BAB IPENDAHULUAN

Trombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit, yang merupakan bagian dari pembekuan darah. Darah biasanya mengandung sekitar 150.000-350.000 trombosit/mL. Jika jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, bisa terjadi perdarahan abnormal meskipun biasanya gangguan baru timbul jika jumlah trombosit mencapai kurang dari 10.000/mL1Penyakit hati kronik merupakan masalah kesehatan masyarakat, tetapi sering tidak diketahui, karena tidak menunjukkan gejala untuk waktu yang sangat lama, dan baru terdeteksi ketika fibrosis telah sampai pada keadaan irreversibel.Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam. 2Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel stellata hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis matriks ektrasellular. Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik. Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang dan otak yang bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang mengakibatkan trombositopenia.Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami cedera, akan diikuti dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki aliran darah yang dalam keadaan normal berada di intrasel. AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan hati kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan yang kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam mitokondria.Pada refarat ini kita akan membahas tentang mekanisme trombositopenia pada penyakit hati kronik mulai dari definisi, etiologi, patofisiologi, manifestasi klinis, diagnosis, dan mekanismenya.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Trombositopenia2.1.1 Fisiologi Trombosit1,2,3A. TrombopoiesisTrombosit adalah fragmen sitoplasmik tanpa inti berdiameter 2-4 mm yang berasal dari megakariosit. Hitung trombosit normal di dalam darah tepi adalah 150.000-400.000/L dengan proses pematangan selama 7-10 hari di dalam sumsum tulang. Trombosit dihasilkan oleh sumsum tulang (stem sel) yang berdiferensiasi menjadi megakariosit. Megakariosit ini melakukan replikasi inti endomitotiknya kemudian volume sitoplasma membesar seiring dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatannya. Kemudian sitoplasma menjadi granular dan trombosit dilepaskan dalam bentuk platelet/keping-keping. Enzim pengatur utama produksi trombosit adalah trombopoietin yang dihasilkan di hati dan ginjal, dengan reseptor C-MPL serta suatu reseptor lain, yaitu interleukin-11. Trombosit berperan penting dalam hemostasis, penghentian perdarahan dari cedera pembuluh darah.B. Struktur Trombosit 2,4Trombosit memiliki zona luar yang jernih dan zona dalam yang berisi organel-organel sitoplasmik. Permukaan diselubungi reseptor glikoprotein yang digunakan untuk reaksi adhesi & agregasi yang mengawali pembentukan sumbat hemostasis. Membran plasma dilapisi fosfolipid yang dapat mengalami invaginasi membentuk sistem kanalikuler. Membran plasma ini memberikan permukaan reaktif luas sehingga protein koagulasi dapat diabsorpsi secara selektif. Area submembran, suatu mikrofilamen pembentuk sistem skeleton, yaitu protein kontraktil yang bersifat lentur dan berubah bentuk. Sitoplasma mengandung beberapa granula, yaitu: granula densa, granulaa, lisosom yang berperan selama reaksi pelepasan yang kemudian isi granula disekresikan melalui sistem kanalikuler. Energi yang diperoleh trombosit untuk kelangsungan hidupnya berasal dari fosforilasi oksidatif (dalam mitokondria) dan glikolisis anaerob.

