Cell Death Pengampu :Prof. Dr. M. Nurhalim Shahib, dr.

Oleh :Arisa Siti Sofiah 131620150001Dian Wijayanti 131620150002Christoper Kusumo 131620150003Yane Octiani Suhendar 131620150004Mutiara Nabilla Jusuf131620150005Elyna Mahruzza Putri131620150006

UNIVERSITAS PADJAJARAN BANDUNG2015 / 2016

Definisi Cell DeathKegagalan sel untuk memelihara fungsi utamanya.

Mekanisme tubuh untuk mempertahankan homeostasis ataupun terjadi karena faktor eksternal/patologis.

Cell deathAutofagi

Apoptosis

Necrosis

AUTOFAGI

LISOSOMLisosome : Lyso Pencernaan Soma Tubuh

Ribosom Retikulum Endoplasma Membran inti Sitoplasma LISOSOM

Tempat pembentukan :- Retikulum endoplasma- Golgi

Lisosom menghasilkan enzim hidrolisis

FUNGSI LISOSOMPencernaan intrasel Untuk mencerna zat- zat yang masuk ke dalam sel

Menyerap makromolekul / substansi yang lebih besar dari lingkungannya

Autofagi Menghancurkan bagian-bagian yang sudah tidak berfungsi untuk kemudian dibuang (eksositosin)

Autolisis Memecah selnya sendiri bila sel tersebut kelainan

AUTOFAGIAutofagi Yunani : Auto Self Phagy Eating

Autofagi Proses katabolisme berupa pemecahan komponen sel itu sendiri melalui lisosom.

Autofagi Recycling / pendaurulangan

PROSES AUTOFAGISangat beraturan

Memegang peranan dalam reproduksi, differensiasi, dan homeostasis sel

Menjaga keseimbangan antara sintesis, pemecahan dan pendaurulangan produk sel

Mengalokasikan ulang nutrien : Proses yang tidak perlu Proses yang lebih penting

Protein dan organel didegradasi dan diresintesis (Turned Over)

PROSES AUTOFAGI

TIPE TIPE AUTOFAGIMakro autofagi

Mikro autofagi

Chaperone Mediated Autofagi

MAKRO - AUTOFAGIJalur utama

Mencerna organel sel yang rusak / protein yang tidak terpakai

Pembentukan membran ganda / berbentuk de-novo disekitar substrat sitoplasma yang mengikat dirinya sendiri untuk menelan komponen sitosolik (protein dan atau seluruh organel), yang menurun setelah terjadinya fusi dengan lisosom.

MIKRO AUTOFAGIInvaginasi langsung pada bahan ke dalam lisosom

Melibatkan material sitoplasma yang secara langsung dicerna oleh lisosom.

Hal ini terjadi melalui invaginasi, yang berarti melipat ke dalam membran lisosom, atau tonjolan keluar seluler

CHAPERONE MEDIATED AUTOFAGIJalur yang sangat kompleks dan spesifikPenurunan protein sitosolik tertentu yang ditandai dengan rangkaian peptida spesifik

Molekul Chaperone mengikat dan mengangkut protein kompleks reseptor

Lisosome

PEXOFAGI, MITOFAGI, XENOFAGIPexofagi Pemilihan autofagi untuk penurunan peroksisom (Makro-pexofagi dan Mikro-pexofagi)

Mitofagi Pemilihan autofagi untuk penurunan mitokondria (Makro-mitofagi dan Mikro-mitofagi)

Xenofagi Pemilihan autofagi untuk penurunan bakteri dan virus intrasel (Makro-xenofagi dan Mikro-xenofagi)

Autofagi dan Kekurangan NutrisiKekurangan gizi menginduksi autofagi

Protein dibutuhkan untuk terdegradasi asam amino terdaur-ulang sintesis protein yang penting untuk kelangsungan hidup

Komponen non-vital menurun

Memastikan komponen vital dapat berlanjut

AUTOFAGI DAN INFEKSIAutofagi merusak beberapa bakteri termasuk sel

Virus stomatitits vesikular diyakini diikat oleh autophagosom dari sitosol berpindah ke endosom deteksi berlangsung oleh komponen PRRs yang disebut tell-like receptor 7 mendeteksi RNA rantai tunggal jalur intraseluler dimulaimenginduksi interferon dan sitokin virusbagian-bagian virus dan bakteri menahan jalur autofagi untuk melangsungkanreplikasi mereka sendiri

AUTOFAGI DAN INFEKSIGalectin-8 baru-baru ini dikenal sebagai intraseluler Reseptor-berbahaya mengikat ke vakuola yang rusak mengikat adaptor autofagi seperti NDP52 terbentuk autofagosom Bakteri tergegradasi

Galectin-8 mampu melakukan autofagi terhadap patogen intraseluler

KEMATIAN SEL TERPROGRAMBerhubungan dengan autofagosom dan tergantung pada protein autofagi

PERTANYAAN Penyebab kematian ? Apakah autofagi Mencegah kematian?

