ABSTRAK

Latar Belakang

Dopamin dan norepinefrin telah direkomendasikan sebagai agen vasopresor dalam penanganan syok. Masih terdapat kontroversi mengenai apakah salah satunya lebih superior dibanding yang lainnya.

Metode

Pada pengujian multisenter dan acak ini, kami mengamati pasien dengan syok yang diberikan dopamin atau norepinefrin sebagai vasopresor lini pertama untuk mengembalikan dan menstabilkan tekanan darah. Saat tekanan darah tidak dapat dipertahankan dengan dosis 20 µg perkilogram berat badan per menit untuk dopamin atau dosis 0.19 µg per menit untuk norepinefrin, dapat ditambahkan norepinefrin label terbuka, epinefrin, atau vasopreson.

Keluaran utama adalah angka kematian setelah 28 hari sejak dilakukannya studi acak, target sekunder termasuk jumlah hari dimana tidak dibutuhkan pendukung organ dan terjadinya kejadian sampingan.

Hasil

Percobaan melibatkan 1679 pasien, dimana 858 memperoleh dopamin dan 821 memperoleh norepinefrin. Karakteristik standar dari kedua grup adalah sama. Tidak ada perbedaan signifikan pada perbedaan angka kematian dari dua grup pada 28 hari (52.5% pada grup dopamin dan 48.5% pada grup norepinefrin; odds ratio dengan dopamin, 1.17; 95% confidence interval, 0.97 hingga 1.42; P=0.10). Bagaimanapun, ditemukan lebih banyak kejadian aritmia pada pasien yang diberikan dopamin dibanding epinefrin (207 kejadian [24.1%] vs 102 kejadian [12.4%}, P<0,001).

Analisis subgrup memperlihatkan bahwa dopamin, dibanding norepinefrin, dihubungkan dengan peningkatan angka kematian selama 28 hari diantara 280 pasien dengan syok kardiogenik namun tidak pada 1044 pasien dengan syok septik atau 263 pasien dengan syok hipovolemik (P=0.03 untuk syok kardiogenik, P=0.19 untuk syok septik, dan P=0.84 untuk syok hipovolemik, dalam analisis Kaplan-Meier)

Kesimpulan

Walaupun tidak ada perbedaan yang signifikan pada angka kematian diantara pasien dengan syok yang diberikan dopamin sebagai agen vasopresor linipertama dan yang diberikan epinefrin, penggunaan dopamin dihubungkan dengan kekerapan yang lebih besar terhadap kejadian sampingan.

LATAR BELAKANG

Syok sirkulasi adalah kondisi yang mengancam nyawa yang dihubungkan dengan

tingginya mortalitas. Pemberian cairan, yang merupakan strategi terapi lini pertama, seringkali

tidak mencukupi untuk menstabilisasi kondisi pasien, dan beberapa agen adrenergik seringkali

diperlukan untuk mengoreksi hipotensi. Diantara agen-agen tersebut, dopamin dan nor epinefrin

paling sering digunakan. Kedua agen ini mempengaruhi reseptor alfa-adrenergik dan beta-

adrenergik, namun dalam derajat yang berbeda. Efek alfa adrenergik meningkatkan tonus

vaskular namun dapat mengurangi curah jantung dan aliran darah regional, khususnya pada

jaringan kutaneus,viseral, dan ginjal.

Efek beta adrenergik membantu mempertahankan aliran darah melalui efek inotropik dan

kronotropik dan meningkatkan perfusi organ viseral. Stimulasi ini dapat menyebabkan

konsekuensi yang tidak diinginkan, termasuk metabolisme seluler yang meningkat dan efek

imunosupresif. Dopamin juga menstimulasi reseptor dopaminergik, mengakibatkan peningkatan

perfusi renal dan organ viseral yang lebih besar secara proporsional, dan dapat memfasilitasi

terjadinya edema paru. Bagaimanapun, stimulasi dopaminergik dapat menyebabkan efek

imunologi yang berbahaya dengan mengubah fungsi Hipotalamus-pituitari, menghasilkan

pengurangan level prolaktin dan growth hormone.

Dengan demikian, dopamin dan epinefrin dapat memiliki efek yang berbeda pada ginjal,

area viseral, dan poros pituitari, namun implikasi klinis dari perbedaan ini masihbelum jelas.

Hasil konsensus dan rekomendasi pada ahli menyarankan kedua agen dapat digunakan sebagai

vasopresor pilihan utama untuk pasien dengan syok. Bagaimanapun, studi observasi

menunjukkan pemberian dopamin dihubungkan dengan angkan kematian yang lebih tinggi

dibanding norepinefrin. Studi kejadian sepsis pada pasien dengan penyakit akut (the Sepsis

Occurrence in Acutely Ill Patients[SOAP]), yang melibatkan 1058 pasien syok, menunjukkan

bahwa pemberian dopamin merupakan faktor resiko independen bagi kematian di ICU.