C. Fungsi Trombosit3,4 Fungsi trombosit adalah : Mencegah kebocoran darah spontan pada pembuluh darah kecil dengan cara adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi (hemostasis). Sitotoksis sebagai sel efektor penyembuhan jaringan. Berperan dalam respon inflamasi.Cara kerja trombosit dalam hemostasis dapat dijelaskan sebagai berikut, adanya pembuluh darah yang mengalami trauma maka akan menyebabkan sel endotelnya rusak dan terpaparnya jaringan ikat kolagen (subendotel). Secara alamiah, pembuluh darah yang mengalami trauma akan mengerut (vasokontriksi). Kemudian trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka atas peranan faktor von Willebrand dan reseptor glikoprotein Ib/IX (proses adhesi). Setelah itu terjadilah pelepasan isi granula trombosit mencakup ADP, serotonin, tromboksan A2, heparin, fibrinogen, lisosom (degranulasi). Trombosit membengkak dan melekat satu sama lain atas bantuan ADP dan tromboksan A2 (proses agregasi). Kemudian dilanjutkan pembentukan kompleks protein pembekuan (prokoagulan). Sampai tahap ini terbentuklah hemostasis yang permanen. Pada suatu saat bekuan ini akan dilisiskan jika jaringan yang rusak telah mengalami perbaikan oleh jaringan yang baru. Proses pembentukan trombosit terjadi di sumsum tulang yang dimulai dari pluripotent stem cell yang berdiferensiasi menjadi colony forming granulocyte, erythroid, monocyte, megakaryocyte (CFU-GEMM) dengan bantuan thrombopoetin. CFU-GEMM berdiferensiasi lagi menjadi CFU-MEG yang dipengaruhi oleh IL-3, IL-6, IL-11, GCFS, dan thrombopoetin. Kemudian CFU-MEG berkembang menjadi megakarioblast dibantu oleh TPO, EPO, IL-3, IL-6, dan IL-11. Selanjutnya megakarioblast berkembang menjadi megakariosit, sitoplasma megakariosit terfragmentasi, dan terbentuklah trombosit. Sebuah sel megakariosit mampu menghasilkan 4000 trombosit1.Interval waktu dari diferensiasi stem sel sampai dihasilkan trombosit sekitar 7-10 hari dan dalam keadaan normal angka trombosit menunjukkan 150.000-400.000/L. Volume trombosit berkurang saat matang dalam sirkulasi karena trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam limfa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran trombosit sumsum tulang dapat dijerat pada satu waktu dalam limfa normal2.Struktur trombosit: Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4m, tidak berinti Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal, membias sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta (ion Ca 2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen. Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat), terdapat filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan darah dan pembentukan pseudopodia. Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga dapat membuat sumbatan bila terjadi perdarahan Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP, kalsium, kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah3.2.1.2 Definisi TrombositopeniaTrombositopenia adalah suatu kekurangan trombosit, yang merupakan bagian dari pembekuan darah. Darah biasanya mengandung sekitar 150.000-350.000 trombosit/mL. Jika jumlah trombosit kurang dari 30.000/mL, bisa terjadi perdarahan abnormal meskipun biasanya gangguan baru timbul jika jumlah trombosit mencapai kurang dari 10.000/mL1. 