DEFISIENSI ANTITROMBIN III

Indah Maulidawati

Divisi Hematologi & Onkologi Medik Dept. Ilmu Penyakit Dalam

FK USU/ RSUP HAM/ RSPM

I. PENDAHULUAN

Antitrombin (AT) adalah inaktivator kuat terhadap trombin dan faktor Xa dan inhibitor

utama pembekuan darah.  Defisiensi AT bawaan jarang terjadi, dengan prevalensi pada

populasi umum antara 1 dari 500 dan 1 dari 5000. Terbagi atas kuantitatif (tipe I) atau

kualitatif (tipe II). Tipe II dibagi menjadi lebih umum, tapi kurang thrombogenic, defisiensi

tipe IIb disebabkan oleh defek pada ikatan heparin dari AT, tipe IIa disebabkan oleh mutasi

pada ikatan trombin. Defisiensi tipe IIc yang pleiotropic juga ada.1,2

Pada evaluasi trombofilia individual, tes fungsional AT (aktivitas AT) harus digunakan

dan diagnosis defisiensi AT  hanya ditegakkan setelah penyebab lain yang didapat telah

disingkirkan dan pemeriksaan AT ulang pada sampel tambahan  telah dilakukan. Hasil

pemeriksaan antigen AT lanjutan  mengarah kepada perbedaan antara defisiensi tipe I dan

tipe II . Tes khusus lebih lanjut membantu klasifikasi defisiensi tipe II, tapi ini biasanya tidak

dilakukan untuk tujuan klinis, meskipun mungkin bisa membantu untuk menilai risiko

trombosis. Defisiensi AT  dikaitkan dengan peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE)

dan keguguran.1.2 Hubungannya dengan trombosis arteri hanya sedikit. Profilaksis VTE dan

manajemen pengobatan akan dibahas dalam tulisan ini.

1

Reading Assignment

Div. Hematologi & Onkologi Medik

Presentator : dr. Indah Maulidawati

II. EPIDEMIOLOGI

Defisiensi AT bawaan adalah gangguan autosomal dominan yang jarang. Kebanyakan

kasus yang heterozigot. Homozigositas untuk defisiensi AT jarang dan hampir selalu

berakibat fatal dalam kandungan. Tingkat prevalensi defisiensi AT dilaporkan 1 dalam 500 -

5000 (0.2 - 0.02 %) dalam keseluruhan populasi.1,2,3,4

 

III. FISIOLOGI

Antitrombin adalah serin protease inhibitor (serpin) yang menginaktivasi trombin secara

fisiologis (faktor IIa) dan faktor Xa (FXA) (Gambar 1) dan, pada tingkat lebih rendah, faktor

IXa, XIa, XIIa, aktivator plasminogen jaringan (TPA), urokinase, tripsin, plasmin dan

kallikrein. AT adalah sebuah a2-globulin disintesis terutama di hati, memiliki waktu paruh

sekitar 2,4 hari dan berat molekul 58 200 Da, dan berisi 432 asam amino. Ada dua isoform

dari protein AT dalam sirkulasi, isoform a (90-95%) dan b (5-10%). Isoform b menunjukkan

afinitas lebih tinggi  untuk heparin karena kurangnya glikosilasi pada Asn 135, namun peran

fisiologisnya masih belum jelas. Antitrombin secara fisiologis beredar dalam bentuk yang

memiliki aktivitas penghambatan rendah. Efek antikoagulan dari AT dipercepat setidaknya

seribu kali oleh adanya heparin dan heparin-like glycosaminoglycans lainnya, misalnya

heparan sulfat. Oleh karena heparin bebas tidak didapati dalam sirkulasi dalam keadaan

fisiologis normal, maka terpikir bahwa sulfat heparan terletak di endotelium vaskular yang

merupakan tulang punggung utama mekanisme percepatan ini. Penggunaan terapi heparin

sebagai antikoagulan bekerja melalui potensiasi AT endogen.

