REVIEW

ARITMIA JANTUNG DAN KEMATIAN MENDADAK YANG TIDAK TERDUGA PADA PASIEN EPILEPSI

POONAM VELAGAPUDI, M.D., M.S.,† MOHIT TURAGAM, M.D.,†THOMAS LAURENCE, M.D.,‡ and ABRAHAM KOCHERIL, M.D.*From the *Department of Clinical Cardiac Electrophysiology and Cardiovascular Medicine, College of Medicine, University of Illinois at Urbana Champaign, Urbana, Illinois; †Department of Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin; and ‡Department of Neurology, College of Medicine, University of Illinois at Urbana Champaign, Urbana, Illinois

Kematian mendadak yang tidak terduga pada pasien epilepsi (SUDEP) merupakan

permasalahan klinis utama pada pasien epilepsi di Amerika, terutama epilepsi kronik dan tidak

terkontrol. Beberapa patofisiologi yang berkontribusi terhadap kejadian SUDEP termasuk

aritmia jantung, disfungsi pernafasan dan disregulasi sirkulasi sistemik atau otak. Terdapat

literatur yang menunjukkan peran penting aritmia jantung terhadap pathogenesis SUDEP.

Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa epilepsi lama menyebabkan ketidakstabilan autonom

fisiologi dan anatomi yang mengakibatkan aritmia yang mengancam jiwa. Takiaritmia,

bradiaritmia dan asistol biasanya terlihat selama iktal, interiktal, dan fase postictal pada pasien

epilepsi. Hal ini masih belum pasti apakah gangguan irama jantung memerlukan perhatian

karena beberapa mungkin hanya berupa temuan jinak. Bukti sehubungan pemantauan

kardiovaskuler jangka panjang atau manfaat dari alat pacu jantung/implantasi defibrillator untuk

pencegahan primer atau sekunder pada pasien epilepsi terbatas. Kesadaran terhadap

patofisiologi, efek jantung dan pilihan penatalaksanaan terhadap SUDEP akan berguna dalam

memandu tatalaksana individual pada masa mendatang. (PAGE 2012;35;363-370).

SUDEP, aritmia jantung, asistol iktal, epilepsi, obat antiepilepsi

PENDAHULUAN

Kematian mendadak yang tidak terduga pada epilepsi (SUDEP) didefinisikan sebagai

suatu keadaan mendadak, tidak terduga, non traumatic, kematian yang disaksikan atau tidak

disaksikan dalam keadaan sehat dan tanpa penyebab yang jelas, termasuk status epileptikus pada

pemeriksaan postmortem yang tidak mengungkapkan penyebab structural atau toksikologi

kematian.1,2 Beberapa patofisiologi yang ikut berperan terhadap SUDEP termasuk apneu sentral,

disregulasi autonom serebral dan curah jantung, penurunan variabilitas denyut jantung (HRV)

dan edema paru neurogenik.3,4 Takiaritmia, bradiaritmia, asistol, fibrilasi atrial, supraventrikular

takikardi dan blok atrioventrikular biasanya terjadi selama fase iktal, interiktal, dan postictal

pada pasien epilepsi. Namun, sejauh mana gangguan irama ini berkontribusi terhadap SUDEP

tidak dapat dijelaskan.4 Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa epilepsi lama dapat

menyebabkan perubahan anatomi dan fisiologi jangka pendek dan jangka panjang dari sistem

nervus autonom yang menghasilkan perubahan berbagai perubahan jantung yang ikut berperan

terhadap terjadinya aritmia.5 Pada tinjauan ini, kami bertujuan untuk membahas epidemiologi

dan alas an diagnostic untuk melihat aritmia pada pasien epilepsi, mekanisme kardiovaskuler

pada SUDEP dan strategi potensial terhadap upaya pencegahan dan pengobatan.

Epidemiologi Epilepsi

Epilepsi merupakan salah satu penyakit neurologis yang paling umum di dunia, yaitu 3%

dari populasi dunia.6 Sekitar 2 juta orang di Amerika Serikat menderita epilepsi, dan menjadi

masalah kesehatan utama. Pasien epilepsi meningkatkan risiko kematian. Angka standar

kematian pada pasien epilepsi pasien terbukti menjadi 1,6-9,3 kali lebih tinggi pada populasi ini.7

Epidemiologi SUDEP

Laporan SUDEP sekitar 8%-17% kematian pada pasien epilepsi.8 Kejadian tersebut

diperkirakan 2-10 kejadian per 1.000 orang dalam populasi.9 Telah dilaporkan rasio laki-laki

lebih tinggi dibandingkan perempuan yaitu 7:4. Afrika dan Amerika tampaknya memiliki tingkat

SUDEP yang lebih tinggi dibandingkan Caucasians, sementara usia pasien dilaporkan memiliki

rentang usia 8 bulan sampai 83 tahun.10

Faktor Risiko SUDEP

Berbagai faktor risiko terhadap SUDEP dilaporkan dalam literatur. Saat ini faktor risiko

secara umum terhadap terjadinya SUDEP yakni penyakit lama, pengendalian kejang yang

rendah, dan politerapi antiepileptik.11,12 Risiko diantara pasien dengan kemungkinan kronik

memiliki refraktori epilepsi yang lebih tinggi (1,1-5,9 per 1000 orang per tahun).13 Risiko

tertinggi dilaporkan terjadi pada pasien yang akan menjalani pembedahan atau pasien yang terus

mengalami kekambuhan kejang setelah menjalani operasi otak (6,3-9,3 per 1000 orang per

tahun).14 Politerapi dengan antiepilepsi yang dapat menjadi penanda terhadap kontrol kejang

yang rendah dihubungkan dengan meningkatnya risiko SUDEP pada beberapa penelitian,

dimana beberapa penelitian gagal membuktikan tiap asosiasi tersebut. 14,15 Akhir-akhir ini

terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan peran genetik dan channelopathy dalam

penyebab terjadinya SUDEP.