2.1.3. Etiologi Trombositopenia3,4,5Penyebab terjadinya trombositopenia adalah sebagai berikut:a. Jumlah trombosit yang rendah ini dapat merupakan akibat berkurangnya produksi atau meningkatnya penghancuran trombosit. Namun, umumnya tidak ada manifestasi klinis hingga jumlahnya kurang dari 100.000 / mm3 dan lebih lanjut dipengaruhi oleh keadaan-keadaan lain yang mendasariatau yang menyertai, seperti leukimia atau penyakit hati. Jika jumlahtrombosit dalam darah perifer turun sampai dibawah batas tertentu, penderita mulai mengalami perdarahan spontan, yang berarti bahwatrauma akibat gerakan normal dapat mengakibatkan perdarahan yang luas.b. Keadaan trombositopenia dengan produksi trombosit normal biasanyadisebabkan oleh penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. Segala kondisi yang menyebabkan splenomegali (lien yang jelas membesar) dapatdisertai trombositopenia, meliputi keadaan seperti sirosis hati, limfoma,dan penyakit-penyakit mieloproliferatif. Lien secara normal menyimpansepertiga trombosit yang dihasilkan tetapi dengan splenomegali, sumber ini dapat meningkat hingga 80%, dan mengurangi sumber yang tersedia.c. Trombosit dapat juga dihancurkan oleh produksi antibodi yang diinduksi oleh obat, seperti yang ditemukan pada qunidin atau oleh autoantibodi (antibodi yang bekerja melawan jaringannya sendiri). Antibodi-antibodi ini dapat ditemukan pada penyakit-penyakit seperti lupus eritematosus, leukimia limfositis kronis, limfoma tertentu, dan purpura trombositopenik idiopatik (ITP). ITP, terutama ditemukan pada perempuan muda, bermanifestasi sebagai trombositopenia yangmengancam jiwa dengan jumlah trombosit yang sering kurang dari100.000 / mm3. Mekanisme trombositopenia pada ITP adalahditemukannya antibodi IgG pada membran trombosit, sehinggamenyebabkan gangguan agregasi trombosit dan meningkatnya pembuangan dan penghancuran trombosit oleh sistem makrofag.d. Trombositopenia dapat timbul akibat perusakan atau penekanan pada sumsum tulang, (misalnya, karena keganasan atau beberapa macam obat) yang berakibat kegagalan pembentukan trombosit.e. Trombositopenia juga bisa disebabkan oleh kemoterapeutik yang bersifat toksik terhadap sumsum tulang, sehingga produksi trombosit mengalami penurunan2.Penyebab lain trombositopenia:1. Sumsum tulang menghasilkan sedikit trombosit Leukemia Anemia aplastik Hemoglobinuria nokturnal paroksismal Pemakaian alkohol yang berlebihan Anemia megaloblastik Kelainan sumsum tulang 2. Trombosit terperangkap di dalam limpa yang membesar Sirosis disertai splenomegali kongestif Mielofibrosis Penyakit Gaucher 3. Trombosit menjadi terlarut Penggantian darah yang masif atau transfusi ganti (karena platelet tidak dapat bertahan di dalam darah yang ditransfusikan) Pembedahan bypass kardiopulmoner