Secara morfologi dan histokimia perkembangan tentang hubungan antara autofagi dan kematian sel (-)

KEMATIAN SEL TERPROGRAMMenjadi argumen bahwa autofagi dalam kematian sel merupakan salah satu mekanisme untuk kelangsungan hidup

Contoh : Metamorfosis serangga

Studi farmakologi dan biokimia : kelangsungan hidup dan kematian sel autofagi dapat dibeda-bedakan dari tipe dan tingkat regulasi tanda-tanda selama stress partikular setelah terinfeksi virus. Meskipun demikian, temuan ini belum diteliti dalam sistem non-virus

AUTOFAGI DAN KANKERKanker Beberapa jalur yang berbeda yang meregulasi differensiasi sel terganggu

Peran penting autofagi pada kanker :- berkontribusi melawan kanker- berkontribusi dalam pertumbuhan kanker

AUTOFAGI DAN KANKERKontribusi melawan kanker :- Mengasingkan organel yang hancur- Merangsang differensiasi sel- Meningkatkan katabolisme protein- Mematikan sel kanker

Kontribusi dalam pertumbuhan kanker :mempertahankan kelangsungan hidup sel tumor / menghancurkan mediator apoptosis selama autofagi

AUTOFAGI DAN KANKERPerannya masih diteliti dan dipelajari

Penelitian terkini :Bahwa autofagi lebih mirip dikenal sebagai supresi tumor dibandingkan sebagai model kelangsungan hidup sel tumor

AUTOFAGI SEBAGAI SUPRESI TUMORAutofagi memelihara homeostasis

Homeostasis terganggu Pertumbuhan tumor

Fungsi :- Kemampuan untuk mengeluarkan protein dan organel yang rusak- Membatasi pertumbuhan sel secara instan

AUTOFAGI SEBAGAI SUPRESI TUMOREksperimenBeclin-1 : sebagai protein yang meregulasi autofagiVariasi Beclin-1 pada tikus* Beclin-1 heterozygous pencetus tumor (+)* Beclin-1 dihasilkan berlebihan perkembangan tumor terhambat

AUTOFAGI UNTUK KELANGSUNGAN HIDUP SEL TUMORMetabolisme meningkat

Proliferasi sel meningkat

Metabolisme energi meningkat

Sel stress

Autofagi meningkat dalam rangka recycle ATP

Survival sel tumor meningkat

TARGET TERAPISolusi terapi baru untuk memerangi kanker

Strategi pencegah kanker :Menginduksi autofagi dan meningkatkan komponen-komponen penekanan tumorMenghambat autofagi dan menginduksi apoptosis

APOPTOSIS

ApoptosisApoptosis Greek Falling off, as leaves from a tree.

Pada organisme multiseluler, sel yang tidak lagi dibutuhkan atau yang akan menggangu homeostasis tubuh akan dihancurkan dengan cara regulasi sel berupa programmed cell death (Apoptosis).

Definisi ApoptosisApoptosis kematian sel terprogram, penting dalam berbagai proses biologi.

ditandai dengan gambaran morfologi dan biokimiawi khas.

Etiologi : stimuli fisiologis maupun patologis tanpa menimbulkan reaksi radang

Apoptosis terdiri dari 3 fase :Fase Induksi tergantung pada sinyal penyebab kematian ( ROS,ceramide, protein Bcl2, Bax, Bad)

Fase Efektor Pusat pengatur yaitu mitokondria

Fase Degradasi Terjadi pada inti sel dan sitoplasma

Mekanisme ApoptosisIntrinsik apoptosis merupakan suatu respon sel terhadap kondisi stress intraseluler yang bersifat multipel (kerusakan DNA, stress oksidatif, cytosolic Ca2+ overload, mild exitotoxicity)

Ekstrinsik apoptosis terjadi karena adanya sinyal stress ekstraseluler yang akan ditangkap oleh reseptor transmembran spesifik, yaitu : FAS dan TNF .

Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitik yang disebut caspases.

PROSES APOPTOSIS Retraksi pseudopodi pengkerutan nukleus kondensasi kromatin fragmented organel-organel fagositosis

PERAN FISIOLOGIS APOPTOSISproses yang diperlukan dalam perkembangan embriologi dan homoeostasis jaringan

Respon fisiologis normal terhadap stimulus dari luar, termasuk kerusakan DNA yang bersifat irreversibel.

Hubungan apoptosis dengan klinisPeningkatan apoptosis

Immunodeficiency : AIDS

Neurodegenerative diseases : Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis;

Ischaemic injury after myocardial infarction dan stroke

Autoimmune diseases : hepatitis and graft versus host disease.

