pinggirnya. Pada keadaan normal bagian tengah tidak melebihi 1/3 dari

7

diameternya sehingga selnya dinamakan eritrosit normokhromatik. Apabila

bagian tengah yang pucat melebar disertai bagian pinggir yang kurang

terwarna maka eritrosit tersebut dinamakan eritrosit hipokromatik. Sebaliknya

apabila bagian tengah yang memucat menyempit selnya dimanakan eritrosit

hiperkhromatik.[1]

2.1.2 Leukosit

Leukosit adalah sel darah yang mengendung inti, disebut juga sel

darah putih. Leukosit mempunyai peranan dalam pertahanan seluler dan

humoral organisme terhadap zat-zat asingan. Didalam darah manusia, normal

didapati jumlah leukosit rata-rata 6000-10000 sel/mm3, bila jumlahnya lebih

dari 12000, keadaan ini disebut leukositosis, bilakurang dari 5000 disebut

leukopenia. Sebenarnya leukosit merupakan kelompok sel dari beberapa jenis.

Untuk klasifikasinya didasarkan pada morfologi inti adanya struktur khusus

dalam sitoplasmanya. Dilihat dalam mikroskop cahaya maka sel darah putih

dapat dibedakan yaitu :[1]

A. Granulosit

Yang mempunyai granula spesifik, yang dalam keadaan hidup berupa tetesan

setengah cair, dalam sitoplasmanya dan mempunyai bentuk inti yang

bervariasi.

Terdapat tiga jenis leukosit granuler :

Neutrofil, Di antara granulosit, netrofil merupakan merupakan jenis sel yang

terbanyak yaitu sebanyak 60 – 70% dari jumlah seluruh leukosit atau 3000-

6000 per mm3 darah normal. Pada perkembangan sel netrofil dalam sumsum

tulang, terjadi perubahan bentuk intinya, sehingga dalam darah perifer selalu

terdapat bentuk-bentuk yang masih dalam perkembangan. Dalam keadaan

normal perbandingan tahap-tahap mempunyai harga tertentu sehingga

perubahan perbandingan tersebut dapat mencerminkan kelainan. Sel netrofil

matang berbentuk bulat dengan diameter 10-12 μm. Intinya berbentuk tidak

bulat melainkan berlobus berjumlah 2-5 lobi bahkan dapat lebih. Makin muda

jumlah lobi akan berkurang. Yang dimaksudkan dengan lobus yaitu bahan inti

yang terpisah-pisah oleh bahan inti berbentuk benang. Inti terisi penuh oleh

8

butir-butir khromatin padat sehingga sangat mengikat zat warna basa menjadi

biru atau ungu. Oleh karena padatnya inti, maka sukar untuk untuk

memastikan adanya nukleolus.

Dalam netrofil terdapat adanya bangunan pemukul genderang pada

inti netrofil yang tidal lain sesuai dengan Barr Bodies yang terdapat pada inti

sel wanita. Barr Bodies dalam inti netrofil tidak seperti sel biasa melainkan

menyendiri sebagai benjolan kecil. Hal ini dapat digunakan untuk menentukan

apakah jenis kelamin seseorang wanita. Dalam sitoplasma terdapat 2 jenis

butir-butir ata granul yang berbeda dalam penampilannya dengan ukuran

antara (0.3-0.8μm).

Granul pada neutrofil tersebut yaitu :

- Azurofilik yang mengandung enzym lisozom dan peroksidase, dimana

sudah mulai tampak sejak masih dalam sumsum tulang yang makin

dewasa makin berkurang jumlahnya. Ukurannya lebih besar dari pada

jenis butir yang kedua dan kebanyakan telah kehilangan kemampuan

mengikat warna. Dengan pewarnaan Romanovsky butiran ini tampak

ungu kemerah-merahan.

- Granul spesifik lebih kecil mengandung fosfatase alkali dan zat-zat

bakterisidal

(protein Kationik) yang dinamakan fagositin. Dinamakan butir spesifik

karena hanya terdapat pada sel netrofil dengan ukran lebih halus. Butiran

ini baru tampak dalam tahap mielosit, berwarna ungu merah muda dan

pada sel dewasa akan tampak lebih banyak daripada butir azurofil.

Neutrofil jarang mengandung retikulum endoplasma granuler, sedikit

mitokonria, apparatus Golgi rudimenter dan sedikit granula glikogen.

Neutrofil merupakan garis depan pertahanan seluler terhadap invasi jasad

renik, menfagosit partikel kecil dengan aktif. Dengan adanya asam amino D

oksidase dalam granula azurofilik penting dalam pengenceran dinding sel

bakteri yang mengandung asam amino D. Selama proses fagositosis dibentuk

peroksidase. Mielo peroksidase yang terdapat dalam neutrofil berikatan

9

dengan peroksida dan halida bekerja pada molekul tirosin dinding sel bakteri

dan menghancurkannya.

- Dibawah pengaruh zat toksik tertentu seperti streptolisin toksin

streptokokus membran granula-granula neutrofil pecah,

mengakibatkan proses pembengkakan diikuti oleh aglutulasi organel-

organel dan destruksi neutrofil. Neotrofil mempunyai metabolisme

yang sangat aktif dan mampu melakukan glikolisis baik secara aerob

maupun anaerob. Kemampuan nautrofil untuk hidup dalam lingkungan

anaerob sangat menguntungkan, karena mereka dapat membunuh

bakteri dan membantu membersihkan debris pada jaringan nekrotik.

Basofil, Jenis sel ini terdapat paling sedikit diantara sel granulosit yaitu sekitar

0.5%, sehingga sangat sulit diketemukan pada sediaan apus. Ukurannya

sekitar 10-12 μm sama besar dengan netrofil. Kurang lebih separuh dari sel

dipenuhi oleh inti yang bersegmen-segmen ata kadang-kadang tidak teratur.

Inti satu, besar bentuk pilihan irreguler, umumnya bentuk huruf S, sitoplasma

basofil terisi granul yang lebih besar, dan seringkali granul menutupi inti,

sehingga tidak mudah untuk mempelajari intinya. Granul spesifik bentuknya

ireguler berwarna biru tua dan kasar tampak memenuhi sitoplasma.Granula

basofil mensekresi histamin yang berperan dalam dalam proses alergi basofil

merupakan sel utama pada tempat peradangan ini dinamakan hypersesitivitas

kulit basofil.

Asidofil (atau eosinofil), Jumlah sel eosinofil sebesar 1-3% dari seluruh

lekosit atau 150-450 buah per mm3 darah. Ukurannya berdiameter 10-15 μm,

sedikit lebih besar dari netrofil. Intinya biasanya hanya terdiri atas 2 lobi yang

dipisahkan oleh bahan inti yang sebagai benang. Butir-butir khromatinnya

tidak begitu padat kalau dibandingkan dengan inti netrofil.

Eosinofil berkaitan erat dengan peristiwa alergi, karena sel-sel ini ditemukan

dalam jaringan yaang mengalami reaksi alergi. Eosinofil mempunyai

kemampuan melakukan fagositosis, lebih lambat tapi lebih selektif dibanding

neutrofil. Eosinofil memfagositosis komplek antigen dan antibodi, ini

merupakan fungsi eosinofil untuk melakukan fagositosis selektif terhadap

10

komplek antigen dan antibodi. Eosinofil mengandung profibrinolisin, diduga

berperan mempertahankan darah dari pembekuan, khususnya bila keadaan

cairnya diubah oleh proses-proses Patologi.

B. Agranulosit

Yang tidak mempunyai granula spesifik, sitoplasmanya homogen dengan inti

bentuk bulat atau bentuk ginjal. Terdapat dua jenis leukosit agranuler yaitu :

Limfosit , Limfosit dalam darah berkuran sangat bervariasi sehingga pada

pengamatan sediaan apus darah dibedakan menjadi : limfosit kecil (7-8 μm),

limfosit sedang dan limfosit besar (12 μm). Jumlah limfosit mendduki nomer

2 setelah netrofil yaitu sekitar 1000-3000 per mm3 darah atau 20-30% dari

seluruh leukosit. Di antara 3 jenis limfosit, limfosit kecil terdapat paling

banyak. Limfosit kecil ini mempunyai inti bulat yang kadang-kadang bertakik

sedikit. Intinya gelap karena khromatinnya berkelompok dan tidak nampak

nukleolus. Sitoplasmanya yang sedikit tampak mengelilingi inti sebagai cincin

berwarna biru muda. Kadang-kadang sitoplasmanya tidak jelas mungkin

karena butir-butir azurofil yang berwarna ungu. Limfosit kecil kira-kira

berjumlah 92% dari seluruh limfosit dalam darah.

- Limfosit mempunyai kedudukan yang penting dalam sistem imunitas

tubuh, sehingga sel-sel tersebut tidak saja terdapat dalam darah,

melainkan dalam jaringan khusus yang dinamakan jaringan limfoid.

Berbeda dengan sel-sel leukosit yang lain, limfosit setelah dilepaskan

dari sumsum tulang belum dapat berfungsi secara penuh oleh karena

hars mengalami differensiasi lebih lanjut. Apabila sudah masak

sehingga mampu berperan dalam respon immunologik, maka sel-sel

tersebut dinamakan sebagai sel imunokompeten. Sel limfosit

imunokompeten dibedakan menjadi limfosit B dan limfosit T,

walaupun dalam sediaan apus kita tidak dapat membedakannya.

Limfosit T sebelumnya mengalami diferensiasi di dalam kelenjar

thymus, sedangkan limfosit B dalam jaringan yang dinamakan Bursa

ekivalen yang diduga keras jaringan sumsum tulang sendiri. Kedua

jenis limfosit ini berbeda dalam fngsi immunologiknya.

11

Sel-sel limfosit T bertanggung jawab terhadap reaksi immune seluler

dan mempunyai reseptor permukaan yang spesifik untuk mengenal

antigen asing. Sel limfosit B bertugas untuk memproduksi antibody

humoral antibody response yang beredar dalam peredaran darah dan

mengikat secara khusus dengan antigen asing yang menyebabkan

antigen asing tersalut antibody, kompleks ini mempertinggi

fagositosis, lisis sel dan sel pembunuh (killer sel atau sel K) dari

organisme yang menyerang. Sel T dan sel B secara marfologis hanya

dapat dibedakan ketika diaktifkan oleh antigen.

Monosit , Jenis sel agranulosit ini berjumlah sekitar 3-8% dari seluruh

leukosit. Sel ini merupakan sel yang terbesar diantara sel leukosit karena

diameternya sekitar 12-15 μm. Bentuk inti dapat berbentuk oval, sebagai tapal

kuda atau tampak seakan-akan terlipat-lipat. Butir-butir khromatinnya lebih

halus dan tersebar rata dari pada butir khromatin limfosit. Sitoplasma monosit

terdapat relatif lebih banyak tampak berwarna biru abu-abu. Berbeda dengan

limfosit, sitoplasma monosit mengandung butir-butir yang mengandung

perioksidase seperti yang diketemukan dalam netrofil.

- Monosit mampu mengadakan gerakan dengan jalan membentuk

pseudopodia sehingga dapat bermigrasi menembus kapiler untuk

masuk ke dalam jaringan pengikat. Dalam jaringan pengikat monosit

berbah menjadi sel makrofag atau sel-sel lain yang diklasifikasikan

sebagai sel fagositik. Didalam jaringan mereka masih mempunyai

membelah diri. Selain berfungsi fagositosis makrofag dapat berperan

menyampaikan antigen kepada limfosit untuk bekerjasama dalam

sistem imun.