Mekanisme SUDEP

Mekanisme SUDEP diduga multifaktor. Disfungsi otonom, HRV, peningkatan

katekolamin, obat antiepilepsi, channelopathies dan arotmia jantung selama dan di antara kejang,

semuanya menghasilkan disregulasi otak dan aliran darah jantung yang berperan terhadap

terjadinya SUDEP (Gambar 1).4

Ketidaksesuaian Respon Saraf Autonom

Perubahan Sistem Saraf Autonom

Suatu jaringan saraf saling berhubungan erat dalam mengendalikan berbagai elemen

sistem autonom kardiovaskular. Pemahaman yang memadai terhadap jaringan ini sangat penting

untuk lebih memahami patofisiologi SUDEP. Komponen utama dari pengendali kortikal sentral

yakni insula, anterior cingulated gyrus, dan korteks prefrontal ventromedial yang membentuk

daerah premotor autonom ketika amigdala menghubungkan pusat-pusat kortikal dan subkortikal..

daerah ini juga merupakan fokus yang paling umum terhadap epilepsi parsial, sehingga

menjelaskan pengamatan yang sering terhadap perubahan autonom akut dalam kaitannya

terhadap aktivitas kejang. 16 Selama aktivitas kejang, impuls iktal biasanya melibatkan daerah

temporal maupun frontal yang menyebar ke insular korteks (pada kejang temporal dan frontal)

atau hipokampus (kejang temporal) meluas ke sistem limbik yang melibatkan amigdala,

talamus, hipotalamus dan akhirnya merangsang nucleus sistem saraf autonom di medulla.

Peningkatan saraf simpatik juga menyebabkan peningkatan sekresi katekolamin adrenomedular

dan menurunkan akitivitas parasimpatis memfasilitasi terjadinya berbagai aritmia jantung yang

dapat menyebabkan terjadinya SUDEP.17 Gangguan penyerapan jantung terhadap meta-

iodobenzylguanidin (MIBG) telah menunjukkan secara interiktal pada pasien dengan epilepsi

lobus temporal kronik. 18 Penelitian terbaru menunjukkan penurunan serapan MIBG jantung pada

pasien yang memiliki asistol iktal dibandingkan dengan pasien epilepsi lainnya dan kontrol

epilepsi, menunjukkan bahwa adanya suatu gangguan katekolamin jantung postganglionic/

kerusakan persarafan simpatik postganglionic pada pasien epilepsi.19

Perubahan Denyut Jantung (Heart Rate Variability)

HRV merupakan suatu pengukuran dari perubahan detak jantung. Hal ini sangat

tergantung pada saraf vagus yang memodulasi denyut jantung terhadap respon inspirasi,

ekspirasi, kondisi tidur dan bangun dan tingkat aktivitas.20 Rendahnya HRV diperkirakan erat

hubungannya dengan peningkatan kematian pada penyakit jantung, dan berhubungan dengan

peningkatan risiko aritmia yang mematikan dan kematian jantung mendadak.21 Terdapat

penelitian yang berkembang menunjukkan bahwa rendahnya HRV mungkin menjadi faktor

risiko terjadinya SUDEP.22,23 Mukherjee et al. melaporkan bahwa 31 subjek dengan epilepsi yang

kurang terkontrol memiliki irama yang lebih rendah terhadap HRV berfrekuensi tinggi

dibandingkan 30 subjek dengan epilepsi terkontrol baik (114 vs 397, p=0.013) terhadap HRV.

Para peneliti menyimpulkan bahwa regulasi autonom yang tidak normal, dibuktikan dengan

HRV yang lebih rendah mungkin menjadi faktor predisposisi terjadinya SUDEP.23 Data ini

didukung dengan laporan dari Ansakopi et al. yang juga menemukan HRV yang rendah secara

signifikan pada subjek degan epilepsi lobus temporal yang kurang terkontrol dengan subjek yang

terkontrol baik dan subjek kontrol normal.21 Surges et al. melaporkan bahwa perbedaan HRV

tidak signifikan pada suatu kelompok dari tujuh korban SUDEP dan tujuh kelompok control. 24

Namun, De Giorgio et al. menemukan secara signifikan antara HRV frekuensi tinggi dan risiko

terhadap SUDEP.25 Selanjutnya, studi kohort diperlukan untuk memvalidasi masalah ini.

Perubahan Kortical pada Epilepsi yang Berpengaruh terhadap Fungsi Kardiovaskuler

Stimulasi listrik otak dari sistem limbic dan koteks insular telah terbukti menyebabkan

perubahan perubahan denyut jantung termasuk bradikardi, takikardi, dan asistol. Beberapa

penelitian bahkan menyatakan suatu pengaruh lateral dari insula pada stimulasi pengaturan

autonom kardiovaskuler ; insula posterior kiri menimbulkan bradikardi dan hipotensi sementara

stimulasi insula anterior kanan menimbulkan takikardi dan hipertensi.26 Bukti eksperimen pada

hewan menunjukkan hubungan erat antara akitivitas epilepsi kortikal dan pelepasan simpatik

jantung pos ganglion atau juga disebut “lock-step phenomenon”, menunjukkan kemungkinan

mekanisme propagasi listrik abnormal, baik interiktal atau iktal, dari korteks ke pusat regulasi

sistem saraf autonom, mampu menghasilkan potensial aritmogenik. Lathers et al. menyatakan

hubungan antara pusat regulasi jantung dan nodus sinoatrial jantung.27 Aktivasi pencetus kejang

pada sistem saraf autonom sentral dapat menyebabkan efek langsung pada debit postganglionic

jantung. Hal ini dalam sinkronisasi pelepasan autonom jantung dengan aktivitas epileptogenik

disebut fenomena kunci-langkah dan menginduksi bradiaritmia atau asistol. Stimulasi listrik dari

insular korteks menghasilkan respon time-locked pada irama jantung sehingga memberikan

substrat elektrogenik jantung terhadap SUDEP.27 Mekanisme ini mungkin secara khusus

diperkuat selama gerakan menutup mata secara tidak cepat dimana terjadinya aktivitas epilepsi

interiktal ditambah dengan periode kortical dan fluktuasi autonom. Kejang saat tidur dapat juga

menjadi tanggung jawab untuk suatu pengalihan mendadak dari sifat vagal yang utama menjadi