4. Meningkatnya penggunaan atau penghancuran trombosit Purpura trombositopenik idiopatik (ITP) Infeksi HIV Purpura setelah transfusi darah Obat-obatan, misalnya heparin, kuinidin, kuinin, antibiotik yang mengandung sulfa, beberapa obat diabetes per-oral, garam emas, rifampin Leukemia kronik pada bayi baru lahir Limfoma Lupus eritematosus sistemik Keadaan-keadaan yang melibatkan pembekuan dalam pembuluh darah, misalnya komplikasi kebidanan, kanker, keracunan darah (septikemia) akibat bakteri gram negatif, kerusakan otak traumatik Purpura trombositopenik trombotik Sindroma hemolitik-uremik Sindroma gawat pernafasan dewasa Infeksi berat disertai septikemia1.2.1.4 Gejala TrombositopeniaPerdarahan kulit bisa merupakan pertanda awal dari jumlah trombosit yang kurang. Bintik-bintik keunguan seringkali muncul di tungkai bawah dan cedera ringan bisa menyebabkan memar yang menyebar. Bisa terjadi perdarahan gusi dan darah juga bisa ditemukan pada tinja atau air kemih3. Pada penderita wanita, darah menstruasinya sangat banyak. Perdarahan mungkin sukar berhenti sehingga pembedahan dan kecelakaan bisa berakibat fatal. Jika jumlah trombosit semakin menurun, maka perdarahan akan semakin memburuk1. Jumlah trombosit kurang dari 5.000-10.000/mL bisa menyebabkan hilangnya sejumlah besar darah melalui saluran pencernaan atau terjadi perdarahan otak (meskipun otaknya sendiri tidak mengalami cedera) yang bisa berakibat fatal3. 2.1.5 DiagnosisDiagnosis ditegakkan berdasarkan gejala-gejala dan hasil pemeriksaan darah yang menunjukkan jumlah trombosit dibawah normal. Pemeriksaan darah dengan mikroskop atau pengukuran jumlah dan volume trombosit dengan alat penghitung elektronik bisa menentukan beratnya penyakit dan penyebabnya. Aspirasi sumsum tulang yang kemudian diperiksa dengan mikroskop, bisa memberikan informasi mengenai pembuatan trombosit4.2.1.6 PenatalaksanaanJika penyebabnya adalah obat-obatan, maka menghentikan pemakaian obat tersebut biasanya bisa memperbaiki keadaan. Jika jumlah trombositnya sangat sedikit penderita seringkali dianjutkan untuk menjalani tirah baring guna menghindari cedera. Jika terjadi perdarahan yang berat, bisa diberikan transfusi trombosit4.2.2 Hubungan Trombositopenia dengan Penyakit Hati KronIk 2,4,5Penyakit hati kronik adalah suatu penyakit nekroinflamasi hati yang berlanjut dan tanpa perbaikan paling sedikit selama 6 bulan. Penyakit hati kronik dapat asimtomatik atau disertai gejala-gejala seperti mudah lelah, malaise dan nafsu makan berkurang. Serum aminotransferase dapat meningkat secara sementara atau menetap. Ikterus sering tidak ditemukan, kecuali pada kasus - kasus stadium lanjut. Keadaan ini dapat disertai splenomegali, limfadenopati, berkurangnya berat badan, dan demam. Fibrosis hati adalah suatu respon penyembuhan luka yang ditutupi oleh matriks ekstraselluler atau parut. Fibrosis hati merupakan keadaan lanjutan dari hepatitis kronis yang berlanjut menjadi sirosis. Fibrosis hati juga sebagai akibat dari kerusakan hati kronik oleh karena beberapa penyebab termasuk hepatitis B dan C, minum alkohol yang berlebihan, steatohepatitis-non alkoholik (NASH) dan kelebihan besi. Kerusakan hati menyebabkan sel-sel hati menjadi hiperaktif dan memicu peningkatan sintesis matriks ektrasellular. Hepatitis kronik B dan C sering menyebabkan terjadinya fibrosis hati. Dengan meningkatnya pengetahuan terhadap mekanisme terjadinya fibrosis hati bersama-sama dengan strategi pengobatan yang efektif, maka membuka peluang untuk upaya mengevaluasi progresivitas dari fibrogenesis penyakit hati kronik. Pada penyakit hati kronik terjadi kerusakan sel, sel yang mengalami cedera, akan diikuti dengan pengeluaran enzim aminotransferase memasuki aliran darah yang dalam keadaan normal berada di intrasel. AST akan dibebaskan dalam jumlah yang lebih besar pada gangguan hati kronis yang disertai kerusakan progresif. Hal ini terjadi karena pada gangguan yang kronis, proses kerusakan dan kehancuran sel hati yang pada awalnya akan meningkatkan kadar Alanin aminotransferase (ALT) serum, namun kemudian AST akan dilepaskan ke dalam sirkulasi dengan konsentrasi yang lebih tinggi dari ALT oleh karena banyaknya sel hati yang hancur, dimana 80 % konsentrasi AST hepatosit berada di dalam mitokondria. Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang dan otak, bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang mengakibatkan trombositopenia, disamping juga penurunan jumlah trombosit akibat splenomegali dan penekanan sum-sum tulang oleh karena infeksi virus Hepatitis C.2.2.1 Trombositopenia pada penyakit HepatitisTrombositopenia adalah kondisi dimana trombosit berada pada level yang rendah ( 65 tahun dan memiliki penyakit hari kronik berpotensi 4 kali lipat untuk mengalami trombositopenia dibandingkan mereka yang berusia lebih muda.Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien penyakit hati lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa .

Hepatitis Virus CHepatitis AkutRNA-HCV 2-7 hariSembuh/ResolusiRNA-HCV (-)IgM anti HCV (-)ALT NormalCarier Hep CRNA-HCV (+)IgM anti HCV (-)ALT NormalHep C KronisRNA-HCV (+)IgM anti HCV (+)ALT Meninggi20-30%20-30%60-80%Sirosis / HepatomaSirosisHepatoma20%Anti HCV 6-12 bln

Gambar. 2.1 Mekanisme perjalanan penyakit hepatitis C

Perpindahan trombosit dari sirkulasi perifer ke limpa tersebut dapat menyebabkan trombositopenia meskipun masa hidup trombosit normal, total massa tubuh normal, dan produksi trombosit tidak terganggu. Usaha untuk melakukan koreksi trombosit yang rendah dengan pintasan portosistemik dan splenektomi belum memberikan hasil yang baik. Demikian juga prosedur dekompresi portal telah gagal memperbaiki jumlah trombosit secara konsisten dalam jangka waktu yang lama meskipun tekanan portal berkurang. Hipotesis lain menyebutkan, bahwa peningkatan trombosit yang dihubungkan dengan immuno- globulin terjadi pada pasien - pasien dengan hepatitis kronik dan kemungkinan mekanisme ini juga terlibat. Walaupun kadar trombosit dihubungkan dengan immunoglobulin, hubungannya dengan trombositopenia belum begitu jelas karena peningkatan kadar ini mungkin ditemukan pada pasien hepatitis kronik dengan jumlah trombosit yang normal. Ada faktor lain di samping splenomegali dan destruksi mediated immunologically yang mungkin berperan dalam patogenesis trombositopenia pada penyakit hati kronik, faktor lain itu adalah trombopoietin (TPO). Pada hepatitis C kronik terjadinya trombositopenia masih belum jelas, diduga karena terjadinya fibrosis hati di daerah sentral. Prevalensi trombositopenia meningkat sembilan kali lebih tinggi pada infeksi HCV kronik daripada penyakit hati kronik yang lain. Trombositopenia pada penyakit hati kronik yang disebabkan oleh HCV, diduga terjadi karena gangguan fungsi hati dan beratnya fibrosis sehingga mempengaruhi pembentukan trombopoietin yang didominasi oleh sitokin yang mengontrol pembentukan megakariosit dan trombosit. Hal ini mengidentifikasi trombositopenia pada HCV kronik sangat berhubungan dengan aktifitas penyakit dan progresivitas jangka panjang. Olariu dkk menyatakan bahwa hepatitis C kronik dihubungkan dengan trombositopenia berdasarkan 3 proses patologis seperti yang diperlihatkan pada gambar 2.2 (Olariu, 2010). Sedangkan Nagamine dkk telah melaporkan pada hepatitis B kronik bahwa trombositopenia berhubungan dengan PAIgG (Platelet-associated immunoglobulin G).

Gambar 2.2 Mekanisme trombositopenia pada hepatitis C kronik AST merupakan prediktor terhadap penyakit hati ringan sampai berat. Peningkatan AST berhubungan dengan kelainan hati yang meningkatkan pelepasannya dari mitokondria dan penurunan klirens akibat fibrosis.2.2.2 Trombositopenia pada fibrosis hati 5,6,7Fibrosis disebabkan oleh penumpukan protein matriks ekstraseluler (MES) yang berlebihan. Penumpukan protein matriks ekstraseluler yang berlebihan akan menyebabkan gangguan arsitektur hati, terbentuk jaringan ikat yang diikuti regenerasi sel hepatosit.6,7.Penentuan derajat fibrosis mempunyai peranan penting dalam hepatologi karena pada umumnya penyakit hati kronis berkembang menjadi fibrosis dan dapat berakhir menjadi sirosis. Penentuan derajad fibrosis sangat diperlukan untuk memberikan pengobatan dini dan benar, penting untuk prognosis, juga penentuan derajat fibrosis hati dapat mengungkapkan riwayat alamiah penyakit dan faktor faktor resiko yang berkaitan dengan progresifitas penyakit untuk dijadikan panduan variasi terapi antifibrotik. Fibrosis hepar merupakan tanda histopatologis utama pada individu dengan penyakit hati kronis dan sirosis hepatis. Derajad fibrosis ditentukan berdasarkan hasil biopsi hepar yang menjadi gold standart terhadap penilaian dan penegakkan diagnosis penyakit hati kronis.8,9,10, Biopsi hati merupakan salah satu baku emas dalam menegakkan diagnosis fibosis hati. Dimana biopsi hati dapat menilai, mendeteksi dan memonitoring fibrosis hati. Karena begitu banyak hambatan-hambatan yang dialami dengan metode invasif ini, banyak penelitian yang mencoba mendiagnosis derajat fibrosis dengan metode noninvasif. Banyak studi yang kuat menunjukkan bahwa akibat keterbatasan dan risiko dari biopsi, biomarker noninvasif telah memberikan kemajuan dalam diagnosis. Biopsi hati tidak boleh lebih lama lagi dianggap sebagai lini pertama penilaian fibrosis pada sebagian besar penyakit hati kronik.Grading aktivitas penyakit hati dapat dievaluasi dari gejala klinis, serologi serum aminotransferase dan histopatologi biopsi hati. Secara histologis, patolog dapat melihat : inflamasi, kerusakan interlobular dan nekrosis. Dalam praktek sehari-hari, laporan yang adekuat mencakup estimasi yang akurat berupa lesi minimal, mild, moderate atau severe. Namun untuk perbandingan biopsi pre dan post-treatment dan untuk mengevaluasi trial terapeutik, maka digunakan scoring systems. Berbagai jenis sistem skoring telah dipakai untuk menilai staging fibrosis hati seperti skor METAVIR oleh Poynard dkk, Knodell dkk, skor Ishak, dan analisis biopsi dengan morfometri komputer menggunakan pewarnaan jaringan. Salah satu klasifikasi histologik untuk menilai aktivitas peradangan yang terkenal adalah Histological Activity Index (HAI), yang ditemukan oleh Knodell pada tahun 1981.