 Selain peran antikoagulan nya, AT telah ditemukan memiliki efek anti-inflamasi yang

penting yang terjadi dalam kaitannya dengan interaksi dengan endotelium. Dengan

menghambat trombin dan FXA, mengurangi pelepasan thrombin/FXa-mediated sitokin

proinflamasi seperti interleukin 6 dan interleukin 8. Dengan mengikat heparan sulfat

pada endotelium, AT meningkatkan produksi sitokin prostasiklin anti-inflamasi, yang

kemudian mencetuskan relaksasi otot polos dan vasodilatasi dan menghambat agregasi

trombosit.1,5,6,7,8

 

2

IV. Kadar AT yang berhubungan dengan terjadinya trombosis

Kadar plasma normal AT berkisar dari 112 sampai 140 µg/ml. Karena adanya variasi

antar laboratorium, sebagian besar laboratorium mengungkapkan kadar antigen AT dan

aktivitasnya dalam persentase, dengan rentang normal sekitar 80-120%, di mana 100% dari

AT sesuai dengan 1 unit AT di 1 mL referensi plasma. Kebanyakan pasien dengan kelainan

bawaan, defisiensi AT heterozigot memiliki kadar aktifitas AT di kisaran 40-60%.1,7,9,10

 IV. Tipe dari Defisiensi Anti Trombin1,2,6,7,9,10

1. Defisiensi AT Herediter.

Defisiensi AT bawaan dibagi menjadi defisiensi tipe I (Tabel 1), di mana baik aktivitas

fungsional dan tingkat antigenik AT yang proporsional berkurang (defisiensi

kuantitatif), dan defisiensi tipe II, di mana kadar antigen yang normal ditemukan dalam

hubungan dengan aktifitas AT yang rendah karena protein disfungsional (defisiensi

kualitatif). Defisiensi Tipe II dapat dibagi kepada tiga jenis (Tabel 1), tergantung pada

lokasi mutasi. Tipe IIa disebabkan oleh mutasi yang mempengaruhi bagian reaktif AT

(yaitu daerah di mana AT mengikat target protease). Tipe IIb dicirikan oleh kelainan

domain ikatan AT terhadap heparin, mengganggu aktivitas AT bila ada heparin. Tipe IIc

adalah kelompok pleiotropic dari mutasi yang dekat lokasi lingkaran reaktif, yang

mungkin mengganggu mobilitas daerah lingkaran reaktif setelah mengikat heparin,

sehingga mempengaruhi interaksi AT dengan trombin. Tipe IIc menunjukkan penurunan

3

kadar antigen dari AT bermutasi, yang mungkin disebabkan oleh berkurangnya sintesis

dan sekresi, serta peningkatan katabolisme.

2. Defisiensi AT Didapat

4

V. MANIFESTASI KLINIS1,2,7,8

1. Manifestasi Tromboembolik

Pasien dengan defisiensi AT berada pada peningkatan risiko tromboemboli signifikan ,

terutama dalam sirkulasi vena. Defisiensi AT mengarah kepada risiko tinggi VTE.

Meskipun beberapa kasus tromboemboli arteri  pada pasien defisiensi AT dilaporkan,

asosiasi ini jauh lebih lemah.

VTE biasanya terjadi sebagai thrombosis vena dalam dari kaki dan lengan dan emboli

paru, tetapi bisa juga terjadi pada tempat yang tidak biasa, seperti vena otak atau sinus,

mesenterika, portal, hepatik, ginjal dan retina. Kira-kira, 60% dari VTE pada pasien

dengan defisiensi AT beralasan, dan 40% berhubungan dengan faktor risiko

sementara. VTE jarang terjadi selama dua dekade pertama kehidupan, mungkin sebagai

akibat dari efek pelindung trombin inhibitor tingkat tinggi alami lain, a2-

macroglobulin. Risiko meningkat secara signifikan sekitar usia 20 tahun, dan pada usia 50

tahun, sekitar 50% dari individu dengan defisiensi AT akan memiliki suatu episode VTE.

Namun, perlu dicatat bahwa individu dengan defisiensi tipe IIb memiliki risiko signifikan

lebih rendah untuk trombosis daripada individu dengan jenis defisiensi AT

lainnya. Pengamatan ini berpendapat untuk pengujian tambahan untuk

mensubklasifikasi individu dengan defisiensi AT bawaan, karena ini mempengaruhi

pembahasan risiko seumur hidup dari VTE pada individu tersebut. 

2. Resisten terhadap Heparin

Pasien dengan defisiensi AT mungkin memiliki resistensi terhadap terapi dengan heparin

dan mungkin memerlukan dosis heparin yang lebih tinggi untuk pencapaian terapi activated

partial thromboplastin time (aPTT) dan antikoagulasi protektif, yang mungkin menjadi

petunjuk pertama dari defek yang mendasari.