sifat simpatik ekstrim yang mungkin memicu aritmia yang mematikan.28

Obat-obat Antiepilepsi

Pertanyaan yang mungkin muncul yaitu apakah setiap obat antiepilepsi tunggal atau

kombinasi berhubungan dengan SUDEP. Sayangnya sedikit informasi yang bisa menjawab

pertanyaan ini. Obat-obat antiepilepsi sebelumnya (fenitoin, fenobarbital dan asam valproik)

digunakan pada kasus SUDEP sebelumnya tampaknya mencerminkan penatalaksanaan secara

umum dan tidak adanya obat antiepilepsi tunggal tampaknya mendominasi. Beberapa laporan

kasus menggambarkan efek dari aritmogenik fenitoin, khususnya selama penginfusan intravena

secara cepat dapat menyebabkan blok atrioventrikular dan perpanjangan QT,28,29 Kedua hal ini

dapat menyebabkan kematian mendadak pada pasien. Beberapa studi telah menyarankan

berbagai efek carbamazepine terhadap sistem saraf autonom pasien epilepsi. Inisiasi

carbamazepine dapat memperlambat konduksi atrioventrikular dan menyebabkan peningkatan

relative pada simpatis, menekan kdua fungsi simpatis dan parasimpatis pada pasien epilepsi.30

Efek serupa adalah terbukti dengan penarikan mendadak dari carbamazepine yang dapat

menyebabkan penurunan HRV total dan mendominasikan aktivitas simpatis selama tidur.31

Lamotrigine dapat menghambat penundaan penyearah channel potassium yang mana berkaitan

dengan peningkatan risiko kematian mendadak pada kondisi lainnya.32 Temuan dari serangkaian

kasus yang tidak terkontrol menunjukkan hubungan antara lamotrigin dan SUDEP pada empat

pasien dengan epilepsi umum idiopatik.33 Politerapi dengan obat-obatan antiepilepsi dilaporkan

menjadi faktor risiko SUDEP. Sebuah penelitian case-control melaporkan bahwa pasien yang

diberikan tiga obat antiepilepsi memiliki risiko terhadap SUDEP delapan kali lebih tinggi

dibandingkan dengan pasien yang monoterapi.13 Meskipun demikian, menurut penelitian case-

control yang lebih besar dari 154 otopsi kasus SUDEP, tidak adanya pengobatan antiepileptic

merupakan faktor risiko yang kuat terhadap kejadian SUDEP (odds ratio, 21,7 [95% confidence

interval (CI), 4,4-106]). Pada penelitian terbaru kohort retrospektif, ketidakpatuhan terhadap

rejimen antiepilepsi dihubungkan dengan lebih dari tiga kali lipat kematian pada pasien epilepsi

(hazard ratio, 3,32 [95% CI, 3,11-3,54]).34

Genetik dan Channelopati

Secara genetic, saluran ion di otak dan jantung merupakan kandidat yang logis terhadap

SUDEP karena defek pada rangsangan membrane intrinsic dapat mendasari kedua epilepsi dan

aritmia jantung yang menimbulkan kematian.35 Topik ini telah diangkat dan dibahas oleh

Nashef35 dan Ghali36 secara rinci. Baru-baru ini, gen ion potassium jantung-otak KCNQ1

diidentifikasi sebagai gen channel ion untuk SUDEP ketika ditemukan tikus yang berhubungan

dengan penyakit pada manusia terkait mutasi KCNQ1 dihubungkan dengan bentuk paling umum

dari sindrom pemanjangan QT jantung yang ditunjukkan secara spontan, kejang tanpa sebab

dapat menyebabkan aritmia jantung yang mematikan.37 Gen SCNIA merupakan suatu gen

sodium channel “neuronal” dengan efek fungsional potensial pada fungsi jantung baik secara

langsung maupun melalui aktivasi sitem saraf autonom. Penelitian pada hewan percobaan

menunjukkan bahwa Nav1.1 (Produk gen SCNIA) terdapat dalam berbagai area jantung pada

hewan percobaan dan ekspresi abnormal pada gen ini dapat mengakibatkan berbagai efek

jantung, termasuk SUDEP.38 Pada dua kasus tambahan SUDEP dilaporkan dalam epilepsi umum

dan kejang demam + keluarga dengan mutasi pada gen SCNIA. Tester et al. melaporkan bahwa

aktivitas seperti kejang juga dilaporkan pada pasien dengan kematian mendadak kemudian

ditemukan adanya mutasi pada reseptor RYR2/ pelepasan channel kalsium.40 Penelitian Tu et al.

mencoba menentukan kohort besar kasus SUDEP dari kajian laporan postmortem dan untuk

mengidentifikasi varian dalam tiga gene LQTS tersering yang mungkin berperan terhadap

perkembangan aritmia jantung pada SUDEP.41 68 kasus SUDEP diidentifikasi (usia rata-rata 40

± 16 tahun). Analisis genetic mengungkapkan enam (13%) varian yang tidak sama artinya pada

KCNH2 (n=2) dan SCN5A (n=4),semua dilaporkan sebelumnya dalam pasien LQTS, terutama

KCNH2, Arg176Trp, SCN5A dan Pro1090Leu teridentifikasi pada kasus SUDEP dan tidak

ditemukan pada alel control.41 Bukti anecdotal menunjukkan bahwa kelainan elektrofisiologi

seperti sindrom Brugada turut berperan dalam terjadinya SUDEP.42 Identifikasi faktor genetik

yang mempengaruhi pasien epilepsi untuk terjadinya aritmia jantung dan kematian mendadak

akan menjadi penting dalam menstratifikasikan faktor risiko dan memberikan kesempatan dalam

intervensi teurapetik untuk mencegah kematian mendadak pada individu dengan epilepsi. Studi

otopsi molekuler pada kematian mendadak yang tak terduga pada korban epilepsi sebaiknya

dipertimbangkan dalam uji klinis di masa depan.

