The role of conformational and electronic parameters of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide...

14
The role of conformational and electronic parameters of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives for their dermal toxicity A. Altun a, * , M. Kumru a , A. Dimoglo b a Department of Physics, Faculty of Arts and Sciences, Fatih University, 34900, B.Cekmece, Istanbul, Turkey b Institute of Technology, PK 141, 41400, Gebze, Turkey Received 14 February 2001; revised 14 May 2001; accepted 16 May 2001 Abstract In the frameworks of the Electronic-Topological Method, structure±dermal toxicity and structure±dermal non-toxicity relationships of a series of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives have been investigated. Some conformational and quantum-chemical data calculated were used to construct matrices called Electronic-Topological Matrices of Contiguity ETMC) for each compound in view. Three features of toxicity and three features of non-toxicity have been revealed as submatrices of ETMCs of some template compounds. Veri®cation of the results obtained has been performed for an examining series. q 2001 Elsevier Science B.V. All rights reserved. Keywords: Structure±activity relationships; Electronic-topological method; Thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives; Dermal toxicity 1. Introduction The antiviral activity of thiosemicarbazones against neurovaccinial infection in mice was introduced ®rst in 1950 by Hamre et al. [1]. This prompted further investigation of other thiosemicarbazones. The thio- semicarbazone of isatin was found as being one of the most active [2], and a clinical trial of the N-methyl derivative of isatin-b-thiosemicarbazone methisa- zone) was carried out in India [3]. The drug was effective in the prevention of smallpox in persons exposed to the disease. It was also found useful in the treatment of patients with genital lesions caused by herpes simplex virus HSV) [4]. The ®rst report of a substituted thiosemicarbazone being active against a herpes virus was of Sidwell et al. [5]. They evaluated a series of purine analogs being antiviral agents and showed that purine-6-carbox- aldehyde thiosemicarbazone was effective in suppres- sing both the cytopathic effect and the titers of human cytomegalo virus. The effect of heterocyclic thiosemicarbazones on HSV was analyzed by Brockman and associates [6] for several purine, pyridine, isatin and isoquinoline derivatives. The study demonstrated that only the compounds in which the thiosemicarbazide moiety was af®xed to the heterocyclic ring in the alpha position, relative to the ring nitrogen, were active. Journal of Molecular Structure Theochem) 572 2001) 121±134 0166-1280/01/$ - see front matter q 2001 Elsevier Science B.V. All rights reserved. PII: S0166-128001)00576-0 www.elsevier.com/locate/theochem * Corresponding author. Tel.: 190-212-889-0810; fax: 190-212- 889-1142. E-mail address: [email protected] A. Altun).

Transcript of The role of conformational and electronic parameters of thiosemicarbazone and thiosemicarbazide...

��� ���� �� ������� ��� �� ������� � ��������� ���� ��� �������� �� �� ��� ������ �� ��� ��� ��� ��� ��� �

����� ��� � ��

�� �������� �� ������ �� � �����

����������� �� ����� ������ ���� ��� ��������� ����� ��������� � ������ �� �!����� "����#��� $��!� �"�������� $�����% � �& '�'� �'���� (�#)�� $��!�

���� ��� ! "������� #$$ % ��� ��� ! ��� #$$ % �������� & ��� #$$

��������

' ��� ����(��)� �� ��� *������ �+������� ��� ������� ���������,����� ��� � �� �� ���������,����� �+��� � ��

����� ��� �� �� � ��� �� �� �� ��� �������� �� �� ��� ������ �� ��� ��� ��� ���� ��� ���� ������ -�� ������� ���

�� .����+��� ��� ���� ���������� (��� ���� �� �������� ��� ��� ������ *������ �+������� ��� ���� ��� �� /�� �� ��

0*��/1 ��� ���� ������ � �(� ����� �������� �� ��� � �� �� ����� �������� �� �+��� � �� ���� ��� �������� ��

������ ��� �� *��/� �� ��� ������� �������� 2�� 3��� � �� ��� ������� ���� �� ��� ��� �������� ��� � ��� �

��� ��� � #$$ *���� �� -� ��� 4�2� ��� � ���� ���������

&� *���5 -��������,��� � �� ����� ��� ��% *������ �+������� ��� �����% �� ��� �������� �� �� ��� ������ �� ��� ��� ���% �����

��� � ��

� ���� ������

��� �� � ��� ��� � �� �� �� ��� ��������� ��� ��

�������� �� ���� � �� (�� �������� 3���

67$ �� 8��� �� ��� 9 :� �� � ������� �������

���� ��� � �� ����� �� ��� ���������� ��� �� �+

�� �������� �� ��� (�� ���� �� �� � �� �� ���

��� ��� �� 9#:� �� � �� ��� �� �� �� ��� ++�����

��� ��� �� �� ��� +�+�� ��� �������� 0��� ��+

���1 (�� ���� �� ��� '� � 9;:� ��� ���� (��

������ �� ��� ������ � �� ������� ������

������� �� ��� � ������ '� (�� ���� ���� ������

��� ������� �� ��� ��� ( �� �� ��� ��� �� ������

�� ������ � ���� � ��� 08-21 9!:�

��� 3��� ������ �� � ����� ����� �� ��� ��������

�� � ��� �� ��� �� � ������ � ��� (�� �� - �(��� ��

��� 97:� ���� ��������� � ��� �� �� ��� � ������ �� �

�� � ��� ����� �� ���(�� ���� ��� �+&+������+

�������� �� ��� �������� (�� ������ �� �������+

� � ���� ��� �������� � ������ �� ��� � ���� �� ���

��������� � ����

��� ������ �� ���������� � �� ��� ��������� �

8-2 (�� ������� �� 4���)� �� ����� ���� 9&:

