BAB IPENDAHULUAN

Karsinoma hepatoseluler atau hepatoma merupakan kanker hati primer yang paling sering ditemukan daripada tumor hati lainnya seperti limfoma maligna, fibrosarkoma dan hemangioendotelioma.1Di Amerika Serikat sekitar 80%-90% dari tumor ganas hati primer adalah hepatoma. Angka kejadian tumor ini di Amerika Serikat hanya sekitar 2% dari seluruh karsinoma yang ada. Sebaliknya di Afrika dan Asia hepatoma adalah karsinoma yang paling seringditemukan dengan angka kejadian 100/100.000 populasi.2Pria lebih banyak daripada wanita. Lebih dari 80% pasien hepatoma menderita sirosis hati Hepatoma biasa dan sering terjadi pada pasien dengan sirosis hati yang merupakan komplikasi hepatitis virus kronik.2Hepatitis virus kronik adalah faktor risiko penting hepatoma, virus penyebabnya adalah virus hepatitis B dan C. Bayi dan anak kecil yang terinfeksi virus ini lebih mempunyai kecenderungan menderita hepatitis virus kronik daripada dewasa yang terinfeksi virus ini untuk pertama kalinya.2Pasien hepatoma 88% terinfeksi virus hepatitis B atau C. Virus ini mempunyai hubungan yang erat dengan timbulnya hepatoma. Hepatoma seringkali tak terdiagnosis karena gejala karsinoma tertutup oleh penyakit yang mendasari yaitu sirosis hati atau hepatitis kronik. Jika gejala tampak, biasanya sudah stadium lanjut dan harapan hidup sekitar beberapa minggu sampai bulan. Keluhan yang paling sering adalah berkurangnya selera makan, penurunan berat badan, nyeri di perut kanan atas dan mata tampak kuning.2Komplikasi yang sering terjadi pada sirosis adalah asites, perdarahan saluran cerna bagian atas, ensefalopati hepatika, dan sindrom hepatorenal. Sindrom hepatorenal adalah suatu keadaan pada pasien dengan hepatitis kronik, kegagalan fungsi hati, hipertensi portal, yang ditandai dengan gangguan fungsi ginjal dan sirkulasi darah. Sindrom ini mempunyai risiko kematian yang tinggi.3

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1.DefinisiKanker hati (hepatocellular carcinoma) adalah suatu kanker yang timbul dari hati. Ia juga dikenal sebagai kanker hati primer atau hepatoma. Hati terbentuk dari tipe-tipe sel yang berbeda (contohnya, pembuluh-pembuluh empedu, pembuluh-pembuluh darah, dan sel-sel penyimpan lemak). Bagaimanapun, sel-sel hati (hepatocytes) membentuk sampai 80% dari jaringan hati. Jadi, mayoritas dari kanker-kanker hati primer (lebih dari 90 sampai 95%) timbul dari sel-sel hati dan disebut kanker hepatoselular (hepatocellular cancer) atau Karsinoma (carcinoma).4Hepatoma (karsinoma hepatoseluler) adalah kanker yang berasal dari sel-sel hati. Hepatoma merupakan kanker hati primer yang paling sering ditemukan. Tumor ini merupakan tumor ganas primer pada hati yang berasal dari sel parenkim atau epitel saluran empedu atau metastase dari tumor jaringan lainnya.5