Pada sebuah metaanalisis, hanya 3 studi acak, dengan total hanya 62 pasien, diidentifikasi

untuk membandingkan efek dopamin dan norepinefrin pada pasien dengan syok septik.

Kurangnya data dari studi klinik dan dengan berkembangnya bukti observasional bahwa

norepinefrin dihubungkan dengan keluaran yang lebih baik membuat diperlukannya suatu studi

acak dan terkontrol. Studi kami didesain untuk mengevaluasi apakah pilihan norepinefrin atas

dopamin sebagai vasopresor lini pertama dapat menurunkan angka kematian pada pasien dengan

syok.

METODE

Kami melakukan percobaan multisenter ini dalam kurun waktu 19 desember 2003

hingga 6 oktober 2007, pada delapan senter di Belgia, Austria, dan Spanyol. Semua pasien usia

18 tahun atau lebih tua dimana agen vasopresor dibutuhkan untuk pengobatan syok dilibatkan

dalam studi. Pasien dikatakan mengalami syok apabila tekanan arterial rata-rata kurang dari 70

mmHg atau tekanan darah sistolik kurang dari 100 mmHg walaupun jumlah cairan yang

mencukupi (sekurang-kurangnya 1000 ml kristaloid dan 500 ml koloid) telah diberikan (kecuali

terdapat kenaikan tekanan vena sentral hingga > 12 mmHg atau tekanan oklusi arteri pulmonal >

14 mmHg) dan bila terdapat hipoperfusi jaringan (perubahan status mental, kulit bercorak,

pengeluaran urin < o.5 ml per kilogram berat badan selama 1 jam, atau level laktat serum > 2

mmol/liter).

Pasien tidak dilibatkan apabila berumur kurang dari 18 tahun; telah menerima vasopresor

(dopamin, norepinefrin, epinefrin, atau phenylephrine) selama lebih dari 4 jam dalam episode

syok yang berlangsung; memiliki artimia yang serius, seperti fibrilasi atrial (nadi > 160 per

menit) atau takikardi ventrikular; atau telah dinyatakan mati-otak.

PROTOKOL

Pengacakan dilakukan dengan komputer, dengan blok permutasi 6 hingga 10, dan

distratifikasisesuai dengan ICU yang diikutsertakan. Hasil pengobatan dan nomor referensi lima

digit ditempatkan dalam amplop yang disegel, yang akan dibuka oleh orang yang bertanggung

jawab atas persiapan uji coba. Larutan norepinefrin dan dopamin disediakan dalam vial atau

siring sesuai dengan pilihan pada ICU lokal. Setiap vial atau siring dilabeli dengan penomoran

yang acak. Dokter dan perawat yang memberikan pengobatan tersebut tidak mengetahui tentang

penetapan pengobatan. Percobaan ini telah disetujui oleh komite etik pada masing-masing senter.

Persetujuan medis tertulis diperoleh dari setiap pasien maupun keluarga.

Dosis ditentukan sesuai dengan berat badan pasien. Dosis dopamin dapat ditambahkan

atau dikurangi sebanyak 2 µg per kilogram per menit (atau lebih pada kasus kegawatdaruratan)

(Lihat gambar 1 dan 2 pada lampiran tambahan ). Sebuah contoh dari tabel kenaikan dosis

disajikan pada tabel 1 di bagian lampiran. Target tekanan darah ditentukan oleh setiap dokter

yang bertanggung jawab pada setiap pasien. Apabila pasien masih mengalami hipotensi setelah

dosis maksimal dari kedua agen diberikan (20 µg perkilogram permenit untuk dopamin atau 0.19

µg per kilogram permenit untuk epinefrin-dosis yang telah ditunjukkan memiliki efek yang sama

pada tekanan arteri rata-rata), norepinefrin berlabel terbuka ditambahkan. Dosis 20 µg per

kilogram per menit untuk dopamin dipilih sebagai dosis maksimalkarena batas atas ini adalah

standar pada ICU yang diikutsertakan, sejalan dengan rekomendasi para ahli dan guideline

internasional.

Bila pasien telah diberikan vasopresor pada batas bawah, agen tersebut digantikan

sesegera mungkin dengan obat pada percobaan. Apabila pasien telah menerima dopamin dan

obat tersebut tidak dapat diberhentikan pemberiannya setelah masuk pada tahap pengujian,

dopamin digantikan dengan infus norepinefrin label terbuka. Dopamin label terbuka tidak

diberikan pada setiap saat. Epinefrin dan vasopresin digunakan sebagai terapi penyelamat. Agen

inotropik dapat diberikan, bila dibutuhkan, untuk meningkatkan curah jantung.

Saat pasien diberikan agen vasopresor, epinefrin label terbuka ditarik terlebih dahulu,

setelah obat percobaan diberikan. Bila hipotensi terjadi kembali, obat percobaan dilanjutkan

terlebih dahulu dan norepinefrin label terbuka ditambahkan bila dibutuhkan.