��� ������� ��� �� ��� � �� ��� �� ��.� �� �

��� ��� ���� ��� ����� ���������� ���� ��� ���

������� (� �� ��� �� ��� ������ �� � ���

(�� ��3��� �� ��� ���������� � � � ��� �����

��� � �� ����� �� �� ��� � � ������ (��� ��� ���

<����� �� ��������� -�������� 0�������1 7=# 0#$$ 1 # , ;!

$ &&+ #>$?$ ?@ + ��� ���� ����� � #$$ *���� �� -� ��� 4�2� ��� � ���� ���������

A''5 -$ &&+ #>$0$ 1$$7=&+$

(((������ �����?������?�������

� /�������� � ������� ����5�6$+# #+>>6+$> $% ���5�6$+# #+

>>6+ !#�

,-���� �������. �����B��� �������� 0�� ����1�

����� �� ��+(��)��� ���� ���� �� ��� +

��������� �� #+��������� � � ��� � ��� �� ���� ��

��� � �� �� ������ ( �� ��������� #��%����

���� � � ���� �������� �� ������� #+������+

��� � � �� ��� ��������� ���� (��� ������ ���

��� � �� ���� �� ������� �� 9=:�

����) �� ��� ���� �������� 9>: ���� �� �� ���

#+��������� � � �� ��� ��������� ����� ��� ��

����� �� ��+(��)��� (��� ���� ��� �� ��� ��

+�������� %������� �� +� �����%������� /��� �

�� ��+(��)��� ���� �� ��� � ��� ����� �� �� ��� +

�������� ��� ��� ��� �� #+��������� � � �� � �

���� �� ���������� ��������� � �� ��������

� � 3��� ��� � �� 96:�

�� ��� ��������� �� #+������.� �� �� +������+

��.� �� � �� ������� ������� (��� ���������

�� � � ���� �� 8-2 � ��� �� � �������� ������

�� �� � � ���� �� -� �� �� ��� 9 $:� ��� ��� ��+

� ��� ���� ������ (��� ����� � � ���� �� 8-2 �����

�� # 08-2+ �� 8-2+#1� ���� ���� ������ ���

������� ��� ��� � ����� ��� � �� �����( � ��� ���

�� ����� � �� ��������� ����� �� �;+������ ��

�� ��� ������� ��� ����� �) �� �� �� � ���

' ��� ���� ��� ����� 9 :� (� ���� �����

���������,�� +8-2+ ��� � �� ����� ��� �� ��� �

��� �� �� �� ��� ��������� �� #+������.� �� ��

+������� ��.� �� � �� ������� ������� ��

��� �� *������ �+������� ��� ������ 0*��1� ��

��� ����� ������� ������������ ��� � � ��

������� ��� �� ����� ��� ' �� � ������ ���������,

����� ��� � �� �� ���������,����� �+��� � ��

����� ��� �� ���� ��� ���� ����� ��� ���

������� ��� ����(��)� �� ��� *�� �� �� �

��� � �� ���� � �� 9 $:�

� ��������� �� ����� �

����� ��� �� ������ ��� ����� � -��������,

��� � �� ����� ��� �� 0-��1� �� ��� �� ��� ����

��� � ����������� ��� ������� �� ��� *�� 9 ,

6: � �� ������� ��� ������� �� �� ��� ��������

����� �� �� �� ��� ���� ����� ��������� -��

������� 3��� �� ����

*�� ���� ����� � �� ���� ������� � �� �����+

� �� ��� 0;+�1 ������� ��� ��������� �� ���

������� (� �� ���� ����� ��������� ��������

C��� ��� �� -�� 0C-��1 ������ ��� D��� ������

��������� �� �� �� ��� �������� � ��� '������

��������� �� �� ���� �� ����� � ��� � ���� � � ��� � ����

���� �������� (� ��� ���� ��������� � �������

�� � (����� ����� C-�� ������ �� �� ��)� ��

������ ���� �� �� �������� ��������� �� ���

������� ���� ����� �� � � ��� ��� ������� �

������� �� �� �������� ���� �� ����� *�� ��� �+

��� ��� ���� ��� ������� �� �� ���� �� ����

������ ��� ������� � ������ ������� ��� .����

��� ���� �������� �� �� ;+� �������� ��� ��+

� �� ��� ������� �� ��� *�� ���� ��� � �� ���� ��

���� .��� ��� �� �������� ���

��� ������� (���� �)������ � ���� �� ��

��������� � ���������� �� ��� *�� (� �� �����

-�� ������ ����� ��� ������� ��� � � ���

�)������� �� � ���� � � �� � � ������ �� ��� ���� ����

��� ��� ��� ������ �� ��� ������� � ��������� �� ��

� ���� ���� ��� �� ��� � ������ ��� ���� ���

������ ��������� ����� �� ��

��� ������� �� ��� *�� � ��� �� �� ���� 3�

������ ��������� ����� �� � ������� 0/-�E1�

/-�E �� ��� *�� � � � ���� ��� ������ *������+

�+������� ��� ���� ��� �� /�� �� �� 0*��/1�

(���� � � ��� ���� �� ���� ��� ��������

/������ ���� .����+��� ��� �� ���� ���,

��� ��� ���� ������� � ���� ���� ��� ��

������� ��� ���� �� ��� *��/�� - �� ����

*��/ � ����� � ( �� ������� �� �� � �����

������� ��� ����� ���� �� � � )��� ��� ����

�� ������� �� ���������� � ����� ������ ����

(���� � ��������� ��� ��� ��� ��� �������� ���

����� �� �� �� �� ��� ��� � ��������� ���� ��

��� � �������� ������ ��� � � ��� 8F�F ��

EG�F ���� ��� ���� ��� ���+� ����� ������ ��/��� �� �(� ) ��� �� �� (� �� � ��� ��� ��� ����

�� ��� ����� � ��� ��� ����� �+����� ����� '� �

�� / ����� ��� ����� ����� ����� ��� ��/ � �� ��

��� ������� � ��������� �� ��� �,/ ��� ���� ��

H ����I� ��� 9#$:� ��� ����� 0������ �������

�� � �1� ����� ��� � �� �� �� �� '� � �� / �����

�+����� ����� ��� ��/ � ��� ������ �

� ����� ���(�� ��� �� /�� ���� 00�/1� G���

3��� ��� � �� ��� ��������� ��� �����

��� ������ ��� ��� � �� �������� �� *��/

�� ���� ������� ���� ��� ����� � � �� ��

������

����� ��� � ��� *��/�� �� �� ��� ��� ��� ��

������� � ����� �� � ������� �� *��/ �� �� �

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ##

������� � ������� ( �� ��� ����� *��/�� ��� �

�� ��� ����� �� � �� ������ ����� ��� � ������

���� ��� ������ ��� ��� �� ������� ��� ��� �����

��� ��� �� ���� ��� �������� ������ � � ������

*������ �+������� ��� -����� � �� /�� �� ��

0*�-/1 ��� ��� � ��� ��� ��� � �������� � ����

���������� �� ������� � ������� �� ��������

���������� � ��� ����� ������ ��� ��� ��� ��� � ��

�������� ��

' ��� ��������� ���� � � ��� ����� �� ��

�������� ��� J�� � � �� �� ��� ������� �

��)� �� ������� "�� �� � �������� ��� ��������

� �� ��� ��� �� � �� � ����� 0������� � 1 �� ���+

� ����� 0������� � # �� � ;1 ������ ��� �������

H� �� � # � ���� ��� ����� ����� � ; � ���� ���

�+����� ���� �� ��� ��� �� � �� ������ �

� �������

' ����� �� ��� �� (������ ��� ���� ������� � ����

�� ���� �(� ������ � �� � ��� �� �� )�( ���

� �������� ��� ����� ���� ��� � �� �� �����(��

�� � � �

� � �; � #� �� � �� :�! � �#:�;�

����������������

+ :+#:+;:+!

(���� � �� �# ��� ��� ����� �� �������� ������+

� � �� �� ������� � ��� �������� �� ��� � �� ����

�� ��� *�� ��� ����� �� ��� �� �������� ������+

� ����% �; �� �! ���� ��� ��� �� � ��� ��� �����

�� ��� �� �������% + �� +# ��� ����� ��

�������� ��� ������� �� ��� �� �� ��� ��

�������� ������� ����% +; � � � �; �� +! ��# � �!� �� � ������� D��� �� ��� ������� ���� �

��� � �� ������� ���� �� *��� (� �� � � � ������� ��

��� ������� ������ �� � �� �� ��� ��� ���

��3 � ���

�� ����� ��� *��� ��� � �� ���� 0.��� 3�� �� �����

�� �� � ��� �� �� ��� ��1 �� ���������� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #;

�����

����� �� �)������ �� ��� ������� ���� �����

0-�� � � ��� A�� C� �� C�#

������ �� ��� ������� ����1

-)����� ���� ��������� ������

� A�,/0/8;1�KK8/0-1K0� 1�#

�# A�,/0�#1�KK8/0-1�

�; +/8;A�,

/0/8;1�KK8/0-1�

�! C� ,/0/8;1�KK8/0-1�

�7 C� ,/80/8;1,K8K8/0-1�

�& C�#,/0/8;1�KK8/0-1�

�= C�#,/80/8;1,K8K8/0-1�

�> A�,/80/8;1,K8K8/0-1�

�6 A�,/0/8;1�KK8/0�#1�

� $ A�,/0/8;1�KK0/8;1/0-1�

����� #

-�� ����� ����� �� ��� ������� ���� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #!