2.1.3 Tombosit

Walaupun amanya menunjukan bahwa merupakan sebuah sel,

namun sebenarnya tidak memenuhi syarat sebagai sebuah sel yang utuh

karena tidak memiliki inti. Oleh karena itu dinamakan keping darah.

Berbentuk sebagai keping-keping sitoplasma berukuran 2-5 μm lengkap

12

dengan membran plasma yang mengelilinginya. Trombosit ini khusus terdapat

dalam darah mamalia. Untuk menentkan jumlahnya, tidak begit mudah karena

trombosit mempunyai kecenderungan untuk bergumpal. Diperkirakan

jumlahnya sekitar 150-300ribu setiap μl, sedang umurnya sekitar 8 hari.[1]

Pada sediaan apus darah, trombosit sering terdapt bergumpal. Setiap

keping tampak bagian tepi yang berwarna biru muda yang dinamakan

Hialomer dan bagian tengah yang berbutir-butir berwarna ungu dinamakan

granulomer atau khromomer. Hialomer mempunyai tonjolan-tonjolan

sehingga bentknya tidak teratur.[1]

2.1.4 Proses Hemopoesis

Dalam beberapa minggu pertama kehamilan indung telur (yolk-sac)

merupakan tempat utama haemopoiesis. Dari enam minggu sampai 6-7 bulan

kehidupan janin, hati dan limpa adalah organ-organ utama yang diperlukan

dan keduanya terus menghasilkan sel darah sampai sekitar dua minggu setelah

lahir. Sumsum tulang adalah tempat terpenting dari 6-7 bulan kehidupan janin

dan, selama masa anak dan dewasa normal, sumsum tulang adalah satu-

satunya sumber sel darah baru. Sel yang sedang berkembang terletak di luar

rongga (sinus) sumsum tulang dan sel masak dilepaskan ke dalam rongga

sinus, sirkulasi keci (microsirculation) sumsum, dan dengan demikian ke

dalam sirkulasi umum.[1]

Pada masa bayi, semua sumsum tulang membentuk darah

(haemopoietik) tetapi selama masa anak, terdapat pergantian lemak sumsum

yang progresif sepanjang tulang panjang sehingga, ketika dewasa, sumsum

haemopoietik terbatas pada rangka pusat. Bahkan pada daerah haemopoietik

ini, kira-kira 50% sumsum tulang terdiri atas lemak. Sumsum berlemak

selebihnya sanggup berbalik ke hamopoiesis dan pada banyak penyakit juga

terdapat perluasan haemopoiesis pada tulang panjang. Lebih dari itu, hati dan

limpa dapat memainkan lagi peranan haemopoietik, disebut dengan

extramedullary haemopoiesis.[1]

13

Tabel 1. Tempat Haemopoiesis

Janin

0-2 bulan – indung telur (yolk sac)

2-7 bulan – hati dan limpa

5-9 bulan – sumsum tulang

Bayi Sumsum tulang (semua tulang)

DewasaSumsum tulang (tulang belakang, iga, sternum, tengkorak,

sakrum dan pelvis, ujung proksimal femur)

Sel asal umum (pluripotential) setelah sejumlah pembelahan sel dan

langkah deferensiasi, menjadi urutan progenitor untuk tiga jalur sel sumsum

tulang utama, yaitu eritroid, granulositik dan monositik, dan megakariositik,

sebagaimana sel asal limfoid. Prekursor mieloid yang paling dini dideteksi

membentuk granulosit, eritroblas, monosit, dan megakariosit dan diberi istilah

CFUGEMM. Progenitor yang lebih matang dan khusus dinaman CFUGM

(granulosit dan monosit), CFUEo (eosinofil), CFUe (eritroid) dan

CFUmeg(megakariosit). Sel asal (stem cell) juga memiliki kemampuan untuk

produksi sel baru, jumlah sel keseluruhan tetap konstan pada keadaan

seimbang dan normal. Akan tetapi, sel prekursor sanggup memberi respon

terhadap berbagai rangsang dan pesan hormonal dengan meningkatnya

produksi satu atau lain garis sel bila kebutuhan meningkat. Sumsum tulang

adalah lingkungan yang cocok untuk pertumbuhan dan perkembangan sel asal

(stem cell). Ini dilengkapi oleh sel stroma, sel lemak, dan jaringan

mikrovaskular.[2]

Tabel 2. Identifikasi beberapa sel darah

Tipe sel Masa hidupKec. Produksi sel/hari

Kec. Produksi sel/detik

Kec. Produksi Kg/tahun

Eritrosit 100 hari 2 x 1011 2.3 juta 7.3

Neutrofil t½ 6 jam 3 x 1010 350,000 10.9

14

Trombosit 7 hari 1 x 1011 1.2 juta 4.6

Limfosit t½ 10 hari 1 x 1010 116,000 3.7

Total per tahun

26.5 Kg

Jumlah rata-rata eritrosit per mm3 darah adalah 5.200.000 ( +

300.000) pada pria norman, dan 4.700.000 ( + 300.000) pada wanita normal.

Jumlah rata-rata leukosit per mm3 darah adalah 7000. jumlah rata-rata

trombosit per mm3 darah adalah 300.000.[3]

Leukosit sebagian dibentuk di sumsum tulang (granulosit dan

monosit serta sedikit limfosit) dan sebagian lagi di jaringan limfe (limfosit dan

sel-sel plasma). Diferensiasi dini sel stem hemopoietik pluripoten akan

menjadi sel-sel commited (prekursor) untuk membentuk sel darah merah dan

juga membentuk dua silsilah utama sel darah putih, silsilah mielositik yang

dimulai dengan mieloblas dan limfositik yang dimulai dengan limfoblas.[3]

Granulosit dan monosit hanya dibentuk di dalam sumsum tulang.

Limfosit dan sel plasma terutama diproduksi di berbagai jaringan limfogen-

khususnya di kelenjar limfe, limpa, timus, tonsil, dan berbagai kantong

jaringan limfoid di mana saja dalam tubuh, seperti sumsum tulang dan plak

peyer di bawah epitel dinding usus.[3]

Sel darah putih yang dibentuk dalam sumsum tulang, disimpan

dalam sumsum sampai diperlukan di sistem sirkulasi. Kemudian, bila

kebutuhan sel darah putih ini muncul, berbagai macam faktor akan

menyebabkan leukosit tersebut dilepaskan. Biasanya luekosit yang

bersirkulasi dalam seluruh darah kira-kira tiga kali lipat jumlah yang disimpan

dalam sumsum. Jumlah ini sesuai dengan persediaan leukosit selama 6 hari.

Limfosit sebagian besar disimpan di berbagai area jaringan limfoid, kecuali

sejumlah kecil limfosit yang diangkut dalam darah untuk sementara waktu.[3]

15

Gambar 1. Gambaran diagramatis pembentukan sel-sel darah[4]

Leukosit dan turunannya merupakan sel dan struktur dalam tubuh

manusia yang didistribusikan keseluruh tubuh dengan fungsi utamanya

melindungi organisme terhadap invasi dan pengrusakan oleh mikro organisme

dan benda asing lainnya Sel-sel limfosit ini, mempunyai kemampuan untuk

membedakan dirinya sendiri (makromolekuler organisme sendiri) dari yang

bukan diri sendiri (benda asing) dan mengatur penghancuran dan inaktivasi

dari benda asing yang mungkin merupakan molekul yang terisolasi atau

bagian dari mikro organisme Semua leukosit berasal dari sum-sum tulang.

kemudian mengalami kematangan pada organ limfoid lainnya.

Pertahanan tubuh melawan infeksi adalah peranan utama dari

leukosit atau sel darah putih. Batas normal dari sel darah putih adalah 4.000-

16

10.000/mm3. Lima jenis sel darah putih yang sudah diidentifikasikan dalam

darah perifer adalah :

1. netrofil (55% dari total)

2. eosinofil (1%-2%)

3. basofil (0,5%-1%)

4. mnosit (6%)

5. limfosit (36%)

Leukosit bertanggung jawab terhadap sistem imun tubuh dan

bertugas untuk memusnahkan benda-benda yang dianggap asing dan

berbahaya oleh tubuh, misal virus atau bakteri. Leukosit bersifat amuboid atau

tidak memiliki bentuk yang tetap. Orang yang kelebihan leukosit menderita

penyakit leukimia, sedangkan orang yang kekurangan leukosit menderita

penyakit leukopenia.[5]

Netrofil, eosinofil, dan basofil juga dinamakan granulosit, artinya sel

dengan granula dalam sitoplasmanya. Eosinofil mempunyai fungsi fagosit

lemah yang tidak dipahami secara jelas. Mereka kelihatannya berfungsi pada

reaksi antigen-antibodi dan meningkat pada serangan asma, reaksi obat-

obatan, dan infestasi parasit tertentu. Basofil membawa heparin, factor-faktor

pengaktifan histamine dan platelet dalam granula-granulanya untuk

menimbulkan peradangan pada jaringan. Fungsi mereka yang sebenarnya

tidak dketahui dengan pasti. Kadar basofil yang meningkat (basofilia)

ditemukan pada gangguan mieloproliferatif, yaitu gangguan proliferatif dari

sel-sel pembentuk darah.[5]

Leukosit adalah sel darah yang mengendung inti, disebut juga sel

darah putih. Didalam darah manusia, normal didapati jumlah leukosit rata-rata

5.000-9.000 sel/mm3, bila jumlahnya lebih dari 12000, keadaan ini disebut

leukositosis, bilakurang dari 5.000 disebut leukopenia. Dilihat dalam

mikroskop cahaya maka sel darah putih mempunyai granula spesifik

(granulosit), yang dalam keadaan hidup berupa tetesan setengah cair, dalam

sitoplasmanya dan mempunyai bentuk inti yang bervariasi, Yang tidak

mempunyai granula, sitoplasmanya homogen dengan inti bentuk bulat atau

17

bentuk ginjal. Terdapat dua jenis leukosit agranuler : linfosit sel kecil,

sitoplasma sedikit; monosit sel agak besar mengandung sitoplasma lebih

banyak. Terdapat tiga jenis leukosir granuler: Neutrofil, Basofil, dan Asidofil

(atau eosinofil) yang dapat dibedakan dengan afinitas granula terhadap zat

warna netral basa dan asam. Granula dianggap spesifik bila ia secara tetap

terdapat dalam jenis leukosit tertentu dan pada sebagian besar prekursor (pra

zatnya).[5]

Leukosit mempunyai peranan dalam pertahanan seluler dan humoral

organisme terhadap zat-zat asingan. Leukosit dapat melakukan gerakan

amuboid dan melalui proses diapedesis lekosit dapat meninggalkan kapiler

dengan menerobos antara sel-sel endotel dan menembus kedalam jaringan

penyambung. Jumlah leukosit per mikroliter darah, pada orang dewasa normal

adalah 4.000-11.000, waktu lahir 15.000-25.000, dan menjelang hari ke empat

turun sampai 12.000, pada usia 4 tahun sesuai jumlah normal. Variasi

kuantitatif dalam sel-sel darah putih tergantung pada usia. waktu lahir, 4

tahun dan pada usia 14 -15 tahun persentase khas dewasa tercapai. Bila

memeriksa variasi Fisiologi dan Patologi sel-sel darah tidak hanya persentase

tetapi juga jumlah absolut masing-masing jenis per unit volume darah harus

diambil.[5]

