PERAN KEMOTERAPI TERHADAP KARSINOMA

NASOFARING

Fabiola Paiar,1 Vanessa Di Cataldo,1 Giacomo Zei,1 Eleonora Monteleone Pasquetti,1

Sara Cecchini,1 Icro Meattini,1 Monica Mangoni,1 Benedetta Agresti,1Carmine

Iermano,1 Pierluigi Bonomo,2 Giampaolo Biti1

Abstrak

Karsinoma nasofaring (KN) adalah kanker ganas kepala dan leher yang unik

dengan gambaran klinis, demografi, dan geografis yang berbeda dari keganasan epitel

kepala dan leher lainnya . Non-keratinisasi , diferensiasi buruk , dan nondiferensiasi

WHO tipe 2 dan 3 adalah subtipe yang paling umum dari KN. KN juga ditandai

dengan sensitivitas yang relatif tinggi terhadap radiasi, sehingga dalam beberapa

dekade terakhir radioterapi (RT) telah menjadi dasar pengobatan. Namun, dalam

sebagian besar kasus KN ditemukan pada tahap stadium lanjut. Hasilnya

mengecewakan ketika RT saja yang ditawarkan. Tingkat ketahanan hidup 5 tahun

telah dilaporkan menjadi sekitar 34-52 %. Prognosis buruk terhadap Kn stadium

lanjut menyebabkan tingginya minat dalam mengeksplorasi penggunaan kemoterapi

(CT). KN telah dianggap tidak hanya radiosensitif tetapi juga kemosensitif dan telah

menunjukkan tingkat respons yang tinggi terhadap berbagai agen kemoterapi. Tentu,

strategi pengobatan untuk KN akan terus berubah dan berkembang sebagai

pemahaman yang lebih baik diperoleh dari mekanisme molekuler dan kekebalan yang

mendorong penyakit ini. Kami meninjau literatur saat ini berfokus pada peran CT dan

agen baru yang ditargetkan .

Pendahuluan

Karsinoma nasofaring (KN) adalah kanker kepala / leher ganas yang unik

dengan gambaran klinis , demografi , dan geografis yang berbeda dari keganasan

epitel kepala dan leher lainnya. Pertama, pasien KN biasanya lebih muda

dibandingkan pasien dengan kanker sel skuamosa dan kepala leher. Kedua, terdapat

wilayah geografis di dunia di mana KN merupakan endemik, seperti di Asia Tenggara

, atau Afrika Utara , dan bagian dari teluk Mediterania.

Menurut data global kejadian kanker, KN menempati peringkat 11 di antara

semua keganasan di Cina pada tahun 2008 , dengan tingkat kejadian 2.8/100,000

orang per tahun pada pria dan 1.9/100,000 orang per tahun pada wanita. Non-

keratinisasi, diferensiasi buruk, dan nondiferensiasi [Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO) jenis 2 dan 3] adalah subtipe yang paling umum dari NPC.3 Diluar daerah

spesifik ini angka kejadian KN masih sangat rendah, terutama di Eropa Barat atau di

Amerika Serikat, di negara-negara tersebut, versi histologis utama adalah jenis

berbeda yang berhubungan dengan penggunaan tembakau (kejadian 0.5-2/100, 000

orang per tahun). Secara keseluruhan, karsinoma diferensiasi keratin memiliki

reputasi untuk respon tumor primer kurang konsisten terhadap terapi dibandingkan

dengan subtipe nondiferensiasi, yang di sisi lain membawa risiko yang lebih tinggi

metastasis jauh dan cenderung memiliki perilaku biologis lebih agresif.

KN tipe 2 dan 32-3 berbeda dari tipe 1 berkaitan dengan sensitivitas tinggi

terhadap kemoterapi (CT) dan asosiasi dengan virus Epstein-Barr (EBV) di lebih dari

90% kasus.2 Hubungan dengan EBV menarik perhatian tidak hanya untuk alasan

epidemiologi atau diagnosis, tetapi juga untuk pemantauan pasien, prognosis dan

strategi terapi.4-6

KN juga ditandai dengan sensitivitas yang relatif tinggi terhadap radiasi,

sehingga dalam beberapa dekade terakhir radioterapi (RT) telah menjadi dasar utama

pengobatan. Pasien dengan KN stadium awal (T1-2a, N0, M0) adalah minoritas dan

dapat diobati secara efektif dengan RT khusus. Namun, dalam sebagian besar kasus

KN ditemukan pada tahap stadium lanjut. Hasilnya mengecewakan ketika RT saja

yang ditawarkan. Tingkat ketahanan hidup 5 tahun telah dilaporkan menjadi sekitar