2.2.EpidemiologiKanker hati adalah kanker kelima yang paling umum di dunia. Suatu kanker yang mematikan, kanker hati akan membunuh hampir semua pasien-pasien yang menderitanya dalam waktu satu tahun. Pada tahun 1990, organisasi kesehatan dunia (WHO) memperkirakan bahwa ada kira-kira 430,000 kasus-kasus baru dari kanker hati diseluruh dunia, dan suatu jumlah yang serupa dari pasien-pasien yang meninggal sebagai suatu akibat dari penyakit ini. Sekitar tiga per empat kasus-kasus kanker hati ditemukan di Asia Tenggara (China, Hong Kong, Taiwan, Korea, dan Japan). Kanker hati juga adalah sangat umum di Afrika Sub-Sahara (Mozambique dan Afrika Selatan). Frekuensi kanker hati di Asia Tenggara dan Afrika Sub-Sahara adalah lebih besar dari 20 kasus-kasus per 100,000 populasi. Berlawanan dengannya, frekwensi kanker hati di Amerika Utara dan Eropa Barat adalah jauh lebih rendah, kurang dari lima per 100,000 populasi. Bagaimanapun, frekwensi kanker hati diantara pribumi Alaska sebanding dengan yang dapat ditemui pada Asia Tenggara. Lebih jauh, data terakhir menunjukan bahwa frekwensi kanker hati di Amerika secara keseluruhannya meningkat. Peningkatan ini disebabkan terutama oleh hepatitis C kronis, suatu infeksi hati yang menyebabkan kanker hati.4Di Amerika, frekuensi kanker hati yang paling tinggi terjadi pada imigran-imigran dari negara-negara Asia, dimana kanker hati adalah umum. Frekuensi kanker hati diantara orang-orang kulit putih (Caucasians) adalah yang paling rendah, sedangkan diantara orang-orang Amerika keturunan Afrika dan Hispanics, ia ada diantaranya. Frekuensi kanker hati adalah tinggi diantara orang-orang Asia karena kanker hati dihubungkan sangat dekat dengan infeksi hepatitis B kronis. Ini terutama begitu pada individu-individu yang telah terinfeksi dengan hepatitis B kronis untuk kebanyakan dari hidup-hidupnya.4

2.3.Faktor Risikoa) Infeksi Hepatitis B Hepatitis B adalah penyebab tertinggi timbulnya kanker hati di daerah yang tinggi prevalensinya seperti di Cina dan Indonesia. Penderita hepatitis B kronis dan pembawa virus hepatitis B (carrier) memiliki risiko terkena kanker hati yang lebih tinggi dari populasi normal. Hal ini dibuktikan pada penelitian di Taiwan, dimana lebih dari 20.000 pria diteliti secara prospektif untuk mengetahui terjadinya kanker hati. Ternyata risiko untuk terkena kanker hati pada penderita hepatitis B yang HbsAg-nya positif meningkat lebih dari 100 kali dibandingkan populasi normal.5Golongan dengan risiko tinggi ini tampaknya terbanyak mengenai penderita yang tinggal di daerah endemi Hepatitis B seperti di Indonesia, dimana penularan lebih banyak terjadi secara vertical (dari ibu ke bayi) dibanding penderita yang memperolehnya secara horizontal pada saat dewasa. Di samping dapat menimbulkan kanker hati, hepatitis B kronis juga dapat mengakibatkan Sirosis hati (pengerasan organ hati) akibat reaksi peradangan berulang. Sebagai tambahan, pasien-pasien dengan virus hepatitis B yang berada pada risiko yang paling tinggi untuk kanker hati adalah pria-pria dengan sirosis, virus hepatitis B dan riwayat kanker hati keluarga.4b) Infeksi Hepatitis CInfeksi virus hepatitis C (HCV) juga dihubungkan dengan perkembangan kanker hati. Di Jepang, virus hepatitis C hadir pada sampai dengan 75% dari kasus-kasus kanker hati. Seperti dengan virus hepatitis B, kebanyakan dari pasien-pasien virus hepatitis C dengan kanker hati mempunyai sirosis yang berkaitan dengannya. Pada beberapa studi-studi retrospektif-retrospektif (melihat kebelakang dan kedepan dalam waktu) dari sejarah alami hepatitis C, waktu rata-rata untuk mengembangkan kanker hati setelah paparan pada virus hepatitis C adalah kira-kira 28 tahun. Kanker hati terjadi kira-kira 8 sampai 10 tahun setelah perkembangan sirosis pada pasien-pasien ini dengan hepatitis C. Beberapa studi-studi prospektif Eropa melaporkan bahwa kejadian tahunan kanker hati pada pasien-pasien virus hepatitis C yang ber-sirosis berkisar dari 1.4 sampai 2.5% per tahun. Pada sisi lain, ada beberapa individu-individu yang terinfeksi virus hepatitis C kronis yang menderita kanker hati tanpa sirosis. Jadi, telah disarankan bahwa protein inti (pusat) dari virus hepatitis C adalah tertuduh pada pengembangan kanker hati. Protein inti sendiri (suatu bagian dari virus hepatitis C) diperkirakan menghalangi proses alami kematian sel atau mengganggu fungsi dari suatu gen (gen p53) penekan tumor yang normal. Akibat dari aksi-aksi ini adalah bahwa sel-sel hati terus berlanjut hidup dan reproduksi tanpa pengendalian-pengendalian normal, yang adalah apa yang terjadi pada kanker.4c) AlkoholSirosis hati yang disebabkan konsumsi alkohol yang berlebih ternyata merupakan penyebab utama terjadinya kanker hati di usia lanjut. Hal ini didukung oleh data yang dibuat di Amerika Serikat terhadap para veteran. Karena dari berbagai penelitian menunjukan bahwa konsumsi alkohol >50-70 gram per hari dan dalam jangka waktu yang lama ternyata tidak hanya meningkatkan risiko terbentuknya sirosis hati namun juga mempercepat terjadinya sirosis pada penderita hepatitis C dan kanker hati.5

d) ObesitasSuatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000 individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun mendapat terjadinya peningkatan angka mortalitas sebesar 5 kali akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (IMT 35-40) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti diketahui, obesitas merupakan faktor resiko utama untuk non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non-alcoholic steatoheptitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi kanker hati.6e) Diabetes Melitus (DM)Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktor risiko baik untuk penyakit hati kronik maupun kanker hati melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis non-alkoholik (NASH). Disamping itu, DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factors (IGFs) yang merupakan factor promotif potensial untuk kanker. Indikasi kuat asosiasi antara DM dan kanker hati terlihat dari banyak penelitian, antara lain penelitian kasus-kelola oleh hasan dkk yang melaporkan bahwa dari 115 kasus kanker hati dan 230 pasien non-kanker hati, rasio odd dari DM adalah 4.3, meskipun diakui bahwa sebagian dari kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati. Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk yang melibatkan 173.643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan-DM menemukan bahwa insidens kanker hati pada kelompok DM lebih dari 2 kali lipat dibandingkan dengan insidens kanker hati kelompok bukan-DM. Insidens juga semakin tinggi seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari 5 tahun hingga lebih dari 10 tahun). DM merupakan faktor risiko HCC tanpa memandang umur, jenis kelamin dan ras.6f) IdiopatikAntara 15-40% kanker hati ternyata tidak diketahui penyebabnya walaupun sudah dilakukan pemeriksaan yang menyeluruh. Beberapa penjelasan akhir-akhir ini menyebutkan peranan perlemakan hati - fatty liver disease - yang bukan disebabkan oleh alkohol (NASH = Non Alcohol Steato Hepatitis), dipercaya dapat menyebabkan kerusakan sel hati yang luas yang pada akhirnya menimbulkan sirosis dan kanker hati.6g) SirosisIndividu-individu dengan kebanyakan tipe-tipe sirosis hati berada pada risiko yang meningkat mengembangkan kanker hati. Sebagai tambahan pada kondisi-kondisi yang digambarkan diatas (hepatitis B, hepatitis C, alkohol, dan hemochromatosis), kekurangan alpha 1 anti-trypsin, suatu kondisi yang diturunkan/diwariskan yang dapat menyebabkan sirosis, mungkin menjurus pada kanker hati. Kanker hati juga dihubungkan sangat erat dengan kelainan biokimia pada masa kanak-kanak yang berakibat pada sirosis dini.Penyebab-penyebab tertentu dari sirosis lebih jarang dikaitkan dengan kanker hati daripada penyebab-penyebab lainnya. Contohnya, kanker hati jarang terlihat dengan sirosis pada penyakit Wilson (metabolisme tembaga yang abnormal) atau primary sclerosing cholangitis (luka parut dan penyempitan pembuluh-pembuluh empedu yang kronis). Begitu juga biasanya diperkirakan bahwa kanker hati adalah jarang ditemukan pada primary biliary cirrhosis (PBC). Studi-studi akhir ini, bagaimanapun, menunjukan bahwa frekwensi kanker hati pada PBC adalah sebanding dengan yang pada bentuk-bentuk lain sirosis.4

