Levormeloxifene: safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics in healthy postmenopausal women...

12
Levormeloxifene: safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics in healthy postmenopausal women following single and multiple doses of a new selective oestrogen receptor modulator Birte K. Skrumsager, 1 Benedicte Kiehr, 2 Poul Christian Pedersen, 3 Mireille Gerrits, 4 Norma Watson 5 & Ketil Bjarnason 6 1 Clinical Pharmacology, 2 Pharmacokinetics, 3 Biostatistics, and 6 Clinical Development, Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark, 4 Pharma Bio-Research International B.V., Zuidlaren, The Netherlands and 5 Inveresk Clinical Research Limited, Edinburgh, United Kingdom Aims The safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of levormeloxifene, a selective oestrogen receptor modulator SERM), were investigated in postmenopausal women following single doses and multiple dosing once daily up to 56 days. Methods The two randomized, double-blind, placebo controlled studies of six single ascending doses and at four multiple dose levels, respectively, included a total of 104 healthy postmenopausal women. Safety assessments comprised vital signs, ECG, haematology, clinical chemistry and reporting of adverse events. The pharmacodynamic properties were investigated after multiple dosing by assessment of the short-term effects on bone and lipid metabolism and on the hypothalamic- pituitary axis. Blood samples for pharmacokinetic analysis were collected at intervals until 648 h 27 days) after single and multiple dosing. Results Levormeloxifene was tolerated well after single doses in the range of 2.5±320 mg and multiple once daily dosing in the range of 20±160 mg. Adverse events reported were generally mild or moderate. The most frequent adverse events after multiple dosing were headache, abdominal pain and leukorrhea with the highest frequency reported after the highest daily dose of 160 mg levormeloxifene. Five weeks of treatment with 20±160 mg levormeloxifene and 8 weeks of treatment with 40 or 80 mg levormeloxifene reduced the biochemical marker of bone turnover, the collagen I C-terminal telopeptide CrossLaps TM ) by 44.4% [95% CI: 11.3, 65.1] and 35.5% [95% CI: 14.0, 51.6], respectively, without any dose-dependent decrease in the studied dose range. The total cholesterol and LDL-cholesterol concentrations were signi®cantly reduced by 19±25% and 28±35%, respectively, when compared with placebo. HDL-cholesterol and triglyceride concentrations were not affected. An oestrogen-like effect on the hypothalamic-pituitary axis was observed with approx- imately 50% reductions of FSH and LH after 8 weeks of treatment. No clinically signi®cant changes of other safety variables were observed. The pharmacokinetic analysis demonstrated a rapid absorption mean t max : 2±3 h), a slow elimination mean t 1/2 : 4.8±8.4 days) and dose linearity of C max and AUC for doses up to 160 mg. As expected for a drug with slow elimination given frequently, the relative ¯uctuation around the steady state plasma concentration was small and the drug accumulation considerable R A : 3±5). Conclusions Short-term administration of levormeloxifene in postmenopausal women was well-tolerated at doses that elicited a favourable pharmacodynamic response suggesting oestrogen-like bone preserving and antiatherogenic effects. Little variation of peak-trough plasma concentrations was observed during daily administration due to a plasma half-life of approximately 1 week. Correspondence: Birte K. Skrumsager, Clinical Pharmacology, Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark. Fax: +45 44421600; E-mail: BKS@ novonordisk.com Received 25 January 2001, accepted 18 October 2001. 284 f 2002 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 53, 284±295

Transcript of Levormeloxifene: safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics in healthy postmenopausal women...

�������������� ����� �������������� ��� ������������� �������� �� �������� �� ����� ������� ���� ��� ������� �� � � � ��� ������� �� ������ �������� ���������

���� �� ����� ������ �������� ������ ��� !�� ��� ���� ���" #����� $���� �%

&���� '�� ��( ) ���� �*���� ��+

��������� ��������� � ���������������� ��������������� ��� ��������� ����������� ���� ������ ���� ������ ��������� ����������� ����!������ "����������� �#$#� %&������� '�� ���������� ��� �"������ �������� !������ (������ )���*&��� +����� ������

���� �� �� �� ��������������� ��� ����������� �� �� ������������ �

�� �� � ���� ��� �� ������ �� �� !"#� $� ��� ��� � �� �� ��������

$��� �����$��� ���� �� ��� ��� ��� ����� ��� ����� �� � �� ���%

����� �� $� �������&�� ���'�('����� ����'� ��� ����� ��� �� ��

���� ������� �� ��� � ���� ��� ��� �� ���� ��� ����� ������� � � ��

�� �)� ��� �� �� �������� $���% ��� � ��� ������� �� �� ����

*+� ���� ������ �������� ���� �� ��� ���� ��� �� ���� �� % ��

��������������� ����� � $� ��� ��� � �� � ��� ��� ����� '� ���

�� � ��� ( �� ��� �� '�� ��� ����� � �'���� ��� �� � ���� �������(

�� �� ��� ���% ,���� ���� ��� ����������� �� ������ $� ����� � � �� ����

�� �� ��- � ��. ���# �� � ���� ��� ��� ��� �����%

���� �� /���������� $� ���� � $�� �� � ���� �� �� � ���� ��

�%�0��) �� ��� ��� ��� ��� ����� ����� �� � ���� �� �)0��) ��% 1���

�� ���� � $� ������� ���� �� ����� % �� �� ��2�� ���� ��

�� � ��� ��� ����� $� ������� �'������� ���� ��� �������� $� � � ����

��2���� ���� � �� � � ���� ����� �� �� ��) �� �����������% 3��

$� �� �� �� $� � �)0��) �� ����������� ��� - $� �� �� ��

$� � �) �� -) �� ����������� ����� � '��������� ����� �� '�� �������

� ������� 4 *( ������ ���� �� �*��/���"# '� ��%�5 67�5 *48 ��%�� ��%�9

��� ��%�5 67�5 *48 ��%)� ��%�9� ��� ����� $� ��� ��� ��(����� ����

�� � ���� �� ����% �� � �� ���� ��� ��� /:/(���� ��� ����� �� ���

$� ����;��� �� ����� '� �70��5 ��� �-0��5� ��� ����� $�� �������

$� � ����'�% <:/(���� ��� ��� ��������� ����� �� ��� $� �� ���� �% 1�

� ����(��� ��� �� � ���� �������(�� �� ��� ��� $� �'��� $� � ������(

��� �� �)5 ���� ��� �� 3�< ��� /< �� � - $� �� �� �� % =� ����������

����;��� ����� �� � �� �� � �����'� $� �'���% �� ����������� ��

������ ���� �� � � ����� �'��� ��� ���� ����8 �0� �#� � ��$ ������ ��� ����

��>�8 �%-0-%� ���# ��� �� ������ � �� ���� ��� 1?* ��� �� �� � ��) ��% 1

��� � ��� � ���� $� � ��$ ������ ��� ���� ��2�� ��� � ��� �� @�� �� ���

������ � ��� � ����� ����� �� ��� $� ���� ��� � ���� �������� ���

�������'� �!18 �0�#%

��� ����� ���� ( �� ������ �� ��� �� ����������� �� �� ��������

$��� $� $��( ���� � � �� �� ���� � � �������'� ���������������

���� ��� ��� � ����(��� '�� ������� ��� �� �� ������� ��� %

/� � ����� ��� �� ���( ����� ����� ����� �� ��� $� �'��� ������ �����

������ �� ��� �� � � ����� ����(��� �� ��������� �� � $�%

������������� ����� �� ���� ���� ������ � �� �� ������� ���� ������

���� ���� ! � ��� ���� ���� �� " #$ �%& %%%�'(!!) *�� ��$ ���+

��������������

���� �� �� ������� ����� ������ �� ������ �����

� % � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�� ,���- �� �� ������� ����� �� '�� � �'����� ������� 4 *( ������

���� ��� ��� �� �� �������� $���� ������������ ��� ��� �� �����

����������� ��� �� �� �� �� � ���� ��� �� ������ ��� ���� �� ����

�����������

/���������� �==* ��0))�)� �0#(���(����(.(� �(

���(���(��� ���(�(�����(�(6�(6�(�����������(�(��# �(

���9 �����9�������# � � �� �� � ���� ��� ��

������ �� �� !"#% 4 � � �0#(��� ���� �� �������(

�� $����� ���� � ��� *� �������� �� '� ��

� ���� �� 4���� � �� ���� ��� ���� �� ��� �

�� �7-) ��� � ��� �� ���� ������� �� 4����

��� � �� �� �� ������� '�� ����� 6�9%

A ���� ������� ����� � !�# � ��� �� ��

'� � ���� ��� �� �������� � ������ ��� �������

� ��� �� ������������� ��� 6�� �9% <�$��� $� ���

� ������� �� ������ �� ��� �� ���� ��� ����(

�� � !� � ����� � $� � �� ������ ����� ���

�� � ���� ���� ������ ��������� ��� ��� ��

����� 6�0�9% 1 �� �� ��� �� � ����� !�� ����(

������� $� '��� ������ ��� � ���� ��� ���

�� �� �� �� �������� � ������%

4� �� � ����(��� � �� ���� �� ����� � �(

����� �� ���� �� �� )%� �� ���� �� �����������

���� �� �� $��� ��� � $� $� ��;���

� ���� ��� '�� ��� � � � ��� �� ���(���� �

������ 6.9 ��� � ����� ��� � ����� ����� ��(

��� �� ����������� ����������� � �� ��� ��

�� $� ��������� �� �)0�� �� ����% �� � �� ����

������ ���&� �ABC# ������ �� � $� � ����(

������� ��$� �� ����� �� �� ����� �������� ���

�� ��������� ����� ��� 6-0�)9% 4� ���� ���� ����(

������� $� ��$� � ���� � ��� ���� ���

�� ABC �� 6��9 ��� � ���� ��� �� ���� ���

�������� ��� �� � ABC ��''� ���� 679% 4� �������

� ���������� �� � ��� �� ����������� ��

� ������ ��� �� � �� �� ��� � �������������

� � $� ��� �������� ���� ���� ���������%

�� �'D� �� �� � ;� $� ����� ��� ��

����������� $� � ��� ��� � ����'��� �� �� �

��� ����������� �� �� ����������� ��� � ���;��

�� ��� � �������� ��������������� ���;� �'��� ��

���������� ���%

�����

E���� � � ��� � �������� ���� ��� ���� ��� $�� �

������� ���� ���� $� ������� '� �������

��� ����� �� 4���� !����� ���'�����

E�� 4 �*������� ����� ?�� # /��� �� E����� �� :���

:������ ���� ����# /��� �� :���� ��� ���'�

!���� /��� �� " ��� ���;� ��� �� � ?�� �

F������ �;� ����� ���� �� ����# ��� �� �

= ������ �� � � ��� ��� ,�������� ��� ,��(

"���� A���&�� ���� ��� �� ����#% ,��� � ����

� ����� � �� �� �� � ��� $� ������� � ���

��� ������ ��� $�� � ������� ���� $� �' ����%

�� ���� $� ������ � �� ��������� $� � �

����� <����� :����� ��� �� �7-7 6��9 ��� +���

*������� E��� �� �+*E# ����'� '� � *������� ��

� ������ *������ � �� �77) 6��9%

1�� � ����������� � ��� ����� � '� � ���� ���

� ��$� � �% �� $� ���� $� �� � �������&��

���'�('����� ����'� ��� ������ ������� ����� ����%

/���������� $� ������ �� ������ � ����(

������� ������ % :� $� � � �� �� �� �

'�% 4� � ��� �)� ��� �� �� �������� $��� ���

�.0�� ���� ��� ������ � �� � � ��� �� ��� ��

������������ �� ������� ��������� ��� ��� �� �������

������ ������� �� �� �<!�# ��� � ��

� ��� � '��� ���� ������ �� ���� ��� ����� � �� �

����% �� �.(�(� ������ � �# ����� ����� �� ��� $�'��$ ��) ���� ���� ��� � ������� ����� ��� ���(

��� �3�<# ����� �� ���� � ���� $� �'�� �) 4? ���%

3�� ��� �'D� '��� $��� $� $� ��� �)5 �� ����

$��� �" ������ �� /�� �'�# ��� ����� ���� �� �

7) ��% 1�� �'D� $� ��� �� '�� �� � ��( ���

������� ������ ���� ��� �� ���� ����� ��� ��������

���� ��� ��������� ������ ��� ���� �� �'�� ��

��� � � , ��� *� ��� <4B ��� �������� % �� ��

������ �� ��� $� ������ '� � ���� � ��� ��� �� ��

����� ��� ��%

'��� .� ������ ���� ��&�

����� ������� �� �� �%�� �)� �)� -)� ��) ��� ��) ��

����������� $� ������ �� � �� ����� �� ���

�'D� ��� �� ��� $� ����'�#% /���������� $�

���� � � ��� ��� �� � �� ���� ��� � ����'� � �

��� ��� �� �) �� ��� 2����� ����� % <������������(

�(������� ��� $� ���� � '� � � � ���'����% ��

�'D� $� �� � ���� - � '��� �� �� � � �� � ��

������ �� ���% �� ���� $� ������ � '� 4����

*������� !���� /��� �� ���'���� �� ������ ���

$� � �� � �� *������� !���� A�����&� ��� �� �

?�� � F������%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � &

'��� �� &������ ���� ��&�

�� ���� ���� � �� $� ��� 8 E�� � $� � ��� ���

����� ��� �� ���� ��� E�� � $� � ��� ��� �����

��� �� ���% �� �'D� �� �� E�� � $� � � �

�� � ���;�� ����'��� � ��� ����������� �� �� �

������� ���� ��� ��� ����� � �� �� ��� ��

����������� �� �� �����% �� �'D� �� �� E�� �

$� � ���� ���� ����� �� � ������� ��� �� � �����

����� �� $��� ��� � ����� ����� �� ����� � $� ��

��� �� �����������% 1 ������� �'D� �� �� '� �

��� �� � ���� $� � ��� ��� ��� ��� �� ����(

������� �� � � �'���� ����� �� '�� ���� ����

������� ������� 4 *( ������ ���� �� ������

�*��/���"# ����� � ��� ��� ���� ��� ���% 4�

E�� �� �� ����� �� ��� �'D� ��� �� ��� $�

����'�# ������ ��� ����� ������� �� �� �)� -)