3. Komplikasi terkait Kehamilan

VTE selama kehamilan. Risiko kehamilan terkait VTE pada wanita dengan defisiensi

AT adalah tinggi jika tidak ada profilaksis antikoagulan diberikan. Wanita dengan defisiensi

AT yang belum memiliki VTE sebelumnya , 31% akan mengembangkan VTE selama

kehamilan, dan pada wanita dengan VTE sebelumnya, tingkat ini adalah 49% . Lebih dari

setengah dari episode VTE terjadi postpartum.

5

Kehilangan Janin. Risiko kematian janin sedikit meningkat pada wanita dengan

defisiensi AT: Data retrospektif 260 kehamilan pada 108 wanita dengan defisiensi AT 

menunjukkan bahwa 19,2% dari kehamilan pada wanita dengan defisiensi AT berakhir

dengan kehilangan janin dibandingkan dengan 12,2% pada wanita tanpa trombofilia.

Keguguran dapat terjadi setelah minggu 28 (2,3% kehamilan pada wanita dengan defisiensi

AT dan 0,6% pada wanita tanpa trombofilia) atau sebelum minggu 28 (16,9% dan

11,6% masing-masing). Yang perlu diperhatikan adalah bahwa data tersebut menunjukkan

bahwa probabilitas untuk hasil kehamilan yang diharapkan pada wanita dengan defisiensi

AT masih tinggi. Sayangnya, tidak jelas apakah wanita yang dilaporkan dalam penelitian ini

telah menerima antikoagulan profilaksis selama kehamilan atau tidak. Namun, hasil

kehamilan yang relatif baik bahkan tanpa adanya thromboprophylaxis juga dilaporkan

dalam prospektif studi berikutnya, yang menunjukkan hasil kehamilan yang baik pada 80%

(empat dari lima) perempuan dengan defisiensi AT yang tidak menerima profilaksis

antikoagulan.

VI. DIAGNOSIS1,2,5,6,7,8,9,10

Diagnosis Laboratorium

Tes pertama yang sesuai untuk dilakukan ketika mengevaluasi defisiensi AT adalah uji

fungsional AT. Tidak perlu untuk melakukan tes antigen AT secara rutin, baik sebagai tes

skrining atau tes tambahan, jika aktivitas AT normal. Karena kadar antigen AT yang normal

tidak menyingkirkan defisiensi tipe II dan karena tipe II jauh lebih umum daripada tipe I,

sejumlah besar kasus defisiensi AT akan terjawab jika hanya kadar antigen digunakan untuk

tujuan skrining. Pemeriksaan AT sebaiknya dihindari pada keadaan trombosis akut dan

sebaiknya dilakukan beberapa hari setelah penghentian terapi heparin, baik pada trombosis

akut dan terapi heparin secara transien dapat menurunkan kadar AT. Pada pasien yang

memakai antagonis vitamin K, kadar AT dapat meningkat dan defisiensi AT mungkin akan

tertutup. Semua penyebab defisiensi AT didapat (Tabel 2) harus disingkirkan sebelum

mengklasifikasikan pasien dengan kelainan hasil tes defisiensi sebagai defisiensi AT

bawaan. Mungkin perlu untuk menguji orang tua pasien untuk menentukan apakah

defisiensi AT turun-temurun. Jika tes fungsional abnormal, kadar antigen AT dapat

dilakukan untuk membantu membedakan antara defisiensi tipe I dan tipe II. Perbedaan

6

subtipe defisiensi AT mungkin secara klinis relevan, karena subtipe IIb memiliki risiko

trombosis jauh lebih rendah dibandingkan subtipe lain.