Periode studi berlangsung maksimum 28 hari. Obat yang digunakan direkomendasikan

kembali jika diperlukan, pada pasien yang keluar dari ICU namun digunakan dalam 28 hari

setelah pengacakan, sehingga didapatkan pemaparan maksimal pada obat pengujian. Setelah hari

28, pilihan vasopresor diserahkan kepada dokter yang bersangkutan.

Jika kejadian sampingan terjadi selama pengobatan dengan obat pada studi, dokter yang

bersangkutan akan memberhentikan pasien dalam studi dan mengganti terapi dengan vasopresor

label terbuka. Keputusan terapi lain diserahkan sepenuhnya pada pertimbangan dokter yang

bersangkutan.

POIN AKHIR

Poin terakhir utama pada percobaan adalah angka kematian yang terjadi selama 28 hari.

Poin akhir kedua adalah angka kematian di ICU, di rumah sakit, pada 6 bulan, dan pada 12

bulan; lama waktu dirawat di ICU; jumlah hari tanpa perawatan dukungan (vasopresor,

ventilator, terapi pengganti ginjal); waktu untuk mencapai stabilitas hemodinamik ( misalnya

waktu untuk mencapai MAP (tekanan arteri rata-rata) 65 mmHg); perubahan pada variabel

hemodinamik; dan penggunaan dobutamin atau agen inotropik lainnya. Kejadian sampingan

yang dikategorikan aritmia (misalnya takikardi ventrikular, fibrilasi ventrikular, fibrilasi atrial),

nekrosis miokard, nekrosis kulit, iskemia pada lengan atau ekstremitas bawah, atau infeksi

sekunder.

VARIABEL YANG DIUKUR

Data berikut diperoleh setiap 6 jam selama 48 jam, setiap 8 jam pada hari ke 3, 4, dan 5,

dan sekali pada hari 6, 7, 14, 21, dan 28: tanda-tanda vital, variabel hemodinamik (termasuk

tekanan sistolik dan diastolik, detak jantung, dan bila memungkinkan, tekanan arteri pulmoner),

curah jantung, level gas darah vena campuran dan arteri, dosis agen vasoaktif, dan kondisi

respirasi. Variabel biologis, data balans cairan perhari, data mikrobiologis, dan terapi antibiotik

diperoleh setiap hari untuk 7 hari pertama dan pada hari ke 14, 21, dan 28.

Skor Evaluasi fisiologis akut dan kesehatan kronik II (The Acute Physiology dan Chronic

Health Evaluation [APACHE II]) dihitung selama perawatan ICU dan selama studi, skor

penilaian kerusakan organ sekuensial (Sequential Organ Failure Assesment [SOFA]) dihitung

setiap hari pada 7 hari pertama dan setelah itu pada hari 14, 21, dan 28.

ANALISIS STATISTIK

Berdasarkan hasil studi SOAP, yang menunjukkan angka kematian 43% pada pasien

yang menerima dopamin dan angka 36% pada pasien yang menerima norepinefrin, kami

mengestimasi dengan 765 pasien pada setiap grup, studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk

menunjukkan 15% perbedaan relatif pada angka kematian dalam 28 hari, di kisaran dua sisi level

alfa 0.05.

Karena pembesaran efek yang diperoleh dari studi observasional dapat keliru, kami

memilih desain sekuens percobaan dengan alternatif dua sisi; desain percobaan mengharuskan

analisis dilakukan setelah perolehan 50 dan 100 pasien pertama, dan diperbolehkan untuk

menghentikan percobaan pada batas yang telah ditetapkan: superioritas norepinefrin atas

dopamin, superiroitas dopamin atas norepinefrin, atau tidak ada perbedaan diantara keduanya.

Ahli statistik independen yang juga seorang dokter memantau kecukupan analisis dan kejadian

sampingan; pada 6 oktober 2007, setelah analisis pada 1600 pasien pertama menunjukkan satu

dari 3 batas yang ditetapkan telah dilewati, ahli statistik tersebut menyarankan percobaan

dihentikan.

Semua data dianalisis menurut prinsip tujuan untuk pengobatan. Perbedaan pada keluaran

utama dianalisis dengan penggunaan tes chi-square. Hasil disajikan sebagai resiko absolut dan

relatif dan 95 % confidence interval. Kurva Kaplan-Meier untuk perkiraan bertahan

dibandingkan dengan penggunaan ujilog-rank. Sebuah model Cox proportional Hazard (bahaya

proporsional Cox) digunakan untuk mengevaluasi pegaruh pengacau potensial pada keluaran

(faktor dipilih jika P value pada analisis univariat <0.20).

Analisis subgrup yang telah ditetapkan pada keluaran utama dilakukan berdasarkan tipe

syok (septik, kardiogenik, atau hipovolemik). Sebuah uji untuk interaksi dilakukan, dan hasilnya

disajikan dengan sebuah forest plot.