��� ��) �� ����������� ��� ����� ��� �� ���% ,��

�� � ��� �� E�� �� $� ����� �� �� �'D�

��� �� ��� ���� ����'�# $� ��� ����� ��� �� ���

$� � �) ��� -) �� ������������ ��� ����� ��

E�� �% �� ���� ��� �� � ���� $� �7 ��� ��� ��� �'D� %

�� ���� ������ $� ���� � �'� �� � �������

�� � �� ������� �� ��� �� ��� $� ��� ���� �� ��

)%� � �� � �����%

�� ���� ������ $� �'� �� �) �� ��� � ��

�� �) �� ������������ �'� �� �) �� � � � ��

�� ��� ����������� ����'� �'� �� ������ �&

��� ������%

�� ���� $� ������� '� E����� ,��(!�����

G�������� � = ������%

��/�� ��������� ��� ������� ���� ����&�����

B� �� ��� 6'���� ���� �,E#� ��� �� �<!#� '���

���� ��9� *+ ��� ���� � ��������� ��� ����� *+

���� ����� )0� � �� � �����#� ��� �� ���� �����

��� �������� ���� ��� ��������� ����� ����� �� ���

�� �� ������� ����� ��� ������ �3�<#� �� ���&���

������ �/<� �� ���� � ����# ��� ���� �� $�

����� � '��� ��� � ������ �� ���� ������ � ����%

4� ���� � � ����� �� ��� �� � ����� �� � �'����

'�� ������� 6������� ������� 4 *( ������ ���� ��

����� � ��� ��� ���� �*��/���"� A �� � ,��(

��� <���� :�����#9� $� � ����� '� <�H�� ��

������ <���� � /���� 3���� '��� ��������

�� ������ �� � � �� �� ��� � � ;��� ��� % 3��

�'D� ���� ��� '������ �� �� ������ ������

�� � ���� ���� $� �������� ��� ��� �'D� $� �

�� ���� ���� �'�� - ��� � '���� ��� �� �(

�� ��������� ������ ��� $� ����� � �'��� �

���� �������%

��������������

4� ���� �� '���� ���� $� ����� � '��� ��� �

�� ���� �� � ��- � ��. ���# �� � ����� ��- ����

�� � ��#% 4� ���� �� '���� ������� $� ������� '���

� ;� �� ��� � �� ���� �� � �� � �� � � ;�

�� ��� $��� ���� � � ����� �������# ��� �����

�� � � ;��� �� � �� ���� �� � �� �� �� ���

�� � �� ��% 4� � �� �� ��� �� ���� $� ���

�� E�� � ��� E�� �� ��� ����% E���� $� ���� �

'� �� ������ ��� ��� ���� ��� ����������� ���

.(�� ��������������� � ���� � �'��� ��

������������ '� � ������ � ���� ��� ����

���� ��2��� ������ ������� ��� ���� ���� ���

� ��� ��� 6��9% �� ��$� ���� �� 2��� �;�� ���

$� �%� �� ���� ��� �%� �� ���� ��� �����������

��� .(�� ��������������� ��� ����% 4� �( ���

�� ��(��� ���;��� �� ����� ��� $� �-5 ��� '� �

�������� � ��� ����� �� ��� ��� � � ���� ��

2��� �;�� ��� $�� �� $� ��5% 4� �( ��� �� ��(���

�������� ������� � � � ���� �� �� � ������� ����

$� ' $� 7) ��� ���5 ��� '� � ��������%

E���������� �� �� � $� ������ '� ��������� (

�� �� ����2� ���� � I��=����� �%� �� $��

����� �;� *���� ��� 4��% 1��� =*� ?�1#% 3�� ���

����� �� ��� �� ������ ����� ��� �� � ���� ���

����� �� ���� ����� �'��� ���� $� ���% ��

������ ������ ��� �� ��� �� � �&� $� ��� � '�

���(����� ������ ������ �� � ������ ��� ��

� ����� ����� �� ��� �� �� ����% �� ������

��� $� �� �'D� ���� ��� � �� � ;��� ��

������� ���� $� � � ����� ����� �� ��� 2��� �

�� �'�� � ��$� ���� �� 2��� �;�� ���% �� ������

����(���� ��>�� $� ������� � � ����#>�&% 1� � ���� ��� � � �� ��� ���� � ����� ����� �� ��� �� ��

���� �1?*# $� � ����� '� � ����� ���&�����

��� ���� �� &�� � � �� ������� ���� 2��� ��

�'�� � ��$� ���� �� 2��� �;�� ���� 1?*�)� �#� ���

� ������ ��� � ��� � '� ���(����� � ������ ���

� ��;�� �% 1� � ��� ��� ������ � ��� ������ ��

����� �� ���� ��8 �� �# $� ������� � �� � � ;� ���1?*��� �#� ��� � ��� � 1?*�)� �# ���� �

����� ���&����� ���% ������ ����� ����� �� ���

�� � �������� � ��� � ��� � $� � �����

� $��� �� ����% �� �'��� ��� �� �������� ���

� ������� � '�

!�� ��� � 1?*�)� ��1?*��� ��

�� ��� �� �� �� $� ������� $� � � �� ����� �

�������� ��� ����� ���� � 2�� ���

!1 ��� ���� � �

�� ��&��

�# $# %&�����'�� �� ��

� ( � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�� ��� �� @�� �� ��� �� ����� ����� �� ��� �

��� � $� ��� � '� � @�� �� ��� ����

0" � �� ��� � �� ������ ����

����������� ���� ���

�� � � ���� ����� ��� $� ������� ���� �

� � ���� ������ �1� �� �%). �� �1� ��� I����$#%

�� ��� �� ����;���� �� ��� $� )%)�%

3�� ��� ������ � �%% �� �� ���� *+� 3�<� /<� ��

���� ������ �������� ���� ��� ������� ������� 4

*( ������ ���� �� ����� �� ��� ������ � ���

��� ���� ��� ��� ��� ������ ���� ��������#� �����

���� '���� � ��� �� ���� ���� �� $� ����(

�� ���� ������ �� ������� �1=AB1# ����2�

��������� �� ��� �� ����� ��� �� ���% 4�

���� ���� � ��� � ������ ������ �� �������

$� ������� � � ���� �� ���� % �� ��� �� �� ��

���� ������� �� ������ �� ���� �'D� $� ���

�� ��� ��� �� ������ �� ���� � �� ���� ��

���� �� ��� ��� ��� �� ������ �� ���� �� �(

�� ���% 3�� ������ � ������ ���� ���� ��� ��

������� ������� 4 *( ������ ���� �� ����� �� ���

��� �� �� �� �� ������� $� � ����'� $� ������� �

� �))�J� 0 JE#>��)) 0 JE#� $�� J� � ���� ����(

��� ��� �� �� �� �� ��� JE � ���� ���� ��� ���

����'�� $� � 7�5 ���;��� �� ����%

�� � � ���� ������ �� � ����������� �� ���

�� '� � ���� $� ������� ���� ������ �� �������

��� ������� ' $� �� ���% 3�� � �(

�� �� �� ��� ������� ����� ������ ������ $�

������� ��� ��( �������� ���� �� �� ��D� �

����� 1?* � ���� � ����#� �� ���� 1?*��� �# ���

1?*�)� �# � ���� � E�� � ����# �� �����#% 4� ���� �

E�� � $� � $� �� ��� ����� �� ������ � $� ��

��%

�� ���

'����*���� ��� ������ ������

'��� . 3�� �(��� �'D� $� �������&� ���

����� � � ���� �� ����% /���������� $�

���� � $�� �� � ��� ���� �� ����% ��� $� ��

���� �� $� � ���� ���� ��� ��% 3�� ����

�� � ����� ��) ��# � �'D� ������ ����������

�������� ��� '� �����#� �� �� ���� ���� '�����

�������� ��� ������ '���� ���� ��������

�-)>�)) ��<�#% 1�� �� ����� �� �)0�) ���� '�

� � ������ �� �� �� �� � �� ����� ���� ��� ����

� ����� �� � ����� '�� ��� ��������� �� � � ���

�������� � ��� ��� �� �������� �� �� $�

������� � ' ��� � � � ���� ����� ���% 1�� � ��

���� �� $� ������� ���� � ����� ��

��� � ��� ����� ����� ��% =� ������� ���� �

�� $� ��� �;�� ��� �� ������� ' $� �

���� �� ���;�� �� ��2���� �� �� �� �� �

�� � ����������� �� ����'� $� �'���% ���

$� �� ����� �� �� ����� �� � ��2���� �� ����

�� $� � �������� �� ���'� �#%

'��� � 4� E�� � �� �� ����� ����� ������ �� ��� ��

� ���� �� ���) �� �����������# ��� � ��

����;��� �� ��� ���� �� �� �'D� ��� �� �

������ �� ��� �� �) �� �� -) �� �����������%

*��2�� ��� ��$� ����� �� �� �) �� ��� -) ��

����������� $� �� � ��� E�� � �� � ���%

�� �� ��2�� ���� �� ���� � $� � �����

����� �� ����������� ��) �� � ��) ��# ��� �� �

�� ��� $� ������� �'������� ����� �� @�� ���

��������� � �� � �� ;� �'D� �� � � ����

�� ���'� �#% A� �� ���� �� � ������ $�

���� � �� � �� �� $� � ����'� '� ��� �� � �

����% A� �'D� ������ � ������� '�� ������

$���� $� �� ��� ����������� '���� ��� $� $� ����$�

�� � �� ��� �� -) �� �����������% �� �� $�

������� ����� � � � ���� �� �� % 1 ����

�'D� $� $� ����$� �� � �� ��� �� ����'� �� ��

� � ��� �� � ����� ������ $���� $� ���

'��� � ;� ���� ������ �� ���%

4� E�� �� .� ��)5# �� � � �� �� ��� �� $�

���� � ������ �� �� $� � ��) �� �����������

������� $� � �.5� ��5� ��� ��5 ������ �� ��

$� � ����'�� �) �� ����������� ��� -) �� ����(

�������� ��� ����% "� �� � ���� �� �-�5#

$� ����% �� �� ��2�� �� ���� � ����(��� �

���� �� �� � ��) �� ����������� �� ��

$� ������ ����� �'D� #� �������� �;� �'D� #�

��� �'������� ���� � �� �'D� #% 4� E�� �� ��

���� �� �7�5# $� ����� �.5 $� �������

� ' ���'�� �� ���'�'�� ��� � � � ���� ������ �

��� �� �� �� ������� ������ �� �� �� �� ���5�

��5 ��� �75 �� � ����'�� �) �� ����������� ���

-) �� ������������ ��� ����#% 1'������� ���� $�

� �� ��2�� �� �'��� ����(��� � ���� �� �

���� � '� ��5 �� �'D� ����� �����������

������� $� � ��5 �� � ����'� �����%

1� � $� ����$�� �� ������������ ;� �'D�

���� � ����������� ������� ������� ��� �'D� ��

��� �� �)� �) ��� -) �� ������ ��� $� �'D�

�� � ��) �� �����#� �� ��� ��0�� ��� �� � $� �(

���$�� �� ����������� �-)0��) ��# ��� �� ���

���� � � �� � � $�% 1� �� ������ ������ ��

� ���� ���� ����� � ������ ���� ���� ���

��- ��# �� ���� �� � ;� �'D� �70�� ��#%

<� ��� ��������� ������ ��� �� � ���� ����

��$� � ������ ���� ���� $� ��� ��������� ��

� ����%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � 0

������� �����

)//��� �� ���*���� *��� ���� �������� ����������� ���

������ �� ��� �� ������� ��� ��� �� ������� 4

*( ���� ��� � �� ������� ������ �� ����������

� �� ���� ���� /:/(���� ���� <:/(���� ����

��� �� � ������ 3�< ��� /< �� � �� �� �� ���

�� �� �� �� ���� �� ��'� � ��� �% ��� ��

$� � ����������� ��� � �� � � � ������ ����;���

���� ��� �� ������� ������� 4 *( ������ ���� ��

��� ��� ������� $� � ����'� ���'� �#% 1� �

�� ��� �� ������ �� $� �� � � ������ ����;���

������� �� � ���� ��� �� ������� 4 *( ������

���� �� ����� �� ��� ' $� � �� �� ��

����� ��� ����'�% <�$��� $� � ��� �'D� ��

�� ����� ��� � �� �� ����� �� �� ���� �

������� ' $� �� �� ����� ��� ����'� '���

� � ������ ����;��� % �� ���� ��� �� � ����� �� ���

�� �� '��������� '�� ����� $� ��5 �� � $�

�� �� ����� ������� $� � ��5 �� ����'� ���)%)��#%

�� ������ ���� ���� ��� �� ������� 4 *( ������

���� �� ��� �� �� �� �� ������� � ����'�

$� ��%�5 67�5 *48 ��%�� ��%�9 �� E�� � ��� ��%�5

67�5 *48 ��%)� ��%�9 �� E�� �� ������� � ���� �

������ �))�J��JE#>��))�JE#� $�� J� � ����

���� ��� �� � �� �� �� �� ��� JE � ����

���� ��� �� � ����'�% =� ��(����� ����

$� �'��� ��� � �� ���� ����% �� ������� 4

*( ������ ���� �� ����� �� ��� ������ '��$

'���� ���� �� � �� �� �� ��� �� $� ����$�� ��� �

�� ��$�#%

3����$��� �� �� $� � ��) �� �����������

��� � $�� ��� $� � �) �� �� -) �� �����������

��� - $�� ������� ������ � $� ����;��� �� �����

'� ��������� �� ��0�.5 � ������� $� � ����'�

���'� �#% �� ���� ��� �� � �� ���� ��� ��� /:/(

���� ��� $� ��������� �� �70��5 ��� �-0��5�

��� ����� �� � �� �� �� �� ������� $� � ����'�

����� � =��'� �� ���� �� �� �'D� ������ ��� ��� ����� ��� �� �� �� ��� ��� �� �� $� � � ��2���� �)%� �� �� �� �����%

1&������ ����

2�&*� �/ �&*3���� ,��� ������ �����4

�����*�

2��.54

� �

2��64

5 �

2��.�4

� �

2��.�4

.6 �

2��64

<����� �%� �.# �%. ��# )%- ��# )%� ��# �%� ��#

1'������� ���� )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%. ��# �%. ��#