1. Tes Fungsional

Tes Fungsional AT adalah tes amidolytic (kromogenik). Serum plasma pasien diinkubasi

dengan adanya heparin dengan kelebihan trombin atau FXA. AT pada plasma pasien

bereaksi dengan dan menetralkan trombin atau FXA, reaksi yang dikatalisasi oleh

heparin. Jumlah trombin atau FXA yang tersisa tidak dinetralkan berbanding terbalik

dengan tingkat aktivitas AT pasien, dan trombin atau FXA tersisa ini kemudian diukur

menggunakan sistem deteksi kromogenik otomatis.  Seperti halnya defisiensi AT yang lain,

aktivitas fungsional juga rendah pada tipe IIb. Defek ditandai dengan gangguan pengikatan

AT dan heparin. Subtipe ini dapat diidentifikasi dengan (i) two-dimensional counter/

crossed immunoelectrophoresis, (ii) Tes aktifitas AT dilakukan pada ketiadaan atau dengan

heparin konsentrasi rendah  (yang disebut uji aktivitas AT progresif ), atau (iii) analisis

mutasi gen dengan sekuensing. Meskipun mengidentifikasi defisiensi  AT pada pasien

subtipe IIb membutuhkankan konseling dari anggota keluarga yang terkena bahwa mereka

mungkin memiliki risiko yang relatif rendah untuk trombosis, pembedaan subtipe ini

biasanya tidak dilakukan di praktek klinis, karena tes yang dibutuhkan tidak  tersedia.

2. Uji Antigen

Tes antigen adalah tes kuantitatif yang mengukur jumlah AT dalam plasma. Tes ini dapat

dilakukan bila defisiensi AT telah terdeteksi oleh tes fungsional untuk menentukan

jenis defisiensi AT. Dengan tidak adanya penyebab sekunder, dan dalam keadaan klinis

yang tepat, hasil tes antigen yang rendah mengklasifikasikan pasien sebagai defisiensi AT

tipe I (atau jenis IIc).

3. Analisa Genetik dan Diagnosis Prenatal

Analisa genetik biasanya tidak dilakukan di praktek klinis rutin dan, karena

besarnya jumlah mutasi yang berbeda yang mendasari defisiensi AT, akan membutuhkan

sequencing gen. Karena pengetahuan tentang status AT janin atau bayi biasanya tidak

mempengaruhi manajemen prenatal dan perinatal , biasanya tidak ada indikasi untuk tes

kehamilan. Pemeriksaan dapat dipertimbangkan pada kasus yang jarang terjadi di mana

janin diduga memiliki defek inhibitor koagulasi  homozigot atau heterozigot (AT, protein C,

atau protein S).

7

VII.PENATALAKSANAAN1,4,7,8,9,10

1. Individu Asimtomatik.

Risiko untuk mengembangkan  kejadian VTE untuk individu dengan defisiensi

AT tergantung pada riwayat keluarga, ada atau tidak adanya thrombophilia lainnya, dan

mungkin subtipe defisiensi AT. Risiko VTE adalah rendah jika kondisi individual

didiagnosis karena mereka secara kebetulan diperiksa untuk AT defisiensi (seperti donor

darah acak), tetapi lebih tinggi jika kondisi individual didiagnosis karena anggota keluarga

ditemukan memiliki VTE dan defisiensi AT. Dalam kelompok ini selanjutnya, kejadian

VTE telah ditemukan menjadi 0,9-2,9% pertahun. Meskipun 58% dari episode ini terjadi

secara spontan, 42% adalah terkait dengan faktor risiko sementara dan, dengan

demikian, berpotensi dapat dicegah. Data ini menunjukkan bahwa risiko VTE relatif rendah

dan mungkin tidak lebih besar daripada risiko perdarahan jika terapi oral antikoagulasi

jangka panjang diberikan. Sesuai dengan temuan ini, Haemostasis and Thrombosis Task

Force of the British Committee for Standards in Haematology (BCSH) menyimpulkan pada

tahun 2001 bahwa tidak ada bukti untuk mendukung kebijakan tromboprofilaksis

farmakologi primer jangka panjang  untuk  anggota keluarga asimptomatik yang

memiliki trombofilia, karena risiko perdarahan serius atau fatal  jauh melampaui

risiko kejadian VTE fatal, bahkan untuk pasien dengan jenis trombofilia paling berat, seperti

AT defisiensi tipe I. Namun, rejimen antikoagulan masa depan  dengan rendahnya risiko

untuk perdarahan dapat merubah  penilaian risiko-manfaat ini.