Perubahan Interval QT

Indikator elektrokardiografi pada repolarisasi jantung patologis seperti pemanjangan atau

pemendekan interval QT serta peningkatan Dispersi QT ditetapkan sebagai faktor risiko

takiaritmia dan kematian jantung mendadak yang mengancam kehidupan. 43 Episode kejang juga

telah dihubungkan dengan abnormalitas QT (pemanjangan QT atau pemendekan QT).44

Repolarisasi QT dapat memperpanjang repolarisasi jantung secara abcormal dan membentuk

substrat yang berbahaya bagi takikardi polimorfik ventrikel dan kematian jantung mendadak

(SCD). Namun, data tentang pengaruh lamanya epilepsi terhadap interiktal interval QTc

diperdebatkan.45,46 Ada juga bukti bertentangan yang menyatakan bahwa pemanjangan QTc

berhubungan dengan SUDEP.47,48 Mekanisme potensial dari pemanjangan periiktal QTc yaitu

disregulasi serebral, interaksi kardiorespirasi, dan pelepasan hormone stress dengan kejang49,50.

Relevansi klinis akibat obat atau sebaliknya didapatkan pemendekan QTc pada pasien epilepsi

juga masih belum jelas.44 Obat-obat tertentu seperti primidone telah terbukti memendekkan

QTc.51 Peningkatan QTd (Dispersi QT [QTd])-Perbedaan antara interval QT terpanjang dan

terpendek dalam elektrokardiogram (EKG) merupakan penanda untuk distribusi spasial

repolarisasi jantung), ditemukan pada orang-orang dengan epilepsi dibandingkan dengan

kelompok kontrol.52,53 Namun QTd abnormal secara signifikan berhubungan dengan SUDEP dan

tidak memprediksikan aritmia periiktal. Pada pasien dengan sindrom QT yang pendek, efek

mutasi genetic adalah suatu keuntungan dalam fungsi pada akhir saluran kalium yang mengarah

pada tindakan potensial dan refrakter. Pemendekan dari periode yang efektif dikombinasikan

dengan peningkatan repolarisasi dispersi merupakan predisposisi repolarisasi pada substrat untuk

masuk kembali terutama ke dalam ventrikel yang mengakibatkan fibrilasi ventrikel da SCD.

Koeksistensi QTd abnormal dan QTc yang pendek memfasilitasi terjadinya takiaritmia ventrikel

pada sindrom QT pendek hewan percobaan.54 Oleh karena itu, terjadinya QTc pendek pada

kejang dapat mendukung ventrikel takikardi dan fibrilasi yang mengancam jiwa dan dapat

berkontribusi terhadap SUDEP.

Efek akut jantung terhadap kejang

Perubahan EKG

Perubahan iktal EKG secara sistematis dipelajari pertama kalinya oleh Erickson pada

tahun 1939.55 Dia melaporkan takikardia, aritmia jantung dan gelombang T datar kedua pada

kejang lobus temporal kanan. Nei et al. meneliti efek akut kejang pada irama jantung dan

repolarisasi pada 43 pasien dengan epilepsi intractable. Dari 39% pasien ini sedikitnya satu

abnormalitas periiktal pada rekaman EKG lead tunggal yang lebih diperhatikan dengan kejang

lama dan kejang umum tonik klonik.56 Studi lainnya yang memantau 22 pasien yang

kardiovaskularnya sehat dengan epilepsi intractable melalui pemantauan EKG jangka panjang

diidentifikasikan bahwa Sembilan pasien dengan segmen ST Iskemik setidaknya pernah satu kali

mengalami kejang.57 Zijlmans et al. menganalisa secara retrospectif 281 kejang pada 81 pasien

dengan epilepsi intractable yang memiliki rekaman electroencephalogram panjang (EEG) dan

dua channel ECG.58 Abnormalitas EKG sebagian besar sering ditemukan pada 73 kejang (26%)

dan 36 pasien (44%). Sinus aritmia, depolarisasi premature atrial dan sinus jeda adalah

abnormalitas yang sering terjadi. Abnormalitas berat (asistol, sinus jeda, segmen ST elevasi dan

depresi, dan inverse gelombang T) terjadi pada 29 kejang (11 pasien) dan satu diantaranya

adalah asistol selama 30 detik. Durasi kejang yang lama meningkatkan terjadinya abnormalitas

EKG.58 Tigaran et al. melaporkan bahwa 40% pasien dengan refraktori epilepsi fokal mengalami

kejang yang berhubungan dengan depresi segmen ST yang menunjukkan bahwa iskemia jantung

mungkin terjadi selama kejang.57 Meskipun demikian, sebuah studi menemukan bahwa tingkat

troponin jantung tidak meningkat setelah kejang parsial kompleks atau kejang tonik klonik

umum, yaitu menunjukkan iskemia yang signifikan ( yakni cedera miokardial) yang tidak

mungkin terjadi selama kejang.59

Iskemik Jantung

Terkadang, pada individu dengan penyakit arteri koroner stress fisiologi berhubungan

dengan kejang yang dapat mengakibatkan iskemik jantung yang signifikan dan infark miokard. 60

Selain itu, kardiomiopati akibat stress tinggi atau kardiomiopati Takotsubo dilaporkan karena

aktivitas simpatis tingkat tinggi menghasilkan dilatasi diding ventrikel yang mengarah pada

disfungsi ventrikel kiri.61

Takikardi/ Takiaritmia

Takikardi dan takiaritmia selama kejang merupakan salah satu penyebab SUDEP.

Takikardia jantung mungkin mendahului timbulnya gambaran EEG kejang sekitar 87%.62,63

takikardia dapat mendahului, bertepatan ataupun mengikuti kejang. Onset takikardia tampaknya

lebih dominan pada kejang temporal dibandingkan kejang ekstratemporal.64 Sebuah penelitian

menunjukkan denyut jantung pada pasien SUDEP lebih tinggi dibandingkan kelompok

kontrolnya. 63 Takiaritmia ventrikel dipermudah oleh repolarisasi jantung patologik. Indikator

EKG repolarisasi jantung patologis seperti interval QT yang panjang atau pendek dan juga

disperse QT, merupakan faktor risiko tetap untuk takiaritmia yang mengancam jiwa dan

kematian jantung mendadak. Abnormalitas pada repolarisasi jantung terlihat pada orang dengan

epilepsi. Fibrilasi dan takikardi ventrikel juga ditemukan pada tidak adanya penyakit jantung

yang mendasar. Oleh karena itu, repolarisasi jantung yang patologis dapat mencetuskan SCD

pada pasien epilepsi dan menjadi salah satu penyebab yang masuk akal terjadinya SUDEP. Data

terrhadap kejang yang berhubungan dengan takiaritmia ventrikel tetap jarang. Pada kucing

percobaan yang mengalami kejang, dua dari Sembilan binatang mati karena fibrilasi ventrikel.65

