KATA PENGANTAR

Puji syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan

rahmat-Nya, referat Ilmu Penyakit Jantung tetang antikoagulan dapat saya selesaikan.

Referat ini disusun sebagai bagian dari proses belajar selama kepaniteraan klinik di

bagian penyakit dalam dan saya menyadari bahwa referat ini tidaklah sempurna. Untuk

itu saya mohon maaf atas segala kesalahan dalam pembuatan referat ini.

Saya berterima kasih kepada dokter pembimbing saya dr. Wahyu Widjanarko

Sp.JP atas bimbingan dan bantuannya dalam penyusunan referat ini. Saya sangat

menghargai segala kritik dan masukan sehingga referat ini bisa menjadi lebih baik dan

dapat lebih berguna bagi pihak-pihak yang membacanya di kemudian hari.

Jombang, November 2014

Penulis

BAB I

PENDAHULUAN

Antikoagulan telah lama digunakan untuk berbagai kondisi medis, di

antaranya pencegahan stroke pada pasien dengan atrial fibrillasi (AF). AF me-

ningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak lima kali.1 Pada pasien AF dengan

skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, pemberian antikoagulan sangat

dianjurkan. Hal ini bertujuan untuk mengurangi kejadian serebrovaskular pada

pasien dengan AF.

Warfarin, golongan antagonist vitamin K, telah digunakan cukup lama

untuk menurunkan kejadian stroke. Warfarin pertama kali diperkenalkan 60 tahun

yang lalu dan sampai kini merupakan satu-satunya obat antikoagulan oral yang

tersedia untuk penggunaan klinis. Penggunaan warfarin efektif menurunkan

kejadian stroke pada pasien dengan AF non-valvular. Hal ini terlihat dari

penurunan kejadian stroke sebesar 68% pada pasien yang menerima warfarin.

Walaupun demikian, penggunaan warfarin memiliki beberapa keterbatasan,

seperti nilai ambang terapi yang sempit, banyaknya interaksi antarobat, interaksi

dengan makanan, dan diperlukannya pemantauan laboratorium secara berkala.

Berbagai keterbatasan ini menyebabkan ambang terapi warfarin hanya tercapai

pada kurang dari dua pertiga dari keseluruhan pasien yang menerima

warfarin. Antikoagulan baru yang  menjawab keterbatasan warfarin tersebut

berpotensi untuk digunakan pada praktik klinik sehari-hari. Dabigatran dan riva-

roxaban adalah dua jenis antikoagulan baru yang beredar di pasaran sekarang.

Penyakit deep vein thrombosis (DVT) atau thrombosis vena dalam

merupakan salah satu penyakit vaskular yang kerap berakibat fatal. Ia merupakan

bagian dari penyakit tromboembolisme vena yang.Dialami kira kira 1-2 orang

dewasa per seribu setiap tahunnya. Penyakit ini juga merupakan penyebab

kematian tersering ketiga di antara penyakit vaskular lainnya, setelah infark

miokardium dan stroke.

Tatalaksana pada pasien dengan DVT adalah dengan penggunaan anti

koagulan untuk mencegah terbentuknya thrombus ataupun emboli yang nantinya

dapat mengakibatkan kematian. Selama ini regimen yang kerap digunakan sebagai

standar terapi untuk pasien DVT adalah antikoagulan kerja cepat yang diberikan

secara parenteral selama! 5S7! hari! yang! dilanjutkan dengan antikoagulan oral

Berupa antagonis vitamin K yaitu warfarin.

Karena efek antikoagulasinya yang kadang menimbulkan perdarahan baik

yang bersifat minor hingga mayor yang mengancam nyawa. Oleh karena itu,

pasien-pasien yang mendapatkan warfarin harus dipantau nilai International

Normalized Ratio(INR)-nya untuk menilai risiko perdarahan yang mungkin

dialaminya. Belum lagi obat ini memiliki banyak interaksi dengan obat-obatan

lain dan bahkan makanan.

Atas dasar pertimbangan-pertimbangan tersebut maka kemudian

dipikirkan apakah ada regimen lain yang dapat menggantikan warfarin, namun

sama aman dan efektifnya serta tidak membutuhkan pemantauan dengan ketat.