����� ;

��� � ��� 0��� ������� ��� K �� K# ��������� � ����� ��� � ��� (� �� ��� ������ 0K##,K761 ��������� ������ ����� ��� � ��1

K -)����� ���� � �# �"+' �"+'' �"+''' K"+' K"+'' K"+''' �

� /8; 8 � � � � � � �

# � /8#,0/8;1,/&8! 8 � � � � � � �

; � �0"1,/&8! 8 � � � � � � �

! �# �0/8#F81,4# /8; � � � � � � �

7 �# 4= /8; � � � � � � �

& �# 4! /80/8;1# � � � � � � �

= �# 4& /80/8;1# � � � � � � �

> �; K8/8#/8�/8# , � � � � � � �

6 �! K8,/;8=0�1 , � � � � � � �

$ �7 K0/8;1# , � � � � � � �

�7 K0/8;1,/&8 , � � � � � � �

# �! K0/8;1,/&8!,F/8; , � � � � � � �

; �! 47 , � � � � � � �

! �7 4 $ , � � � � � � �

7 �7 4& , � � � � � � �

& �& K8,/;8=0�1 , � � � � � � �

= �= K8/8#,/&87 , � � � � � � �

> �= 4 , � � � � � � �

6 �> 46 , � � � � � � �

#$ �> 47 , � � � � � � �

# �6 K8,/&87 F � � � � � � ;

## � /;8=0�1 8 � � � � � � �

#; � /78 0�1 8 � � � � � � �

#! � /&8 ;0�1 8 � � � � � � �

#7 � /=8 70�1 8 � � � � � � �

#& � />8 =0�1 8 � � � � � � �

#= � / $8# 0�1 8 � � � � � � �

#> � /;8&,/&87 8 � � � � � � �

#6 � /8; /8; � � � � � � �

;$ � /#87 /#87 � � � � � � �

; � /8#/80/8;1,/8; /8#/80/8;1,/8; � � � � � � �

;# � /8; />8 7 � � � � � � �

;; �# 4; /8; � � � � � � �

;! �# 46 /8; � � � � � � �

;7 �# 4# /8; � � � � � � �

;& �# 0/8;1,4# /8; � � � � � � �

;= �# 0/#871,4# /8; � � � � � � �

;> �# 4 ; /8; � � � � � � �

;6 �# 4 7 /8; � � � � � � �

!$ �# 47 /8; � � � � � � �

! �# 4> /8; � � � � � � �

!# �# 4 & /8; � � � � � � �

!; �# 4& /8; � � � � � � �

!! �# 47 /#87 � � � � � � �

!7 �# 4& /#87 � � � � � � �

!& �# K0/8;1# /;8= � � � � � � �

!= �# 4! /;8= � � � � � � �

!> �# 47 /;8= � � � � � � �

!6 �# 4& /;8= � � � � � � �

7$ �# 47 /80/8;1# � � � � � � �

7 �; K0/8;1# , � � � � � � �

7# �; 47 , � � � � � � �

������� ��� ��)� ��� ����� ��������� �� � ����+

����� ��� ��� ����� � ���� ����( ��� �����(��� �� �

�����

� ��)� ������� ��� ����� �� � �� �����

�� �� � � ������ ��� ��� � ������� ���� ��

��L 0� ����� � �� ��# �� ��A 1� ��A#�

�� �� � �� ��� ��� ��� ���� ������� ����� � �

��� ������ �� �� ��� ������� 9# :�

#� ��)� .����+��� ��� �������� ��� ��� ����+

��� � ��������� �� � ������ �� �� ����� ��

�� � ���� ��� ��(+����� �� � � ������ �� �� +

�� � ��� ������� ���� �� /K�F?# 0/������

K������ �� � ������ �� F������1� �K�F

0��� 3�� K������ �� � ������ �� F������1� ��

���� ����� 0�� 1� ���� 9##,#7:�

;� "�� *��/ ��� ���� ������� ���� ��� ����+

� � �� ������� � ���� ��� ��� *��/� ��� ���

������� �� ������� ��� �� .����+��� ���

�������� ��� �� ����� ��� ������

!� -�� � ��� ��� �� � �( �� ��� � �� ������� 0�� �����

�(�� ��� ���� ��� ��� ��� �(�1�

7� /����� ��� *��/ �� �� �� ��� ��� ��� ��

������� �� � ������� �� ������ � ( �� ���

���� �� *��/�� '� ��� 3�� ��� � �� ���� ��� ��

���������� �� ������ ����� ��� � �� � � �;�

��� ������� ������� ��� ��������� ����� ��

��� *��/�� �� ��� �� ��� �� ���� �� � �����+

�� ��� ������� ��� �����

&� ����� ���� � ��� �������� �������� ��)� � ��� ��

�������� ��� ���� � ��� �������� ���� �� ������

��� ���� ��� ������ '� ��� �������� ���� �� � ��

��� ��� �������� ������� ( �� ��� ������ � �� � ��� +

�� �� ���� ���� ��� ��� �� ��� ���� ���� �� ���

��������� ��� �������I ����� ��� ���� ���

��� ����� ������� ��� ��� ��� ��� � �� ���� �� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #7

����� ; 0��������1

K -)����� ���� � �# �"+' �"+'' �"+''' K"+' K"+'' K"+''' �

7; �! K0/8;1# , � � � � � � �

7! �! 46 , � � � � � � �

77 �= K0/8;1,/& 8 , � � � � � � �

7& �& 47 , � � � � � � �

7= � $ 47 , � � � � � � �

7> �# -/8; /8; � � � � � � �

76 �6 4& -� � � � � � � �

����� !