Fibrilasi ventrikel juga diamati secara singkat setelah kejang pada pasien epilepsi.64 Seteleah

resusitasi, tidak ada penyakit jantung yang terdeteksi. Oleh karena itu, repolarisasi jantung yang

abnormal terjadi pada kejang dan mencetuskan takiaritmia ventrikular yang menyebabkan

SUDEP. Interaksi obat tertentu juga berpotensi menyebabkan SUDEP. Obat-obatan yang

memperpanjang QTc dimetabolisme melalui sitokrom hati sistem P450 3A4 (CYP3A4).66 oleh

karena itu, obat dengan valproat atau stiripentol dapat menghambat CYP3A467,68 yang dapat

meningkatkan tingkat obat dan memfasilitasi terjadinya takiaritmia ventricular.

Bradikardia/Bradiaritmia

Kejang yang berhubungan dengan asistol dan bradikardi jarang ditemukan. Bradikardia

terjadi pada kurang dari 2% pada pasien kejang dengan epilepsi. 62 Bradikardia dan bradiaritmia

mungkin disebabkan oleh peningkatan aktivitas parasimpatis atau gangguan aktivitas simpatis

yang menyebabkan penyebaran aktivitas iktal dalam masing-masing jaringan kortikal autonom

atau subkortikal.69 frekuensi dan klinis signifikan dari bradikardi dan asistol selama kejang tidak

jelas. Schuele et al juga melihat asistol merupakan fenomena yang jarang, terlihat pada 0,27%

dari 6.825 pasien yang menjalani monitoring EEG.70 Asistol atau bradikardia berdurasi pendek

(beberapa detik) mungkin menjadi kondisi jinak. Namun, lama episode bradikardia atau asistol

yang terjadi bersamaan dengan hipoksemia berat dapat menyebabkan penurunan suplai oksigen

otak yang fatal dan kematian mendadak. 71

Abnormalitas Irama Lainnya

Irama jantung dan konduksi abnormal ditemukan pada 5%-42% dapa pasien kejang

parsial.55 ini termasuk takikardi supraventrikular, Bundle Branch Block, depolarisasi ventrikel

premature, fibrilasi atrium dan irama junctional.56,72

Sinkop/ Pingsan

Sinkop merupakan gejala yang didefinisikan sebagai suatu yang bersifat sementara,

biasanya onset cepat, hilangnya kesadaran yang menyebabkan jatuh dan biasanya diikuti dengn

pemulihan spontan. Dalam membedakan antara sinkop karena jantung dan kejang, video

telemetri dengan stimultan EEG dan rekaman EKG dibutuhkan yang mana jarang dipergunakan

sehingga membuat anamnesis menjadi alat diagnostic yang paling penting. Pergerakan yang

tidak terkendali sering disebut sebagai mioklonik dan dapat menyertai sinkop karena penyebab

kardiovaskular dan menciptakan suatu masalah diagnostic terhadap kejang mengakibatkan

implikasi negative terhadap kejang. Perbedaan antara satu dan lainnya adalah penting karena

implantasi alat pacu jantung pada pasien yang tepat tidak hanya mencegah pingsan tetapi juga

menyelamatkan nyawa.

Penanganan Aritmia Jantung pada Epilepsi

Pemantauan jantung disarankan pada pasien epilepsi yang berisiko tinggi untuk

memantau dan menangani potensi aritmia jantung (takiaritmia, bradiaritmia, asistol) dan

mencegah kematian jantung mendadak dan kejadian sinkop/pingsan lainnya. Pemeriksaan rutin

kardiovaskular untuk mencurigai adanya aritmia jantung pada pasien epilepsi yaitu EKG, EEG,

pemantauan Holter 24 jam, pemantauan selama 30 hari, dan/atau rekaman implantable loop. Saat

ini, tidak ada petunjuk yang jelas untuk siapa pemeriksaan kardiovaskular ini. Peran alat pacu

jantung dalam mencegah kematian pada pasien epilepsi yang berisiko tinggi telah diteliti di masa

lalu tetapi masih controversial. Rugg-Gunn et al pada tahun 200473 diikuti 20 pasien epilepsi

dengan refraktori fokal secara medis dengan rekaman implantable loop secara prospektif pada >

220.000 pasien per jam selama 24 bulan. Mereka menyatakan bahwa lebih dari sepertiga pasien

menunjukkan bradikardia iktal dengan asistol lebih dari setengah penyisipan alat pacu jantung

permanen yang menyarankan bahwa pasien epilepsi berisiko tinggi akan mendapat manfaat

pemantauan kardiovaskular yang lebih efektif dan penyisipan alat pacu jantung profilaksis.

Pemasangan alat pacu jantung mungkin dapat mencegah kematian tetapi tidak dapat memastikan

pencegahan sempurna seperti takiaritmia jantung yang merupakan salah satu penyebab SUDEP.

Bukti langsung yang menghubungkan asistol dengan SUDEP sebagai stimulasi autonom pada

asistol mungkin jinak dan sementara. Suatu penelitian Lanz et al menunjukkan asitol iktal