2.4.Gejala KlinisPada permulaannya penyakit ini berjalan perlahan, dan banyak tanpa keluhan. Lebih dari 75% tidak memberikan gejala-gejala khas. Ada penderita yang sudah ada kanker yang besar sampai 10 cm pun tidak merasakan apa-apa. Keluhan utama yang sering adalah keluhan sakit perut atau rasa penuh ataupun ada rasa bengkak di perut kanan atas dan nafsu makan berkurang, berat badan menurun, dan rasa lemas. Keluhan lain terjadinya perut membesar karena ascites (penimbunan cairan dalam rongga perut), mual, tidak bisa tidur, nyeri otot, berak hitam, demam, bengkak kaki, kuning, muntah, gatal, muntah darah, perdarahan dari dubur, dan lain-lain.72.5.DiagnosisDengankemajuan teknologi yang semakincanggih dan maju pesat, maka berkembang pula cara-cara diagnosis dan terapi yang lebih menjanjikan dewasa ini. Kanker hati selular yang kecil pun sudah bisa dideteksi lebih awal terutamanya dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70 95%1,4,8 dan pendekatan laboratorium alphafetoprotein yang akurasinya 60 70%.8Kriteria diagnosa Kanker Hati Selular (KHS) menurut PPHI (Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia), yaitu: 1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri. 2. AFP (Alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg per ml. 3. Ultrasonography (USG), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scann (CT Scann), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Angiography, ataupun Positron Emission Tomography (PET) yang menunjukkan adanya KHS. 4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya KHS. 5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan KHS. Diagnosa KHS didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima.

2.6.Stadium PenyakitStadium I: Satu fokal tumor berdiametes < 3cm yang terbatas hanya pada salah satu segment tetapi bukan di segment I hati.Stadium II: Satu fokal tumor berdiameter > 3 cm. Tumor terbatas pada segement I atau multi-fokal terbatas pada lobus kanan/kiriStadium III: Tumor pada segment I meluas ke lobus kiri (segment IV) atas ke lobus kanan segment V dan VIII atau tumor dengan invasi peripheral ke sistem pembuluh darah (vascular) atau pembuluh empedu (billiary duct) tetapi hanya terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati.Stadium IV: Multi-fokal atau diffuse tumor yang mengenai lobus kanan dan lobus kiri hati. atau tumor dengan invasi ke dalam pembuluh darah hati (intra hepaticvaskuler) ataupun pembuluh empedu (biliary duct) atau tumor dengan invasi ke pembuluh darah di luar hati (extra hepatic vessel) seperti pembuluh darah vena limpa (vena lienalis) atau vena cava inferior atau adanya metastase keluar dari hati (extra hepatic metastase).

2.7.PemeriksaanPenunjanga) AlphafetoproteinSensitivitas Alphafetoprotein (AFP) untuk mendiagnosa KHS 60% 70%, artinya hanya pada 60% 70% saja dari penderita kanker hati ini menunjukkan peninggian nilai AFP, sedangkan pada 30% 40% penderita nilai AFP nya normal. Spesifitas AFP hanya berkisar 60% artinya bila ada pasien yang diperiksa darahnya dijumpai AFP yang tinggi, belum bisa dipastikan hanya mempunyai kanker hati ini sebab AFP juga dapat meninggi pada keadaan bukan kanker hati seperti pada sirrhosis hati dan hepatitis kronik, kanker testis, dan terratoma.9b) AJH (aspirasijarumhalus)Biopsi aspirasi dengan jarum halus (fine needle aspiration biopsy) terutama ditujukan untuk menilai apakah suatu lesi yang ditemukan pada pemeriksaan radiologi imaging dan laboratorium AFP itu benar pasti suatu hepatoma. Tindakan biopsi aspirasi yang dilakukan oleh ahli patologi anatomi ini hendaknya dipandu oleh seorang ahli radiologi dengan menggunakan peralatan ultrasonografi atau CT scann fluoroscopy sehingga hasil yang diperoleh akurat. Cara melakukan biopsi dengan dituntun oleh USG ataupun CT scann mudah, aman, dan dapat ditolerir oleh pasien dan tumor yang akan dibiopsi dapat terlihat jelas pada layar televisi berikut dengan jarum biopsi yang berjalan persis menuju tumor, sehingga jelaslah hasil yang diperoleh mempunyai nilai diagnostik dan akurasi yang tinggi karena benar jaringan tumor ini yang diambil oleh jarum biopsi itu dan bukanlah jaringan sehat di sekitar tumor.c) Ultrasonography (USG) AbdomenDengan USG hitam putih (grey scale) yang sederhana (conventional) hati yang normal tampak warna ke-abuan dan texture merata (homogen). Bila ada kanker langsung dapat terlihat jelas berupa benjolan (nodule) berwarna kehitaman, atau berwarna kehitaman campur keputihan dan jumlahnya bervariasi pada tiap pasien bisa satu, dua atau lebih atau banyak sekali dan merata pada seluruh hati, ataukah satu nodule yang besar dan berkapsul atau tidak berkapsul. Sayangnya USG conventional hanya dapat memperlihatkan benjolan kanker hati diameter 2 cm 3 cm saja. Tapi bila USG conventional ini dilengkapi dengan perangkat lunak harmonik system bisa mendeteksi benjolan kanker diameter 1 cm 2 cm, namun nilai akurasi ketepatan diagnosanya hanya 60%. Rendahnya nilai akurasi ini disebabkan walaupun USG conventional ini dapat mendeteksi adanya benjolan kanker namun tak dapat melihat adanya pembuluh darah baru (neo-vascular).d) CT ScanDi samping USG diperlukan CT scann sebagai pelengkap yang dapat menilai seluruh segmen hati dalam satu potongan gambar yang dengan USG gambar hati itu hanya bisa dibuat sebagian-sebagian saja. CT scann yang saat ini teknologinya berkembang pesat telah pula menunjukkan akurasi yang tinggi apalagi dengan menggunakan teknik hellical CT scann, multislice yang sanggup membuat irisan-irisan yang sangat halus sehingga kanker yang paling kecil pun tidak terlewatkan. Lebih canggih lagi sekarang CT scann sudah dapat membuat gambar kanker dalam tiga dimensi dan empat dimensi dengan sangat jelas dan dapat pula memperlihatkan hubungan kanker ini dengan jaringan tubuh sekitarnya.e) AngiografyDicadangkan hanya untuk penderita kanker hati-nya yang dari hasil pemeriksaan USG dan CT scann diperkirakan masih ada tindakan terapi bedah atau non-bedah masih yang mungkin dilakukan untuk menyelamatkan penderita. Pada setiap pasien yang akan menjalani operasi reseksi hati harus dilakukan pemeriksaan angiografi. Dengan angiografi ini dapat dilihat berapa luas kanker yang sebenarnya. Kanker yang kita lihat dengan USG yang diperkirakan kecil sesuai dengan ukuran pada USG bisa saja ukuran sebenarnya dua atau tiga kali lebih besar. Angigrafi bisa memperlihatkan ukuran kanker yang sebenarnya. Lebih lengkap lagi bila dilakukan CT angiography yang dapat memperjelas batas antara kanker dan jaringan sehat di sekitarnya sehingga ahli bedah sewaktu melakukan operasi membuang kanker hati itu tahu menentukan di mana harus dibuat batas sayatannya.14