E������� � )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��#

3� ��� 0 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#

=��� )%� ��# 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#

<� @�� )%� ��# 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#

/������� 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��# �%) ��#

"������ )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��# 0

=��'� �� ���� �� �� �'D� �%) �%) .%� �%� ��%-

����� � =��'� �� �'D� $� � ���� �� �����)5 �� �'D� # � ������� ���� �� �� ����������� �� ����'�%

������ ����

2�&*� �/ �&*3���� �� ���� ��&�4

�����*� �#7 � . � 8 � � � .6 � 8� �

2��.�4 2��64 2��64 2��64 2��64 2��64 2��64

<����� � � � � � �

<� @�� � �

1'������� ���� � � � �

=��� � � � �

"������ � � �

!���� � � � �

��'D� $� � ���� �� �5# -� �. -� �)) -� -� �.

=��'� �� ���� �� >�'D� �%- )%- �%� �%. �%� �%- �%)

�# $# %&�����'�� �� ��

� � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�3���� � ��� ��'� �#% ��� $� �� � � ������

����;��� ��� �� ��������� �� <:/(���� ���%

$���� ����� ��� )�9 =� ���������� ����;��� �� �� ���

�� ���� ��� ������ '���� ����� ��� �� '���

���� �� $� ����� �� � �� �� � ���� ���

�� ���������� ����� ����� �� � *+ �� � � *+

���� ����� $� �'���%

:�������� ��� �������� ������ =� ���������� ����;(

��� K����� $� � � � �� ���� ����� �� ��������

���� �� ������ ��� � ��� � ����� ��

����� � ��� �� ����������� �� ������� 4 *( ���� ��� � �� ������� ������ �� ���������� � �� ���� ���� /:/(���� ����

<:/(���� ���� 3�<� ��� /< �� � �� �� �� ��� �� �� �� � ���� � 5 ���� ���� '���� �����%% ���#%

!��&����� /� *������� �� ���������

�� 87 2��� .4 �� 76 2��� �4

�����*�

2��64

� �

2��64

� �

2��64

.6 �

2��64

�����*�

2���4

5 �

2��.�4

� �

2��.�4

*( ���� ��L �.��%� ����� �-��) ����%) ����%� ���.%� ����%�

1������ ������ �LL �)%7��%� -%���%. ����%� ����%� �%���%. ����%� �7��%�

����������LLL )%���� �����) ��7�.%) �%���� ��)�.%7 �%��.%� ��%���%�

�� �� ���� ���LL )%���%. �)��%� ����%. ����%7 ��%.��%� ����%7 ����%�

/:/(���� ���LL )%-��%) �)��%) ����%- ����%� ��%)��%� ����%7 ����%�

<:/(���� ���LLL �)%)��%) �7%-��%� �����%. �����%� �)%���%7 ����%. 7%-��%)

3�<LL ��%���%. ����%- ����� �7��%� �%)��%. ����%. ����%-

/<LL ��%-��� �-�.%� ���-%� ���7%. ��%.��%. ���-%� �7��%.

L � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)��� 0( $� � � �%�%�

������ ���� �� ���� ��� ��� �� �� �� �� ������� $� � ����'�8 ��%�5 67�5*48 ��%�� ��%�9 �� E�� � ��� ��%�5 67�5*48 ��%)� ��%�9 �� E�� �%

LL � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%

LLL�� � � ������ ����;��� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%

����� � "�� �� '���� ��� ��� �� �'��� ����� �� ������� 4 *( ���� ��� � �� ������� ������ �� ���������� � �� ���� ����

/:/(���� ���� <:/(���� ���� 3�<� ��� /< �� � �� �� �� ��� �� �� �� $� � ����������%

�������� ���&�� ��� �*���&�� ������ /� *�������

�� 87 2��� .4 �� 76 2��� �4

�����*�

2��64

� �

2��64

� �

2��64

.6 �

2��64

�����*�

2���4

5 �

2��.�4

� �

2��.�4

*( ���� ��L ��� ������# ��� ��) �.7 ��� ��� ��� ���

���%� ���� ��7� ���� ��)%� ��)- ���7

1������ ������ �LL �? ���# ��%� ��%� ��%- -�%� ��%� .-%� .�%�

)%� ��%� ��%� ���%. ��%- ���%� ���%�

����������LLL ����� ���# �%�� �%�. )%77 �%�� �%)7 �%�� �%�7

)%)) )%�- )%�) �)%)� )%�� �)%)� �)%)�

�� �� ���� ���LL ����� ���# �%�- �%�� �%.) �%�� �%.� �%�� �%�)

�)%)� ��%�� ��%�� ��%�� )%�� ��%�� ��%�.

/:/(���� ���LL ����� ���# �%�� �%�. �%�) �%�. �%�� �%-� �%-�

�)%)� ��%)� ��%�7 ��%�7 )%�� ��%�� ��%��

<:/(���� ���LLL ����� ���# �%�� �%�� �%�� �%�- �%-� �%�7 �%.�

)%)) �)%�� �)%�� �)%�� )%)� �)%�. �)%�.

3�<LL �4? ���# ��%� �7%� �.%. .�%) ��%. ..%� -�%)

�%)) ���%. ���%� ���%� ��%-� ���%� ���%�

/<LL �4? ���# ��%7 �.%� ��%� ��%� ��%� �7%� �)%7

�%-� ���%� ���%� �7%.- )%�� ���%� ���%�

L � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)��� 0( $� � � �%�%

LL � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%

LLL�� � � ������ ����;��� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � /

��� �� '�� ��� ����� � �'���� ����� � �

����'� �����%

:����� 3����$��� � ��� - $� �� �� $� �

������������ � ����� �� ��� �� 3�< ��� /<

$� ����;��� �� ����� '� ��������� �� �)5 ����

��� ����� �� ��� �� 3�< �� �70-� 4? ��� ���

��� ����� �� ��� �� /< �� ��0�7 4? ��� ���)%)�#

���'� � ��� �#% =� ��� �� ����� � ������

����� �� ��� $� �'��� ��� � �� ��$�#%

��������������

'��� . �� ����������� �� �� ����������� ��

���� � �� ��'� � ��� � ����������� �����

����� �� ��� �� ��$� ��� � ���� ��� � ��D��

� �'��� �� 3���� �% /���������� $� �������

�'��'� $� � ��� ����� ����� �� ��� ��������

�0� � �� � ����� �� �- �� �� �'D� % �� �� �

���� ��� $� ������� �� � �� ���)%��#% ��

������ ��� �� ����������� $� ��$ $� � ����(���

������� ���� -. � ��) � ��%�0�)%� ���# $� � �� ������

�������� ��� �� �%� ���% :������ �� ��� �& ����' $� �� $� � � ������ ����;��� ���)%)�#� �

��>� ������� $� � �������� �� �-%� ��� �%) ���

�� � ��$ ��� ���� ��� ��� ����#% 1?* ��$�

�� ������ ������ �� '� ���� ������ ������(

��� ������� �3���� �� ���� � ��� �#% 3�� � � �'���

.(�� �������������� ���� $� �0� �% �� �����

�� ����� ����� �� ��� �� � � �'��� $� �������

$� � �� �� � ���� �������� �3���� �# ��� ���(

2�� �� � ���� ��� ��� ���� �� � ������

����(��� �� ������ ��� $� ��� ������ � � ���� ���

����������� ����� �� ��>���%�0��%� ���� ������

�������� �����%7 ���#% �� .(�� ���(� �'���

���'� � ��(������ ����� ����������� ��% ��

����������� �� ����� � ��� � � �'��� �� ��

��$�%

'��� � � ��� � ����� �� ��� �� �����������

��� .(�� �������������� $� ������ �������(

�� �� �- ��� �� � �������� �� ����� �����

�3���� �#% 1 �� � ���� �� ����� � �'��� ��� ��

����������� $� ����� ���� ����8 �%�0�%� �# ���

� ������ ��� ��$ ���'� �#% �� ���������� ����(��� ��

������ ��� �� � ��� ��� ����� ����� ���� .. � �)� �

��%�0-%� ���# $� � ������ �������� ��� �� �%� ���%

�� ������ ��� ����(��� $� �� ��(����� ���

��� ���� �� �� ����� ����� ���� �%- � �%7 ���%

E���� ����� �� ��� �� � � �'��� ���� ��0�� �

�� � ����� ��� � ������ ��� �� ���� ����� $�

���� ��� ���� $� � �� �� � ���� ��������%

3�� '� � �������� � ��� �� @�� �� ��� ������ �

���( � ����� �� ��� $� ���� �3���� �#� $� � �

@�� �� ��� ���� �� �� ��� ��� )%7 ��� ��� �'D� %

�� 1?*��� �#� 1?*�)� �# � �� ��� ��� ���� ���� ��

��� �� �� ��� ��� ��� ����� $� ������ ����� � �

�� �3���� �� ���� ' ��� �(�� ��� �� � �� ��$�#%

A �� ����������� �� ����� � ������� � �� �� ����

$� ������� �� � �� �����8 E�� �8 ��)%�7M

E�� �8 ��)%7�(�&M E�� �8 ��)%.)M E�� �8 ��)%��#%

�� �� ��� �������� ��� �� ����� ����� �� ��� ���

�� $� ����� ��� �� ����� � � ��� �� ���'� �#%

�� ����;���� �� �� ;����� � ��$�� ������ �

� ����(��� �� ������ ��� � � -) �� ��� ��) ��

Time (weeks)LD

L-ch

oles

tero

l (%

)

100

60

80

110

70

90

120

1 2 3 4 5 6 7 8

Tota

l cho

lest

erol

(%

)

100

60

80

110

70

90

120

1 2 3 4 5 6 7 8

Alk

alin

e ph

osph

atas

e (%

)

100

60

80

110

70

90

120

1 2 3 4 5 6 7 8

����� � ���� ������� ������ �� � �� ���� ��� ���

/:/(���� ��� ����� �� ��� ������ - $� �� ������ �� ���

�� ����������� ���� � � ���� �� �� '���� ����

�����%% ���#% � ����'�� � �) ��� � -) ��

�����������%

�# $# %&�����'�� �� ��

�/! � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�� ������ ��� �� ��� ������� �� � �����

�����%

� �� ��

/���������� $� ������ �� � �� ��������

$��� � ���� �� �� �� � ��) �� ��� � ��� ���

�� �� �� � ��) �� ��� ����� ��� �� �� �� ���%

�� ��� ��� �� ��� ������� ��� ��� ��� �� �

��������������� ����� � �� �����������%

/���������� $� ���� � $�� �� � ��� ���� ���

��� ��� �� ��� �� ������� ���� � �� $�

������% 4� � ���� �� ��� �� $� ��

������� ' $� � ���� �� ���;� �� �

����������� ��� ����'�� �� ��2���� �� ��� ��

�� � � ���� �� �� ��) ��% <�$��� �� � ��� ���

����� � ���� �� ����� ������� ��) �� ����(

��� ���� ���'� � ���'� �� ���� ��

������� $� � �� ������� ��$� ��% �� ��

��2�� ���� �� $� ������% ��'D� �� �

���� �� ����� ���� � �� �� ��������� ��

�0� �� ������ � �� �� ����� ������� $� � �

��2���� �� )%�0)%. �� � � �� �� �����% ,��

��������� ���� �� $� �� �� ��� �% B������

'����� �� � $� ����$�� $� �'��� �� �� �� $�

�'D� �� ��� �� �����% �� �'��� ������

���� ���� ��� � ����� '� �� ������ � ����� �'�

$� � ������ ���� �� ������ ����� �� ���� ��

� ���� ���� �� ����������� �� � �� �����(

����� '� ���� �� ���� ���� �� ����� ��� � ������

���� ���� ����� 6.0�)9% 4� �'2�� �������� ��� 44

��� �� � ����� �� ���� �� �%��0�) �� ����(

�������� ����� �� � ���� ���� ��� $� �����

� �� �� ���% <�$�� �� �������� �� ����� ��

��������� $� �'���% 1� � ��� �� ��� �� � ��������

��� 444 ���� � �������� ������� �� ���������(

�� $� �� ���� � �� � � �� ���� �� � ��� �

����� ���� ��� � ��� ������% ���� �� $� ��

���� � �� � ��� ��� �� ��� ���� ���%

?������ ������� 4(*( ���� �� � ��'�� � ���� '��

������ '�� ���� ��� ��� ������ � '�� ���� ��

�� ��� � 6��9% 4� � ��� ��� �� � - $� ��

����������� �� �� � ������� ������� 4(*(

���� �� $� ����� '� ��0�-5 ������� $� �

����'�% 1 ������ ��� $� ��� �'��� �� � � $�

�� �� �� � � ��$ �� �� �) �� ������������

'� � ������� ���� ����'� ��� �� ���� � � ����

����;����% �� ��� �� ����������� �� '��

� �'���� $� ��� ����� � '� � ����;��� ���� ���

�� � �� �� ��� � ��� - $� �� � ������;�

����� �� '�� ����� ���� � �� ��� ������� ���(

��� �� $���� � ��� �� ������� '� � �'�� '� ���

� �� ��� �� ����� ����� ��� �� 6��9% <�$��� �

����� � E���������� �� ����� � ��� ����������� �� � ������ �� ��� �� ���� ���� ��% :� � �� ��� � � ��� ��%�%#%

=18 ����;��� �� � ��� ��� ��� �� 1?* ��� ��>�M =��'� �� '���� ���� � ����% �� ;��� ��� ��� ���# ������� ���� $� ��

��� � ��� ��� �� �&%

(������;�/��� ����

�#7 � . � 8 � � � .6 � 8� �

���� ��� ����# �%���%� �.��%� ��-��� ����7� ������-) �.�.��).