(dengan durasi tiga detik) pada tujuh dari 2003 pasien yang dipantau oleh video EEG/EKG (9534

monitor pasien per hari) yang mana enam kasus merupakan self limited. Ada juga bukti bahwa

enam pasien dengan asistol iktal yang jarang berulang.74 Pada enam pasien dengan asistol iktal

selama pemantauan video EEG yang menjalani implantasi alat pacu jantung, pemeriksaan

eletronik rutin untuk aktivasi alat pacu jantung selama masa tindak lanjut yang tersedia dengan

durasi rata-rata 59 bulan. Tidak satupun dari enam pasien yang mengalami kambuhnya asistol

iktal atau bradikardia signifikan yang memicu aktivasi alat pacu jantung.71 Kasus lainnya

menyatakan manfaat dari penyisipan alat pacu jantung dalam mencegah sinkop tetapi tidak ada

bukti yang menunjukkan manfaatnya. Penelitian terbaru oleh Serafini et al yang menyatakan

adanya asistol selama 19 detik pada wanita dengan riwayat pingsan dengan diagnose epilepsi

pada lobus temporoparietal tanpa penyakit kadriovaskular. Penanaman alat pacu jantung

mencegah kejadian pingsan selanjutnya dan disritmia meskipun aktivitas kejang tetap

berlangsung. 75 Strzelczyk et al melaporkan tidak ada kejadian yang merugikan lebih lanjut

setelah pemasangan alat pacu jantung selama Sembilan bulan pada pasien dengan kejang parsial

berulang yang menyebabkan sinkop dengan asistol yang mengarah pada cedera kepala berat. 76

Sedikit penelitian retrospektif yang menayatakan bahwa pemantauan jantung pada pasien dengan

epilepsi lobus temporal dan riwayat pingsan yang tidak terduga dapat membantu mencegah

SUDEP. 70,77 Takiaritmia seperti takikadia ventricular dan fibrilasi ventrikel merupakan penyebab

penting terjadinya SUDEP pada epilepsi lama.64,65 Namun, tidak ada studi yang menyatakan

manfaat pemasangan defibrillator kardioverter (ICD) pada pasien epilepsi berisiko tinggi.

Analisis terbaru oleh Baheka et al meneliti efek dari enam pasien yang selamat dari kematian

jantung mendadak dari database Antiarrhytmics versus Implantable Cardioverter Defibrillators

(AVID). Analisis menunjukkan bahwa riwayat epiepsi merupakan predictor signifikan dari

aritmia ventrikel berulang yang mengancam jiwa (hazard ratio 3,53, 95% CI 1,30-9,56),

kematian jantung (hazard ratio 4,14, 95% CI 1,30-13,14) dan semua penyebab kematian (hazard

ratio 3,82, 95% CI 1,40-10,48), menunjukkan peran potensial penempatan ICD dalam rangka

pencegahan primer dan sekunder kematian jantung mendadak.78

KESIMPULAN

SUDEP tetap menjadi masalah klinis yang signifikan yang sampai batas tertentu dapat

dicegah. Tedapat berbagai saran tentang modalitas yang tepat untuk memantau dan

mengintervensi pasien ini. Skrining, pencegahan dan terapi aritmia pada pasien epilepsi berisiko

tinggi memerlukan pemeriksaan lebih lanjut di masa mendatang. Hingga kemudian pendekatan

multidisipliner antara elektrofisiologi jantung dan neurologi diperlukan dalam strategi

pengobatan individu terhadap pencegahan SUDEP. Percobaan prospektif dalam pemasangan

loop recorders pada pasien dengan epilepsi lama untuk mendokumentasikan aritmia dan

panduan terapi akan sangat bermanfaat.

DAFTAR PUSTAKA

1. Nashef L. Sudden unexpected death in epilepsy: Terminology and definitions. Epilepsia 1997; 38(suppl 11):S6–S8

2. Annegers IF. United States perspective on definitions and classifications. Epilepsia 1997; 38(suppl 11):S9–S12

3. Leung H, Kwan P, Elger CE. Finding the missing link between ictal bradyarrhythmia, ictal asystole, and sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsy Behav 2006; 9:19–30.

4. Jansen K, Lagae L. Cardiac changes in epilepsy. Seizure 2010; 19:455–460.5. Devinsky O. Effects of seizures on autonomic and cardiovascular function. Epilepsy Curr

2004; 4:43–46.6. Annegers JF. The epidemiology of epilepsy. In: Wyllie E (ed.): The Treatment of Epilepsy:

Principles and Practice, 3rd Ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp. 131–138.

7. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Hart YM, Goodridge DM, Shorvon SD. Mortality from epilepsy: Results from a prospective population-based study. Lancet 1994; 344:918–921.

8. Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death in epilepsy: Current knowledge and future directions. Lancet Neurol 2008; 7:1021–1031.

9. Ficker DM, So EL, Annegers JF, O’Brien PC, Cascino GD, Belau PG. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. Neurology 1998; 51:1270–1274.

10. Schwender LA, Troncoso JC. Evaluation of sudden death in epilepsy. Am J Forensic Med Pathol 1986; 7:283–287.

11. Hitiris N, Suratman S, Kelly K, Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Sudden unexpected death in epilepsy: A search for risk factors. Epilepsy Behav 2007; 10:138–141.

12. Walczak TS, Leppik IE, D’Amelio M, Rarick J, So E, Ahman P, Ruggles K, et al. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: A prospective cohort study. Neurology 2001; 56:519–525.

13. Nilsson L, Farahmand BY, Persson PG, Thiblin I, Tomson T. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: A case-control study. Lancet 1999; 353:888–893.

14. Langan Y, Nashef L, Sander JW. Case-control study of SUDEP. Neurology 2005; 64:1131–1133.

15. Derby LE, Tennis P, Jick H. Sudden unexpected death among subjects with refractory epilepsy. Epilepsia 1996; 37:931–935.

16. Surges R, Thijs RD, Tan HL, Sander JW. Sudden unexpected death in epilepsy: Risk factors and potential pathomechanisms. Nat Rev Neurol 2009; 5:492–504.

17. Ryvlin P, Montavont A, Kahane P. Sudden unexpected death in epilepsy: From mechanisms to prevention. Curr Opin Neurol 2006; 19:194–199.

18. Druschky A, Hilz MJ, Hopp P, et al. Interictal cardiac autonomic dysfunction in temporal lobe epilepsy demonstrated by [123I] metaiodobenzylguanidine-SPECT. Brain 2001; 124:2372–2382.

19. Kerling F, D¨ utschM, Linke R, Kuwert T, Stefan H, Hilz MJ. Relation between ictal asystole and cardiac sympathetic dysfunction shown by MIBG-SPECT. Acta Neurol Scand 2009; 120:123–129

20. Hartikainen JE, Malik M, Staunton A, Poloniecki J, Camm AJ. Distinction between arrhythmic and nonarrhythmic death after acute myocardial infarction based on heart rate

variability, signal-averaged electrocardiogram, ventricular arrhythmias and left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 1996; 28:296– 304.