2. Profilaksis selama Pembedahan dan Immobilitas

Karena 42% dari episode VTE pada individu dengan defisiensi AT terjadi pada keadaan

adanya faktor risiko transient , profilaksis VTE pada keadaan berisiko penting. Tidak ada

bukti yang dipublikasikan menunjukkan bahwa individu dengan defisiensi AT perlu

menerima tromboprofilaksis lebih intens atau durasi lebih dibandingkan pasien lain dalam

keadaan klinis yang serupa.  Namun, secara empiris, direkomendasikan dosis heparin

profilaksis yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa defisiensi AT, mengingat

potensi individu dengan defisiensi AT untuk memiliki beberapa tingkat resistensi heparin,

dapat dikatakan heparin kurang efektif. Telah dikatakan bahwa fondaparinux, meskipun

tergantung AT dalam aksi antikoagulan nya, mungkin masih sepenuhnya efektif jika

diberikan dalam dosis standar untuk pasien defisiensi AT. Hirudins, diberikan

8

subkutan, juga dapat menjadi pilihan yang baik untuk profilaksis VTE , karena tidak

memerlukan AT untuk aktifitas  antikoagulannya. Direkomendasikan profilaksis VTE pasca

operasi yang lebih lama  pada individu dengan defisiensi AT dibandingkan dengan pasien

non- defisiensi yang menjalani prosedur bedah yang sama. Tidak ada uji klinis acak telah

dilakukan menilai kebutuhan dan kemanjuran terapi konsentrat AT. Penggunaannya telah

dilaporkan dalam hanya serial kasus. Tidak ada pedoman atau konsensus  untuk penggunaan

AT konsentrat. Tampaknya masuk akal untuk mempertimbangkan pemberiannya dalam

prosedur pembedahan dengan risiko VTE tinggi ketika profilaksis antikoagulan tidak dapat

dengan aman diberikan karena risiko untuk perdarahan yang serius, misalnya, prosedur yang

melibatkan anestesi atau neuroaxial bedah otak. Hal ini juga mungkin cocok

untuk mempertimbangkan pemberiannya dalam prosedur bedah yang memiliki tingkat VTE

yang relatif tinggi meskipun telah ada heparin atau fondaparinux profilaksis, seperti bedah

lutut dan pinggul  atau operasi besar kanker perut atau panggul. Jika diberi, tidak diketahui

untuk berapa lama mereka harus diberikan. 

3. Tromboemboli Vena

Manajemen awal VTE pada pasien dengan defisiensi AT biasanya tidak berbeda dari

VTE pada pasien lain: (i) pertimbangan trombolitik, (ii) terapi awal dengan heparin atau

fondaparinux, dan (iii) transisi ke antagonis vitamin K. Pada individu dengan defisiensi AT,

secara teoritis, risiko resistensi heparin dan perkembangan trombus, tidak peduli apakah

menggunakan unfractionated heparin (UFH), low molecular- weight heparin (LMWH),

atau fondaparinux, tapi ini tampaknya tidak menjadi masalah klinis pada kebanyakan

pasien. Dalam praktek klinis, mungkin hanya cukup untuk meningkatkan dosis UFH sampai

aPTT terapeutik dicapai. Karena LMWH dan fondaparinux biasanya tidak dipantau dengan

tes anti-Xa, mungkin dosis subterapeutik, secara teoritis, terjadi pada pasien dengan

defisiensi AT. Ini belum diselidiki apakah pasien tertentu dengan defisiensi AT memiliki

manfaat dengan terapi konsentrat AT pada saat kejadian trombotik akut. Ini mungkin

bermanfaat untuk mempertimbangkan konsentrat AT pada individu dengan VTE luas

ataupun dengan gejala klinis. Meskipun tidak ada uji coba secara acak telah dilakukan pada

intensitas antikoagulan oral yang dibutuhkan (yaitu target INR optimal), tidak ada indikasi

dari laporan yang dipublikasikan bahwa pasien dengan defisiensi AT memiliki tingkat

9

kekambuhan VTE lebih tinggi saat menggunakan intensitas standar antikoagulan oral.

Dengan demikian, target International Normalized Ratio dari 2,0-3,0 sudah tepat.

Dalam menentukan durasi terapi antagonis vitamin K, hubungan dengan kejadian

thrombotic dan semua faktor risiko untuk kekambuhan harus dipertimbangkan, sama dengan

pasien lain yang mengalami VTE. Selain itu, semua faktor risiko untuk perdarahan, dan data

pasien mengenai antikoagulasi jangka panjang atau waktu terbatas perlu dipertimbangkan

untuk pengambilan keputusan. Risiko VTE berulang pada pasien dengan defisiensi AT tidak

diobati dengan antikoagulan jangka panjang adalah tinggi (10% hingga 17% per tahun).