���� ��# �%�)��%). �%�.��%)� �%�)��%�� �%�)�)%�� �%))��%�) �%)�)%)�

��>�L ����# =1 -%� ��%)0�)%�# �%7 ��%.0-%-# �%- ��%�0�%�# �%� ��%�0-%�# �%) ��%�07%)#

1?* ��� ���� �# =1 �%��)%� �)��%- ����%� ����� ��7���

L�������� ��������(���#%

Time after dosing (h)

Pla

sma

conc

entr

atio

n (n

g m

l–1)

100

1

10

1000

100 200 300 400 500 600 7000

7-desmethyllevormeloxifene

100

1

10

10000

100 200 300 400 500 600 7000

Levormeloxifene

1000

����� � "�� �%�%# ����� ����� �� ���( �� ���� ��

����������� ��� � ��D�� � �'��� �� � ������ �� ��� ��

������� ���� ���� �� �� �%� ��� � �) ��� � �) ���� -) ��� � ��) ��� � ��) ��� ��� �'D� #%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/'

��� ���;� ��� 6�.9 ��� � �� �� ������ $� ��

��% �� �'��� ��� �� ����������� �� '� �

������� ������ �� �� � '�� ������� �� ��� 6��9% ��

��� �� ����������� �� ������� 4(* ���� �� �

������ � �� �� � �� �� ����� �� ���� ��� <!�

6�-9� �������� 6�79� ��� �������� 6�)9% 3�� � ����

��������� �� �;���� ' $� ����������� ���

� �� �� ����� �� �� �� ������ �� � ����� ��

�� �� $� � ��$� �� �� ����������� � �2����%

1�� � ��$���� ��� �� ��� � �� ���� ��� ���

/:/(���� ��� $� ��� ���� ��� � ����� �� ��� ��

��������� ��� <:/(���� ��� ��� $�� �� '�

���� � ��� <!� 6��9 �� � �� � !" 6�79� ��� �

�������'� $� � �� � �� ����� ��$���� � �� 6��9%

�� ����� �� � ����� ���;� ��� ��� ���� �� ��

$� � ����������� ��� ��� � '�;���� ��� �� �

������� �� ������������� ��� 6��9%

�� ����� ����� �� ��� �� /< ��� 3�< $�

����� �����$��� ��� ��� ����� $� � �����������%

�� ��� $� ������ � �� �� � ���� 6��9� ��� '�

�� �� ��� ' ������ �� �� �� � ���� ����� (���

�� ��� �� � ���� �����(�� �� ��� ���%

������� ����������� �� �� � $� �' ���� �� '� �

����% E���� ����� �� ��� ���� ������ � � �����

�'��� ��� �� ����������� $� � ��� ����� �� ���

� � �'� $� ��� � ;� � � �� � ����� �� ���� ���

�'D� % /���������� ��� � � �'��� .(�� ���(

������������ � �� � $� � �� ������� '������

����� � � � � ���� ��� �� 6� ,���� �����

��������� ���9 $� ������ � ��$�� ���� � �����%

Time after first dosing (days)

Pla

sma

conc

entr

atio

n (n

g m

l–1)

100

1

10

1000

25 500

56 days of dosing

60 65 7055

100

1

10

10000

10 200

35 days of dosing

46 58 7034

1000

����� � "�� �%�%# ����� ����� �� ���( �� ���� �� ����������� ��� � ��D�� � �'��� �� � ������ �� ��� �� �������

��� ��� ���� �� ��� �� ��� �E�� �� ��� �'D� � �� � �) ��� �� � -) ��� �� � ��) ��# ��� �� ��� �E�� �� ���� �'D� �

�� � �) ��� �� � -) ��#% 3���� ��'��8 �����������M ��;��� ��'��8 .(�� ��������������%

�# $# %&�����'�� �� ��

�/� � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�� ����(��� �� ����������� �� � ���� �� ����

����� $� � �������� ��� '� ������ ��� ��

��� ������� �� �� ��� �� �� ���� ��� �� �

��� ��� �� ���% �� ��� ��>� $� ���� � -%� ���

�%7 ��� �� � � ��$ ���� �� ��) ��� �) ���

��� ����#� $��� ��� � �������� ��� �� �����

��>� $� �� � �����$ ���� �� �%-0�%) ���% I� � ��

����� �� � ������ ��� ��� �� � ����� �� �� �

����� � E���������� �� ����� � ��� ����������� �� � ������ �� ��� �� ��� ��� ���� ��% :� � �� ��� � � ��� ��%�%#%

=18 ����;��� �� � ��� ��� ��� �� ��>�M =��'� �� '���� ���� � ����% 1� � �� ��� �� ��� �� ����� � �� � ;��� ��� ��� ��

��� ���# ������� ���� $� �� ��� � ��� ��� �� �&� ��� ����%

(������;�/��� ����

87 �� � �/ ������ 2��� .4 76 �� � �/ ������ 2��� �4

� � � � .6 � 5 � � �

���� ��� ����# � �� .���) �-.�7- .�7���� �-���- �..��-

�� �� ����.� �)-����- �)�����- �..���� -.7���7

���� ��# � �� �%))��%�� �%-���%�� �%-���%�. �%����%�� �%))��%��

�� �� �%�.��%)� �%�)LL��)%�7 �%����%). �%�)��%�� �%)���%��

��>�L ����# � �� =1 =1 =1 =1 =1

�� �� �%7 ��%)0.%)# �%� ��%�0.%)# �%� ��%�0�%�# �%� ��%�0-%�# �%- ��%�0.%7#

1?*�)� �# ��� ���� �# � �� �%)�)%� �%-�)%7 7%)��%� �%��)%� �%7�)%-

�� �� �%.��%� �7%-�-%� ��%���)%� -%���%� ��%���%�

!1 �� ��� �%.�)%7 �%7��%� �%.�)%� �%��)%7 �%��)%.

��� ���� 7%���%) -%���%- -%���%) -%���%) .%7��%)

L�������� ��������(���#%

LL���� ���� � �%�) � �� � � ���� �� ��� �� �� �%

Dose (mg)

0 80

c

AU

C/d

ose

(ng

ml–1

h m

g–1) 600

0

100

200

300

400

500

160 240 320

Trial 1(P=0.12)

0 80

a

Cm

ax/d

ose

(ng

ml–1

mg–1

) 20

0

10

160 240 320

Trial 1(P=0.0001)

0 40

b

Cm

ax/d

ose

(ng

ml–1

mg–1

) 20

0

10

80 120 160

Trial 2, part 1, day 1

(Part 1: P=0.25)

0 40

d

AU

C(1

,t)

or A

UC

ss(0

,t)/

dose

(ng

ml–1

h m

g–1)

600

0

100

200

300

400

500

80 120 160

20 60 100 140

Trial 2, part 1, day 35Trial 2, part 2, day 56

(Part 2: P=0.93)

20 60 100 140

Trial 2, part 1, day 35

(Part 1: day 1: P=0.30, day 35: P=0.59)

Trial 2, part 1, day 1Trial 2, part 2, day 56

(Part 2: P=0.62)

Dose (mg)

����� � :� �������&� ���� �� ���� ��� 1?* � ���� �# �� 1?*��� �# �� ��� ���� 1?*�)� �# � ���� �# � � ���� ��� �� ��% ����� $� ���� � '� ����� ������%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/1