Alternatif yang dipertimbangkan untuk menjadi pilihan terapi pada pasien dengan

DVT adalah dabigatran etexilate atau yang lebih dikenal sebagai dabigatran saja.

Obat ini merupakan obat dari golongan direct' thrombin' inhibitor.

Kemudian ada pula rivaroxaban yang merupakan penghambat Factor Xa.

Meskipun uji klinik yang dilakukan telah menunjukkan hasil Yang baik, namun

hingga kini kedua obat ini belum menjadi Pilihan terapi utama pada pasien DVT.

Di Amerika Serikat sendiri hingga kini warfarin masih menjadi terapi standar.

Masih terdapat pertanyaan terkait efikasi dan keamanan terapi ini.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Antikoagulan

Obat-obat antikoagulan menghambat perkembangan dan pembesaran

bekuan. Seharusnya sudah jelas berdasarkan nama kelompok ini bahwa obat-obat

ini bekerja dengan mengganggu fase koagulasi hemostatis. Penggolongan obat-

obatan ini yaitu :

a. Golongan heparin, mencakup senyawa-senyawa yang diberikan

secara parenteral ( heparin dan heparin berbobot rendah) dan

senyawa-senyawa yang diberikan secara oral ( warfarin dan

dikumarol),

b. Inhibitor thrombin langsung

c. Lain-lain.

Terapi antikoagulan memberikan profilaksis terhadap thrombosis vena dan

arteri. Obat-obat ini tidak dapat melarutkan bekuan yang telah terbentuk, tetapi

dapat mencegah atau memperlambat perluasan bekuan yang sudah ada. Senyawa-

senyawa ini berguna untuk mencegah thrombosis vena dalam dan embolisme

paru. Terapi antikoagulan pada pasien-pasien fibrilasi atrium telah mengurangi

resiko embolisme sistemik dan stroke.

a. Warfarin

Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K-

yang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX

dan X. Ia bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein

prekursomya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah

tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang.

Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat

faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu

beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru

dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi. Warfarin tidak

mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat

mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan

stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang

diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Farmakokinetik :

Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1

jam setelah pemberian.

Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.

Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.

Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M

atau IV.

Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di

hati dan ginjal.

Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik :

99% terikat pada protein plasma terutama albumin.

Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.

Indikasi :

Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang

dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai

profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved).

Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem

jantung.

Kontraindikasi .

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari

keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan,

kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll.

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti

asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil,

hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin,

metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi

non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain,

alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas

dan priapismus.

Hati -hati :

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan

efektifitasnya. Hati- hati bila digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan

pada wanita hamil karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan

perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif,

sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.

Dosis :

Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10

mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum

sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya.

Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti

koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah

tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu

dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas

terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung

pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang

dianjurkan adalah 1-4 minggu.

b. Heparin

Heparin adalah bahan alami yang diisolasi dari mukosa intestinum porcine

atau dari paru-paru sapi. Obat bekerja sebagai anti koagulan dengan

mempotensiasi kerja anti trombin III (AT-III) membentuk kompleks yang

berafinitas lebih besar dari AT -III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan

darah, termasuk trombin, faktor IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla. Oleh karena itu

heparin mempercepat inaktifasi faktor pembekuan darah. Heparin biasanya tidak

mempengaruhi waktu perdarahan. Waktu pembekuan memanjang bila diberikan

heparin dosis penuh, tetapi tidak terpengaruh bila diberikan heparin dosis rendah.

Heparin dosis kecil dengan AT-III menginaktifasi faktor XIIIa dan mencegah

terbentuknya bekuan fibrin yang stabil. Penggunaan hefarin dimonitor dengan

memeriksa waktu tromboplastin parsial (aPTT) secara berkala. Penggunaan

heparin untuk stroke akut masih diperdebatkan. Belum ada uji klinis yang

memberikan hasil yang konklusif. American Heart Association

merekomendasikan " penggunaan heparin tergantung pada preferensi dokter

yang menanganinya. Harus dimengerti bahwa penggunaan heparin bisa tidak

memperbaiki hasil akhir yang diperoleh pada penderita stroke iskemik akut ".