Titik akhir biner lainnya dianalisis dengan penggunaanuji chi-square, dan variabel

kontinu dibandingkan dengan uji unpaired Student’s-t atau uji Wilcoxon rank-sum, dengan

menggunakan software SPSS, versi 13.0 (SPSS). Semua nilai P yang dilaporkan memiliki dua

sisi dan tidak disesuaikan untuk pengujian multipel. Ahli statistik dan investigator studi tidak

mengetahui penetapan pasien selama mereka melakukan analisis.

HASIL

Total 1679 pasien terdaftar- 858 pada grup dopamin dan 821 pada norepinefrin (gambar

1). Semua pasien dipantau hingga 28 hari; data pada keluaran selama perawatan di rumah sakit

tersedia untuk 1656 pasien (98.6%), data pada bulan ke 6 untuk 1443 pasien (85.9%), dan data

pada bulan ke 12 untuk 1036 pasien (61.7%). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kedua

grup berdasarkan sebagian besar karakteristik mendasar (tabel 1); ditemukan sedikit perbedaan,

dengan relevansi klinis yang dipertanyakan, pada detak jantung, tekanan parsial CO2 arterial

(PaCO2), saturasi oksigen arteri (SaO2), dan rasio tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) dengan

fraksi oksigen terinspirasi (FrO2). Tipe syok yang paling sering ditemukan adalah syok septik

(pada 1044 pasien [62.2%], diikuti dengan syok kardiogenik (pada 280 pasien [16.7%]) dan syok

hipovolemik (pada 263 pasien [15.7%]). Sumber dari sepsis dirincikan pada tabel 2 di bagian

lampiran. Hidrokortison diberikan pada 344 pasien yang menerima dopamin (40.1%) dan pada

326 pasien yang menerima norepinefrin (39.7%). Pada pasien dengan syok septik, protein C

manusia rekombinan diberikan pada 102 pasien yang termasuk grup dopamin (18.8%) dan 96

pasien pada grup epinefrin (19.1%).

Data pada variabel hemodinamik dan dosis agen vasoaktif diunjukkan pada gambar 3 dan

gambar 4 di bagian lampiran tambahan. Tekanan arteri rata-rata sama untuk kedua grup pada

baseline, dan berubah dengan cara yang sama seiring waktu, walaupun sekikit lebih tinggi sejak

12 hingga 24 jam pada grup norepinefrin. Dosis dari obat pada percobaan sama untuk kedua grup

setiap waktu. Lebih banyak pasien pada grup dopamin dibandingkan norepinefrin memerlukan

terapi norepinefrin label terbuka pada beberapa poin (26% vs 20%, P>0.001), namun dosis

epinefrin label terbuka sama untuk kedua grup (diberikan pada 3.5% pasien pada grup dopamin

dan 2.3% pada grup norepinefrin, P=0.10), sebagaimana penggunaan vasopresin (0.2% pada

kedua grup, P=0.67).

Dobutamin lebih sering digunakan pada pasien yang diberikan norepinefrin, namun pada

12 jam setelah pengacakan, dosis dobutamin lebih tinggi secara signifikan pada pasien yang

diberikan dopamin. Rata rata waktu pencapaian tekanan arterial rata-rata sebesar 65 mmHg sama

pada kedua grup (6.3+-5.6 jam pada grup dopamin dan 6.0+-4.9 jam pada grup norepinefrin,

P=0.35). Tidak ada perbedaan signifikan diantara kedua grup pada jumlah cairan yang diberikan,

walaupun pasien pada grup dopamin menerima lebih banyak cairan pada hari pertama dibanding

dengan grup norepinefrin. Keluaran urin lebih tinggi secara signifikan pada 24 jam pertama

setelah pengacakan pada grup dopamin dibanding grup norepinefrin, namun perbedaan itu

akhirnya menghilang, sehingga balans cairan diantara kedua grup kurang lebih sama.

Peningkatan detak jantung lebih besar pada pasien yang diberikan dopamin dibanding

norepinefrin, hingga 36 jam setelah pengacakan; perubahan pada indeks kardiak, tekanan vena

sentral, saturasi oksigen vena, lelvel laktat sama pada kedua grup.

KELUARAN

Batas untuk menghentikan pengujian adalah kurangnya bukti perbedaan diantara dua

pengobatan saat nilai P 0.05 dilewatI (gambar 5 pada lampiran tambahan). Tidak ada perbedaan

signifikan diantara kedua grup pada 28 hari atau angka kematian di ICU, di rumah sakit, pada 6

bulan, atau pada 12 bulan (tabel 2). Kurva Kaplan - Meier untuk estimasi yang bertahan hidup

menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan (gambar 2). Analisis Cox Proportional

Hazard dengan skor APACHE II, jenis kelamin, dan variabel relevan lainnya memberikan hasil

yang serupa (gambar 6 pada lampiran tambahan).