2.2 DEFINISI DAN KLASIFIKASI LEUKIMIA

2.2.1 Definisi

Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya

proliferasi sel leukosit yang abnormal, ganas, sering disertai bentuk leukosit yang

tidak normal, jumlah berlebihan, dapat menyebabkan anemia, trombositopenia,

penyakit neoplastik yang beragam, atau transformasi maligna dari sel-sel

pembentuk darah di sumsum tulang dan jaringan limfoid dan diakhiri dengan

kematian.[6]

Disamping itu leukimia merupakan penyakit dengan proliferasi neoplastik

dan diferensiasi sel induk hematopoetik yang secara maligna melakukan

18

transformasi yang menyebabkan penekanan dan penggantian unsur sum-sum yang

normal.[7]

Pada sebagian kasus sel neoplastik juga terdapat dalam jumlah yang

semakin meningkat didalam darah tepi.[8]

2.2.2. Klasifikasi

Leukimia diklasifikasikan dalam beberapa cara :

Menurut awitan dan perjalan klinis :[7,8]

Klasifikasi ini merupakan pendekatan paling awal karena identitas sel-sel yang

terlibat tidak diketahui.Hal ini masih mempunyai manfaat klinis,

1. Leukimia akut memiliki awitan mendadak dengan perjalanan progresif

cepat yang menyebabkan kematian jika tidak diterapi lebih

lanjut .Leukimia ini ditandai dengan sel-sel primitif (blas) yang secara

morfologi berdiferansiasi buruk

2. Leukimia kronik memiliki awitan samar dan perjalanan klinis

lambat ,pasien seringkali bertahan hidup selama beberapa tahun bahkan

jika tidak diterapi .Leukimia kronis biasanya ditandai dengan tipe sel

yang lebih matur / berdiferensiasi baik.

Menurut Gambaran Darah Tepi : [7,8]

1. Leukemik , ditandai dengan peningkatan hitung sel darah putih dan

banyaknya sel leukemik .Bentuk ini adalah bentuk yang sering terjadi.

2. Subleukemik , ditandai dengan hitung sel darah putih total normal atau

rendah ,tetapi terdapat sel-sel leukemik yang dapat dikenali didalam

darah tepi.

3. Aleukemik , keadaan dengan hitung sel darah putih total normal atau

rendah dan tidak ada sel-sel leukemik yang dapat dikenali dalam darah

tepi.Leukimia ini jarang terjadi ,tetapi dapat terjadi pada awal penyakit.

Menurut Tipe Sel :

Leukimia Limfositik

19

a. Leukimia Limfositik Akut ditandai dengan keberadaan sel-sel besar

seragam didalam sum-sum tulang dan darah tepi ,menyerupai limfoblas

yang berproliferasi pada perkembangan janin.Lebih lanjut lagi

diklasifikasikan menurut gambaran morfologis atau menurut sifat

imunologik atau genetik :[8]

L1 :Blas homogen berukuran sedang ,secara imunologi bukan petanda

tetapi meliputi beberapa tipe ,mencakup ALL biasa dan ALL pra

B,sering terjadi pada masa anak-anak dengan prognosis baik.

L2 :Sel blas heterogen , sekali lagi merupakan kelompok

campuran,beberapa bukan penanda sebagian besar tipe sel T ,tipe biasa

terlihat pada orang dewasa dan memiliki prognosis buruk.

L3 :Sel blas tipe Burkitt basofil homogen ,ditandai sebagai sel

B ,prognosis buruk.

Merupakan kanker yang paling sering menyerang anak-anak umur

dibawah 15 tahun denga puncak insiden umur 3-4 tahun.manifestasi berupa

proliferasi limfoblas abnormal didalam sum-sum tulang dan tempat-tempat

ekstra medular.LLA selanjutnya digolongkan berdasarkan kriteria imunologik

CD yang sebelumnya telah dibahas mengindentifikasi sel T dengan penanda

CD5 dan CD7 ,antigen LA yang lazim (cALLa) sekarang dikenal sebagai

CD10 ,juga mempunyai gambaran CD19 dan Tdt ,sel B membawa

CD19 ,CD20,CD21,CD22 .Sel ”nul” menggambarkan sel B imatur sehingga

tidak memiliki penanda CD yang mengidentifikasi.[6,7,8] Leukimia

Limfositik Kronik ditandai dengan proliferasi limfosit matur kecil yang

menyerupai sisa limfosit kecil pada darah tepi .Pada 95% kasus ,limmfosit

tersebut adalah sel-B ,sisanya sel-T.

Bila leukimia limsfositik mengenai kelenjar getah bening ,leukimia tersebut

mempunyai tampilan limfoma maligna.CLL pada kelenjar getah bening

identik dengan limfoma limfoblastik ( tipe B ,T atau tipe bukan penanda

dulu diklasifikasikan dalam kategori lebih luas pada limfoma limfositik

berdeferensiasi buruk).CLL dalam kelenjar getah bening identik dengan

20

limfoma limsitik kecil (tipe B atau tipe T dulu dinamakan limfoma

limfositik terdiferensiasi baik).[6,7,8]

Leukimia Mieloid (granulositik) ,ditandai dengan proliferasi sel seri

granulosit ,biasanya netrofil meskipun tidak jarang terjadi proliferasi eosinofil

dan basofil secara bersamaan .

a. AML ditandai dengan proliferasi mieloblas .Mieloblas sulit dibedakan

secara morfologi dengan limfoblas kecuali : mieloblas mengandung batang

Auer ,yang merupakan inklusi sitoplasmik kristalin warna ungu,mieloblas

bermaturasi menjadi promielosit dan terlihat granul kasar dalam sitoplasma

dan digunakan sebagai penanda sitokimia atau imunologik.(Patologi

Anatomi sitasi sda) AML lebih lanjut diklasifikasikan menurut sifat

morfologisnya :[7,8](patofisiologi sitasi sda)

M0 : Berdiferensiasi minimal :

M1 : Berdifrensiasi granulositik tanpa maturasi

M2 : Diferensiasi granulositik dengan maturasi sampai stadium

promielositik .

M3 : Diferensiasi granulositik dengan promielositik

hipergranular ,dihubungkan dengan koagulasi intravsakular

diseminata.

M4 : Leukimia mielomonositik akut ,garis sel monosit dan

dranulosit ,garis sel monosit dari granulosit.

M5a : Leukimia monosit akut ,berdiferensiasi buruk

M5b : Leukimia monosit akut ,berdiferensiasi baik

M6 : Eritroblasia yang menonjol dengan diseritropoesis berat.

M7 : Leukimia megakariosit

b. Leukimia mielositik kronik ditandai dengan proliferasi sel granulosit

yang telah matur melebihi stadium mieloblas.Kurang dai 5% sel didalam

sum-sum adalah mieloblas.Bila pasien leukimia mielositik kronis

memiliki sum-sum tulang yang mengandung lebih dari 5 %

21

mieloblas ,pasien tersebut didefinisikan sedang mengalami akselerasi

atau fase blas penyakit yang dideritanya.[7,8]

Leukimia Monositik,secara tradisional dibedakan 2 bentuk leukimia

monositik : monositik akut ( tipe schiling) dan mielomonositik akut (tipe

naegeli) .Keduanya saat ini dimasukan dalam leukimia mielolastik akut pada

klasifikasi FAB,mengingat asalnya yang sama dengan granulosit .Tidak

terdapat bentuk kronis yang terdefinsi baik pada leukimia monositik atau

mielomonositik ,meskipun beberapa gangguan mieloproliferatif memang

menunjukan proliferasi monosit.[7,8]

a. Leukimia monositik ( monoblastik) akut (FAB –M5) ditandai

dengan dengan proliferasi monoblas .Leukimia ini dapat secara

terpecaya dibedakan dari blas lainnya hanya dengan menggunakan

penanda sitokimia .

b. Leukimia mielomonositik akut (FAB-M4) ditandai dengan blas

yang memiliki karakteristik mieloblas dan monoblas,baik secara

morfologis maupun secara sitokimia

Tipe lain ,Eritroleukimia (penyakit di guglielmo),leukimia sel

plasma ,leukimia eosinofilik ,dan leukimmia megakarriositik ,semua jarang

terjadi.[7,8]

2.3 ETIOLOGI

Penyebab leukemia tidak diketahui, tetapi dapat diakibatkan interaksi

sejumlah faktor yaitu :[6,7,8,9]

1. Neoplasia. Ada persamaan jelas antara leukemia dan penyakit

neoplastik lain, misalnya proliferasi sel yang tidak terkendali, abnormalitas

morfologi sel, dan infiltrasi organ. Lebih dari itu, kelainan sumsum kronis

lain dapat berubah bentuk akhirnya menjadi leukemia akut, misalnya

polisitemia vera, mieosklerosis atau anemia aplastik. Leukemia nyata

menunjukkan perluasan klonal yang timbul dengan mutasi somatik sumsum

tunggal, sel limfoid tepi atau timus seperti dilihatkan dengan teknik

22

kromosomal, isoenzim, imunologis, dan kultur in-vitro. Leukemia

selanjutnya dapat mengembangkan “subclone” dengan perkembangan

abnormalitas baru dan satu atau lebih “subclone” dapat menjadi lebih besar

dan menggantikan “clone” permulaan, seperti diperlihatkan oleh perubahan

leukemia granulositik kronis (CGL = chronic granulocytic leukemia) dari

fase kronis ke fase akut. Biasanya “subclone” lebih ganas dan sering

terdapat abnormalitas kromosom (cytogenetic)

2. Infeksi. Pada manusia, terdapat bukti kuatuntuk etiologi virus baik

pada satu jenis leukemia/limfoma sel T dan pada limfoma Burkitt. HTLV

(virus leukemia T manusia = the human T leukemia virus) dan retrovirus

jenis cRNA, telah ditunjukkan oleh mikroskop elektron dan oleh kultur pada

sel pasien dengan jenis khusus leukemia/limfoma sel T yang umum pada

provinsi tertentu di Jepang dan yang terjadi sporadis di tempat lain,

khususnya di antara Negro Karibia dan Amerika Serikat. Virus Epstein-Barr,

suatu virus DNA, telah dibiak dari jaringan limfoma Burkitt dan, pada kasus

ini, penyakit ini diduga timbul karena infeksi EB pada orang dengan

pengaturan sel T yang terganggu, mungkin yang disebabkan malaria kronis.

Bukti tidak langsung untuk etiologi virus beberapa leukemia adalah

kambuhnya leukemia pada sel yang berasal donor pada kira-kira enam kasus

setelah transplantasi sumsum tulang untuk leukemia akut.

3. Radiasi. Radiasi, khusunya sumsum tulang, bersifat leukemogenik.

Terdapat insiden leukemia tinggi pada orang yang tetap hidup setelah bom

atom di Jepang, pada pasien “ankylosing spondylitis” yang telah menerima

penyinaran spinal dan pada anak-anak yang ibunya menerima sinar X

abdomen selama hamil.

4. Genetik dan Perubahan kromosom. Ada laporan beberapa kasus

yang terjadi pada satu keluarga dan pada kembat identik. Lebih dari itu, ada

insiden yang meningkat pada beberapa penyakit herediter, khususnya

sindroma Down (dimana leukemia terjadi dengan peningkatan fekuensi 20-

30 kali lipat), anemia Fanconi, sindroma Bloom dan ataksia-talangiektasia.