*�� � ��� �� ������� �������� � ������� ��� � ��

K -)����� ���� � �# �"+' �"+'' �"+''' K"+' K"+'' K"+''' �

&$ � /#87 8 � � � � � � �

& � /;8; 8 � � � � � � �

&# � /!86 8 � � � � � � �

&; � /#8!,/&87 8 � � � � � � �

&! � /&8 8 � � � � � � �

&7 � /&87 8 � � � � � � ;

&& � 4 8 � � � � � � �

&= �# �0F81,4# /8; � � � � � � �

&> �# 4 ! /8; � � � � � � �

&6 �# 4 # /8; � � � � � � �

=$ �# K0/8;1# /#87 � � � � � � �

= �# K0/8;1# /80/8;1# � � � � � � ;

=# �! 47 , � � � � � � �

=; �! 4& , � � � � � � �

=! �& 4& , � � � � � � �

=7 �6 4 $ -� � � � � � � �

'� ��� ��� ��� ��� ������� ����� �� ��� ��� � ��

�������I� � ���� � � �� �� ������)�� �� ��� ���

����� ��� �� �� �������� ��� �

��� ��� ��������� �� �� ��� �� ����� �

�������� �� ��� � ��� �� ����)� �� ��� � ��� �� �����+

� �� �� ��� ��� ��� �� ������� �� � ��������

� ������� �� ���������

� ��� �� �� �� ��� ��������� �� #+��������� � ��

#+������.� �� �� +������ ��.� �� � �� �������

������� �������� � ������ ����� ��� � ��

�� �+��� � ���� ���� ��� ���� ����� ��

��� �� ��� *��� -)����� ����� �� �����

������� ��� � �� ������ �� # ���� ( ��

��� � ����� ������ ��� ��� � ��� ������ # �+

��� � �� ;> ������ ��� � ������� 0��� ����� ;1� ��

� ��� � ���� & ������� ��� � �������� (���

������ 0��� ����� !1�

��� �������� ���� �� ����� 0��A#1 (��

���� �� ��� �� ��� �������I �������� '� � ���+

���� (�� ���� � ��( ������ ������� ��� ��� ��

��� (��� ��� ����� �� � �������� ������� ��

������ �� ��� ���� ����� ������� � ��� *��/��

��� ��� ������� � ���� ���� � ��� ��� � ��

������� ���� � ��� ����� �� ��� ��� �� ���

F� ������� � �� ��� ������� K7! ���� ��

�� ������� ��� ���� �� �� ���� ������� �

���������� �� � ���� � �� ����� � ����� �� � �!���� ���( " �� � ����� ����� �� ������� �������

�� ���� ������ ������� ��� �� �� �� ��� ��� �

� �� ����� �� ��� ��� � (���� ���� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #&

" �� � /������ ��� ���� �� �� ������ K7! �� � ���� � �� ����� �� � � �!�

" �� #� ��� ������� �� ��� � �� �"+' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K#6�

��� � ���� ��� ��� ������� �� �� � ������� ���

� �� ������� � � ��� ��� ������ ���

F����� ���� �� ���� ��A# �� /K�F?# (��� ����

��� ��� �������� � �� ��� *��/� ��� ��� �������

��� ��� ��� ��� � ������� <� 0 ������� ������

� � �1 (��� ��)� �� ��� � � ����� ������� (� ��

H ����I� � ��� =�/ 0��� ��� �� � � ��1 (��� ��)�

�� ��� ������ ��� ��� ��������� � ���+� �����

������� '������ � � ������ 0�/ ��� ������

���� 0 �M 1 (��� ��)� �� ��� ��� � ���+� �����

�������

��'� ������������ �>���� �������

�� ����� � ��� � �� ��������� (� �������� � ��(

� ������ ������ ��� � ������� ��� ��� ��� �� ��

������� ������� �� ������� ��� � *��/� ( ��

����� *��/� ����� � �� ��� ���� �� ��������

����� �������� (��� �������� �� ��� ��� � �� ���������+

�� �� �� ��� ���������

H �� K#6 �� � ������� ������� ��� ����

������� �� ��� � ��+' 0�"+'1 � � �� " �� #� ���

������� � ����� �� � � ���� �� ���� #> ������

��� � �� �(� �+��� � �������� A����� � �� �

��� �� �� � � �� �� (��� ���������� �� $�&# ��

$�6 � ��������� ����

�� � ������� ��� *��/ �� ��� ��� � �������

K#6 � � �� " �� ; ( ����� ��� � ������ �����+

��� � �������� ����� �� ����� ����� *�����

�� *�-/ ��� � �"+' ��� ������� �� ��� � � ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #=

" �� ;� *��/ ��� ��� ������� ������ K#6 0��� �� �� ������� ��� ����� �� ���� � ���(% �.����� ������ ����� �� ��� *�-/ �� �"+

'1�

" �� !� ��� ������� �� ��� � �� �"+'' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K##�

��� *��/ �� K#6 �� ���� �� �� �� � ���� ���

�� �� �� *��/ �� *�-/� ����� ��� �� �����

������ ���� ��� � �"+' ��� ���������� � ���

������� K#6 " �� ;�

������ ������� ����� �"+''� �� � ��������� �� � ��

��� � ������� � ���������� " �� ! � ���

������� ������ K##� ��� ������� ����� �� � �

���� � ���� # ������ ��� � �� �� �+��� �

�������� A����� � �� � ��� �� �� � � �� �� ���

�.��� �� $�7$ �� $�6#� ������� �����

��� �� �� ��� � �� ������� �"+''' � ��� " �� 7 �

��� ������� ������ K77� �� � ������� � �����

�� ����� ����� �� � � ���� = ������ ��� � ��

�(� �� ��� � �������� A����� � �� � ��� �� ��

� � �� �� ��� �.��� �� $�!7 �� $�>&� ������� �����

�"+' �� �"+'' ��� ���� � ��� �� ���� ������ ���

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #>

" �� 7� ��� ������� �� ��� � �� �"+''' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K77�

" �� &� ��� ������ �� ��������� � ���� � ��� � ���

��� ����� ��� ������� �������� � ��� � �� ��

�� ��� �� ��� ��������� � ���� 0��)���� �����+

��)��� �� �� ��� � ��� ��� ���1� �� � ������� ���

" �� & �� ������� ��( ��������� � ���)��� ��

����� ��� ��� � �� ������ 8�(����� � ���� �� ��

���� ����� � � �� ��� ����� � ���(�� ��� � �� ��

��� ��������� � ���)��� �� ��� � �� 0��� ���

������� K##,K#= �� � ��� ������ ��� �1� ���

��� �� ��� � ���� � ��� ������� �� ������ �� ��� +

� �� �������� ��� ���������

��� ��� � �� �������� �� �� ����� - ���� 8����

� �� �������� ������ ��� �� � ��� � �������

����� �� -� ���� ��� ���� ��� ��������� �������+

� ��� ���� ���� ���� ��� �������� ���� ��� � ��

� ��� ��� �( ������ � ��� ��� �� �� �

������� ��� ������� K!; �� K76�

- �� ��� 8 ��� �������� �� �� & ��� ��� � ��

�������� ���� �� ���� ��� �������� ����� ��� ����� �� �

� ��� � ��� � ��(��� 0��� �������K!$ ��K7=1� ���

��� �� � /8; ����� ����� �� ��� �� ��� 8 ���

���� �� ������ ��� ������I� ��� � ���

��� ��� ���(�� ���� = �� > ��� ��������

�"+' �� �"+'' � .� �� ������ ��� ��� �������+

� � �� ��� ��� � �� ������ '� ��� H ����I� ��� �� ���

��� ���� ��� �� ��� � �� ����(���� �� �����

��������� ��� ������ ������ �+��� �� �� �

������ �� ��� �������� �� ��� ��� � �� ����� ����+

���� ( �� ��� H ����I� ��� ��� �� � ���� ��� ���

������� K!= �� � ������ ��� � ( �� ==> � �$

�� K& �� � �+��� � ( �� ==> � $�6>�

���� �� ��� ������� ��� ��� �� ��� �� ��� +

�������� ��� ��� ���� ������ � �� ��� ������ �

��� ���(�� ���� = �� 6 ��� �"+' �� �"+''�

������ � ��� ������� ��� �� ��� ���������

�� �� ��� ������ ���� � ���� ��� ��� � �� ��������

�� ������� �� � ������ �� ��� ������� ��� ���

������� K!$,K#$ �� K7;,K $ ( �� " �� =�

K77 � � �� ��� ������ �� ��� ��� �� �������� � �

������ ��� �� 4�� � ������ �"+'''� 8�������� � ����

� �������� ��� ��� �� �� ������� ���� ��� � ��� � �

������ �� ��� �"+''' ���� ��� � � � �� " �� >� '

��� 3����� ��� � � �� ��� .� �� � ������� ���

������ ��� � ���

����� �� � �� ��� � �� �������� � �������� ���

�� ���3� �� ��� ����� � ��� � ��� -�� �+��� �

������� ���� ��� � �� ��������� 8���� ��������

�� �+��� � �� 0����)� �� ��� � ��1 ��� �� ���� ��

������� ��� ��� ��� ������� ���� ��

��8� ������������ ��-�>���� �������

K�+��� � ������� ��� �������� �� �� ��� ��� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� #6

" �� =� ��� ������ �� ��� ������ � ��� � ��� � ���

����� �� ������ �+��� � �� �������� (� �� ��� �

������� ��� ��)� �� ��� ��� �� ����� ��� ������

�� ��� � �� ���������

H�� K! � ��)� �� � �������� ��� 3��� �+

��� � �� ������� K"+' � �� " �� 6 � �������� �� �

��������� �� � �� �+��� � �������� ��� �������

����� �� 3�� ���� � ���� D��� ; �+��� �

�������� 8���� ������ � �� � ��� �� �� � � ��

�� ��� �.��� �� $�=# �� $�6;� ������� �����

�� � ������� ��� *��/ �� ��� �+��� � ���+

���� K! � � �� " �� $� ��� ������ �� ��� *�-/

��� � K"+' � ��� ���( ��� *��/ ���������

�� ��� � � ��� ��� �� �� ��� ��� � ������ ��� ��

����� �� " �� ;�

�� � ������ �� ��� ������� K"+' ���� ��� �� ���

" �� � ��� ������ K;7 � ������ ��� � ��

���� � ���� �"+' �� �"+''� H�� ��� ����� ,

/8#F8 � ����� �� � ����+��� � � �� ��� ���

3����� � ������ K! �� �"+'' � ��������� 4�� K"+'