Ada lebih banyak jumlah hari dimana tidak dibutuhkan obat untuk pengujian dan

vasopresor label terbuka pada grup norepinefrin dibanding grup dopamin, tapi tidak ada

perbedaan signifikan diantara kedua grup pada jumlah hari tanpa perawatan ICU dan jumlah hari

tanpa perawatan organ. Tidak ada perbedaan signifikan pada sebab kematian diantara kedua

grup, walaupun kematian pada syok refrakter terjadi lebih sering pada grup dopmain dibanding

epinefrin.

KEJADIAN SAMPINGAN

Secara keseluruhan, 309 pasien (18.4%) memiliki aritmia; tipe aritmia yang paling umum

adalah fibrilasi atrial, yang terjadi pada 266 pasien (86.1%). Lebih banyak pasien dengan aritmia,

khususnya fibrilasi atrial, pada grup dopamin dibanding grup norepinefrin (Tabel 3). Pemberian

obat dihentikan pada 65 pasien karena aritmia berat-52 pasien (6.1 %) pada grup dopamin dan 13

pasien (1.6%) pada grup norepinefrin (P<0.001). pasien-pasien ini diikut sertakan dengan

analisis tujuan – untuk penyembuhan. Tidak ada perbedaan signifikan diantara kedua grup pada

kejadian sampingan.

ANALISIS TAMBAHAN

Analisis sub grup yang telah ditetapkan dilakukan berdasarkan tipe syok. Syok septik,

yang terjadi pada 1044 pasien (542 pada grup dopamin dan 502 pada grup norepinefrin); syok

kardiogenik, yang terjadi pada 280 pasien (135 pada grup dopamin dan 145 pada grup

norepinefrin); atau syok hipovolemik, yang terjadi pada 263 pasien (138 pada grup dopamin dan

125 pada grup norepinefrin). Efek pengobatan secara keseluruhan tidak berbeda secara signifikan

diantara subgrup ini (P=0.87 untuk interaksi), walaupun angka kematian pada hari ke 28 lebih

tinggi pada pasien dengan syok kardiogenik yang diberikan dopamin dibanding pada pasien syok

kardiogenik yang diberikan norepinefrin (P=0.03) (gambar 3)

Kurva Kaplan-Meier untuk analisis sub kelompok berdasarkan jenis syok ditunjukkan

pada Gambar 7 dalam Tambahan Lampiran.

Tabel 1. Karakteristk dasar pasien dan Intervensi Terapeutik Mayor pada acuan dasar.*

Variabel Dopamin (N=

858)

Norepinefrin

(N=821)

Usia – tahun

- Median

- Rentang Interkuartil

Jenis kelamin Laki-laki – jumlah (%)

Skor APACHE II

- Median

- Rentang Interkuartil

Skor SOFA

- Median

- Rentang Interkuartil

Alasan dimasukkan ke Rumah Sakit – jumlah (%)

- Medis

- Terjadwal dilakukan operasi

- Operasi darurat

Penyebab Syok - jumlah (%)

Sepsis

- Paru-paru

- Abdomen

- Urinaria

- Kateter

68

55 – 76

507 (59,1)

20

15 – 28

9

7 – 12

565 (65,9)

168 (19,6)

125 (14,6)

542 (63,2)

278 (32,4)

138 (16,1)

51 (5,9)

14 (1,6)

67

56 – 76

449 (54,7)

20

14 – 27

9

6 – 12

532 (64,8)

161 (19,6)

128 (15,6)

502 (61,1)

246 (30,0)

135 (16,4)

42 (5,1)

10 (1,2)

- Endokardium

- Mediastinum

- Jaringan lunak

- Lain-lain

Sumber Kardiogenik

- Infark Miokard

- Kardiomiopati dilatasi

- Tamponade

- Emboli pulmonal

- Penyakit katup

- Setelah menjalani bypass kardiopulmoner

- Lain – lain

Hipovolemia

Perdarahan (Hemoragik)

- Trauma

- Perdarahan traktus gastrointestinal

- Perdarahan lokasi operasi

- Lain – lain

Dehidrasi

Lain-lain

- Spinal

- Peridural

- Terkait Intoksikasi

9 (1,0)

10 (1,2)

11 (1,3)

15 (1,7)

135 (15,7)

75 (8,7)

25 (2,9)

2 (0,2)

10 (1,2)

4 (0,5)

19 (2,2)

138 (16,1)

130 (15,2)

17 (2,0)

31 (3,6)

64 (7,5)

18 (2,1)

8 (0,9)

48 (5,9)

6 (0,7)

13 (1,5)

7 (0,8)

11 (1,3)

15 (1,8)

13 (1,6)

20 (2,4)

145 (17.6)

86 (10.5)

19 (2.3)

7 (0.9)

8 (1.0)

5 (0.6)

20 (2.4)

125 (15,2)

116 (14.1)

23 (2.8)

22 (2.7)

57 (6.9)

14 (1.7)

9 (1.1)

44 (5.0)

8 (1.0)

4 (0.5)

4 (0.5)