23

5. Zat kimia. Terkena benzene kronis, yang dapat menyebabkan

displasia sumsum tulang dan perubahan kromosom, merupakan penyebab

leukemia yang tidak biasa. Zat pelarut dan kimia industri lainnya dapat

menyebabkan leukemia lebih jarang tetapi sukar membuktikan ini pada

kasus individual. Zat khemoterapi merupakan penyebab yang ditetapkan

mantap, khususnya obat yang mengalkilasi seperti khlorambusil, mustin dan

melfalan, dan prokarbazin. Leukemia, khususnya AML mielomonositik (M4)

dan eritroleukemik (M6), bisa pada pasien limfoma yang diobat dengan

radiasi dan dengan obat-obatan ini.

2.4 PATOFISIOLOGI

Penyakit leukemia ditandai oleh adanya proliferasi tak terkendali dari

satu atau beberapa jenis sel darah. Hal ini terjadi karena adanya perubahan

pada kromosom sel induk sistem hemopoetik. Sel sistem hemopoetik adalah

sel yang terus menerus berproliferasi, karena itu sel ini lebih potensial untuk

bcrtransformasi menjadi sel ganas dan lebih peka terhadap obat toksik seperti

sitostatika dan radiasi. Penelitian morfologik menunjukkan bahwa pada

Leukemia Limfositik Akut (LLA) terjadi hambatan diferensiasi dan sel

limfoblas yang neoplastik memperlihatkan waktu generasi yang memanjang,

bukan memendek. Oleh karena itu, akumulasi sel blas terjadi akibat ekspansi

klonal dan kegagalan pematangan progeni menjadi sel matur fungsional.

Akibat penumpukan sel blas di sumsum tulang, sel bakal hemopoetik

mengalami tekanan.[10]

Kelainan paling mendasar dalam proses terjadinya keganasan adalah

kelainan genetik sel. Proses transformasi menjadi sel ganas dimulai saat DNA

gen suatu sel mengalami perubahan. Akibat proliferasi sel yang tidak

terkendali ini tcrjadi kenaikan kadar satu atau beberapa jenis sel darah dan

penghambatan pembentukan sel darah lainnya dengan akibat terjadinya

anemia, trombositopenia dan granulositopenia.2

24

Perubahan kromosom yang terjadi merupakan tahap awal onkogenesis

dan prosesnya sangat kompleks, melibatkan faktor intrinsik (host) dan

ekstrinsik (lingkungan).[11]

Leukemia diduga mulai sebagai suatu proliferasi local dari sel

neoplastik, timbul dalam sumsum tulang dan limfe noduli (dimana limfosit

terutama dibentuk) atau dalam lien, hepar dan tymus. Sel neoplastik ini

kemudian disebarkan melalui aliran darah yang kemudian tersangkut dalam

jaringan pembentuk darah dimana terus terjadi aktifitas proliferasi,

menginfiltrasi banyak jaringan tubuh, misalnya tulang dan ginjal. Gambaran

darah menunjukan sel yang inmatur. Lebih sering limfosit dan kadang-kadang

mieloblast. Normalnya tulang marrow diganti dengan tumor yang malignan,

imaturnya sel blast. Adanya proliferasi sel blast, produksi eritrosit dan platelet

terganggu sehingga akan menimbulkan anemia dan trombositipenia.[12]

25

26

Asam urat

Faktor PredisposisFaktor etiologiFaktor pencetus

Mutasi somatik sel induk

Proliferasi neoplastik & differntiation arrest

Akumulasi sel muda dalam sumsum tulang

HIPERKATABOLIK

sel leukemia

GAGAL SUMSUM TULANG

Gout

Gagal ginjal

Keringat malam

Katabolisme meningkat

Kaheksia

Anemia perdarahan & infeksi

Inhibisi hemopoesis normal

INFILTRASI KE ORGAN

Tulang Darah RES Tempat ekstra meduller lain

Nyeri tulang Sindroma hiperviskositas

LimfadenopatiHepatomegaliSeplenomegali

Meningitis, lesi kulit, Pembesaran testis.

Gambar. Skema patofisiologi leukimia akutAdanya priliferasi sel blast, produksi eritrosit dan platelet terganggu

sehingga menimbulkan anemia dan trombositopenia. System etikuloendotelial

akan terpengaruh dan menyebabkan gangguan system pertahanan tubuh dan

mudah mengalami infeksi.[12]

Manifestasi akan tampak pada gambaran gagalnya bone marrow dan

infiltrasi organ, system syaraf pusat. Gangguan pada nutrisi dan metabolisme.

Depresi sumsum tulang yang akan berdampak pada penurunan leukosit,

eritrosit, faktor pembekuan dan peningkatan tekanan jaringan.[12]

Kelainan sitogenik yang paling sering ditemukan pada LLA dewasa

adalah t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4 (6%). Kedua

kelainan sitogenik ini berhubungan dengan prognosis yang buruk. Fusi gen

BCR-ABL merupakan hasil dari translokasi kromosom 9 dan 22 [t(9;22)

(q34;q11)] yang dapat dideteksi hanya dengan pulse-field gel electrophoresis

atau reverse-transcriptase polymerase chain reaction. ABL adalah

nonreceptor tyrosine protein kinase yang secara enzimatik mentransfer

molekul fosfat ke substrat protein, sehingga terjadi jalur transduksi sinyal

yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel.[12,13]

Kelainan lain yaitu -7, +8 dan karyotipe hipodiploid berhubungan

dengan prognosis yang uruk; sedangakan t(10;14) dan karyotipe hiperdiploid

tinggi berhubungan dengan prognosis yang baik. Mekanisme umum lain dari

pembentukan kanker adalah hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor

yang mempunyai peranan penting dalam mengontrol progresi siklus sel,

misalnya p16(INK4A ) dan p15(INK4B). Kejadian yang sering adalah delesi,

mikrodelesi, dan penyusunan kembali sen (gene rearrangement) yang

melibatkan p16(INK4A ) dan p15(INK4B). Kelainan ekspresi dari gen

supresor tumor Rb dan p53 ternyata lebih sering terjadi. Kelainan yang

27

melibatkan dua atau lebh gen-gen ini ditemukan pada sepertiga pasien LLA

dewasa.[14]

Pada awal perkembangannya, berbagai jenis leukemia menghasilkan

sitokin inflamasi dan imunosupresif, serta menggunakan cell-signaling

patway. Sebagai contoh:[14]

Vaskular Endothelial Growth Factor (VEGF)

VEGF dianggap penting dalam pertumbuhan, peluang hidup dan penyebaran

sel leeukimia. Penampakan konsentrasi VEGF yang tinggi berhubungan

dengan mengecilnya peluang hidup pasien chronic lymphocytic leukemia.

1. Basic Fibroblas Growth Factor (BFGF)

BFGF adalah mitogen poten (growth signal) dan penting untuk pertumbuhan

pembuluh darah dan penyebaran sel kanker.

2. Hepatocyte Growth Factor (HGF)

HGF menstimulasi pertumbuhan dan penyebaran sel leukemia. HGF memiliki

penampakan yang berlebihan pada AML, CML, CLL dan chronic

myelomonocytic leukemia.

3. Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-alpha)

TNF-alpha adalah sitokin pra inflamasi yang meningkat secara signifikan pada

pasien leukemia kecuali AML dan sindroma myelodysplastic.

4. Interleukin-6 (IL-6)

IL-6 adalah sitokin proinflamasi dan imunosupresif. Meningkatkan serum IL-

6, berhubungan dengan prognosis yang buruk dan kecilnya peluang hidup

pasien CLL.

Jenis-jenis leukimia yang memperlihatkan sitokin dalam jumlah berlebihan

adalah5

a. Chronic myeloid leukemia

VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha, IL-6

b. Acute myeloid leukemia

VEGF, BFGF, HGF

c. Chronic myelomonocytic lekemia

28

VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha

d. Acute lymphoblastic leukimia

BFGF, HGF, TNF-alpha

e. Chronic lymphoblastic leukimia

VEGF, BFGF, HGF, TNF-alpha, IL-6

f. Myelodysplastic syndromes

VEGF, BFGF, HGF

29

2.5 MANIFESTASI KLINIK

Gejala klinik leukemia akut sangat bervariasi, tetapi pada umumnya

timbul cepat, dalam beberapa hari sampai minggu. Gejala leukimia akut dapat

digolongkan menjadi tiga golongan besar :

1. Gejala kegagalan sumsum tulang, yaitu :[13]

a. Anemia menimbulkan gejala pucat dan lemah.

b. Netropenia menimbulkan infeksi yang ditandai oleh demam, infeksi

rongga mulut, tenggorok, kulit, saluran nafas, dan sepsis sampai syok

peptik. Pasien sering menunjukkan gejala infeksi atau perdarahan atau

keduanya pada waktu diagnosis.

c. Trombositopenia menimbulkan easy bruising, perdarahan mukosa, seperti

perdarahan gusi, epistaksis, ekimosis (perdarahan dalam kulit), serta

perdarahan saluran cerna dan system saluran kandung kemih.

Pasien dengan jumlah sel darah putih meningkat secara nyata dan blas

dalam sirkulasi (jumlah melebihi 200.000/mm3) dapat menunjukan gejala

hiperviskositas. Gejala ini mencakup nyeri kepala, perubahan penglihatan,

kebingungan, dan dispnea yang memerlukan leukoforesis segera

(pembuangan sel darah putih melalui pemisah sel).[8,9]

2. Keadaan hiperkatabolik, yang ditandai oleh :[9]

a. Kaheksia

b. Keringat malam (gejala hipermetabolisme)

c. Hiperurikemia yang dapat menimbulkan gout dan gagal ginjal

30

3. Infiltrasi ke dalam organ menimbulkan organomegali dan gejala lain

seperti

(1. bakta hematologi):

a. Nyeri tulang dan nyeri sternum

Tulang mungkin sakit dan lunak yang disebabkan oleh infark tulang atau

infiltrate subperiosteal

b. Limfadenopati, splenomegali dan hepatomegali

c. Hipertrofi gusi dan infiltrasi kulit

d. Sindrom menigeal: sakit kepala, mual muntah, mata kabur, kaku kuduk.

Pemeriksaan fundus dapat memperlihatkan adanya papiledema dan

kadang-kadang perdarahan. Manifestasi yang lebih jarang terjadi adalah

pembengkakan testis atau tanda- tanda kompresi mediastinum di ALL-T.

Pada pasien LLA dengan resiko tinggi dan standar ditemukan 2 daerah

relaps ekstramedular (di luar sumsum yang penting), yaitu susunan saraf pusat

(SSP) dan testis. Manifestasi awal yang lazim pada leukemia SSP adalah

akibat peninggian intrakranial. Muntah dan nyeri kepala (terutama pagi hari),

papiledema, dan letargi yang progresif. Kejang dan kaku kuduk biasanya

merupakan manifestasi lanjut, demikian juga paresis saraf cranial ke-6 dengan

diplopia dan strabismus. Hipotalamus jarang terlibat tetapi harus dicurigai jika

ditemui peningkatan berat badan yang berlebihan, gangguan tingkah laku,

serta hirautisme. Dengan sendirinya keterlibatan SSP seringkali terdeteksi

sebelum tanda- tanda klinis.[8,9]

2.6 PEMERIKSAAN

2.6.a. Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik – dokter akan memeriksa pembengkakan di kelenjar getah bening, limpa dan hati.