34-52%.7-14 Prognosis buruk untuk KN stadium lanjut menyebabkan tingginya minat

dalam mengeksplorasi penggunaan CT. KN dianggap tidak hanya radiosensitive tetapi

juga kemo-sensitif dan telah menunjukkan tingkat respons yang tinggi terhadap

berbagai agen kemoterapi.15-18

Integrasi CT dengan standar RT dalam pengobatan pasien dengan KN non-

metastasis stadium III / IV didasarkan pada pemikiran / hipotesis berikut: i) untuk

meminimalkan risiko kekambuhan melalui eradikasi mikro-metastasis; ii) untuk

meningkatkan efek radiasi melalui agen sinergis (radiosensitisasi); iii) untuk

memfasilitasi perencanaan dari RT dan untuk meningkatkan pengendalian penyakit

lokal dengan mengurangi volume tumor sebelum iradiasi.

2

Kemoterapi Adjuvant Bersamaan untuk Karsinoma Nasofaring Stadium Lanjut

Dewasa ini CT biasanya diintegrasikan ke dalam pendekatan RT untuk

sebagian besar pasien dengan KN non-metastasis stadium III / IV. Secara khusus,

sejak publikasi hasil Studi antargolongan 0099,19 seiring kemo-radioterapi (CRT) dan

CT adjuvant telah diterima secara luas sebagai standar dalam pengobatan pasien

dengan KN stadium III dan IV. Uji antar golongan -0099 trial (INT-0099) adalah

tahap III pertama uji coba secara acak membandingkan CRT dibandingkan RT

eksklusif pada pasien dengan stadium lanjut KN. Hal ini dikoordinasikan oleh

Southwest Oncology Group (SWOG), dengan partisipasi dari Grup Terapi Radiasi

Onkologi (RTOG) dan Koperasi Timur Onkologi Group (ECOG). Pasien

dikelompokkan berdasarkan stadium tumor, tahap nodal, status kinerja, dan histologi

ke kelompok CRT atau kelompok RT.

RT dibagi dalam kedua kelompok: 1,8-2,0 Gy per fraksi diberikan untuk 35-

39 fraksi dengan dosis total 70 Gy. Pasien dalam kelompok CRT mendapat cisplatin

100 mg/m2 pada hari 1, 22, dan 43 pada RT, diikuti oleh adjuvant cisplatin 80 mg/m2

pada hari 1 dan 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pada hari 1-4, setiap 4 minggu , selama

tiga siklus. Studi ini menemukan 3 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan

(OS) suatu keuntungan yang sangat signifikan untuk kelompok CRT (76% vs 46%, P

<0,001). Dalam laporan terbaru, hasil 5-tahun terus menunjukkan perbedaan yang

signifikan secara statistik pada OS: 67% pada kelompok CRT, dibandingkan dengan

37% pada kelompok RT (P = 0,001). Selain itu, meningkatkan kelangsungan hidup

bebas penyakit (DFS) dan penurunan kedua kegagalan local dan regional serta

terjadinya metastasis jauh juga diamati pada kelompok CRT. Namun,

reproduksibilitas temuan antargolongan dan, lebih khusus , manfaat dari rejimen

eksperimen di daerah endemik NPC dipertanyakan, Banyak lembaga Asia memulai

penelitian serupa fase III untuk mengevaluasi peran CRT terhadapa KN pada populasi

pasien mereka . 22-26 pada tahun 2002 , Chan et al.22 dari Hong Kong adalah

kelompok Asia pertama yang mempublikasikan hasil penelitian CRT mereka , dan,

dalam publikasi awal mereka , tidak ada perbaikan yang ditemukan pada 2 tahun

kelangsungan hidup bebas perkembangan ( PFS ) dengan penambahan cisplatin

mingguan ( 40 mg/m2 ) diberikan bersamaan dengan RT konvensional. Dalam update

terbaru, 27 Namun , Penulis melaporkan kelompok CRT dikaitkan dengan perbaikan

5 tahun di kedua PFS dan OS . Selain itu, Lin et al.23 dari Taiwan , Kwong et al.24 dari

