ДК 547.461.3

Cинтез, физико-химические и фармакологические свойстваN, N, N, N-замещенных амидов 1,1,3,3-пропантетракарбоновой

кислотыП.А.Безуглый, В.А.Георгиянц@, Л.А.Перехода, Н.В.Гарная, И.А.Сыч

Национальная фармацевтическая академия Украины,61002, Харьков, ул. Пушкинская,53

Конденсацией симметричных диамидов малоновой кислоты с хлористым

метиленом (способ А) и с параформом (способ Б) синтезированы

N, N, N, N-замещенные амиды 1,1,3,3-пропантетракарбоновой кислоты.

Лучшие выходы конечных продуктов (68-80%) и использование менее

токсичных реактивов позволяет считать способ Б более рациональным .

Первичный фармакологический скрининг показал, что синтезированные

соединения обладают выраженной противосудорожной активностью при

умеренной токсичности.

Поиск новых противосудорожных средств ведется среди широкого круга

органических соединений. Высокая противосудорожная активность

гетероциклических соединений, созданных на основе малоновой кислоты

(фенобарбитал, глюферал, фали-лепсин, дидепил, поглюферал) [1], побудила

нас к поиску антиконвульсантов среди ее ациклических производных. Данные

литературы свидетельствуют о том, что присутствие в молекуле

ароматического радикала, особенно содержащего электронодонорные

заместители, приводит к значи-тельному усилению защитного действия при

судорогах, вызванных химическими агентами [2]. По данным других авторов,

проявлению такого эффекта способствует наличие в молекуле амидной группы

[3].

В предыдущих работах [4,5,6], посвященных синтезу и изучению

биологической активности симметричных дианилидов малоновой кислоты,

указывалось на высокий фармакологический потенциал данного класса

соединений, в том числе по действию на ЦНС. Также ранее было установлено,

что повышению противосудорожной активности в ряду амидов малоновой

кислоты способствует увеличение количества арил (алкил)амидных

группировок в молекуле при сохранении в метиленовой группе хотя бы одного

свободного протона для участия синтезированных соединений в

биохимических процессах [7].

С целью увеличения количества амидных группировок нами были

синтезированы амиды 1,1,3,3- пропантетракарбоновой кислоты двумя

способами:

R=-H (IV), CH2C6H5 (V), 4-CH3OC6H4 (VI), 4-CH3C6H4 (VII), 2,4-(CH3)2C6H3

(VIII), 3,4-(CH3)2C6H3 (IX), 2,4,6-Br3С6H2 (X), 4-COOHC6H4 (XI),

N, N,N, N-замещенные амиды пропантетракарбоновой кислоты были

получены конденсацией двух молекул симметричных амидов малоновой

кислоты с избытком хлористого метилена в абсолютном метаноле в

присутствии метилата натрия (способ А). Выходы целевых продуктов

составляют около 35-40 %. Учитывая токсичность и летучесть метиленхлорида,

2

IIIII

I

H2OCCONHR

CONHRCH2CH

CONHR

CONHR

H2COH

CH2O

CH2

CH

CH

(CONHR)2

(CONHR)2

CH2Cl2CH2

CONHR

CONHRIV - XIV

(Способ А)

(Способ Б)ДМФА

CH3OHCH3ONa

а также низкие выходы полученных соединений, мы считали целесообразным

синтезировать тетрабензиламид малоновой кислоты и ряд его аналогов, другим

способом конденсацией симметричных амидов малоновой кислоты с

параформом (способ Б).

Этот способ представляет собой двухстадийный процесс [8]. Первая

часть реакции проходит по принципу конденсации Кневенагеля. Симметричные

дианилиды (I), в которых метиленовая группа связана с двумя

электроноакцепторными заместителями, в данной реакции выступают как

метиленовая компонента. В качестве карбонильной компоненты использовали

параформ. Кислотность атома водорода, в метиновой группе cоединения (II)

очень высокая, поэтому легко происходит отщепление молекулы воды с

образованием продукта кротонового типа (III) [8].

Далее соединение (III) вступает в реакцию с еще одной молекулой

дианилида по принципу реакции Михаэля (взаимодействие с ненасыщенными

соединениями). ТАкая специфичность поведения параформа объясняется,

вероятно тем, что для карбаниона, который образовался из второй молекулы

дианилида, более доступной является метиленовая группа илиденпроизводного

(III). Нами было исследовано влияние реакционной среды, основного

катализатора, температуры и времени на скорость соответствующей реакции.

Удовлетворительные выходы конечных продуктов были получены при

использовании безводного диметилформамида в качестве растворителя.