21. Ansakorpi H, Korpelainen JT, Huikuri HV, Tolonen U, Myllyl¨a VV, Isoj¨arvi JI. Heart rate dynamics in refractory and well controlled temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:26–30.

22. Tomson T, Ericson M, Ihrman C, Lindblad LE. Heart rate variability in patients with epilepsy. Epilepsy Res 1998; 30:77–83.

23. Mukherjee S, Tripathi M, Chandra PS, Yadav R, Choudhary N, Sagar R, Bhore R. Cardiovascular autonomic functions in well-controlled and intractable partial epilepsies. Epilepsy Res 2009; 85:261– 269.

24. Surges R, Henneberger C, Adjei P, Scott CA, Sander JW, Walker MC. Do alterations in inter-ictal heart rate variability predict sudden unexpected death in epilepsy? Epilepsy Res 2009; 87:277–280.

25. DeGiorgio CM, Miller P, Meymandi S, Gornbein JA. n-3 fatty acids (fish oil) for epilepsy, cardiac risk factors, and risk of SUDEP: Clues from a pilot, double-blind, exploratory study. Epilepsy Behav 2008; 13:681–684.

26. Oppenheimer SM, Gelb A, Girvin JP, Hachinski VC. Cardiovascular effects of human insular cortex stimulation. Neurology 1992; 42:1727—1732.

27. Lathers CM, Schraeder PL, Weiner FL. Synchronization of cardiac autonomic neural discharge with epileptogenic activity: The lockstep phenomenon. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987; 67:247–259.

28. Nobili L, Proserpio P, Rubboli G, Montano N, Didato G, Tassinari CA. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) and sleep. Sleep Med Rev 2011; 15:237–246.

29. Randazzo DN, Ciccone A, Schweitzer P, Winters SL. Complete atrioventricular block with ventricular asystole following infusion of intravenous phenytoin. J Electrocardiol 1995; 28:157–159.

30. Isoj¨arvi JI, Ansakorpi H, Suominen K, Tolonen U, Repo M, Myllyl¨a VV. Interictal cardiovascular autonomic responses in patients with epilepsy. Epilepsia 1998; 39:420–426.

31. Kenneb¨ack G, Ericson M, Tomson T, Bergfeldt L. Changes in arrhythmia profile and heart rate variability during abrupt withdrawal of antiepileptic drugs. Implications for sudden death.

32. Seizure 1997; 6:369–375.33. Danielsson BR, Lansdell K, Patmore L, Tomson T. Effects of the antiepileptic drugs

lamotrigine, topiramate and gabapentin on hERG potassium currents. Epilepsy Res 2005; 63:17 25.

34. Aurlien D, Taubøll E, Gjerstad L. Lamotrigine in idiopathic epilepsy – increased risk of cardiac death? Acta Neurol Scand 2007; 115:199–203.

35. Faught E, Duh MS, Weiner JR, Gu´erin A, Cunnington MC. Nonadherence to antiepileptic drugs and increased mortality: Findings from the RANSOM Study. Neurology 2008; 71:1572–1578.

36. Nashef L, Hindocha N, Makoff A. Risk factors in sudden death in epilepsy (SUDEP): The quest for mechanisms. Epilepsia 2007; 48:859–871.

37. Ghali N, Nashef L. Genetics of sudden death in epilepsy. In: Lathers C, Schreider PL, Bungo MW, Leestma J (eds.): Sudden Death in Epilepsy. Forensic and Clinical Issues. Boca Raton, FL, CRC Press, 2010, pp. 267–278.

38. Goldman AM, Glasscock E, Yoo J, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL. Arrhythmia in heart and brain: KCNQ1 mutations link epilepsy and sudden unexplained death. Sci Transl Med 2009; 1:2

39. Hindocha N, Nashef L, Elmslie F, Birch R, Zuberi S, Al-Chalabi A, Crotti L, et al. Two cases of sudden unexpected death in epilepsy in a GEFS+ family with an SCN1A mutation. Epilepsia 2008; 49:360–365.

40. Haufe V, Camacho JA, Dumaine R, G¨ unther B, Bollensdorff C, von Banchet GS, Benndorf K, et al. Expression pattern of neuronal and skeletal muscle voltage-gated Na+ channels in the developing mouse heart. J Physiol 2005; 564(Pt 3):683–696.

41. Tester DJ, Spoon DB, Valdivia HH, Makielski JC, Ackerman MJ. Targeted mutational analysis of the RyR2-encoded cardiac ryanodine receptor in sudden unexplained death: A molecular autopsy of 49 medical examiner/coroner’s cases. Mayo Clin Proc 2004; 79:1380–1384.

42. Tu E, Bagnall RD, Duflou J, Semsarian CA. Post-mortem review and genetic analysis of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) cases. Brain Pathol 2011; 21:201–208.

43. Fauchier L, Babuty D, Cosnay P. Epilepsy, Brugada syndrome and the risk of sudden unexpected death. J Neurol 2000; 247:643–644.

44. Morita H, Wu J, Zipes DP. The QT syndromes: Long and short. Lancet 2008; 372:750–763.

45. Natelson BH, Suarez RV, Terrence CF, Turizo R. Patients with epilepsy who die suddenly have cardiac disease. Arch Neurol 1998; 55:857–860.

46. Teh HS, Tan HJ, Loo CY, Raymond AA. Short QTc in epilepsy patients without cardiac symptoms. Med J Malaysia 2007; 62:104–108.

47. Drake ME, Reider CR, Kay A. Electrocardiography in epilepsy patients without cardiac symptoms. Seizure 1993; 2:63–65.

48. Kiely DG, Cargill RI, Lipworth BJ. Effects of hypercapnia on hemodynamic, inotropic, lusitropic, and electrophysiologic indices in humans. Chest 1996; 109:1215–1221.

49. Lee S, Harris ND, Robinson RT, Yeoh L, Macdonald IA, Heller SR. Effects of adrenaline and potassium on QTc interval and QT dispersion in man. Eur J Clin Invest 2003; 33:93–98.