Penurunan/penghambatan apoptosis

malignancies, autoimmune disorders: systemic lupus erythematosus, and some viral Infections.

NECROSIS

DEFINISISalah satu pola dasar kematian sel & kematian jaringan pada tubuh yang hidup, dimana sel tidak akan kembali normal (irreversible)

Nekrosis terjadi setelah suplai darah hilang , terpajan toksin & ditandai dengan pembengkakan sel, denaturasi protein, & kerusakan organel akibat : irreversible, perubahan struktur sel, & fungsi

KLASIFIKASINekrosis KoagulativeInfark GInjal

2. Liquefactive NecrosisInfark otak & absesNekrosis KaseosaInfeksi TB

Nekrosis LemakKomplikasi Pankreatitis

Nekrosis FibrinoidPenyakit Autoimun & malignancy

ETIOLOGI NEKROSISIskhemi- akibat : anoksia atau hipoksia seluler- Obs. Aliran darah, anemia (pembawa O2 kurang), intoxikasi CO, peny. Paru (O2)

Agens biologic- toxin (bakteri, virus, parasite)

Agens kimia- tubuh : Na & glukosa () keseimbangan osmosis terganggu nekrosis - luar : gas kloroform merusak parenkim hati

ETIOLOGI NEKROSISAgens fisik- trauma, suhu ektrim, listrik, cahaya, radiasi kerusakan inti nekrosis

Kerentanan (hypersensitivity)- hipersensitii pada obat sulfat nekrosis tubulus ginjal (variasi individu)

MEKANISME NEKROSISDeplesi ATP

Deprivasi O2

Homeostasis kalsium hilang

Defek permeabilitas membrane plasma

Kerusakan mitokondria

SIMPULANCell Death adalah kegagalan sel untuk memelihara fungsi utamanya.Cell death terdiri dari :AutofagiApoptosisNecrosisAutofagi adalah proses katabolisme berupa pemecahan komponen sel itu sendiri melalui lisosom juga bisa berupa recycling / pendaurulanganApoptosis adalah kematian sel terprogram, penting dalam berbagai proses biologi.Nekrosis adalah pola dasar kematian sel & kematian jaringan pada tubuh yang hidup, dimana sel tidak akan kembali normal (irreversible)

SIMPULANCell death terjadi pada kondisi klinis seperti :Immunodeficiency (AIDS), Neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson's, & amyotrophic lateral sclerosis), Ischaemic injury after myocardial infarction & stroke, Autoimmune diseases (hepatitis and graft versus host disease), malignancies, autoimmune disorders (systemic lupus erythematosus, and some viral Infections)Infeksi TB, Infark Ginjal, Infark otak & abses.

DAFTAR PUSTAKA1. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 1972;26:2392572. Galluzzi L, et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death and Differentiation. 2012; 107-120.3. Hadi RS. Mekanisme apotosis pada regresi sel luteal. 2011. Jakarta: Pharma Medika. Vol 3 no 1.4. Kumar, Vinay; Ramzi S. Cotran; Stanley L. Robbins. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins, Ed.7, Vol.1. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.5. Lestari, Ajeng S.P. dan Agus Mulyono. 2011. Analisis Citra Ginjal untuk Identifikasi Sel Piknosis dan Sel Nekrosis. Jurnal Neutrino Vol.4, No.1, p:48-66. Diakses dari http://ejournal.uin_malang.ac.id/index.php/NEUTRINO/article/download/1658/pdf. Diakses 2 November 2013.6. Pringgoutomo, S.; S. Himawan; A. Tjarta. 2002. Buku Ajar Patologi I. Jakarta: Sagung Seto.7. Sarjadi. 2003. Patologi Umum. Semarang: Badan Penerbit Universitas Diponegoro.

TERIMA KASIH

Apoptosis atau Programmed Cell Death (PCD), adalah suatu proses fisiologis yang berperan dalam regulasi sel yang tidak lagi dibutuhkan akan diterminasi sehingga homeostasis tubuh terjaga.

**Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitic yang disebut caspases, yang akan memicu kematian sel dengan cara memecah spesifik protein di sitoplasma dan nucleus

*Cdd2012, *http://science.howstuffworks.com/life/cellular-microscopic/apoptosis.htm*Apoptosis is accompanied by rounding-up of the cell, retraction of pseudopodes, reduction of cellular volume (pyknosis), chromatin condensation, nuclear fragmentation (karyorrhexis), classically little or no ultrastructural modifications of cytoplasmic organelles, plasma membrane blebbing (but maintenance of its integrity until the final stages of the process) and engulfment by resident phagocytes (in vivo).

* 1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2744427/)

2. Cell Death and Differentiation (2012) 19, 107120; doi:10.1038/cdd.2011.96; published online 15 July 2011*