2.6.b Pemeriksaan Penunjang

Adapun pemeriksaan penunjang pada Leukemia secara umum :[14]

Tes darah – laboratorium akan memeriksa jumlah sel – sel darah.

Leukimia menyebabkan jumlah sel –sel darah putih meningkat sangat

31

tinggi, dan jumlah trombosit dan hemoglobin dalam sel – sel darah merah

menurun. Pemeriksaan laboratorium juga akan meneliti darah untuk

mencari ada tidaknya tanda –tanda kelainan pada hati atau ginjal.

Biopsi – dokter akan mengangkat sumsum tulang dari tulang pinggul atau

tulang besar lainnya. Ahli patologi kemudian akan memeriksa sampel di

bawah mikroskop, untuk mencari sel – sel kanker. Cara ini disebut biopsi,

yang merupakan cara terbaik untuk mengetahui pakah ada sel – sel

leukemia di dalam sumsum tulang.

Sitogenetik – Laboratorium akan memeriksa kromosom sel dari sampel

darah tepi, sumsum tulang atau kelenjar getah bening.

Processus Spinosus – dengan emggunakan jarum yang panjang dan tipis,

dokter perlahan – lahan akan mengambil cairan cerebrospinal (cairan yang

mengisi ruang di sekitar otak dan sumsum tulang belakang). Prosedur ini

berlangsung sekitar 30 menit dan dilakukan dengan anastesi local. Pasien

harus berbaring selama beberapa jam setelahnya, agar tidak pusing.

Laboratorium akan memeriksa cairan apakah ada sel – sel Leukimia atau

tanda – tanda penyakit lainnya.

Sinar X pada dada – sinar X ini dapat menguak tanda –tanda penyakit di

dada.

2.7 KOMPLIKASI

Adapun komplikasi dari Leukemia secara umum yaitu berupa :

Pembesaran hati (hepatomegali) dan pembesaran limpa (splenomegali)

yaitu kompensasi dari beban organ yang semakin berat kerjanya akibat

pemindahan proses pembentukan sel darah dari intamedular (sumsum

tulang) ke ekstramedular (hati dan limpa),

Osteonekrosis yaitu suatu keadaan yang berpotensi melumpuhkan tulang

akibat dari komplikasi kombinasi kemoterapi berups dosis tinggi steroid.

Insiden dan resiko faktor utama untuk gejala osteonekrosis telah diperiksa

pada kelompok perlakuan anak dengan dosis tinggi steroid, prednison dan

dexamitason untuk anak Leukemia Limfoblas Akut,[15]

32

Thrombosis meningkat pada pasien dengan Leukemia Limfoblas Akut dan

kejadian ini mungkin komplikasi dari bagian penatalaksanaan dengan

tubrukan prognostic negative. Frekuensi terjadinya komplikasi ini menurut

laporan berkisar diantara 1,1% sampai 36,7%, kesungguhan ini memiliki

variasi besar berhubungan beberapa factor, seperti perbedaan definisi dari

thrombosis ( gejala atau nongejala ), metode diagnosis untuk mendeteksi

terjadinya komplikasi, study design, dan perbedaan pada protocol

pengobatan.[16]

Selain itu dari pengobatan leukemia menyebabkan beberapa

komplikasi oral maupun craniofacial. Masalah mulut mungkin menyusahkan

anak-anak untuk menerima semua pengobatan kankernya. Pada banyak pasien

leukemia, komplikasi oral yang paling menyakitkan dan berpotensi kematian.

Terkadang, pengobatan leukemia harus dihentikan seluruhnya. [17,18]

Komplikasi pada oral [17,18,19]

Masalah oral yang paling umum adalah peradangan pada membrane mucus

pada mulut, infeksi dan penekanan terhadap pembentukan leukosit, masalah

dengan sensasi rasa; nyeri, mulut kering, dan lemahnya system imun.

Mucositis merupakan peradangan garis oral pada mulut (mukosanya)-

berlanjut dengan kemerahan, kehilangan epitel barier dan ulserasi.

Pada beberapa pasien, mucositis merupakan bagian terburuk dari pengobatan

kanker. Mucositis oral mungkin muncul selama 4 sampai 7 hari setelah

permulaan kemoterapi. Mucositis oral terutama mempengaruhi mukosa oral

yang soft (non-keratin)- termasuk palatum molle, orofaring, buccal dan

mukosa labia, dasar mulut, dan sisi bawah (ventral) dan permukaan lateral

lidah. Resolusi lengkap pada mucositis terjadi 7 sampai 14 hari setelah

kemunculannya.

Penurunan dramatis jumlah immunoglobulin ludah (IgA dan IgG).

Penurunan dramatis jumlah neutrofil yang melawan infeksi. Sebagai hasilnya,

terjadi oral infeksi.

33

Infeksi jamur (candida) pada mukosa sering terjadi, dan dapat menyebabkan

sensasi terbakar, distorsi rasa, dan masalah penguyahan.

Infeksi virus, terutama reaktivasi herpes simplex virus type I (HSV-1), sangat

serius karena dapat menyebabkan nyeri dan masalah cairan dan nutrisi.

Perdarahan spontan pada oral yang disebabkan oleh sitotoksik, induksi obat,

penurunan jumlah platelet (thrombocytopenia). Penurunan dramatis pada

platelet mengawali perdarahan spontan oral ketika jumlah platelet dibawah

20,000 per mm kubik.

Sel yang membentuk dentin (odontoblasts), dan sel yang membentuk enamel

(ameloblasts), dapat dirusak oleh agen kemoterapi jika sel-sel ini terletak pada

fase yang peka dalam siklus selnya (fase M atau S). Hasil akhirnya mungkin

menyebabkan gigi lebih pendek, tipis, akar meruncing, atau hipomineralisasi

atau enamel hipomatur.

2.8 PENATALAKSANAAN DAN TERAPI

2.8.1.a Penatalaksanaan Farmakologis

Ada banyak cara penanganan yang dapat dilakukan pada penderita

leukemia dan setiap penanganan mempunyai keunggulan masing-masing,

Tujuan pengobatan pasien leukemia adalah meneapai kesembuhan total

dengan menghancurkan sel-sel leukemia. Untuk itu, penderita leukemia harus

menjalani kemoterapi dan harus dirawat di rumah sakit.Sebelum sumsum

tulang kembali berfungsi normal, penderita mungkin memerlukan transfusi sel

darah merah untuk mengatasi anemia, transfusi trombosit untuk mengatasi

perdarahan, antibiotik untuk mengatasi infeksi. Beberapa kombinasi dari obat

kemoterapi sering digunakan dan dosisnya diulang selama beberapa hari atau

beberapa minggu.

Secara umum penanganan pada penderita leukemia sebagai berikut:[20,21]

1. Kemoterapi

Sebagian besar pasien leukemia menjalani kemoterapi. Jenis pengobatan

kanker ini menggunakan obat-obatan untuk membunuh sel-sel leukemia.

34

Tergantung pada jenis leukemia, pasien bisa mendapatkan satu jenis obat

atau kombinasi dari dua obat atau lebih.

Pasien leukemia bisa mendapatkan kemoterapi dengan berbagai cara:

Melalui mulut

Dengan suntikan langsung ke pembuluh darah (atau intravena)

Melalui kateter (tabung kecil yang fleksibel) yang ditempatkan di

dalam pembuluh darah balik besar, seringkali di dada bagian atas -

Perawat akan menyuntikkan obat ke dalam kateter, untuk

menghindari suntikan yang berulang kali. Cara ini akan

mengurangi rasa tidak nyaman dan/atau cedera pada pembuluh

darah/kulit.

Dengan suntikan langsung ke cairan cerebrospinal - jika ahli

patologi menemukan sel-sel leukemia dalam cairan yang mengisi

ruang di otak dan sumsum tulang belakang, dokter bisa

memerintahkan kemoterapi intratekal. Dokter akan menyuntikkan

obat langsung ke dalam cairan cerebrospinal. Metode ini

digunakan karena obat yang diberikan melalui suntikan IV atau

diminum seringkali tidak mencapai sel-sel di otak dan sumsum

tulang belakang.

2. Kortikosteroid (prednison, kortison, deksametason, dan sebagainya).

Setelah dicapai remisi dosis dikurangisedikit demi sedikit dan akhirnya

dihentikan.

3. Sitostatika. Selain sitostatika yang lama (6-merkaptopurin atau 6-mp,

metotreksat tau MTX) pada waktu ini dipakai pula yang baru dan lebih

poten seperti vinkristin (Oncovin), rudidomisin (daunorubycine), sitosin,

arabinosid, L-asparaginase, siklofosfamid atau CPA, adriamisin, dan

sebagainya. Umunya sitostatika diberikan dalam kombinasi bersama-sama

dengan prednison. Pada pemberian obat-obatan ini sering terdapat akibat

35

samping berupa alopesia, stomatitis, leukopenia, infeksi sekunder atau

kandidiasis. Hendaknya lebih berhati-hatibila jumlah leukosit kurang dari

2.000/mm3.Infeksi sekunder dihindarkan (bila mungkin penderita

diisolasi) dalam kamar yang suci hama.

2.8.1.b Penatalaksanaan Non Farmakologi

Transplantasi Sel Induk (Stem Cell)

Beberapa pasien leukemia menjalani transplantasi sel induk (stem cell).

Transplantasi sel induk memungkinkan pasien diobati dengan dosis obat yang

tinggi, radiasi, atau keduanya. Dosis tinggi ini akan menghancurkan sel-sel

leukemia sekaligus sel-sel darah normal dalam sumsum tulang. Kemudian,

pasien akan mendapatkan sel-sel induk (stem cell) yang sehat melalui tabung

fleksibel yang dipasang di pembuluh darah besar di daerah dada atau leher.

Sel-sel darah yang baru akan tumbuh dari sel-sel induk (stem cell) hasil

transplantasi ini.

Setelah transplantasi sel induk (stem cell), pasien biasanya harus

menginap di rumah sakit selama beberapa minggu. Tim kesehatan akan

melindungi pasien dari infeksi sampai sel-sel induk (stem cell) hasil

transplantasi mulai menghasilkan sel-sel darah putih dalam jumlah yang

memadai.

36

Sumsum tulang adalah jaringan lunak yang ditemukan pada rongga

interior tulang yang merupakan tempat produksi sebagian besar sel darah baru.

Ada dua jenis sumsum tulang: sumsum merah (dikenal juga sebagai jaringan

myeloid) dan sumsum kuning. Sel darah merah, keping darah, dan sebagian

besar sel darah putih dihasilkan dari sumsum merah. Sumsum kuning

menghasilkan sel darah putih dan warnanya ditimbulkan oleh sel-sel lemak

yang banyak dikandungnya. Kedua tipe sumsum tulang tersebut mengandung

banyak pembuluh dan kapiler darah.

Transplantasi sumsum tulang merupakan prosedur dimana sumsum

tulang yang rusak digantikan dengan sumsum tulang yang sehat. Sumsum

tulang yang rusak dapat disebabkan oleh dosis tinggi kemoterapi atau terapi

radiasi. Selain itu, transplantasi sumsum tulang juga berguna untuk mengganti

sel-sel darah yang rusak karena kanker. Transplantasi sumsu tulang dapat

menggunakan sumsum tulang pasien sendiri yang masih sehat. Hal ini

disebuttransplantasi sumsum tulang autologus. Transplantasi sumsum tulang

juga dapat diperoleh dari orang lain. Bila didapat dari kembar identik,

dinamakan transplantasi syngeneic. Sedangkan bila didapat dari bukan kembar

identik, misalnya dari saudara kandung, dinamakan transplantasi allogenik.

