Mieloma múltiplo e o sistema imunológico - Leukemia ...

Thursday, November 12, 2015

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Boas-vindas e apresentações

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Mieloma múltiplo e o sistema imunológico

Quinta-feira, 12 de novembro de 2015

Mieloma múltiplo e o sistema imunológicoRafael Fonseca, MDProfessor Titular de Câncer Getz Family e Professor Titular de MedicinaPesquisador Emérito da Mayo Clinic (Clínica Mayo)Chefe do Departamento de MedicinaScottsdale, AZ

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Quinta-feira, 12 de novembro de 2015

Abertura

Rafael Fonseca, MD, tem filiações com: Amgen, Applied Biosystems, Bayer, Binding Site, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Millennium, Novartis, Onyx (Assessoria); Cylene, Onyx (Pesquisa).

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Mieloma múltiplo

• 24.050 novos casos em 2014

• 11.090 óbitos

• A incidência é duas vezes

maior em afro-americanos

• Idade mediana: 66 anos

• Com menos de 50

anos: 10%

• Com menos de 40

anos: 2%

Cancer Facts and Figures 2014. American Cancer Society


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Células plasmáticas e imunidade

Anticorpos

Cadeias pesadas

Alfa – IgAGama – IgGMu – IgMDelta – IgDÉpsilon – IgE

Ig = imunoglobulina

Cadeias leves

KappaLambda


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Importância dos eventos de progressão

7

C implica elevação de cálcio; R implica insuficiência renal; A implica anemia; B implica lesões ósseas

Metabolismo renal de LLC


5

Lesões ósseas líticas

0,1

1

10

100

1000

10000

Co

nce

ntr

ação

de

cad

eias

lev

es (

mg

/L)

EPS

ECZ IEF

e total

Valores normais no soro

CLL

EPU

Sensibilidade dos métodos para a detecção de CLL

EPS = eletroforese de proteínas séricas; ECZ = eletroforese capilar de zona; IEF = imunoeletroforese; CLL = cadeias leves livres; EPU = eletroforese de proteínas na urina


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Progressão da doença

GMSI MM latente MM ativo MM extramedularLinhagem

celular

Células clonaisCélulas clonais

> 10%> 10%

Danos aos órgãos-alvoDanos aos órgãos-alvo

Independência da MOIndependência da MO

GMSI = gamopatia monoclonal de significância indeterminada; MM = mieloma múltiplo; MO = medula óssea

É possível prever a evolução para MM em alguns pacientes com doença “benigna”?IMWG: Um risco de evolução em dois anos de cerca de 80% seria aceitável

Rajkumar et al Lancet Oncology 2014IMWG = International Myeloma Working Group (Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma)



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• Plasmocitose extrema• Razão anormal de CLLS acima de 100• Mais de uma lesão focal em IRM

Rajkumar et al Lancet Oncology 2014CLLS = cadeias leves livres no soro; IRM = imagens por ressonância magnética

Prevalence of MGUS According to Age.

Kyle RA et al. N Engl J Med 2006;354:1362-1369.

Prevalência de GMSI

50 anos 3,2%75 anos 5,3%85 anos 7,5%

Duas vezes maiscomum:Afro-americanosFamiliares


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Princípios gerais

• Fundamental para diferenciar entre os tipos de mieloma IgM e os não IgM

• GMSI de baixo risco (M ≤1,5 g/dL, IgG, e LLCS normal de 5% ao longo de 20 anos

• Todos os demais, anualmente com marcadores de MM e HC, PMC.

• Sinais de alerta• Dor nos ossos • Cansaço ou fraqueza generalizada• Sintomas constitucionais “B”• Sintomas neurológicos • Sangramento• Sintomas de amiloidose• Análises clínicas com valores anormais

HC = hemograma completo; PMC = painel metabólico completo

Mieloma latente

Kyle R. N Engl J Med 2007; 356:2582-90

10%

3%1%


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Linhas terapêuticas para o mieloma múltiplo

Indução Consolidação

Front-line treatment

Manutenção

Maintenance

Resgate

Relapsed

IMID:Tal-LenInibidor de proteassomas: Bor-Car

Esteroides: Dex-PredAgente alquilante: Ciclo-Mel

Antraciclina: Lip-Dox

TCT

ObservaçõesIMID: Tal, Len

Inib. de proteassomas: BorEsteroides: Dex-Pred

IMID:Tal-Len-PomInib. de proteassomas: Bor-Car

Esteroides: Dex-PredAgentes alquilantes: Mel-Ciclo-Benda

Experimental

aTransplante para pacientes aptos.IMID = imunomoduladores; Tal = talidomida; Len = lenalidomida; Bor = bortezomibe; Car = carfilzomibe; Dex = dexametasona; Pred = prednisona; Ciclo = ciclofosfamida; Mel = melfalano; LipoDox = doxorrubicina lipossomal; Dox = doxorrubicina; TCT = transplante de células-tronco; Pom = pomalidomida; Benda = bendamustinaNCCN, 2013.