50. K¨andler L, Fiedler A, Scheer K, Wild F, Frick U, Schneider P. Early post-convulsive prolongation of QT time in children. Acta Paediatr 2005; 94:1243–1247.

51. Surges R, Walker MC. Peri-ictal heart rates depend on seizure-type. Seizure 2010; 19:453.52. Lu HR, Vlaminckx E, Hermans AN, Rohrbacher J, Van Ammel K, Towart R, Pugsley M,

et al. Predicting drug-induced changes in QT interval and arrhythmias: QT-shortening drugs point to gaps in the ICHS7B Guidelines. Br J Pharmacol 2008; 154:1427–1438.

53. Akalin F, Tirtir A, Yilmaz Y. Increased QT dispersion in epileptic children. Acta Paediatr 2003; 92:916–920.

54. Neufeld G, Lazar JM, Chari G, Kamran H, Akajagbor E, Salciccioli L,55. Kassotis J, et al. Cardiac repolarization indices in epilepsy patients. Cardiology 2009;

114:255–260.56. Extramiana F, Antzelevitch C. Amplified transmural dispersion of repolarization as the

basis for arrhythmogenesis in a canine ventricular-wedge model of short-QT syndrome. Circulation 2004; 110:3661–3666.

57. Erickson T. Cardiac activity during epileptic seizure. Arch Neurol Psych 1939; 41:511–518.

58. Nei M, Ho RT, Sperling MR. EKG abnormalities during partial seizures in refractory epilepsy. Epilepsia 2000; 4:542–548.

59. Tigaran S, Mølgaard H, McClelland R, Dam M, Jaffe AS. Evidence of cardiac ischemia during seizures in drug refractory epilepsy patients. Neurology 2003; 60:492–495.

60. Zijlmans M, Flanagan D, Gotman J. Heart rate changes and ECG abnormalities during epileptic seizures: Prevalence and definition of an objective clinical sign. Epilepsia 2002; 43:847–855.

61. Woodruff BK, Britton JW, Tigaran S, Cascino GD, Burritt MF, McConnell JP, Ravkilde J, et al. Cardiac troponin levels following monitored epileptic seizures. Neurology 2003; 60:1690–1692.

62. Chin PS, Branch KR, Becker KJ. Myocardial infarction following brief convulsive seizures. Neurology 2004; 63:2453–2454.

63. Akashi YJ, Goldstein DS, Barbaro G, Ueyama T. Takotsubo cardiomyopathy: A new form of acute, reversible heart failure. Circulation 2008; 118:2754–2762.

64. Leutmezer F, Schernthaner C, Lurger S, P¨otzelberger K, Baumgartner C. Electrocardiographic changes at the onset of epileptic seizures. Epilepsia 2003; 44:348–354.

65. Nei M, Ho RT, Abou-Khalil BW, Drislane FW, Liporace J, Romeo A, Sperling MR. EEG and ECG in sudden unexplained death in epilepsy. Epilepsia 2004; 45:338–345.

66. Espinoza PS, Lee JW, Tedrow UB, Bromfield EB, Dworetzky BA.67. Sudden unexpected near death in epilepsy: Malignant arrhythmia from a partial seizure.

Neurology 2009; 72:1702–1703.68. Schraeder PL, Lathers CM. Cardiac neural discharge and epileptogenic activity in the cat:

An animal model for unexplained death. Life Sci 1983; 32:1371–1382.69. Gupta A, Lawrence AT, Krishnan K, Kavinsky CJ, Trohman RG. Current concepts in the

mechanisms and management of druginduced QT prolongation and torsade de pointes. Am Heart J 2007; 153:891–899.

70. Wen X, Wang JS, Kivist¨o KT, Neuvonen PJ, Backman JT. In vitro evaluation of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P450 isoforms: Preferential inhibition of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Br J Clin Pharmacol 2001; 52:547–553.

71. Yap KY, Chui WK, Chan A. Drug interactions between chemotherapeutic regimens and antiepileptics. Clin Ther 2008; 30:1385–1407.

72. Mameli O, Mameli P, Tolu E, Padua G, Melis F, Caria MA, Virdis A. Analysis of central cardioarrhythmogenic triggers in experimental epilepsy. Epilepsy Res 1990; 7:210–218.

73. Schuele SU, Bermeo AC, AlexopoulosAV, Locatelli ER, Burgess RC, Dinner DS, Foldvary-Schaefer N. Video-electrographic and clinical features in patientswith ictal asystole.Neurology 2007; 69:434–441.

74. Schuele SU, Bermeo AC, Locatelli E, Burgess RC, L¨ uders HO. Ictal asystole: A benign condition? Epilepsia 2008; 49:168–171.

75. Opherk C, Coromilas J, Hirsch LJ. Heart rate and EKG changes in 102 seizures: Analysis of influencing factors. Epilepsy Res 2002; 52:117–127.

76. Rugg-Gunn FJ, Simister RJ, Squirrell M, Holdright DR, Duncan JS. Cardiac arrhythmias in focal epilepsy: A prospective long-term study. Lancet 2004; 364:2212–2219.

77. Lanz M, Oehl B, Brandt A, Schulze-Bonhage A. Seizure induced cardiac asystole in epilepsy patients undergoing long term video- EEG monitoring. Seizure 2011; 20:167–172.

78. Serafini A, Gelisse P, Reana V, Crespel A. Cardiac asystole during a cluster of right temporo-parietal seizures. Seizure 2011; 20:181–183.

79. Strzelczyk A, Bauer S, Knake S, Oertel WH, Hamer HM, Rosenow F. Ictal asystole in temporal lobe epilepsy before and after pacemaker implantation. Epileptic Disord 2008; 10:39–44.

80. Rocamora R, Kurthen M, Lickfett L, Von Oertzen J, Elger CE. Cardiac asystole in epilepsy: Clinical and neurophysiologic features. Epilepsia 2003; 44:179–185.

81. Badheka A, Rathod A, Kizilbash MA, Lai Z, Mohamad T, Shah A, Afonso L, et al. Epileptic patients who survived sudden cardiac death have increased risk of recurrent arrhythmias and death. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2010; 11:810–814.