Staging ini berguna dalam memperkirakan waktu progresifitas hepatitis. Dapat dilakukan dengan melihat luasnya fibrosis dan perkembangan sirosis, oleh karena itu dibutuhkan connective tissue stains.Serum marker dapat digunakan untuk fibrosis hati. Serum marker untuk fibrosis hati dibagi atas 2 kelompok yaitu petanda langsung dan tidak langsung. A. Petanda tidak langsung Studi studi sebelumnya telah mengevaluasi petanda non invasive untuk memprediksi keberadaan fibrosis atau sirosis pada penderita hepatitis kronis, seperti : 1. Rasio AST/ALT ( indeks AAR: Rasio AST/ALT lebih besar dari 1 dengan kuat menyarankan sirosis dengan sensitivitas 78% dan spesifisitas 97% 2. Skor PGA: Kombinasi pengukuran indeks protombin, GGT dan apolipoprotein A1 (PGA). 3. Fibrotest, pemeriksaan melibatkan alfa-2 makroglobulin, alfa2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, gamma GT, dan bilirubin total. 4. Acti Test, pemeriksaan memodifikasi Fibrotest dengan menyertakan ALT 5. Skor Forns ( indeks Forns), berdasarkan 4 variabel umum dijumpai di kloinik meliputi jumlah trombosit, umur, level kolesterol, dan GGT. 6. Rasio AST/trombosit (indeks APRI), model ini konsisten dan objektif pada laboratorium rutin pasien pasien dengan hati kronis. 7. Fibroindex menggunakan variable trombosit, AST dan YGlobulin. 8. Kombinasi AST, INR, trombosit ( indeks GUCI)

B. Penanda langsung (direct marker) Penanda langsung seperti : Collagen type IV, Hyaluronic acid, Procollagen IIIpeptide, Platelet. Skor APRI merupakan petanda fibrosis hati non invasive, pertama kali dikemukakan oleh Wai dkk, dengan menggunakan variable AST dan jumlah trombosit. Rumus untuk menghitung skor adalah