Heparin dapat diberikan secara IV atau SK. Pemberian secara IM tidak dianjurkan

karena sering terjadi perdarahan dan hematom yang disertai rasa sakit pada

tempat suntikan. aPTT dimonitor ketat agar berkisar 1,5 kali nilai kontrol. Tujuan

terapi adalah meminimalkan resiko transformasi infark menjadi perdarahan dan

memaksimalkan pengurangan resiko serangan ulang. Penderita dengan infark

luas (baik secara klinis maupun basil CT -scan kepala) mempunyai resiko besar

untuk mengalami transformasi tersebut, sehingga pemberian heparin sebaiknya

ditunda.

Farmakokinetik :

Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah

pemberian SK

Kadar puncak dalam plasma: 2 – 4 jam setelah pemberian

SK

Waktu paruh : 30-180 menit.

Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna,

harns diberikan secara parenteral.

Metabolisme : terutama di hati dan sistem

retikuloendotelial (SRE) ; bisa juga di ginjal

Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati daD SRE.

Farmakodinamik : terikat pada protein plasma secara ekstensif.

Indikasi :

Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi tromboembolik.

Profilaksis trombosis serebral pada evolving stroke (masih diteliti).

Kontraindikasi :

hipersensitif terhadap heparin, trombositopeni berat, perdarahan yang

tidak terkontrol.

Interaksi obat :

antikoagulan oral, aspirin, dextran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin,

dipiridamol, hidroksiklorokuin, digitalis, tetrasiklin, nikotin, anti histamin,

nitrogliserin.

Efek samping :

perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan, hematom, ulserasi,

menggigil, demam, urtikaria, asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala, mual,

muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark miokard, emboli paru, stroke,

priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada tungkai.

Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan dapat

menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan.

Dosis :

dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis

evolving stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000 U

tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau sampai penderita sudah dapat dimobilisasi (mana

yang lebih lama). Bila diberi IV, sebaiknya didrips dalam larutan Dekstrose 5%

atau NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/jam. Hindari pemberian dengan

bolus. Sesuaikan dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal).

Pada anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan

sebesar 100 U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan infus.

2. ANTIKOAGULAN BARU

Antikoagulan telah lama digunakan untuk berbagai kondisi medis, di

antaranya pencegahan stroke pada pasien dengan atrial fibrillasi (AF). AF me-

ningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak lima kali.1 Pada pasien AF dengan

skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, pemberian antikoagulan sangat

dianjurkan.2 Hal ini bertujuan untuk mengurangi kejadian serebrovaskular pada

pasien dengan AF. 

Warfarin, golongan antagonist vitamin K, telah digunakan cukup lama

untuk menurunkan kejadian stroke. Warfarin pertama kali diperkenalkan 60 tahun

yang lalu dan sampai kini merupakan satu-satunya obat antikoagulan oral yang

tersedia untuk penggunaan klinis. Penggunaan warfarin efektif menurunkan

kejadian stroke pada pasien dengan AF non-valvular. Hal ini terlihat dari

penurunan kejadian stroke sebesar 68% pada pasien yang menerima warfarin.

Walaupun demikian, penggunaan warfarin memiliki beberapa keterbatasan,

seperti nilai ambang terapi yang sempit, banyaknya interaksi antarobat, interaksi

dengan makanan, dan diperlukannya pemantauan laboratorium secara berkala.

Berbagai keterbatasan ini menyebabkan ambang terapi warfarin hanya tercapai

pada kurang dari dua pertiga dari keseluruhan pasien yang menerima

warfarin.3 Antikoagulan baru yang  menjawab keterbatasan warfarin tersebut

berpotensi untuk digunakan pada praktik klinik sehari-hari. Dabigatran dan riva-

roxaban adalah dua jenis antikoagulan baru yang beredar di pasaran sekarang.