������ �� ��� ������ ( �� �� � �( ������+

� �� �������� �"+' � ���� ��� ��� ������ � �+

��� � � �� K"+' 0�� �� ��� ����)� �� ��� � ��1

������� ��� �������

����� ������ � ������ K �� � �������� ��

3�� ������ ������� K"+'' (� �� ������� �� �

����) �� ��� � ��� �� � �������� ����� �� ���� �����

� ���� D��� � � �� ��� � �������� A����� � �� �

��� �� ��� � ���� ��� �.��� �� $�!7 �� $�>>� ������+

� ����� ��� ������� � ���( " �� #�

�� � ������ �� ��� K"+'' ���� ��� �� ������

K!# �� �� �� ��� ���� ���� � ���� �"+' ��

�"+'''� H�� �� ������� � �� ��� ������ K7�

��� �"+''' � ��������� �� ��� K"+'' ������� ���

�������� ��� ������� � / # �� � ��� K ! ����

�� ��� � �� ��� ��� �� ��� K"+''� 0K��� ���� ������

��� ������ � � � �� ��� ����1�

��� ���� �+��� � �� �������� K"+'''� � ��������

(�� (� ��)� ��� ������ K= �� � �������� K �

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ;$

" �� 6� ��� ������� �� �+��� � �� K"+' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K!�

" �� >� ��� �"+''' ���� ��� ��

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ;

" �� $� *��/ �� K! ( �� *�-/ ��� �"+'�

�+��� � �� �� ������ ��� � ������� ����

�� � ������� ����� �� ���� ����� A����� � �� �

��� �� �� � � �� �� ��� �.��� �� $�7 �� $�>;�

������� ����� �� � ������� � � �� " �� ;�

�� � ������ �� ��� K"+''' ���� ��� �� ��� ���

������ K7$ ���� ���� ���� � ��� �"+''' �� �

������ ��� �� H�� � � �������� �� ��� ������

K=� � �� �� ���� � �"+'''� 4�� ��� K"+''' ������ �

��� ������� �)�� � �+��� ��

� � �; ���� � ���� ������ ���� ��� ��� ���� ��+

� � �� ��� ��������� '� � � �; ������ ��� ������ ���

��� � ��� � ������� ��� ����� ��� ���� ��� �

������� ���� � ��� �������� '� ���� ��� � ����

��� ��� � ��� � ������� ��� ����� ������ ���

��� � ������� ( �� ��� �+��� � ��� ����

������� ��� �������� ' ���� ������ ������ � �� �

��� �� � �� � ��(�

H� ���� ������ ��� ���� �������� � & �������

��� � ������� 0��� ����� !1� ! �� ��� ���

����� �� ��������� �� ��� ��������� 8�(����� �

���� �� �� ��� ��� K&7 �� K= � �� ����

���� � ���� ��� � �� �� �+��� � �� ���������

- �� ��� �������� �������� � ���� �� ��� ��

�� ��� ��� � �� �� �� ��� ����� ���� �� � ��� � ��

�+��� �� � ���� �� �� ��� ��� ����� ���+

����� �� (���� ����� � ������� ���� �� ��� � ��

��� *��� �� ������ ���� �� ��� �� �� ��� ��� ��

������ ; �� ! ���( ��� �������� ���� ����

������ ��� ��� ��� �� ���� ������ ��� �������

�� � ������� � ���( �� N� I� (� �� �� ������ �

���( �� N� I� '� �� �� ��� �+��� � �� ��������

����� � ������� ��� � � � �+��� � ��� ���

� � ���� � � ��� � �� ������� 0�� ��� �� ���1� '� �

������� ���� � �� �� ��� ��� � �� ��������

���� ��� ���� � ���� �� ���� �� �� ��� �+��� +

� �� ��������� � � ��� ��

��� � ����� ������ ; �� ! ��������� ���

������� ��� 3��� �� '� ��� ���� � � �������� ���� ��+

� � .��� 3�� � ������� ���������� ��� � � ���( ��

N� I� ��� � � N� I ����� �� ���� ��� ������ ��

���� �� � � �������� '� ���� ��� � �� �� �+

��� � �� �������� �� �� ���� � ������� ���� �%

��� ���� ��������� ���� ���� �� �� ��� � ���

����� � ; ��� � ������

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ;#

" �� � ��� K"+' ���� ��� ��

" �� #� ��� ������� �� �+��� � �� K"+'' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K �

� �����������

A��� ����� � ��� �� �� �� ��� �������� �� �� �+

�� ������ �� ��� ��� ��� ���� ��� ����� � � ���� ��

8-2+ ���� ��� � ��� ��� ���� ����� �� ��� ��

��� *��� �(� �������� �� ��� � �� �� ����� ����)� ��

��� � �� ���� ��� �������� �� �������� ����+

��� ��������� � � ��� ������� ( �� �������

�� ��� � � � ���� ��� � ��� '� ��� ��� ������ ����

��� �������� �� ��� ����� �� ���� (�� ���+

� ��� ������ � �� �( ������� ( �� ���

��� � �� ���� ���

8�(����� �� ����� �� ���� ���� �� �� ���� ��

����� � �� �� ��� � ��� �� ��� ��� ����� ���������� �� �

��� ��� � �� ��� �� ��� ����� ��������� ���

������ ����� � ��� �� �� ������� ���� ��� ���+

� ����� � ��� � ��� � �� 0��� ����� �� ������ ���� ��

��� � ��1 �� ��� *�� ���� ��� � �� (���� ���

������� ���� �� ��� � ����� ���������� �����+

� �� � ������ �� ��� �������� �� �� ��� +

������ �� �������� ��� ������� ���� ���� ���

���� ������� �� ��� � ��� ��D��� � ( �� ���

��� � �� �������� �� �� 8-2+ �� � ��� ��� � ���

����( ��� � ��� ��������� ����� � �� �( ��� ��

������� ���� ����� �� ���� �� ����� �� ��� +

����� �� ������ ������ ���� ���� �� �� ����

������ (�� ���� �� � ���� ��� ������� �� �� ���

������� ��� � �+���������

�������� �������

��� ������� (���� � )� �� ������� ��� � ���� ���� ��

�� K����� �� -����� �� �������� O����)�

����������

9 : �� 8����� <� 4����� � �� ���� �)� A���� -��� *��� 4 ���

���� =; 0 67$1 #=7,#=>�

9#: ��<� 4����� 4�� <� *��� A������ ;& 0 6771 $7, !�

9;: ��<� 4����� E�-�� 2 ���� /�8� ����� A��� P���� ��H�

��( �� �� <� *� �� ��� 6$ 0 6&61 ;$, !7�

9!: ��/� 8��3���� O�H� /��)�� E���� 0 6&!1 ;#6,;;$�

97: ��H� - �(���� O� ������ O�<� � ��� "��� -������� A���� -���

*��� 4 ��� ���� ; 0 6&61 ##;, #;$�

9&: ��H� 4���)�� ��H� - �(���� O� ������ -� -���� �� A����

-��� *��� 4 ��� ���� ;; 0 6=$1 &$6,& !�

9=: ��E� ������ <�"� 4������� ��� ��-� O� �3� /�<� ����� <�A�

-��� ��� <� ���� /��� ## 0 6=61 >77,>&#�

9>: ��-� ����)� ��E� ������ *��� � �)��� <�A� -��� ��� /�K�

F����� ���� �+"������ 0���� ����1 ;; 0 6>;1 7>;, 76 �

96: "��� /��� �� ��E� ������ K�*� ���� ��� <� O�� � ���+

� ��� #> 0 6>#1 ;!6, ;7&�

9 $: /� -� ��� -�8� - ��� <�/� ������ ��E� ������ �� � ���

���� & 0 6>&1 6=,###�

9 : �� ����� �� ����� �� � ����� <� ���� -������ 0�������1

7;7 0#$$ 1 #;7,#!&�

9 #: K��� -������ ��-� � ����� K����� !# 0&1 0 66>1 ;&!,;=$�

9 ;: ��-� � ����� K��� -������ ���� ������� � ����� �

������� �� 5 �� ������ 8�+A� ����� 0*���1� A������ �� ��

��� !�� H������� ���� -���� �� * ������ 66!� ���

# 6,##>�

9 !: ��-� � ����� K��� -������ "������ ������� � ����

������� �� 5 8�+A� ������ �� ����� 0*���1� A������ �� ��

��� 7�� H������� ���� -���� �� * ������ 66=� ���

& , =$�

9 7: ��-� � ����� P��� /���)�(� 4�K� �������� �� -����Q�+

�R��� ���� ���� != 0!1 0 66=1 ! 7,! 6�

9 &: K� -������ <� /��� -� � ������� 0;1 0 66;1 $ , $�

9 =: K� -������ <� /��� -� � ������� 7 0;1 0 66=1 ;$6,;# �

9 >: K� -������ �� �������)���� �� � ����� P� /���)��� <� ����

-������ 0�������1 !&; 0 6661 $7, $�

9 6: �� �������)���� K� -������ �� � ����� P� /���)��� <� ����

-������ 0�������1 !&; 0 6661 66, $;�

9#$: ��4� H ����� ���������� #! 0 6&>1 $>;�

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ;;

" �� ;� ��� ������� �� �+��� � �� K"+''' �� ��� ��������� � *�-/ ���� ����� �� �� ������ K=�

9# : �� O ������ <� O����) � � ��A� ��������� ����� ��

A������ '� �� G ���� ��� '� ��� 6>7�

9##: <��� A����� O��� -����� <� /��� A���� !! 061 0 6&&1 ;#>6,

;#6&�

9#;: <��� A����� ��A� -����� O��� -����� <� /���A���� !; 0 $1

0 6=#1 #6, ;7�

9#!: <��� A����� ��E� 4���� ���� ������ ��� ��������� F�� ���

������� ��O��( 8 ��� K�( P��)� 6=$�

9#7: ��<�-� ��(��� *�O� S��� ���� *�"� 8����� <�<� -��(���� <� ��

/��� -��� $= 0 6>71 ;6$#�

�� ����� �� ��� 1 2����� 3������� ��������� 4$������5 678 48��'5 '8'9'�� ;!