mSMART = Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (Estratificação segundo Mayo de mielomas e terapias adaptadas a riscos); Rd = Revlimid-dexametasona; CiBorD = ciclofosfamida-bortezomibe-dexametasona; VRd = Velcade-Revlimid-dexametasona; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial muito boa; G-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos

Apto para TCT mSMART


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Desfechos de longo prazo após TCT no MM

Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3):529-534

Martinez-Lopez et al Blood. 2011;118(3):529-534

RC versus RqC/RPMB/RP versus menos

RqC = resposta quase completa; RP = resposta parcial; P = probabilidade; SSP = sobrevida sem progressão; SG = sobrevida geral; n = número; DE = doença estável; DP = doença progressiva; TDA/ACT = terapias com doses altas/alotransplante de células-tronco


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Dexametasona

Dexametasona

Imunomoduladores

Talidomida Lenalidomida Pomalidomida


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Pomalidomida no MM


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Imunomoduladores e vacinas

Noonan et al Clin Cancer Res. 2012 Mar 1; 18(5): 1426–1434.

Mecanismos de ação: Inibição de proteassomas

• O proteassoma é necessário para o turnover proteico e para manter a homeostase celular1,2

1. Chauhan D, et al. BMC Biochem. 2008; 9 Suppl 1:S1. 2. Crawford LJ, et al. J Cell Commun Signal. 2011; 5(2):101-10.


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Pós-glutamil Tríptico

NPI

NPI NPI

Pós-glutamil Tríptico

Quimo-tríptico

NPI-0052 (irreversível)

Inibidores de proteassoma

Bortezomibe

Bortezomibe (reversível)Carfilzomibe (irreversível)

ONX 0912MLN9708 (reversível)

Quimo-tríptico

Bortezomibe e carfilzomibe

• Bortezomibe• 25/3/2005 Receitado a pacientes com MM que

já tenham recebido pelo menos uma terapia• 23/6/2008, aprovado para prescrição inicial

no combate à doença

• Carfilzomibe• 20/7/2012 Receitado a pacientes com

mieloma múltiplo que já tenham recebido pelo menos duas terapias

1. http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm312945.htm


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Richardson PG et al. N Engl J Med 2005;352:2487-2498.

Estudo clínico APEX

Desfechos de transplantes

30Reeder et al, Leukemia 2009, 23:1337-41


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Carfilzomibe como monofármaco: População de pacientes com tratamento prévio massivo

Parâmetro do valor de referência (N=266)

Linhas terapêuticas anteriores, mediana (faixa)• ≥4 linhas de terapia anteriores, %

5 (1–20)82

Agentes anteriores, mediana (faixa) 13 (3–45)

Doença progressiva (DP) ao entrar no estudo, % 100

Refratário à última linha terapêutica, %• DP na terapia• DP no prazo de 60 dias• ≤25% de resposta

9574146

Agentes anteriores, %• Bortezomibe• Imunomodulador

• Lenalidomida• Talidomida• Pomalidomida

99,610094753

Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25.

Carfilzomibe como monofármaco: Taxas de resposta

*Determinado pelo comitê independente de revisão; 11 pacientes apresentaram resposta sem confirmação

0,4%5,1%

18,3%

13,2%

31,5%26,8%

0

5

10

15

20

25

30

35

RC*(n=1)

RPMB(n=13)

RP(n=47)

RM(n=34)

DE(n=81)

DP(n=69)

Perc

enta

gem

de p

acie

ntes

TRG = 24%

TBC = 37%

TCD = 69%

TTR: 1,9 mês (≥ RP) e 1,0 mês (≥ RM)DR: 7,8 meses (≥ RP) e 8,3 meses (≥ RM)

Análises em subpopulações de maior risco demonstraram taxas de resposta semelhantes(por exemplo, citogenética desfavorável, valor de referência de neuropatia periférica)

Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25.

N = 257 população avaliável para a resposta

TTR = tempo para atingir a resposta; RM = resposta molecular; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle da doença; TBC = taxa de benefício clínico; TRG = taxa de resposta geral; RC = remissão completa; RPMB = resposta parcial muito boa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; DP = doença progressiva


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Inibidores de proteassoma – Zoster

Delineamento experimental do estudo ASPIRE

34

RdLenalidomida 25 mg Dias 1 a 21

Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22

KRdCarfilzomibe 27 mg/m2 IV (10 min)

Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/m2 nos dias 1, 2, somente no ciclo 1)

Lenalidomida 25 mg Dias 1 a 21Dexametasona 40 mg Dias 1, 8, 15, 22

Randomização

N=792

Estratificação:

•β2 microglobulina

•Bortezomibe anterior

•Lenalidomida anterior

Depois do ciclo 12, foi administrada carfilzomibe nos dias 1, 2, 15, 16Depois do ciclo 18, foi interrompida a administração de carfilzomibe

Ciclos de 28 dias

KRd = Kyprolis-Revlimid-dexametasona


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Desfecho principal: Sobrevida sem progressãoPopulação com intenção de tratar (N=792)

35

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0Pro

porç

ão d

a po

pula

ção

que

sobr

eviv

e se

m p

rogr

essã

o

KRdRd

0 6 12 18 24 30 36 42 48Meses desde a randomização

KRd Rd(N=396) (N=396)

Mediana da SSP, meses 26,3 17,6RR (KRd/Rd) (IC 95%) 0,69 (0,57–0,83)Valor P (unicaudal) <0,0001

Nº em risco:KRd

Rd396 332 279 222 179 112 24 1396 287 206 151 117 72 18 1

RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança

Desfechos secundários: Resposta

Per

cent

agem

de p

acie

ntes

36

P < 0,0001

P < 0,0001

RCr14,1% vs 4,3%

P < 0,0001

A mediana da duração da resposta foi de 28,6 meses no grupo com KRd e 21,2

meses no grupo com Rd

RCr = resposta completa restritiva

31,8

9,3

69,9

40,4

87,1

66,7


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Eventos adversos (EA), interrupções de tratamento e óbitosPopulação de segurança (n=781)

37

CategoriaKRd

(N=392)

Rd

(N=389)

Mediana da duração do tratamento, em semanas (faixa) 88,0 57,0

Qualquer EA, %

EA emergente do tratamento de grau ≥ 3

96,9

83,7

97,2

80,7

Interrupções do tratamento, %

Interrupção por causa da progressão da doença

Interrupção por causa de EA

69,9

39,8

15,3

77,9

50,1

17,7

EA grave, % 59,7 53,7

Óbitos no prazo de 30 dias a partir da última dose, %

Óbitos por causa da progressão da doença

Óbitos por causa de EA

7,7

0,5

6,9

8,5

1,3

6,9

Outros EA de interessePopulação de segurança (n=781)

38

EA, %KRd (n=392) Rd (n=389)

Todos osgraus

Grau ≥ 3Todos os

grausGrau ≥ 3

Dispneia 19,4 2,8 14,9 1,8

Neuropatia periférica* 17,1 2,6 17,0 3,1

Hipertensão 14,3 4,3 6,9 1,8

Insuficiência renal aguda* 8,4 3,3 7,2 3,1

Insuficiência cardíaca* 6,4 3,8 4,1 1,8

Trombose venosa profunda 6,6 1,8 3,9 1,0

Doença cardíaca isquêmica* 5,9 3,3 4,6 2,1

Embolia pulmonar 3,6 3,1 2,3 2,3

Segundo câncer primário* 2,8 2,3 3,3 2,8

*Termos agrupados.


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KRd

• 53 pacientes (36 durante a Fase II)

• Depois de uma mediana de 12 ciclos 62% RC• 42% RCr

• A qualidade de resposta melhora ao longo do tempo• 36 pacientes que completam 8 ciclos ou mais

• pelo menos 78% RqC• 61% RCr

Jakubowiak, AJ et al Blood 2012:120:1801

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Resumo 538 e Resumo 3220Carfilzomibe, lenalidomida, dexametasona (CRd)

Respostas de 2 ciclosn/N (%)

8 ciclosn/N (%)

*Melhorresposta

n/N (%)

TRG (>RP) 42/43 (98) 32/33 (97) 42/43 (98)

>RPMB 22/43 (51) 30/33 (91) 38/43 (88)

RqC/RC/RCr 7/43 (16) 24/33 (73) 29/43 (67)

RC/RCr 3/43 (7) 14/33 (42) 22/43 (51)

RPMB 15/43 (35) 6/33 (18) 9/43 (21)

RP 20/43 (47) 2/33 (6) 4/43 (9)

DE 1/43 (2) 1/33 (3) 1/43 (2)

Estudo de fase II com CRd-R realizado pelos NIH CRd x 8 ciclos, depois 24 ciclos de

manutenção c/ len

Estudo de fase I/II com CRd realizado pelo MMRC CRd x 24 ciclos, depois

manutenção c/ len100

0

20

40

60

80

≥RP ≥RPMB ≥RqC ≥RC RCr RiCMediana de 24 ciclos com CRd (variação: 2 a 24)

Pac

ien

tes

(%)

98

87

7264

5551†

Todos os 27 pacientes com RqC/RCr* avaliados por citometria de fluxo apresentaram resultados de DRM negativos