- Anafilaktik

- Tidak diketahui penyebabnya

Variabel hemodinamik, sistem respirasi, dan

biologi

- Suhu tubuh – 0C

- Denyut jantung – denyut/menit

- Tekanan arteri rata-rata – mmHg

- Tekanan arteri pulmonal rata-rata – mmHg

- Tekanan Oklusi/penutupan arteri pulmonal

– mmHg**

- Tekanan vena sentral (CVP) – mmHg ††

- Indeks jantung – liter/menit/m2 ‡‡

- pH arterial

- PaCO2 – mmHg

- PaO2 – mmHg

- SaO2 - %

- SvO2 - % ¶¶

- Laktat – mmol/liter

o Median

o Rentang interkuartil

- Hemoglobin – g/dl

- Kreatinin – mg/dl

o Median

3 (0,3)

13 (1,5)

36,6 + 1,5

97 + 27

58 + 13

27 + 9

16 + 6

13 + 6

3,11 + 1,35

7,32 + 0,13

42 + 16

110 +75

95 + 5

64 + 9

2,1

1,2 – 4,3

9,8 + 2,5

1,4

0,8 – 2,4

4 (0.5)

29 (3.5)

36.6±1.5

95±25

58±13

29±8‖

18±6‖

13±5

2.77±1.16‖

7.32±0.14

41±14

123±84§§

96±4§§

62±13

2,2

1,2 – 3,8

9.9±2.5

1.3

0,8 – 2,3

o Rentang interkuartil

- Frekuensi pernafasan – per menit

- Rasio PaO2 terhadap FiO2

Intervensi Terapeutik Utama

- Ventilasi mekanik – jumlah (%)

o Volume tidal – ml/kg dari berat badan

ideal

o Tekanan akhir ekspirasi positif (PEEP)

-cmH2O

o FiO2

- Terapi penggantian fungsi ginjal – jumlah

(%)

- Norepinefrin label terbuka

o Pasien yang diobati– jumlah (%)

o Dosis - µg/kg/menit

- Epinefrin

o Pasien yang diobati– jumlah (%)

o Dosis - µg/kg/menit

- Dobutamin

o Pasien yang diobati– jumlah (%)

o Dosis - µg/kg/menit

- Vasopressin

21 +8

210 + 157

615 (71,7)

8,0 + 1,9

6 + 3

0,59 + 0,24

63 (7,3)

157 (18,3)

0,58 + 0,80

13 (1,5)

1,1 + 2,8

127 (14,8)

10 + 6

2 (0,2)

0,03

101 (11,8)

21±8

236±165§§

580 (70.6)

7.9±1.9

6±2

0.58±0.23

61 (7.4)

107 (13.0)§§

0.54±0.87

9 (1.1)

1.3±1.9

159 (19.4)‖

9±6

2 (0,2)

0.03

76 (9,3)

o Pasien yang diobati– jumlah (%)

o Dosis - µg/kg/menit

- Kortikosteroid – jumlah (%)‖‖

*Nilai plus-minus adalah rata-rata ±SD.

Untuk mengkonversi nilai kadar kreatinin dalam ukuran mikro mol per liter, dikalikan dengan

88,4.

Fi O2 menunjukkan fraksi oksigen inspirasi; PaCO2 = tekanan parsial karbon dioksida darah

arteri, PaO2 = tekanan parsial oksigen arteri; SaO2 = saturasi oksigen arterial, dan SvO2 =

saturasi oksigen vena.

† Skor padaAkut Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) memiliki

rentang skala 0 – 71, dengan nilai yang tinggi menunjukkan penyakit semakin parah.18

‡ Skor pada Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) memiliki rentang skala 0–4 untuk

setiap sistemorgan, dengan skor yang semakin tinggi menunjukkan disfungsi organ yang

semakin berat.19

§ Syok Peridural mengacu pada syok vasodilatasi yang diinduksi oleh pemberian infusdalam

prosedur per peridural atau epidural kecuali jika prosedur yang dilakukan rumit.

¶11kasus intoksikasi adalah overdosis obat (5 kasus) dan intoksikasi secara volunteer dengan

pemberian benzodiazepin (3 kasus), antidepresan trisiklik(2 kasus), dan calsiumchannel

blocker(1 kasus).

‖ P <0,05 untuk perbandinganantara norepinefrindengan dopamin.

** Data tersedia dari 277pasien.

† † Data tersedia dari 1.249pasien.

‡ ‡ Data tersedia dari 336pasien.

§ § P <0,01untuk perbandinganantara norepinefrin dengan dopamin.

¶ ¶ Data tersedia untuk 357 pasien.

‖‖Kortikosteroid yang diberikan pada awal termasuk hidrokortison dan prednisolon.