Hong Kong , Wee et al.25 dari Singapura , Lee et al.28 , 29 dari Hong Kong dan Chen et

al . dari Guangzhou,30 baru-baru ini dipublikasikan atau dilaporkan dalam bentuk

abstrak hasil uji coba mereka. Secara khusus hasil tiga percobaan terakhir tidak hanya

mengkonfirmasi temuan dari studi 00-99, tetapi juga menunjukkan keuntungan yang

berbeda dalam kelangsungan hidup.

Peningkatan mutlak dalam 5 tahun OS berkisar dari 40% dalam studi19 antargolongan

0099 ini 18% oleh Wee,25 10% oleh Chen30 dan 4% oleh Lee.29 Satu pertanyaan utama

mengenai desain regimen19 antargolongan-0099 adalah kontribusi dari fase adjuvant,

karena uji acak yang tersedia24,31,32 dan dua meta-analysis33 baru-baru ini,34

menunjukkan bahwa ajuvan CT hakikatnya berdampak tidak signifikan secara

statistik untuk semua hasil akhir.

Sepengetahuan kami, sampai saat ini tidak ada uji coba acak yang telah

membandingkan efisiensi-berikan advokasi dari CRT dibandingkan CT saja. Satu-

satunya data yang tersedia berasal dari perbandingan retrospektif oleh Cheng et al,35

yang menunjukkan bahwa masuknya fase adjuvant bermanfaat bagi pasien dengan

risiko menengah (T2b-3N0-2M0);. Dalam penelitian ini, 5 tahun OS berbarengan

dengan ajuvan CT adalah 84%, dibandingkan dengan RT sebanyak 63% atau CRT

yang diberikan tunggal(P = 0,005). Kontroversi berlanjut tentang jadwal optimal dan

durasi CT, termasuk jenis obat dan dosisnya.

Meta-Analisis

Dalam upaya untuk menilai manfaat potensial penambahan CT sebagai

standar RT dalam KN stadium lanjut lokal, beberapa penulis melakukan meta-

analisis.

Meta-analisis oleh Huncharak et al.36 melaporkan penggabungan hasil dari

enam uji coba acak.27,37-41 Semua percobaan membandingkan sinar eksternal radikal

standar RT (kelompok kontrol) ditambah CT yang diberikan baik adjuvantly,

neoadjuvantly, atau bersamaan dengan RT. Penggabungan enam studi menggunakan

DFS / PFS sebagai titik akhir, data menunjukkan bahwa penambahan CT ke RT

meningkatkan DFS / PFS sebesar 37% pada 2 tahun, 40% pada 3 tahun, dan 34%

pada 4 tahun setelah pengobatan. Tiga dan 4 tahun OS meningkat sebesar 19% dan

21%, masing-masing, dengan data selama 4 tahun kelangsungan hidup yang secara

statistik signifikan. Penambahan CT untuk standar radikal RT untuk KN lanjut lokal-

regional meningkat baik pada DFS / PFS dan OS sebanyak 19-40 % pada 2 sampai 4

4

tahun setelah pengobatan , tergantung pada minat titik akhir. Demikian juga,

rekapitulasi risiko relatif untuk OS pada 2 tahun setelah pengobatan dengan

penambahan CT ke rejimen pengobatan adalah 0,80 (0,63-1,02) , mencerminkan

kenaikan 20 % dalam 2 tahun kelangsungan hidup .

Dalam analisis terbaru heterogenitas yang signifikan telah diidentifikasi dalam

uji coba, dan penulis menyimpulkan bahwa uji cobaoleh Al - Sarraf et al. adalah

sumber keragaman tersebut. Para penulis melaporkan bahwa CRT meningkat

signifikan pada 2-4 tahun DFS sekitar 35-40 % dibandingkan RT tunggal.19,39 CRT

tidak hanya meningkatkan dua dan tiga tahun OS pada pasien dengan pemberian RT

tunggal, namun, hasil empat tahun kelangsungan hidup mencapai signifikansi

statistik. Kita harus menyadari distribusi WHO tipe histologis dalam enam percobaan.