Dabigatran merupakan sebuah antikoagulan oral golongan direct trombin

inhibitor. Dabigatran etexilate dihidrolisasi secara cepat setelah dikonsumsi secara

oral menjadi bentuk aktifnya, yaitu dabigatran. Dabigatran diserap pada jalur

gastrointestinal, mencapai nilai konsentrasi plasma tertinggi setelah 0.5-2 jam, dan

dieksresikan melalui ginjal. Waktu paruh obat ini berkisar antara 12-17 jam,

menyebabkan pemberian dabigatran sebanyak dua kali sehari merupakan metode

yang tepat.4 Dabigatran mulai aktif bekerja relatif cepat, memiliki interaksi obat

dan makanan lebih sedikit dibandingkan warfarin, serta tidak membutuhkan

pemantauan labratorium yang intensif.

Yang pertama adalah kelompok dabigatran 110 mg yang diberikan kepada

6.015 pasien dengan AF. Setelah dilakukan pemantauan selama 2 tahun, tidak ada

perbedaan bermakna dalam kejadian stroke di antara kedua kelompok (relative

risk 0,92; 95% confidence interval, 0,74 – 1,13, p=0,41). Dari sisi perdarahan,

pemberian dabigatran 110 mg menyebabkan jumlah perdarahan lebih sedikit

dibandingkan warfarin.

Pemberian dabigatran 150 mg lebih baik dibandingkan warfarin dalam

pencegahan stroke (realtive risk 0,64; 95%confidence interval, 0,51-0,81,

p<0.001). Tingkat perdarahan mayor pada kelompok dabigatran lebih rendah

dibandingkan warfarin. Namun, perdarahan gastrointestinal pada kelompok

dabigatran lebih tinggi dibandingkan  kelompok warfarin. Hal ini dapat dijelaskan

dengan farmakokinetik dabigatran yang memerlukan pH rendah untuk

penyerapannya. Oleh karena itu, kapsul dabigatran mengandung asam tartar

(tartaric acid) yang turut menyebabkan peningkatan asam lambung. Hal inilah

yang pada akhirnya berkontribusi pada peningkatan keluhan dispepsia dan

perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran.

Dabigatran yang merupakan direct' thrombin' inhibitor merupakan

antikoagulan yang efektif dalam mencegah pembentukan dan pertumbuhan

thrombus karena efeknya dalam menghambat thrombin bebas maupun terikat

fibrin yang nantinyaakan mengubah fibrinogen menjadi fibrin yang membentuk

thrombus. Efikasi dan keamanan terapi dabigatran yang ditunjukkan oleh studi

RE-COVER konsisten dengan studi-studi sebelumnya yang dilakukan pada pasien

dengan atrial fibrilasi (AF).

Rivaroxaban adalah antikoagulan baru yang turut meramaikan pasar

farmasi akhir-akhir ini. Rivaroxaban adalah antikoagulan golongan inhibitor

faktor Xa yang mencegah trombogenesis tanpa memerlukan bantuan kofaktor

seperti antitrombin. Rivaroxaban ditoleransi dengan baik oleh pasien dewasa yang

sehat, memiliki farmakokinetik yang dapat diperkirakan, dan efek antikoagulan

yang dapat diprediksi pada kisaran dosis 5-80 mg.

Rivaroxaban merupakan turunan oxazolidinone yang bekerja dengan

secara langsung menghambat faktor Xa sehingga menghambat transformasi

prothrombin menjadi thrombin yang nantinya menghambat pembentukan klot.

Dalam studi-studi sebelumnya yang dilakukan untuk mengkaji efikasi dan

keamanan terapi rivaroxaban pada pasien yang menjalani operasi pergantian lutut

atau panggul,rivaroxaban setara dengan terapi konvensional yaitu enoxaparin atau

warfarin, didapatkan terapi rivaroxaban non-inferior dibandingkan dengan terapi

konvensional tersebut.

Efektivitas rivaroxaban dibandingkan pendahulunya warfarin diuji pada

uji klinis fase III ROCKET AF-trial yang melibatkan 14.264 pasien AF

nonvalvular.8 Pada studi ini, rerata umur pasien AF adalah 73 tahun dan rerata

skor CHADS2 3,47. Pasien secara acak ditentukan untuk masuk ke dalam

kelompok yang menerima rivaroxaban 20 mg atau warfarin dengan dosis yang

disesuaikan dengan INR (2,0-3,0). Setelah rerata pemantauan selama 560 hari,

dilakukan penilaian terhadap parameter yang meliputi stroke dan emboli sistemik.