Gambar 2. Kaplan-Meier Kurvau ntuk Kelangsungan Hidup 28 hari dalam rangka pengobatan populasi

Tabel 2. Tingkat Mortalitas

Waktu periode Dopamin Norepinefrin Odds Ratio

(95% CI)

Nilai P

Persen mortalitas

Selama di Unit perawatan

Intensif

50,2 45,9 1.19 (0.98–1.44) 0.07

Selama Perawatan di Rumah

Sakit

59,4 56,6 1.12 (0.92–1.37) 0.24

Dalam 28 hari 52,5 48,5 1.17 (0.97–1.42) 0.10

Dalam 6 bulan 63,8 62,9 1.06 (0.86–1.31) 0.71

Dalam 12 bulan 65,9 63,0 1.15 (0.91–1.46) 0.34

Data tersedia untuk 1.656 pasien di unit perawatan intensif, di rumah sakit, dan dalam 28 hari; dengan 1.443 pasien

pada 6 bulan, dan 1.036 pasien dalam 12 bulan.

† Odds rasio kematian adalah untuk perbandingan kelompok dopamin dengan kelompok norepinefrin.

Tabel 3. Hasil akhir sekunder dan Efek Samping yang timbul

Variabel Dopamine (n=

858)

Norepinefrin (n=

821)

Nilai

P

Selama didukung penatalaksanaan dalam

28 hari

Vasopressor tidak dibutuhkan

- Obat uji penelitian

- Vasopresor dengan label terbuka

Ventilasi mekanik tidak dibutuhkan

Bantuan untuk fungsi ginjal tidak ditbutuhkan

Perawatan Intensif tidak dibutuhkan

11.0±12.1

12.6±12.5

8.5±11.2

12.8±12.4

8.1±10.3

12.5±12.1

14.2±12.3

9.5±11.4

14.0±12.3

8.5±10.3

0.01

0.007

0.13

0.07

0.43

Lama perawatan Rumah sakit

Perawatan di Unit Intensif (ICU)

- Median

- Rentang Interkuartil

Perawatan Rumah sakit

- Median

- Rentang Interkuartil

5

1 – 11

11

2 – 28

5

2 – 12

12

3 – 28

0.12

0,22

Penyebab kematian di Rumah Sakit –

Total jumlah (%)

- Syok Refrakter 196/426 (46) 155/381 (41)

0.31

- Yang ditarik/tidak diikutkan terapi

- Kematian otak atau Lesi postanoksik

berat

193/426 (45)

37/426 (9)

190/381 (50)

36/381 (9)

Efek samping lebih lanjut

Aritmia – jumlah (%)

- Atrial Fibrilasi

- Ventrikuler takikardia

- Ventrikuler fibrilasi

Infark Miokard – jumlah (%)

Episode Infeksi baru

No. episode

- Median

- Rentang Interkuartil

Pasien dengan setidaknya 1 episode

Iskemia Kulit – jumlah (%)

- Ringan †

- Berat ‡

Oklusi Arteri – jumlah (%) §

- Lengan atau jari-jari

- Kaki

- Usus

207 (24.1)

176 (20.5)

21 (2.4)

10 (1.2)

19 (2.2)

1

0 – 1

674 (78.6)

56 (6.5)

46 (5.4)

10 (1.2)

23 (2.7)

5 (0.6)

7 (0.8)

11 (1.3)

102 (12.4)

90 (11.0)

8 (1.0)

4 (0.5)

25 (3.0

1

0 – 1

619 (75.4)

34 (4.1)

28 (3.4)

6 (0.7)

20 (2.4)

1 (0.1)

13 (1.6)

6 (0.7)

<0.00

1

0,29

0,69

0,35

0.09

0.12

Nilai plus-minusnya adalah rata-rata ±SD.

†Iskemia kulit ringan didefinisikan sebagai daerah kulit yang dingin dan sianosis, dengan waktu pengisian kapiler

(CRT) lebih dari 2 detik.

‡Iskemia kulit yang berat didefinisikan sebagai kulit yang dingin dan hitam, dengan tidak ada perdarahan yang

terjadi saat ditusuk .

§Oklusi arteri diekstremitas dianggap ada jika ekstremitas teraba dingin, dengan waktu pengisian kapiler yang lama

(>2detik), dan jika tidak terdapat denyut nadi pada arteri penyuplai. Oklusi pembuluh darah dalam usus dianggap

ada jika iskemia usus terdeteksi melalui laparotomi, computed tomography (CT), atau kolonoskopi.

Gambar 3. Plot untuk Analisis Subkelompok yang ditetapkan berdasarkan JenisSyok.

Sebanyak 1.044 pasien mengalami syok septik (542 pasien dalam kelompok dopamin dan 502 pasien dalam

kelompok norepinefrin), 280 pasien mengalami syok kardiogenik (135 pasien dalam kelompok dopamin dan 145

pasien dalam kelompok norepinefrin), dan 263 pasien mengalami syok hipovolemik (138 pasien dalam kelompok

dopamin dan 125 pasien dalam kelompok norepinefrin).Nilai P untuk interaksi adalah 0,87.