2.2.3 Trombositopenia pada penyakit Sirosis Hepatitis 2,3,4Trombosit merupakan komponen darah yang mempunyai fungsi homeostasis. Jumlah trombosit yang ada dalam sirkulasi darah normalnya berada dalam kesetimbangan antara destruksi, dan produksi dalam sumsum tulang. Trombositopenia merupakan salah satu kelainan darah yang paling sering ditemukan pada sirosis hati.Mekanisme terjadinya trombositopenia ini secara klasik diduga akibat adanya pooling dan percepatan penghancuran trombosit akibat pembesaran dan kongesti limfa yang patologis yang disebut hipersplenisme. Namun dari pengalaman klinis, banyak pasien sirosis hati dengan splenomegali memiliki jumlah trombosit normal. Sebaliknya banyak diantara mereka mengalami trombositopenia tanpa adanya pembesaran limfa. Sehingga muncul dugaan bahwa ada mekanisme lain dalam pathogenesis terjadinya trombositopenia pada sirosis hati. Trombopoesis merupakan proses yang dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti sitokin dan trombopoetin. Trombopoetin merupakan hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, limfa, paru, sumsum tulang dan otak. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit. Trombopoetin bekerja dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit. Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoetin sehingga mengakibatkan gangguan keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit dengan akibat trombositipenia. Hal ini dibuktikan oleh Goulis dkk yang melakukan penelitian pada 23 pasien dewasa dengan sirosis hati yang menjalani transplantasi hati dibandingkan dengan 21 pasien normal. Setelah dilakukan transplantasi hati didapatkan peningkatan jumlah trombopoetin dan jumlah trombosit yang bermakna dibandingkan saat sebelum transplantasi. Rasio jumlah trombosit / diameter spleen. Rasio jumlah trombosit / diameter spleen dianggap sesuai sebagai parameter splenomegali yang berimplikasi terjadinya trombositopenia pada penderita sirosis hati, dimana ukuran diameter spleen berbanding terbalik dengan jumlah trombosit. TPO adalah suatu sitokin yang berperan sebagai regulator utama dalam proses trombopoiesis, bekerja mestimulasi sumsum tulang sehingga terjadi proliferasi, diferensiasi dan pematangan sel-sel progenitor megakariosit sampai terbentuk trombosit. Sel hati merupakan penghasil utama TPO. Hati fetus manusia mengandung 95% mRNA TPO, sedikit ditemui pada ginjal, limpa, paru, sumsum tulang dan otak. Pada SH terjadi defek sintesis TPO yang disebabkan oleh sel-sel hepatosit telah berubah menjadi jaringan fibrotik.BAB IIIKESIMPULAN

Trombositopenia merupakan suatu gangguan hematologi yang paling sering terjadi pada pasien-pasien dengan penyakit hati kronik. Mekanisme patogenesis yang menyebabkan gangguan ini masih belum sempurna diketahui. Berdasarkan beberapa literatur, hal ini dihubungkan dengan sekuestrasi dan penghancuran trombosit dalam limpa yang terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang mengompensasi peningkatan produksi trombosit. Hipersplenisme terjadi pada pasien-pasien penyakit hati lanjut dengan suatu gambaran yang bervariasi dan merupakan komplikasi yang umum dari hipertensi portal. Pembelokan aliran darah portal ke limpa menyebabkan suatu keadaan perpindahan yang berlebihan (hyper-inflow) yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi trombosit limpa .Kerusakan hati akan mempengaruhi pembentukan trombopoeitin, suatu hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hepatosit, sedikit pada ginjal, paru, sum-sum tulang dan otak yang bekerja sebagai pengatur utama produksi trombosit dengan cara menstimulasi megakariopoesis dan maturasi trombosit sehingga akan menyebabkan terganggunya keseimbangan antara destruksi dan produksi trombosit yang mengakibatkan trombositopenia.

DAFTAR PUSTAKA 1. Davis GL. Hepatitis C. In: Shiff ER (eds). Shiffs Diseases of the liver. 11th ed. Philadeplhia: Lippincott; 2011.p.757-91.2. Akbar, Nugroho. Diagnosis dan penatalaksanaan hepatitis autoimun. Pertemuan Ilmiah Tahunan 2001. Jakarta. Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Penyakit Dalam FKUI. Hal 27-29.3. Sherlock S, Dooley J. Drugs and the liver. In: Diseases of the liver and billiary system. 12th ed. London: Blackwell; 2011.p.322-3564. http://www.emedicinehealth.com/thrombocytopenia_low_platelet_count/article_em.htm5. http://www.medicastore.com/med/detail_pyk.php?idktg=12&iddtl=7736. Price, Sylvia Anderson, RN, PHD & Wilson, Lorraine, Mc carty, RN, PHD.Transliterasi Penlit, Brahm U, dr. dkk. 2005. Patofisiologi. Jakarta: EGC.7. Slamet Suyono, Prof. DR. H. SpPD. KE, dkk. 2001. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi ketiga. Jakarta: EGC8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11110614

1