Pada analisis primer, jumlah kejadian stroke lebih rendah pada kelompok

rivaroxaban dibandingkan warfarin (hazard ratio pada grup rivaroxaban, 0,79;

95% confidence interval, 0,66-0,99). Tidak ditemukan perbedaan bermakna dalam

aspek perdarahan mayor antara kelompok rivaroxaban dan kelompok warfarin.

Penurunan hemoglobin > 2g/dl dan transfusi lebih sering terjadi pada kelompok

rivaroxaban. Sedangkan jumlah perdarahan fatal lebih rendah pada kelompok

rivaroxaban.

Berdasarkan hasil dua studi di atas, dapat disimpulkan bahwa pemberian

dabigatran sebesar 110 mg sebanding dengan warfarin dalam pencegahan stroke

dengan tingkat perdarahan yang lebih rendah dibanding warfarin. Pemberian

dabigatran 150 mg lebih superior dibandingkan warfarin dalam pencegahan

stroke, namun dengan tingkat perdarahan yang sama. Seiring dengan me-

ningkatnya dosis dabigatran yang digunakan maka perdarahan gastrointestinal

juga meningkat. Oleh karena itu, diperlukan pemantauan gastrointestinal pada

pasien yang menggunakan dabigatran. Pemberian rivaroxaban dosis tetap

noninferior dibandingkan warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik.

Tidak ada perbedaan bermakna dalam hal perdarahan mayor di antara kedua

kelompok ini.

Penentuan pilihan yang lebih baik di antara dabigatran dan rivaroxaban

dalam pencegahan stroke atau emboli sistemik belum dapat dilakukan. Untuk

menunjang klinisi dalam memilih antikoagulan yang tepat, diperlukan sebuah uji

klinis fase III yang membandingkan secara langsung antara dabigatran dan

rivaroxaban dalam pencegahan stroke pada pada pasien AF.

Penaksiran Risiko Stroke

Skor CHA2DS2-

VASc

Skor

Congestive heart failure 1

Hypertension 1

Age≥75 years (skor 2) 2

Diabetes mellitus 1

Stroke history (skor 2) 2

Age between 65 to 74 years 1

peripheral Vascular disease 1

Sex Category (female) 1

Camm AJ, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012;33:2719-47.

AKB : Anti Koagulan BaruAVK : Antagonis Vitamin KGaris padat: pilihan terbaikGaris putus-putus: pilihan alternatif

Pemilihan Antikoagulan

BAB III

KESIMPULAN

Kedua antikoagulan oral baru, dabigatran dan rivaroxaban menunjukkan

efikasi yang setara dan keamanan yang lebih baik dibandingkan dengan warfarin

yang menjadi terapi standar pada pasien dengan deep vein thrombosis. Kedua obat

ini memiliki keunggulan dibandingkan warfarin karena tidak mememerlukan

pemantauan ketat tentang status koagulasi yang dilihat dari INR, yang dipantau

pada pasien yang mendapatkan warfarin. Selain itu, interaksi antara kedua obat ini

dengan obat -obatan lain ataupun makanan juga lebih sedikit dibanding warfarin.

Kedua obat ini juga memiliki awitan kerja yang lebih cepat.

Beberapa hal yang menjadi kekurangan adalah belum tersedianya

antidotum untuk dabigatran dan rivaroxaban ini. Kemudian dari segi

ekonomi,kedua obat ini juga Lebih mahal dibandingkan dengan warfarin. Selain

itu, masih banyak yang dipertanyakan pada penggunaan antikoagulan generasi

baru ini, terutama terkait penggunaannya dalam jangka panjang. Kemudian

belum pula dapat dinilai mana yang lebih baik diantara kedua obat ini.Oleh karena

itu, masih dibutuhkanInvestigasi lebih lanjut mengenai hal-hal tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Stringer Janet L. Konsep Dasar Farmakologi.edisi 3. EGC.Jakarta:2008

library.usu.ac.id/download/fk/penysaraf-aldy4.pdf

Rasyid,, Ridwan. Kajian Efikasi dan keamanan terapi anti koagulan baru pada pasien

deep Vein Thrombosis. FK UI. Jakarta. 2014