DISKUSI

Dalam penelitian multicenter, blinded, acak ini, dilakukan perbandingan pemberian

dopamin dan norepinefrin sebagai terapi vasopressor awal dalam pengobatan syok. Tidak ada

perbedaan yang signifikan pada tingkat kematian dalam perawatan 28 hari antara pasien yang

mendapatkan dopamin dan mereka yang mendapatkan norepinefrin. Dopamin dihubungkan

dengan lebih banyak kejadian aritmia dibandingkan dengan norepinefrin, dan peristiwa aritmia

yang cukup berat menyebabkan ditariknya sampel dari penelitian ini lebih sering pada kelompok

yang mendapatkan dopamin. Selain itu, dopamin dikaitkan dengan peningkatan tingkat kematian

yang signifikan pada sub-kelompok yang sebelumnya telah ditetapkan sebagai pasien dengan

syok kardiogenik.

Tingkat kematian dalam 28 hari pada penelitian ini adalah hampir 50%, yang memang

merupakan hal yang diharapkan dalam studi dengan kriteria eksklusi yang sangat sedikit ini dan

tingkat kematian ini hampir serupa dengan hasil penelitian observasional sebelumnya.3,9,21-24 Studi

kami adalah penelitian pragmatis yang melibatkan semua pasien yang dirawat dalam keadaan

syok apapun, dan oleh karena itu, memiliki validitas eksternal yang tinggi. Desain penelitian

memperbolehkan pemberian zat/obat-obatan secara maksimal selama studi, dikarenakan kami

memasukkan pasien, yang telah menerima obat vasopressor dengan label terbuka selama

maksimal 4 jam, sebelum pengacakan dan akibat masa studi yang berlangsung selama 28-hari,

obat yang diteliti dapat ditarik kemudian ketika pasien disapih dari terapi vasopressor dan

dilanjutkan kembali seperti jika memulai terapi vasopressor diperlukan.

Studi observasional yang lebih kecil telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan

dopamin dapat merugikan pasien yang sedang dalam kondisi syok septik.3, 9,10 Namun, Póvoa

dkk. melaporkan tingkat kematian yang lebih rendah di antara pasien yang diobati dengan

dopamin dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan menggunakan norepinephrine.25

Dalam penelitian kami, yang mencakup lebih dari 1000 pasien dengan syok septik, tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam hasil akhir antara pasien yang diobati dengan dopamin dan

mereka yang dirawat dengan pemberian obat norepinefrin.

Di antara pasien yang mengalami syok kardiogenik, tingkat kematian secara signifikan

lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan dopamin dibandingkan pada kelompok yang

diobati dengan norepinefrin, meskipun mungkin diharapkan bahwa curah jantung akan

dipertahankan lebih baik dengan menggunakan dopamine26-28 dibandingkan dengan penggunaan

norepinefrin. Penyebab pasti dari meningkatnya tingkat kematian tidak dapat ditentukan, tetapi

perbedaan awal tingkat kematian menunjukkan bahwa denyut jantung yang lebih tinggi pada

pemberian dopamin mungkin berkontribusi terhadap terjadinya kejadian iskemik. Apapun

mekanisme yang terjadi, data ini sangat menantang American Collegeof Cardiology, pedoman

American Heart Association (AHA), dimana didalamnya direkomendasikan penggunaan

dopamin sebagai agen pilihan pertama untuk meningkatkan tekanan arteri pada pasien yang

mengalami hipotensi sebagai akibat dari infark miokard akut.7

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dopamin adalah vasopressor

yang kurang kuat dibandingkan norepinefrin, namun demikian, kami menggunakan tingkat

kecepatan pemberian infus yang secara kasar sebanding kenyatannya dalam efek terhadap

tekanan arteri sistemik, dan hanya terdapat perbedaan yang kecil dalam penggunaan norepinefrin

dengan label terbuka, dimana sebagian besar berhubungan dengan penghentian obat awal dalam

penelitian dan pergeseran ke norepinefrin label terbuka karena terjadinya aritmia yang sulit

dikendalikan.

Dosis norepinefrin label terbuka dan penggunaan epinefrin dan vasopressin label terbuka

adalah serupa antara kedua kelompok. Kedua, kami menggunakan desain berurutan, yang

berpotensi memungkinkan kita untuk menghentikan studi sejak dini jika efek yang lebih besar

dalam pengamatan terjadi, dari yang diharapkan dalam penelitian, namun penelitian ini akhirnya

berhenti setelah dimasukkannya pasien lebih dari yang kita duga berdasarkan perkiraan ukuran

sampel kami. Dengan demikian, semua kesimpulan terkait hasil primer telah mencapai kekuatan

yang ditetapkan (bermakna).

Singkatnya, meskipun tingkat kematian tidak berbeda secara signifikan antara kelompok

pasien yang diobati dengan dopamin dan kelompok yang diobati dengan norepinefrin, penelitian

ini memunculkan keprihatinan serius terkait keamanan pemberian terapi dopamin, karena

dopamin, dibandingkan dengan norepinefrin, dihubungkan dengankejadian aritmia yang lebih

besar dan memperlihatkan peningkatan tingkat kematian dalam subkelompok pasien yang

mengalami syok kardiogenik.