Antikoagulasi jangka panjang jelas menurunkan risiko. Oleh karena itu, biasanya dianjurkan

bahwa seorang pasien yang telah memiliki VTE dan yang memiliki defisiensi AT bawaan

harus dipertimbangkan untuk antikoagulasi jangka panjang.  Perlu dicatat bahwa, meskipun

antikoagulasi jangka panjang, risiko kekambuhan sebesar 2,7% per tahun masih tetap.

4. Arterial thromboembolism

Tidak ada data untuk pengobatan terbaik bagi pasien dengan defisiensi AT yang telah

mengalami kejadian trombosis arteri (yaitu apakah antikoagulan atau agen antiplatelet

harus digunakan). Jika pasien juga memiliki arteriosklerosis mendasari yang signifikan atau

faktor risiko arteriosklerosis, yang dengan sendirinya bisa menjelaskan peristiwa

thrombotic, maka terapi antiplatelet mungkin tepat, karena ini akan menjadi terapi standar

untuk setiap pasien dengan gangguan arteri serupa. Namun, jika kejadian thrombotic terjadi

pada orang yang lebih muda dan tidak adanya arteriosclerosis yang jelas, kecurigaan bahwa

hiperkoagulabilitas karena defisiensi AT dapat menjadi penyebab utama peristiwa

thrombotic yang meningkat. Dalam situasi ini, pertimbangan antikoagulasi jangka panjang

mungkin tepat. Namun, penting untuk menyadari bahwa pendekatan ini tidak berasal dari

studi klinis, tapi dari kesimpulan bahwa antikoagulan mungkin lebih efektif daripada agen

antiplatelet berdasarkan peran fisiologis AT dalam kaskade koagulasi.

4. Kehamilan

Rekomendasi dari American College of Chest Physicians (ACCP) dan BCSH adalah

sebagai berikut :

1. Pada wanita defisiensi AT tanpa VTE sebelumnya, pedoman ACCP

merekomendasikan profilaksis antepartum dan postpartum.

10

2. Pada wanita defisiensi AT dengan VTE sebelumnya yang tidak mendapat antikoagulan

jangka panjang, ACCP menyarankan selain profilaksis postpartum, profilaksis antepartum

atau LMWH atau UFH dosis moderate.

3. Pada wanita dengan VTE sebelumnya yang menerima terapi VKA jangka panjang, ACCP

merekomendasikan terlepas apakah wanita tersebut memiliki atau tidak memiliki defisiensi

antitrombin - LMWH atau UFH selama kehamilan (baik LMWH atau UFH dosis

penyesuaian, 75% dari LMWH dosis penyesuaian, atau LMWH dosis sedang) diikuti

dengan kembalinya antikoagulan postpartum jangka panjang. Ini berarti heparin dosis

penuh.

4. Pedoman BCSH merekomendasikan wanita dengan defisiensi AT tipe I atau tipe II defek

reaktif (apakah mereka memiliki atau tidak memiliki episode trombotik) (i) memakai

graduated compression stockings selama kehamilan dan selama 6-12 minggu

pascapersalinan dan (ii) menggunakan  LMWH dosis penyesuaian atau UFH. 

5. Konsentrat AT.

Dua jenis konsentrat AT komersial: (i) plasma human AT concentrates (Phat) dan (ii)

recombinant human AT (ATryn). Plasma-derived AT dibuat dari plasma donor dikumpulkan

acak. Proses manufaktur berbeda untuk berbagai konsentrat Phat tersedia, tergantung pada

produsen. Konsentrat plasma-derived AT ditoleransi dengan baik, dengan sedikit reaksi

merugikan, dan risiko yang sangat rendah untuk transmisi agen infeksi. Ketika memilih

untuk memberi individu dengan AT, yang dosis awal dihitung sebagai berikut: Dosis awal

= (Nilai AT diinginkan dikurangi AT saat ini sebagai % dari kadar normal) dikali berat (kg)

dibagi dengan 1,4. Dosis pemeliharaan dapat kemudian dihitung dengan menggunakan

sekitar 60% dari dosis muatan untuk mempertahankan aktivitas AT di kisaran 120-80%,

diberikan setiap 24 jam. 