Sekarang ini, transplantasi sumsum tulang paling sering dilakukan secara

allogenik.

Kenapa transplantasi sumsum tulang diperlukan dalam pengobatan

Leukemia? Alasan utama dilakukannya adalah agar pasien tersebut dapat

diberikan pengobatan dengan kemoterapi dosis tinggi dan atau terapi radiasi.

untuk mengerti kenapa transplantasi sumsum tulang diperlukan, perlu

mengerti pula bagaimana kemoterapi dan terapi radiasi bekerja. Kemoterapi

37

dan terapi radiasi secara umum mempengaruhi sel yang membelah diri secara

cepat. Mereka digunakan karena sel kanker membelah diri lebih cepat

dibandingkan sel yang sehat. Namun, karena sel sumsum tulang juga

membelah diri cukup sering, pengobatan dengan dosis tinggi dapat merusak

sel-sel sumsum tulang tersebut. Tanpa sumsum tulang yang sehat, pasien tidak

dapat memproduksi sel-sel darah yang diperlukan. Sumsum tulang sehat yang

ditransplantasikan dapat mengembalikan kemampuan memproduksi sel-sel

darah yang pasien perlukan.

Efek samping transplantasi sumsum tulang tetap ada, yaitu

kemungkinan infeksi dan juga kemungkinan perdarahan karena pengobatan

kanker dosis tinggi. Hal ini dapat ditanggulangi dengan pemberian antibiotik

ataupun transfusi darah untuk mencegah anemia. Apabila berhasil dilakukan

transplantasi sumsum tulang, kemungkinan pasien sembuh sebesar 70-80%,

tapi masih memungkinkan untuk kambuh lagi. Kalau tidak dilakukan

transplantasi sumsum tulang, angka kesembuhan hanya 40-50%.

Terapi stem cell yang rutin digunakan untuk mengobati penyakit saat

ini adalah transplantasi stem cell dewasa dari sumsum tulang belakang dan

darah perifer serta darah tali pusat bayi.

a. Stem Cell Sumsum Tulang Belakang

Terapi stem cell yang dikenal baik sekarang ini adalah transplantasi

stem cell sumsum tulang belakang yang digunakan untuk mengobati leukimia

dan kanker lain yang termasuk penyakit keganasan darah.Leukimia adalah

kanker sel-sel darah atau leukosit. Seperti sel-sel darah merah lain, leukosit

dibuat dalam sumsum tulang belakang melalui sebuah proses yang dimulai

dengan stem cell dewasa multipoten (dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel

penting dalam tubuh). Leukosit dewasa dilepaskan ke dalam aliran darah

dimana mereka bekerja untuk melawan infeksi dalam tubuh.Disebut leukimia

ketika leukosit mulai tumbuh dan berfungsi abnormal menjadi kanker. Sel-sel

38

abnormal ini tidak dapat melawan infeksi dan dapat mengganggu fungsi organ

lain.

Terapi leukimia bergantung pada menghilangkan leukosit abnormal

pada pasien dan membiarkan sel yang sehat untuk tumbuh pada tempatnya.

Satu cara untuk lakukan ini melalui kemoterapi menggunakan obat yang keras

untuk mencari dan membunuh sel-sel abnormal.Ketika kemoterapi sendiri

tidak dapat menghancurkan sel-sel abnormal, tenaga medis kadang lebih

memilih transplantasi sumsum tulang belakang.Pada transplantasi sumsum

tulang belakang, stem cell sumsum tulang belakang pasien tergantikan dengan

donor sehat yang cocok. Untuk melakukan hal ini, sumsum tulang belakang

pasien dan leukosit abnormal pertama-tama dihancurkan menggunakan

kombinasi terapi dan radiasi.Selanjutnya, sampel donor sumsum tulang

belakang yang mengandung stem cell yang sehat dimasukkan ke dalam aliran

darah pasien. Jika transplantasi sukses, stem cell akan berpindah ke sumsum

tulang belakang pasien dan memproduksi leukosit sehat yang baru untuk

menggantikan sel-sel abnormal.[20,21,22,23]

b. Stem Cell Darah Perifer

Sebagian besar stem cell darah tersimpan di dalam sumsum tulang

belakang, sementara sejumlah stem cell muncul dalam aliran darah. Stem cell

darah perifer multipoten dapat digunakan seperti sumsum tulang belakang

untuk mengobati leukemia, kanker lain dan berbagai gangguan darah.Stem cell

dari darah perifer lebih mudah untuk dikumpulkan dibandingkan dengan stem

cell sumsum tulang belakang yang harus diekstrak dari dalam tulang. Hal ini

yang membuat stem cell darah perifer merupakan pilihan pengobatan yang

tidak seefektif stem cell sumsum tulang belakang. Karena ternyata, stem cell

darah perifer jumlahnya sedikit dalam aliran darah sehingga mengumpulkan

untuk melakukan transplantasi dapat menimbulkan masalah. [20,21,22,23]

c. Stem Cell Darah Tali Pusat

39

Bayi baru lahir tidak membutuhkan tali pusat sehingga tali pusat ini

akan dibuang. Dalam beberapa tahun ini, darah kaya akan stem cell multipoten

ditemukan dalam tali pusat terbukti berguna dalam mengobati beberapa jenis

masalah kesehatan yang sama pada pasien yang diterapi dengan stem cell

sumsum tulang belakang dan darah perifer.Transplantasi stem cell darah tali

pusat lebih sedikit untuk ditolak dibandingkan stem cell sumsum tulang

belakang dan darah perifer. Hal ini mungkin disebabkan stem cell sumsum

tulang belakang dan darah perifer belum berkembang sehingga dapat dikenali

dan diserang oleh kekebalan tubuh resipien.Juga, karena darah tali pusat baru

memiliki sedikit sel-sel kekebalan yang berkembang, sehingga risiko kecil sel-

sel yang ditransplantasi akan menyerang tubuh resipien, sebuah masalah yang

disebut penyakit graft versus host.Baik keanekaragaman dan ketersediaan

stem cell darah tali pusat membuat menjadi sumber poten untuk terapi

transplantasi.Terapi stem cell seakan menjadi titik terang dalam dunia gelap

yang dihadapi para penderita penyakit keganasan darah seperti multiple

myeloma, chronic lymphatic leukemia,dan thallasemia mayor.Tapi ternyata,

tidak hanya mereka melainkan penderita penyakit lainnya juga dapat

disembuhkan karena terapi stem cell di luar negeri telah terbukti berhasil

mengobati penyakit, infark miokard jantung, stroke, alzheimer, dan lain-lain.

[20,21,22,23]

2.8.2. Terapi

Setiap klinik mempunyai cara tersendiri bergantung pada

pengalamannya. Umumnya pengobatan ditujukan terhadap penegahan kambuh

dan mendapatkan masa remisi yang lebih lama.

Untuk mencapai keadaan tersebut , pada prinsipnya dipakai pola dasar

pengobatan sebagai berikut : [20,21,22,23]

1. Induksi.Dimaksudkan untuk mencapai remisi, yaitu dengan

pemberianberbagi obat tersebut diatas, baik secara sistematik maupun

intratekal sampai sel blas dalam sumsum tulang kurang dari 5%.

40

2. Konsolidasi. Yaitu agar sel yang tersisa tidak cepat memperbanyak diri.

3. Rumat (maintenance). Untuk mempertahankan masa remisi, sedapat-

dapatnya suatu masa remisi yang lama. Biasanya dilakukan dengan

pemberian titostatika separuh dosis biasa.

4. Reinduksi. Dimaksudkan untuk mencegah relaps. Reinduksi biasanya

dilakukan setiap 3-6 bulan dengan pemberian obat-obat seperti pada

induksi selama 10-14 hari.

5. Mencegah terjadinya leukemia susunan saraf pusat. Untuk hal ini

diberikan MTX intratekal pada waktu induksi untuk mencegah leukemia

meningeal dan radiasi kranial sebanyak 2.400-2.500 rad. Untuk mencegah

leukemia meningeal dan leukemia serebral. Radiasi ini tidak diulang pada

reinduksi.

6. Pengobatan imunotologik. Diharapkan semua sel leukemia dalam tubuh

akan hilang sama sekali dan dengan demikian diharapkan penderita dapat

sembuh sempurna.

Cara pengobatan yang dilakukan di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI

terhadap leukemia limfositik akut ialah dengan menggunakan protokol sebagai

berikut : [20,21,22,23]

1. Induksi

Sitematik :

a. VCR (vinkristin) : 2 mg/m2/minggu, intravena diberikan 6 kali.

b. ADR (adriamisin) : 40 mg/m2/2 minggu intravena, diberikan 3 kali,

dimulai pada hari ketiga pengobatan.

c. Pred (prednison) : 50 mg/m2/hari peroral diberikan selama 5 minggu,

kemudian tapering off selama 1 minggu.

41

SSP : Profilaksis : MTX (metotreksat) 50 mg/m2/minggu intratekal, diberikan

5 kali dimulai bersamaan dengan atau setelah VCR pertama.

Radiasi kranial : dosis total 2.400 rad. Dimulai setelah konsolidasi terakhir

(siklofosfamida).

2. Konsolidasi

a. MTX : 15 mg/m2/hari intravena, diberikan 3 kali, dimulai 1 minggu

setelah VCR keenam, kemudian dilanjutkan dengan :

b. 6-MP (6-merkaptopurin) : 500 mg/m2/hari peroral, diberikan 3 kali.

c. CPA (siklofosfamid) : 800 mg/m2/kali diberikan sekaligus pada akhir

minggu kedua dari konsolidasi.

3. Rumat (maintenance)

Dimulai satu minggu setelah konsolidasi terakhir (CPA) dengan :

a. 6-MP : 65 mg/m2/hari peroral.

b. MTX : 20 mg/m2/minggu peroral, dibagi dalam 2 dosis (misalnya senin

dan kamis)

4. Reinduksi

Diberikan tiap 3 bulan sejak VCR terakhir. Selama reinduksi obat-obat rumat

dihentikan.

Sistematik :

a. VCR : dosis sama dengan dosis induksi, diberikan 2 kali.

b. Pred : dosis sama dengan dosis induksi, diberikan satu minggu penuh

dan satu minggu kemudian tapering off.

SSP : MTX intratekal : dosis sama dengan dosis profilaksi, diberikan 2

kali.

5. Imunoterapi

42

Imunoterapi, merupakan cara pengobatan yang terbaru. Setelah

tercapai remisi dan jumlah sel leukemia cukup rendah (105-106), imunoterapi

mulai diberikan. Pengobatan yang aspesifik dilakukan dengan pemberian

imunisasi BCG atau dengan Corynae bacterium dan dimaksudkan agar

terbentuk antibodi yang dapat memperkuat daya tahan tubuh. Pengobatan

spesifik dikerjakan dengan penyuntikan sel leukemia yang telah diradiasi.

Dengancara ini diharapakan akan terbentuk antibodi yang spesifik terhadap sel

leukemia, sehingga semua sel patologis akan dihancurkan sehingga

diharapkan penderita leukemia dapat embuh sempurna.BCG diberikan 2

minggu setelah VCR kedua pada reinduksi pertama. Dosis 0,6 ml intrakutan,

diberikan pada 3 tempat masing-masing 0,2 ml. Suntikan BCG diberikan 3

kali dengan interval 4 minggu. Selama pengobatan ini, obat-obat rumit

diteruskan.