Mayoritas WHO histologi adalah tipe II dan III dalam semua percobaan kecuali INT-

0099 tipe 1 menyumbang sebanyak 20-30 %. Studi epidemiologi telah

mengidentifikasi jenis histologis WHO sebagai faktor prognosis independen untuk

bertahan hidup di NPC.42 , 43

Karsinoma Tipe II dan III lebih sering diatasi dengan RT daripada karsinoma

tipe I, dan tingkat OS 5 tahun secara signifikan lebih baik untuk jenis II dan III

daripada tipe I (51% : 6%).44 Untuk menghindari hasil yang berpotensi bias

disebabkan oleh histologi tumor, uji sensitivitas dilakukan, dengan pengecualian INT-

099 dari rasio meta-analisis dan rekapitulasi rasio odd (OR p) dihitung ulang. Namun,

hasil statistic secara signifikan dengan p OR 0,73 (95% CI, 0,59-0,91) ditemukan

meskipun kelalaian dari INT-0099 dari analisis, menunjukkan karsinoma WHO tipe I

tidak menimbulkan dampak yang kuat pada hasil akhir. 36

Meta-analisis yang dilaporkan oleh Langendijk et al.33 menggunakan rasio

hazard (HR) untuk menilai OS pada 10 percobaan dengan total 2.450 pasien. Hasil

dari analisis ini menunjukkan manfaat OS kecil namun signifikan dalam mendukung

CRT bila dibandingkan dengan RT saja. Besarnya hasil efek yang didapat untuk

rejimen bersamaan dengan CT (HR = 0,48, 95% CI, 0,32-0,72).

Meta-analisis dari CT dalam studi karsinoma nasofaring dari MAC-NPC

Collaborative Group adalah satu-satunya meta-analisis yang menggunakan desain

data pasien individual.34 Seperti dilaporkan pada tahun 2006, studi MAC-NPC

termasuk 8 uji acak, yang telah menyelesaikan akrual sebelum akhir tahun 2001 dan

dengan demikian mengecualikan uji coba yang lebih baru di Asia. Dalam meta-

analisis, ada 4 percobaan yang menyelidiki induksi CT (ditambah adjuvant CT dalam

1 percobaan), 3 percobaan yang menyelidiki CRT bersamaan (ditambah CT adjuvant

dalam 2 percobaan) dan 1 percobaan yang menyelidiki adjuvant CT saja. Secara

keseluruhan, manfaat kelangsungan hidup mutlak dari 6% pada 5 tahun OS pada

penambahan CT telah diamati (56-62%).

Sebuah interaksi yang nyata antara waktu CT dan OS, dengan manfaat

tertinggi yang dihasilkan dari CRT yang bersamaan.

Baru-baru ini, Zhang et al.46 melakukan meta-analisis pertama yaitu CT

bersamaan dibandingkan RT tunggal dalam pengobatan KN, yang meliputi enam uji

acak terkontrol terhadap 1.483 pasien yang dilakukan hanya di daerah endemik.

Diterbitkan dalam bentuk abstrak, analisis menemukan HR 0,65 (95% CI, 0,51-0,83),

0,72 (95% CI, 0,59-0,87), dan 0,72 (95% CI, 0,54-0,95) mendukung CRT untuk

masing-masing 2 -, 3 -, dan 5 tahun OS,. Selain itu, CRT juga dikaitkan dengan

peningkatan tingkat rekurensi lokal-regional dan tingkat metastasis jauh. Rupanya,

penelitian ini memungkinkan menjadikan CRT sebagai tatalaksana standar untuk

pasien KN stadium lanjut di daerah endemik.

Kesimpulannya, hasil meta-analisis menunjukkan bahwa seiring pemberian

CT bersamaan RT mungkin adalah cara yang paling efektif untuk meningkatkan OS

pada pasien KN. Neoadjuvant CT secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan

dan metastasis jauh lokal-regional, sehingga penambahan induksi CT bersamaan CRT

memerlukan pemeriksaan tambahan. Peran yang tepat dari adjuvant CT masih belum

jelas karena belum diuji secara memadai dan kepatuhan sulit.

6