Bentuk transgenik AT, juga disebut sebagai recombinant human AT (RHAT), secara

komersial diproduksi oleh GTC Biotherapeutics Inc, (Framingham, MA, USA) dan tersedia

untuk penggunaan klinis rutin di Eropa (ATryn) tetapi tidak Amerika Serikat.  RHAT yang

terisolasi dari susu kambing transgenik identik dengan Phat, dengan pengecualian afinitas

ikatan heparin, yang empat kali lipat lebih tinggi untuk RHAT, dan sifat glikosilasi

nya. Perbedaan utama glikosilasi adalah kehadiran fucose dan GalNAc, tingkat yang lebih

11

tinggi dari manosa, dan tingkat yang lebih rendah dari galaktosa dan asam sialic dalam

RHAT.

Ada juga substitusi 40-50% dari asam N-asetil-neuraminic dengan asam N-

glycolylneuraminik . Dibandingkan dengan phAT, rhAT membutuhkan konsentrasi heparin

yang lebih rendah untuk penghambatan  FXA dan trombin. Namun, perbedaan di glikosilasi

antara Phat dan RHAT tidak menimbulkan reaksi kekebalan tubuh, karena tidak ada pasien

yang diobati dengan RHAT pada berbagai studi klinis  telah mengembangkan respon

antibodi.  Kemurnian dari RHAT telah ditemukan untuk menjadi> 99%, dan RHAT dan

PHAT menunjukkan aktifitas setara dalam tes inhibisi trombin dan FXA in vitro . Rata-rata

halflife dari RHAT diperkirakan 10,49 ± 7.19 jam, di dibandingkan dengan 56,8-68 jam

untuk Phat. Sejak tahun 2006, ATryn telah disetujui untuk digunakan di Eropa untuk

profilaksis VTE pada pasien dengan defisiensi herediter AT, yang sedang

menjalani prosedur bedah.

 

. .

12

KESIMPULAN

AT adalah inhibitor koagulasi utama dan memainkan peran sentral dalam

mempertahankan hemostasis selama keadaan hiperkoagulasi. Selain itu, AT memiliki

peran yang baik dalam perlindungan terhadap peradangan karena peran penghambatan

utama dalam banyak proses koagulasi. Defisiensi AT bawaan dikaitkan dengan

penurunan 50% dalam aktivitas plasma AT, yang meningkatkan risiko kejadian

tromboemboli dan buruknya outcome pasien. Pasien dengan defisiensi AT herediter

memiliki risiko lebih besar terhadap terjadinya trombosis dibandingkan dengan individu

dengan thrombophilias bawaan lainnya (misalnya defisiensi protein C atau protein S).

Dengan demikian, pengobatan pasien dengan defisiensi AT herediter diberikan pada

keadaan klinis dengan risiko trombosis tinggi.

\

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Patnaik M, Moll S, Inherited antithrombin deficiency: a review, Haemophilia

(2008), 14, 1229–1239.

2. Tadjoedin H,Kondisi Hiperkoagulabilitas dalam Buku Ajar Ilmu penyakit Dalam,

Edisi V, Jilid II, Hal 1337, Interna Publishing, 2006

3. Marchant K, Duncan A, Antithrombin Deficiency Issues in Laboratory

Diagnosis, Arch Pathol Lab Med—Vol 126, November 2002.

4. Rodgers GM, Role of antithrombin concentrate in treatment of hereditary

antithrombin deficiency, Thromb Haemost 2009; 101: 806–812

5. Lipe B; Ornstein DL, Deficiencies of Natural Anticoagulants, Protein C, Protein

S, and Antithrombin, Circulation. 2011;124:e365-e368.

6. National Alliance for Thrombosis & Thrombophilia, Antithrombin Deficiency,

NATT 2009.

7. Demers C, Ginsberg JS, Hirsh J, et al, Thrombosis in Antithrombin-III-deficient

Persons, Annals of Internal Medicine. 1992;116:754-761

8. Bates S, Greer I , Pabinger I,et al, Venous Thromboembolism, Thrombophilia,

Antithrombotic Therapy, and Pregnancy, CHEST 2008; 133:844S–886S.

9. Antithrombin (AT III) deficiency available at www.uptodate.com

10. Antithrombin III deficiency available at www.wikipedia.com

14