Наличие основных катализаторов существенно не влияет на скорость

соответствующей реакции. Повышениe температуры не способствует

увеличению выхода, а ведет к осмолению продуктов реакции. При снижении

температуры выходы уменьшаются.

Проба смешения веществ, полученных различными способами А и Б, не

дает депрессии температуры плавления.

Достаточно высокие выходы целевых продуктов (табл.1) демонстрируют

преимущества способа Б и его перспективность для синтеза потенциальных

3

лекарственных средств. Строение, состав и чистота синтезированных

соединений подтверждены спектральными методами (табл.2) и данными

элементного анализа. ИКспектры всех синтезированных соединений содержат

полосу валентных колебаний карбонильной группы (амид-I).

Спектры ЯМР1H полученных соединений характеризуются набором

общих сигналов протонов: синглет в области 9.29-9.80 м.д отвечает протону

амидной группы анилидного остатка, мультиплет в области 6.75-7.85 м.д

обусловлен ароматическими атомами водорода (соединения V-XIV), триплет

при 4.20-4.45 м.д соответствует сигналу свободной метиленовой группы,

триплет в области 3.00-3.35 м.д проявляется благодаря присутствию протона

метиновой группы (табл.2).

Полученные амиды 1,1,3,3-пропантетракарбоновой кислоты были

подвергнуты первичному фармакологическому скринингу на выявление у них

противосудорожной активности. В результате исследований установлено, что

практически все синтезированные соединения обладают выраженной

противосудорожной активностью при низкой токсичности.

Антиконвульсивную активность соединений сравнивали с наиболее часто

применяемыми в медицинской практике средствами для купирования

судорожных приступов - фенобарбиталом, дифенином. Все вещества проявили

защитное действие при судорогах, вызванных коразолом и электрошоком.

Наблюдается зависимость фармакологической активности от строения

молекулы.

Экспериментальная часть

ИК спектры полученных веществ записаны на приборе Specord M-80 в

таблетках КBr, концентрация вещества 1. Cпектры ЯМР1H записаны на

приборе Varian WXR-400 в ДМСО-d6 + CCl4, рабочая частота 100 МГц,

химические сдвиги приведены по шкале по отношению к тетраметилсилану

(внутренний стандарт ).

4

N, N, N, N-замещенные тетраамиды 1,1,3,3-пропантетракарбоновой

кислоты (IV-XIV). Общая методика.

Способ А. 0,46 г (2ммоль,) металлического натрия растворили в 70 мл

абсолютного метанола. К раствору прибавляли 2 ммоль симметричного

диамида малоновой кислоты и нагревали 1ч. Затем к реакционной смеси

добавляли несколько кристалликов фенолфталеина и 5мл хлористого метилена.

Кипятили с обратным холодильником до обесцвечивания раствора (38 ч).

После охлаждения отгоняли избыток метиленхлорида. Реакционную массу

выливали в подкисленную до рН 5 соляной кислотой воду, осадок

отфильтровывали. Перекристаллизовывали из смеси пропан-2-ола и

диметилформамида. Температуры плавления и спектры ЯМР1H

синтезированных соединений приведены в табл. 1,2.

Способ Б.

К раствору 2 ммоль симметричного диамида малоновой кислоты в10 мл ДМФА

прибавляли 0,06 г (2ммоль) параформа, кипятили 18 ч. Затем реакционную

смесь выливали в воду, подкисляли соляной кислотой до рН 5. Выпавший

осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Перекристаллизовывали

из смеси 2-пропанола и диметилформамида.

.

5

Список литературы

1. М. Д. Машковский. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии

для врачей: в 2-х. т. Харьков: Торсинг, 1994. Т. 1. C. 24-27.

2. Dimmock Jonathan R.,. Vashishtha Sarvesh C, Stables James P. // Eur.J

Med.Chem.2000. Vol 35 №2. P.241-248.

3. WN Сhan, MS Hadley, JD Harling // Bioorg Med Chem. 2000. –Vol. 8 №8. P.

2085–2094.

4. В.А Георгіянц., М.В Рахімова., П.О Безуглий., О.М. Гладченко, Н.Г.

Вахніна, Н.В. Гарна, Н.Ю. Бевз //Фарм.журн. 1998. № 1/ С.78-81.

5. В.А Георгіянц., М.В Рахімова., О.В. Гладченко // Вісник фармації. 1998.

№1(17). С. 11-14.

6. L.J. Exner, M.J. Hurwits, P.L.de Beneville // J Amer. Chem.1955. Vol 77 P. 1103.

7. В.А Георгіянц.// Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали

наукової сесії відділення НАН України. Х.: Основа, 1998. С. 307-310.