6. Pengobatan seluruhnya dihentikan setelah tiga tahun remisi terus-menerus.

Terapi Biologi

Orang dengan jenis penyakit leukemia tertentu menjalani terapi biologi

untuk meningkatkan daya tahan alami tubuh terhadap kanker. Terapi ini

diberikan melalui suntikan di dalam pembuluh darah balik (vena).

Bagi pasien dengan leukemia limfositik kronis, jenis terapi biologi

yang digunakan adalah antibodi monoklonal yang akan mengikatkan diri pada

sel-sel leukemia. Terapi ini memungkinkan sistem kekebalan untuk

membunuh sel-sel leukemia di dalam darah dan sumsum tulang. Bagi

penderita dengan leukemia myeloid kronis, terapi biologi yang digunakan

adalah bahan alami bernama interferon untuk memperlambat pertumbuhan

sel-sel leukemia.

2.8.3 Perawatan Penunjang

Terapi penunjang umum untuk kegagalan sumsum tulang mencakup

berikut : [20,21,22,23,24]

43

Tranfusi Darah

Transfusi darah ,biasanya diberikan bila kadar Hb kurang dari 6%. Pada

trombositopenia yang berat dan pendarahan masif, dapat diberikan transfusi

trombosit dan bila terdapat tanda-tanda DIC dapat diberikan heparin.

Pemasangan Karakter Vena Pusat :

Karakter vena pusat (misalnya Hickman) biasa dipasang melalui vena

kulit dari dada ke dalam vena kava superior untuk mempernudah darah,produk

darah, antibiotika, pemberian makanan intravena, dst. Dan bagi pengambilan

sampel darah untuk tes laboratorium.

Pengobatan Anemia

Dapat dilakukan dengan transfusi sel darah merah.

Pengobatan Dan Pencegahan Perdarahan :

“platelet concetrates” dan darah segar digunakan. Karena pendarahan

adalah sebab penting kematian, “platelet concetrates” teratur diberikan dalam

penatalaksanaan pasien dengan pendarahan kecil (minor) berulang pada semua

kasus dalam trombositopenia berat (trombosit kurang dari 20 x 109/L) dan

selama terapi induksi permulaan ketika trombositopenia cenderung terjadi.

Penggantian faktor pembekuan dengan plasma beku segar dan transfusi

trombosit dibutuhkan khusus pada pasien dengan DIC yang disebabkan varian

M3 dan AML selama kemoterapi permulaan.

Pengobatan Dan Pencegahan Infeksi

Jenis infeksi

Neutroponia karena pergantian sumsum tulang oleh blas leukaemik

dan karena terapi sitotoksik intensif membuat pasien sangat rentan terhadap

infeksi, khususnya bila hitung absolut neutropil turun dibawah 0.5 x 109/L.

Pada banyak pasien, hitung neutropil 0.2 x 109/L atau kurang bertahan untuk

beberpa minggu. Infeksi terbanyak bakteri dan biasanya timbul dari

florabakterikomensal pasien sendiri – tersaring bakteri usus gram negatif,

44

misalnya seudomonas pioceanea, E koli, Proteus, Krepsiella, dan anaero.

Infeksi stafilokok dan streptokok juga sering dan organisme yang biasa

dianggap non-patogen, misalnya Staphylococcus epidermis, dapat

mengakibatkan infeksi yang mengancam jiwa. Lebih dari itu, tidak adanya

neutropil, lesi superfisial setempat cepat menyebabkan septikaemia berat.

Infeksi virus (misalnya Herpes simplex dan zoster), jamur (misalnya Candida)

dan protoza (misalnya pneumocystis carinii) juga terjadi dengan frekuensi

meningkat, khusus bila neuttropenia memajang dan antibiotika telah banyak

digunakan untuk mengobati infeksi bakteri yang mungkin. Ukuran berikut

menolong mengatasi problem terbanyak kerentanan terhadap infeksi.

Pencegahan infeksi

Fasilitas isolasi. Pasien harus dirawat dalam kamar terpisah lebih disukai

denganteknik isolasi “reverse-barrier” atau ditempatkan pada kamar “laminar

air-flow”.

Pengurungan flora usus dan komensial lain. Sterilisasi usus dengan

FRAmisetin, Colistin dan Nystatin (FRACON) atau regimen antibiotika yang

tak diserap lainnya dan zat anti-jamur (misalnya ketokonazol atau amfoterisin)

digunakan oleh banyak unit. Ko-trimoksazol profilaktik juga telah ditunjukkan

efektif. Kultur teratur harus diambil dari urin, feses, sputum, vagina,

tenggorokan, gusi, hidung,daerah ketiak, umbilikus, dan kulit perianal untuk

mencatat flora bakteri pasien dan sensitivitasnya. Antiseptik topikal digunakan

untuk mandi dan untuk mengobati setiap tempat di mana dideteksi patogen.

Jika ini tidak mempan, terapi antibiotika sistemik dipertimbangkan.

Pengobatan infeksi

Sedikitnya setengah dari pasien LLA mengalami demam. Demam adalah

petunjuk yang baik bahwa infeksi ada. Kultur darah dan kutur dari setiap

fokus yang mungkin harus diambil segera setelah terjadi demam dan usaha

penuh harus dilakukan untuk mengidentifikasi organisme yang bertanggung

jawab dengan pemeriksaan langsung zat yang mungkin terinfeksi sebaik

metode kultur. Mulut, tenggorokan, daerah perineal perianal adalah fokus

khusus yang mungkin. Karena tidak ada neutropil, nanah tidak terbentuk dan

45

infeksi tak terlokalisasi. Tidak adanya reaksi neutropil menyebabkan hebatnya

infeksi, sebagai contoh, paru-paru, urin, atau kulit lebar sukar dinilai. X-foto

torak dan kultur urin mutlak perlu.Kadang-kadang demam itu dipicu oleh

sitokin pirogenik yang dilepaskan dari sel-sel leukemia, meliputi interleukin-1,

tumor necrosis factor (TNF), dan interleukin-6, tetapi pada sekitar sepertiga

pasien disebabkan karena infeksi. Maka, terapi harus diawali dengan antibiotic

spectrum luas khususnya pada pasien dengan neutropenia, sampai tidak

ditemukan lagi diagnose infeksi. Pada kebanyakan pusat pengobatan,

dilakukan terapi profilaktik pada semua pasien terhadap pneumonia

Pneumocystis carinii menggunakan trimethoprim-sulfamethoxazole, diberikan

selama tiga hari perminggu.

Pengobatan alternative pada pasien yang mengalami intoleransi terhadap

trimethoprim-sulfamethoxazole meliputi pentamidine aerosol, dapsone, dan

atovaquone. Pada pasien dengan sel B atau sel T LLA atau leukemia precursor

sel B dengan sel-sel leukemia yang menyebar luas, hiperurisemia,

hiperkalemia, dan hiperfosfatemia dimana biasa juga terjadi hipokalsemia

sekunder, bahkan sebelum kemoterapi dimulai. Pasien-pasien ini harus diberi

hidrasi intravena, sodium bicarbonate untuk mengalkalisasi urin, allopurinol

untuk mengobati hyperuricemia, dan aluminium hidroksida atau kalsium

karbonat (jika konsentrasi serum kalsium rendah) untuk mengobati

hiperfosfatemia. Allopurinol, dengan menghambat sibtesa purin pada sel-sel

blast leukemia, dapat mengurangi jumlah blast-cell tepi sebelum kemoterapi

dimulai. Nonrecombinant urate oxidase, tersedia di Prancis dan Italia,

mengkonversi asam urat menjadi allantoin (suatu metabolit yang siap

dieksresi mempunyai kelarutan 5 sampai 10 kali dari asam urat) dan

mengurangi konsentrasi serum asam urat lebih cepat dari pada allopurinol;

bagaimanapun, hal ini dapat menyebabkan reaksi hipersensitifitas dan pada

pasien yang mengalami defisiensi glucose-6-phosphate dehydrogenase

(G6PD), dapat menyebabkan methemoglobinemia atau anemia hemolitik.

Pada pasien yang mengalami leukositosis parah (jumlah leukosit >

200.000/mm3), leukapheresis atau penukaran transfuse (pada anank kecil)

46

dapat digunakan untuk mengurangi penyebaran sel-sel leukemia, walaupun

keuntungan jangka pendek dan jangka panjang dari prosedur-prosedur ini

masih dalam pertanyaan. Iradiasi cranial darurat tidak memiliki peran terapi

pada pasien-pasien seperti ini. Batasan perawatan pendukung, meliputi

penggunaan kateter dan dukungan psikososial juga penting.

Terapi antibiotika harus dimulai segera. Pada paling sedikit separuh

episode demam tidak ada organisme diisolasi. Aminoglikosida (misalnya

gentamisin atau netilmisin) digabung dengan penisilin aktif melawan

pseudomonas (misalnya mezlocillin, ticarcillin, atau piperacillin) atau dengan

sefalosforin dalam dosis tinggi telah terbukti sebagai kombinasi awal yang

sangat baik. Ini mencakup organisme Gram-negatif termasuk pseudomonas

sebaik kokus gram-negatif dan merupakan obat bakterisid efektif meskipun

ada neutropenia berat. Segera setelah sebab infeksi dan antibiotika yang

sensitif diketahui, harus dilakukan perubahan terapi. Jika tidak terjadi respon,

kemungkinan infeksi anaerob, jamur atau virus, harus dipikirkan dan terapi

sesuai harus diberikan, misalnya dengan metronidazol, obat anti-jamur atau

anti-virus. Acylclovir telah dikenal sebagai zat efektif terhadap infeksi herpes.

Infeksi ini paling mungkin terjadi setelah episode infeksi permulaan telah

diobatitetapi pulihnya sumsum tulang belum terjadi.

Leucocyte concentrates yang disediakan pada pemisah sel dari donor normal

atau pasien dengan luekaemia granulositikkronis diberikan pada pasien

neutopenia berat dengan septikaemia yang mengancam jiwa atau infeksi lokal

yang luas yang tidak memberi respon dalam 24-48 jam terhadap antibiotika.

Terapi obat sitotoksik

Kebanyakan obat sitotoksik yang digunakan pada terapi leukaemia

merusak kapasitas sel untuk reproduksi . Gabungan paling sedikit tiga obat

sekarang biasanya digunakan pada permulaan untuk menambah efek

sitotoksik, memperbaiki angka remisi dan mengurangi frekuensi timbulnya

resistensi obat. Kombinasi banyak obat ini juga didapatkan memberi remisi

yang lebih lama dari pada obat tunggal.

47

Terapi permulaan dapat disertai hiperkalaemia hiperurikaemia dan

netropati asam urat, dan dengan demikian pasien harus diberi allopurinol

sebelum memulai terapi dan diberi cukup cairan.

Tujuan terapi sitotoksik mula-mula menginduksi remisi (tidak adanya

bukti klinis atau laboratorium penyakit tersebut) dan selanjutnya secara

sinambung mengurangu populasi sel leukaemikyang tersenbunyi

denganpemberian terapi berulang-ulang. Kombinasi siklik dua, tiga, atau

empat obat diberikan dengan interval bebas-pengobatan ntuk memungkinkan

sumsum tulang pulih (gambar 7.5). Pemulihan ini tergantung pada pola

pertumbuhan kembali (differential regrowth pattern) sel haemopoietik normal

dan sel leukaemik.