2.8.PengobatanPengobatan hepatoma masih belum memuaskan, banyak kasus didasari oleh sirosis hati. Pasien sirosis hati mempunyai toleransi yang buruk pada operasi segmentektomi pada hepatoma. Selain operasi masih ada banyak cara misalnya transplantasi hati, kemoterapi, emboli intra arteri, injeksi tumor dengan etanol agar terjadi nekrosis tumor, tetapi hasil tindakan tersebut masih belum memuaskan dan angka harapan hidup 5 tahun masih sangat rendah.2Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta seringnya multi-nodularitas, resektabilitas kanker hati sangat rendah. Di samping itu kanker hati juga sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif. Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada-tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan hepatik.a) Transplantasi hatiBagi pasien kanker hati dan sirosis hati, transplantasi hati memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi. Kematian pasca transplantasi tersering disebabkan oleh rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan. Rekurensi tumor bahkan mungkin diperkuat oleh obat antirejeksi yang harus diberikan. Tumor yang berdiameter kurang dari 3 cm lebih jarang kambuh dibandingkan dengan tumor yang diamternya lebih dari 5 cm.6b) Reseksi hepatikUntuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanya mempunyai fungsi hati normal pilihan utama terapi adalah reseksi hepatik. Namun untuk pasien sirosis diperlukan kriteria seleksi karena operasi dapat memicu timbulnya gagal hati yang harapan hidupnya menurun. Parameter yang dapat digunakan adalah skor child plug dan derajat hipertensi portal atau kadar bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek yang bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang m bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dapat mencapai 70%. Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya metastatis ekstrahepatik,kanker hati difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut dan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi ketahanan pasien menjalani operasi.6c) Ablasi tumor perkutanDestruksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan kimia (alkohol, asam asetat) atau dengan memodifikasi suhunya (radiofrequency, microwave, laser, cryoablation). Injeksi etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilih untuk tumor kecil karena efikasinya tinggi, efek sampingnya rendah serta relatif murah. Dasar kerjanya adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusi vaskular dan fibrosis. Untuk tumor kecil (diameter 3,52,8-3,5