8. Lewis David E. //Organic Сhemistry. A Modern Perspective. Preliminary Version.

1996. P. 678-686.

6

Таблица 1

Выходы, константы и данные элементного анализа замещенных амидов 1,1,3,3-пропантетракарбоновой кислоты (IV-XIV)

№ соединенияВыход, % Т пл., 0С Rf

Найдено %

Формула

Вычислено

способ А

способБ СН N С Н N

IV 35 75 263-265 0.56 38.68 5.40 25.61 С7H12N4O4 38.89 5.59 25.88V 38 68 256-258 0.77 72.63 6.47 9.53 С35H36N4O4 72.89 6.30 9.71VI 41 80 284-285 0.58 56.41 5.82 8.54 С35H36N4O8 56.6 5.66 8.70VII 40 74 284--286 0.60 72.60 6.20 9.54 С35H36N4O4 72.81 6.29 9.72VIII 38 73 254-256 0.59 74.21 6.84 8.75 С39H44N4O4 74.01 7.01 8.82IX 39 70 253-255 0.58 74.19 7.17 8.97 С39H44N4O4 74.01 7.01 8.82X 36 72 280-282 0.54 25.51 1.27 3.97 С31H16N4O4Br12 25.32 1.09 3.81XI 35 71 253-255 0.60 56.21 3.41 15.07 С35H24N8O12 56.13 3.22 14.91XII 38 72 240-242 0.56 43.91 3.00 14.22 C43H36N12O12S8 44.13 3.12 14.31XIII 37 73 258-260 0.57 52.48 4.54 17.91 С55H56N16O12S4 52.31 4.42 17.73XIV 35 70 230-232 0.60 65.18 7.17 10.38 С59H76N8O4S4 65.02 7.03 10.21

Примечание.аТСХ на пластинках Silufol UV-254, cистема 1-бутанол-уксусная кислота-вода, 10:40:1.

Таблица 2.Спектральные характеристики соединений (IV–XIV)

№ соединения

ИК-спектр,νс=о, см-1

Спектр ЯМР1H, δ м.д.Ar-H, м NHCO, 4H, с CH2, 2H,

тCH, 2H, т Сигналы протонов

других функциональных групп

IV 1646; 1605 - 9.45 (8H,NH2) 4.40 3.11 –

V 1684; 1621 7.20-7.10 (20H) 9.35,т 4.25 3.18 –

VI 1640; 1628 7.18-6.75 (12H) 9.68 4.45 3.14 2.20м(24H,OCH3)

VII 1633; 1612 7.10-6.98 (12H) 9.76 4.28 3.12 2.24м(24H,CH3)

VIII 1658; 1629 6.57-6.30 (12H) 9.29 4.27 3.13 2.33м(24H,CH3)

IX 1680; 1617 7.10-7.00 (12H) 9.85 4.40 3.35 2.19м(24H,CH3)

X 1662; 1626 7.20-7.05 (8Н) 9.50 4.30 3.15 -XI 1664; 1630 7.85-6.75 (12H) 9.80 4.40 3.20 13.65с(1H, COOH)XII 1655; 1618 7.25-7.10 (16H) 9.30 4.20 3.17 –XIII 1670;

16107.85-7.75 (12H) 9.50 4.40 3.00 2.20м(24H,CH3)

10,5м(4H,NH-Ar)XIV 1653;

1620- 9.75 4.36 3.16 -

UDK 547. 461.3

Synthesis, physico-chemical and pharmacological properties

of N, N,N, N-substitued amides 1,1,3,3-propanetetracarbonic acid

P.A. Bezugly,V.A. Gejrgiyants, L.A.Perekhoda, N.V. Garnaya, I.A. Sych

Ukrainian national academy of Pharmacy, Kharkov.

N, N, N, N-substitued amides of 1,1,3,3- рrоpаnetеtrаcаrbоnic acid were synthesized as a potential аnticonvulsants by the condensation symmetric amides of malonic acid with methylen chloride (Method A) and with раraform (Method B). Good yields of the target products have been obtained when using method B. The results of studying an pharmacological activity have shown that the compounds synthesized are perspective anticonvulsants.

Адрес для переписки: 61002, Харьков, ул. Пушкинская,53, Георгиянц В.А

Е-mail, vgeor@ukrfa.kharkov.ua

CH3ONaCH3OH

IV - XIV

CH2

CONHR

CONHR

(Способ А)

CH2Cl2

CH2

CH

CH

(CONHR)2

(CONHR)2

I ДМФА

(Способ Б)

CH2O