Terapi sitotoksik leukaemia limfoblastik akut

Predinisolon, vinkristin, dan asparaginase adalah obat yang biasa yang

biasa digunakan untuk mencapai remisi pada lebih dari 90% anak-anak dalam

4-6 minggu. Daunorubisin atau hidroksodaunorubisin (Adriamycin)

ditambahkan ke rejimen baik dalam fase induksi atau dalam konsolidasi

segera setelah dicapai remisi.

Kelompok berikut ini mempunyai prognosis yang kurang

menguntungkan

1. Laki-laki dibandingkan dengan wanita.

2. Mereka dengan tulang leukosit tinggi pada permulaan (misalnya > 20 x

109/L).

3. Sangat muda (< 2 tahun) atau lebih tua (remaja atau dewasa).

4. Pasien dengan komplikasi meninggal.

5. Leukaemia Thy-cell (20% semua kasus) atau B-ALL yang jarang.

Pada kasus-kasus ini, pengobatan dengan rejimen induksi yang lebih

intensif digunakan; walaupun mempermudah komplikasi dini, ini

memperbaiki kemungkinan bertahan hidup lebih lama.

Secara menyeluruh, antara 30% dan 50% anak-anak dengan ALL biasa

(non-T, non-B) bertahan dengan pengobatan lima tahun dari mulai ditemukan.

48

Nampak mungkin banyak dari mererka yang sembuh. Pada pasien lain,

kematian terjadi selama masa pengobatan permulaan atau terapi pemeliharaan

selanjutnya, atau selama re-induksi setelah relaps, biasanya dari infeksi yang

disebabkan neutropenia dan imunosupresi. Penyakit yang kambuh lebih sukar

diobati dan remisi sekunder, jika diperoleh, biasanya mempunyai jangka

waktu yang pendek. Thy-ALL khususnya cenderung kambuh.

Profilaksis Sistem Saraf Pusat Dan Testikular

Sel leukaemik dalam meningen adalah diluar jangkauan kebanyakan

obat sitotoksik yang dipakai dalam terapi. Leukaemia meningeal biasa terjadi

dalam tiga dari setiap empat anak-anak selama empat tahun pertama setelah

diagnosis ALL. Repopulasi sumsum tulang dari meningen mengakibatkan

kekambuhan haematologis.

Penyinaran tengkorak (1.800-2.400 rad) dan pemberian metotreksat

intratekal selama pengobatan permulaan dan setelah remisi diperoleh sekarang

digunakan pada semua kasus ALL di bawah umur 40 tahun untuk mencegah

kekambuhan SSP. Perbaikan bermakna dalam angka perpanjangan hidup

terjadi. Kekambuhan SSP masih dapat terjadi dan tampil dengan sakit kepala,

muntah-munatah, udema papil dan sel blas dalam cairan serebrospinal. Ini

diobati dengan metotreksat intratekal (atau citosin arabinosida). Pada anak

kurang dari 2 tahun, penyinaran sebaiknya dihindari.

Kekambuhan testakular dapat terjadi pada anak laki-laki dan

penyinaran testis secara profilaksis nyata bermanfaat untuk memperpanjang

hidup, walaupun membuat pasien mandul permanen.

Kheomoterapi Pemeliharaan (Maintenance Chemotherapy)

Biasanya ini diberikan selama 2-3 tahun, dengan merkapropurin setiap

hari dan metotreksat setiap minggu. Rejimen yang lebih lengkap ada dengan

vikristin, steroid, dan obat lain yang ditambahkan. Percobaan rejimen

konsolidasi khemoterapi dini atau kemudian yang intensif juga dikembangkan

pada kasus risiko buruk.

49

Ada risiko tinggi varisela atau campak selama terapi pada anak-anak

yang kurang kekebalan terhadap virus ini. Jika terbuka terhadap virus ini,

imunoglobulin profilaktik harus diberikan.

Terapi sitotoksik leukaemia mieloblastik akut

Terapi pada AML serupa dengan yang dijelaskan untuk ALL tetapi

hasilnya kurang baik. Rejimen yang tersering digunakan untuk AML adalah

kombinasi tiha obat citosin arabinosida, daunoribisin dan 6-tioguanin (gambar

7.7). Kasus semua subtipe AML (FAB m1-m6) diobati serupa (kecuali bahwa

DIC mungkin ada pada varian promielositik (M3) dan “piatelet concentrates”

dan plasma beku segar untuk memlengkapi faktora pembekuan, digunakan

sampai dicapai remisi). Respon baik khas diperlihatkan pada Gambar 7.8.

Bandingkan dengan ALL :[3,15,16,17,18]

1. Angka remisi lebih rendah (60% - 80%).

2. Remisi sering memakan waktu lebih lama untuk dicapai.

3. Hanya obat mielotoksik yang bernilai besar, dengan kurang selektivitas antara

sel leukaemik dan sel sumsum tulang normal.

4. Kegagalan sumsum tulang berat dan lama, perawatan penunjang intensif

dibutuhkan dan kematian dini biasa terjadi, khususnya pada pasien diatas 50

tahun.

5. Remisi lebih sebentar, nilai terapi pemeliharaan kurang jelas, dan jarang

bertahan hidup lama.

Profilaksis SSP biasa tidak diberika pada AML, walaupun

kekambuhan meningeal (meningeal relapse) memang terjadi pada beberapa

kasus, teristimewa pada anak-anak dan dewasa muda, dimana metotreksat

intratekal dapat digunakan sebagai profialiktik.

Pada sejumlah pasien lebih tua dengan varian AML penyakit berjalan

sub-akut atau “menyala kecil”. Pasien ini dapat mempunyai cukup trombosit

dan neutropil pada mulanya untuk mencegah perdarahan atau infeksi yang

mengancam jiwa tetapi mereka memberi repon buruk terhadap terapi anti-

50

leukaemia yang agresif. Transfusi penunjang dan pemakaian khemoterapi

ringansering merupakan bentuk pengobatan terbaik pada kasus ini, selama

bentuk blas kurang dari 50% populasi sumsum tulang. [2,3,20,21,22,23]

2.9 PROGNOSIS

Adapun beberapa factor prognosis secara umum :

Sebelum adanya pengobatan untuk leukemia, penderita akan

meninggal dalam waktu 4 bulan setelah penyakitnya terdiagnosis.Lebih dari

90% penderita penyakitnya bisa dikendalikan setelah menjalani kemoterapi

awal.Banyak penderita yang mengalami kekambuhan, tetapi 50% anak-anak

tidak memperlihatkan tanda-tanda leukemia dalam 5 tahun setelah

pengobatan. Anak berusia 3-7 tahun memiliki prognosis paling baik. Anak-

anak atau dewasa yang jumlah sel darah putih awalnya kurang dari 25.000

51

sel/mikroL darah cenderung memiliki prognosis yang lebih baik daripada

penderita yang memiliki jumlah sel darah putih lebih banyak.[20]

Pasien dapat digolongkan ke dalam resiko biasa dan resiko tinggi :

[20,21,22,23]

a. Jumlah leukosit awal, yaitu pada saat diagnostik ditegakkan merupakan

prognosis yang bermakna. Pasien dengan jumlah leukosit > 50.000 untuk

mempunyai prognosis yang buruk.

b. Umur pasien ,pasien dengan umur di bawah 18 bulan atau diatas 10 tahun

mempunyai prognosis lebih buruk, dibandingkan dengan pasien di antara

umur itu.

c. Fenotype imunologis (imunofenotip) dari limfoblas saat diagnosis juga

mempunyai nilai diagnostik.

d. Perempuan lebih baik prognosisnya daripada anak laki-laki.

52

BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

Pada kasus tersebut mengarah ke penyakit leukemia pa yaitu LLA

yang merupakan kasus terbanyak ditemui pada kasus kanker darah pada anak

dan memiliki protokol pengobatan yang lama. Program pengobatan dan

perawatan jangka panjang memerlukan kekuatan dan keberlanjutan berbagai

sumber daya keluarga dan pendukungnya. Oleh karenanya, perawatan lanjutan

di rumah pada penderita leukemia anak perlu memperhatikan aspek-aspek

perawatan yang berorientasi pada peningkatan kualitas hidup anak

B. Saran

Pada saat diskusi diharapkan mahasiswa dapat menjadi lebih aktif

berdiskusi dan mampu memberikan pendapat yang relevan serta sistematis

53

DAFTAR PUSTAKA

1. ( http://histofkgsp.blogspot.com/)

2. Hoffbrand, A.V. dan J.E. Pettit. 1996. Kapita Selekta Haematologi. Edisi

2. Jakarta: EGC.

3. Guyton, Arthur C dan John E. Hall. 2007. Buku Ajar Fisiologi

Kedokteran. Jakarta: EGC.

4. Foon, Kenneth A dan Robert F T. Immunologic classification of leukemia

and lymphoma. Blood. 1986; 68(1):1-31. (ini sitasi gambar)

5. Efendi, Zukesti. Peranan Leukosit Sebagai Anti Inflamasi Alergik Dalam

Tubuh. Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

USU Digital Library, 2003.

6. Mansjoer,Arif dkk. Kapita Selekta Kedokteran. Jilid I. Jakarta :

FKUI,1999

7. Price,Silvya.A, Wilson. Lorainne.M. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-

Proses Penyakit.Edisi 6. Jakarta : EGC,2005

8. Chandrasoma, Parakrama. Taylor, Clive. R. Patologi Anatomi. Edisi

2.Jakarta:EGC 2005

9. Bakta, I Made, Prof. Dr. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC, 2006.

10. Sudoyo et al. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbitan

IPD FK UI, 2007.

11. www.wikipedi.com/leukimia

12. Aguayo, Bieker, Podar, Greaves, Espositon, Felix, etc. Management of

Surgical Injury and Critical Gynecology. Ethical Digest. 2006; 26: 54-59.

13. Kumar, Cotran, Robbins. Buku Ajar Patologi Edisi 7. Jakarta : EGC, 2007.

54

14. Berg SL, Steuber CP, Poplack DG. Clinical Manifestation of Acute

Lymphoblastic Leukemia. In Hoffman ed: Hematology: Basic Principles

and Practice 3rd ed. Churchill Livingstone Inc. 2000, pp 1070-76.

15. Maurizio A, Marie F P B, Daniela S, Elena B, et al, Chiara M.

Osteonecrosis : an emerging complication of intensive chemotherapy for

childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2003; 88 : 747 –

753

16. Resiko Vanesa C, Licia I, Augusto D C, Sergio S, Guglielmo M, et al.

Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia : a

meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric petiens.

Blood, 2006 ; 108 :2216-2222

17. http://dentalresource.org/topics28.htm. Complication10

18. Weinstein, H.J., et al. 1980. Treatment of acute myelogenous leukemia in

children and adult: N Engl J Med 303:473

19. Miller DR. Baehner RL, Mc Millan CW, Miller LP. Blood Disease of

Infancy and Childhood. 5th ed. St. Louis : Mosby Co., 1997 : 619

20. http://www.medicinenet.com/

21. Sudoyo A.W, Setiyohadi B, Alvi I, Simadibrata K.M, Setiati S. Buku Ajar

Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam

FKUI, 2006.

22. Nelson. Ilmu Kesehatan Anak Jilid 2. Jakarta: EGC, 1997.

23. http://www.Klikdokter.com/ Menuju Indonesia Sehat.

24. Reksodiputro AH, Nasution CA. Prinsip Penatalaksanaan Leukemia. CDK

1995; 101: 5-10.

55