As taxas de resposta com base na FISH/citogenética não são diferenciais

Korde et al, ASH 2013, Resumo #538

SG (SG em 3 anos: 96%)*

SSP (SSP em 3 anos: 79%)

*30% de pacientes com citogenética de alto risco, de acordo com o IMWG

15% pacientes com deleção do gene p53

Jasielec et al, ASH 2013, Resumo #3220

NIH = National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA); CRd-R = CRd seguida de administração estendida de lenalidomida; RiC = resposta imunofenotípica completa; DRM = doença residual mínima; FISH = hibridização in situ com fluorescência

Pro

babi

lidad

ede

sob

revi

da

N=53Mediana do seguimento, 31 meses (variação: 16 a 43)

Meses

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0


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Resposta

Mikhael et al, ASH 2013 Resumo 3179

Tratamento do mieloma múltiplo latente

N Eng J Med 369;5 nejm.438 org 1 de agosto de 2013

Definição de o que acontece se o MML se tornar crítico?Se essa doença for tratada, seria melhor tratá-la a fundo?

MML = mieloma múltiplo latente


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• Mieloma múltiplo latente de alto risco (ambos):• Plasmocitose > 10%• IgG ≥ 3 g, IgA ≥ 2 g ou BJ > 1 g/24 horas ou

• Um critério mais:• 95% de plasmócitos com aberrações

fenotípicas• Reduções em uma ou duas

imunoglobulinas não participantes > 25%

• Nove ciclos de 4 semanas com Len 25/Dex (1 a 4, 12 a 15)

• Manutenção 10 mg (dia 1 a 21) por 2 anos• Dexametasona acrescentada (20 mg do dia

1 ao 4) na progressão assintomática



• 57 com lenalidomida e 62 observações


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24

DaratumumabeUm AcM humano direcionado à proteína CD38, com amplo espectro de

atividade letal

47

Os slides são cortesia do Dr. Torben

AmC = anticorpo monoclonal; CDC = citotoxicidade dependente de complemento; ADPRc = ADP-ribose cíclico; NAD = nicotinamida adenina dinucleotídeo; MAC = complexo de ataque de membrana; ADCC = citotoxicidade celular dependente de anticorpos; FCDA = fagocitose celular dependente de anticorpos

Lokhorst HM et al. N Engl J Med 2015;373:1207-1219.


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Duplo mecanismo de ação ao ativar diretamente as células NK e a citotoxicidade mediada por células

dependentes de anticorpos (ADCC)

Elotuzumabe

Elotuzumabe

O elotuzumabe reage sinergicamente com a lenalidomida para incrementar a morte da célula mielomatosa

Balasa et al (Cancer Imm and Immunotherapeutics), 2015.

50

LenalidomidaInduz lesão da célula mielomatosa e reduz o limiar para lise de células do mieloma mediada por células NK pelo elotuzumabe

Ativação direta da célula NK

Célula NK

Elotuzumabe

SLAMF7

ADCC

CD16a +

Lenalidomida1

Melhora o sistema imunológico adaptativo e inato, incluindo a produção de IL-2 para aumentar a atividade lítica das células NK

Célulamielomatosa

NK = natural killer (exterminadora natural); IL = interleucina


26

Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373:621-631.TRG elotuzumabe 79% v. 66% (p < 0,001).

Garfall AL et al. N Engl J Med 2015;373:1040-1047.


27

Trabalho em equipe

ENFERMAGEM, FARMÁCIA, PESQUISA

UNIVERSIDADES

NIH/NCI

MMRF

IMF

INSTITUTOS DE PESQUISA

INDÚSTRIA

BIOTEC-NOLOGIA

NCI = National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer); MMRF = Multiple Myeloma Research Foundation (Fundação para Pesquisas sobre Mieloma Múltiplo); IMF = International Myeloma Foundation (Fundação Internacional de mieloma)


28

Sessão de perguntas e respostasOs slides do Dr. Fonseca estão disponíveis para download em

www.LLS.org/programs

55


A Sociedade de Leucemia e Linfoma (LLS, na sigla em inglês) oferece:

• Bate-papos (chats) on-line ao vivo, como fórum amigável para compartilhar experiências com os outros.

SITE DA WEB: www.LLS.org/chat (em inglês)

• O que perguntar: Para obter uma lista de sugestões de perguntas sobre certos assuntos, descarregar e imprimir qualquer um dos seguintes guias.

SITE DA WEB: www.LLS.org/whattoask (em inglês)

• Materiais educativos gratuitos: www.LLS.org/booklets (em inglês)

• Programas educativos sobre mieloma anteriores: www.LLS.org/programs (em inglês)

• Centro de Recursos Informativos: Fale pessoalmente com um especialista em informação para receber ajuda durante o tratamento do câncer e com problemas econômicos e sociais nesse período.

E-MAIL: [email protected] TELEFONE GRATUITO: (800) 955-4572

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