���� �� ���� $ $���� ��� ��� � ;�� �

������������� ��$� �����% <�$�� � � � ����

������ ��� �� ������ ��� ���� ��� ���� ��

������ ������ � �� ���� ����� �� � ���� �� ��� ���

��� �� � ��) ��� � ����� '� 1?*� 1?*�)� �# ��� ��� ��� 1?*��� �#% A� � � �� ���� ���� �� �

��$� � ��� � ����� ��� ��� � � ����� ���

��$��� ��� ��� � ����� �� �� ��'� ��� $� � ��%

� ��� � ����� ����� �� ��� �� �����������

$� ������ ��������� �� � $� �� � ������(

�� �� ����� �����% �� ��� �� @�� �� ��� �� �����

����� �� ��� ������ � ��� �� $� ���� ��� �� ���

���� �� ��� �'D� $� �� ��� ��� ���'� � ����

�� � ����������� ����� ����� �� ���% ������� ��

�� �� �������� ����� ��� ����� ����� �� ��� �� � ���

$��� ������ ����� ' ������� ��� �������'�

���� � �� � ���� �� ��$% �� �� � $���� ��� �� �

��������� @�� �� ��� �� ����� ����� �� ��� � ���

� $� � � ��� ������ ���� �� ������ �� �� �

�����% 3����$��� �� ��� �� ����� $� � �) �� �� �����

� ����� ��� � ����� �� ��� �� �����������

�� �'D� ��� $� ��) �� ����% ?��� � ����(

��� � ABC �� � � �� �� )%� �� ���� �� ����(

������� ���� �� �� $��� �%�% ��� � $�

���# ����������� � �� ����� ��� � ����� ���(

�� �� ��� ��� ��# �� ����������� �� ��������� ��

�)0�� �� ����� $� ��;��� � ���� ��� '�� ��� �

� � ��� ���% 1����� �� � �� ����� ��

��� � ������ � � ���( � ����� �� ��� ��

����������� ��� � ��� ������� � �� ��� ��

����� ����� �� ����� ' �'�� � ��� $���� � �) ��

� ��� � ��$ �� �� �� �� ��� ��� �� ���%

4� ���������� � ��� ������ � ;� �� � ��

� ��� ( �� ������ �� ��� �� ����������� � �� (

�������� $��� ��� ��� �� � ���� ��

� ����(��� '�� ������� ��� �� �� �������

��� %

���������

� "��� =*� =����� EF� +�� � !� 1���$�� 1F� F��'�D BE%

*� �������N� ���( ������ �� �(����� ��� ���

������� '�� �����8 E�� 44 ���% "�� < ����� �7-7M

��8 .-�0.-�%

� "���� !% ? �� ���� ��� ���� ��� ��� �� ��

�� � ������% )������� �77.M �8 �).0���%

� /�'� !1% ,�; ��� ��� �� ���� ������� �����%

� < =*���� 9 ����� �77�M ���8 7-�07-7%

� I� :"� /��'�� �!% *�� ����� ���������� ����

� �� �� �������� $���% ��� ��������� �77.M ��8

.��0.��%

� ,$�� �% <����� ������� ����� ��� ���O 1�����

����� ' '�� �� �� �� �� '�; � ���% � 1�� < �77�M

���8 ��)�0��)�%

� :��� :1% <����� ������� �����N��� ��� '�; %

� �/ 1�� < �77.M ��8 ��))0��)�%

. ,��� �� +����� :� F����� !� ������ "� +�������� ,�

F������� =% /����������� � ���( ������� ��� ���

���� ����� � ���� '�� ��� ���� ���(���� ���

��� �� � ���(�������� �� �� ��� �� � ��� �� �� �

������ ���&� �� % < ���� 1��� !�� �77.M �������� �#8 3�-�%

- ,��� �� ������ "� F������� =% /�����������

� ���( ������ ���� ��� �� ����� ��� ����

'�� ��� ���� ��� ���� ��� ��� �� ������ �� �

� ��� ��� �� � ������ ���&� �� % 1��&���� �77.M

�������� �#8 ���%

7 <��� E� ������ "� F������� =� +�������� ,� ����'� �A�

� ��� �1% E�� ��� ����(��� �� ����� $� � ����

�� �� ������� ����� � $� ��� �� ���'� ��� ��

������� �� �� �� ���� ���(�� ���� ��� ��� ��''� %

��������� '��* $��� ���� �77.M ��8 ����0��.�%

�) F������� =� +����� :/� F����� !� ,��� �%

/����������� � ���( ������ ���� ��� ��

����� ��� �� � ���(�������� �� �� ��� �� � ��� ��

�� � ������ ���&� �� % 1��&���� �77.M �������� �#8 ���%

�� =�$�� P� 3 �� ?� 1���� 1� *��� �� =:% ��� ��

������������ � ��� ��� ����(��� �� ����� � ��

���(���� ���� � ������� ��� '�� �� � ������ ���&�

�� % < ���� 1��� !�� �77.M �������� �#8 3�-�%

�� I���� "����� 1���� ���Q :����� ��� �� <�����%

!������� ��� ������� �������� �� '�������� �����

��������� ����� �'D� % 1���� '� � �� I����

"����� 1�'��� <��� F���� �� �'� �7-7%

�� +��� *������� E��� �� ��� ����� �� "������� E�����

�� � ������ *������ �� :����� �77)M

444>�7.�>--- =8 *������� �� � ������

*������ �� ,���� P���%

�� F��� ,� *��� �� "�% 1�� ��� ������������

� �� �� ���� ��� �� ������ ��� �� ����� ���

����� ����� �������� ���� ��������� ��2���

������ ������� ��� ���� ��� � ��� ���% < ������� �

�777M ���8 ���0���%

�� ,��� ,� R�� E� 3����� *� !�� ,P� *��� ���� *%

1������ ��� �� �� �&��(��������� ��� � �$ ����� ��

'��(���� ��� �*������"#N�����$(�� �� ������

������� ����� ��� � ������ ��� ��� % < ����

)�������� 1���* �77�M � 8 -��0-�-%

�� ,D������ =<� <���� *� *��� ���� *% E� ��������

'�� ��������� ��� ������ ������� % ��������� �77-M

�8 .�0.7%

�. +����� E� :��� E:% 1�� �� � ��� ��� �� '��

�������(������ � $� � � �$ ������������ ��� ��� ��

�� �� $� � � �'���� '��(���% < ���� )�������� 1���*

�77�M ��8 �)��0�)��%

�- <����� *� ���� 3� "���� P� �� ��# ��� ��

� ���'��� ����(� ��� ����� �� ��� ���

�� � ���'���( ������ ����� �� �� ����� �� 4

���������� �� � ������% < ���� 1��� !�� �77�M

�8 ��7�0��))%

�7 :��� E:� ,D������ =<� "� ��� ,<� �� ��# ���

�� �������� �� '�� ������ ��� �� ���

���� ��� ����� �� ���� ��� � ��� ���� ����

�� �� �������� $���% � )��� < 1�� �77.M

���8 ����0���.%

�) +����� E� ���� IP� +��� � F���� :,� :��� E:%

*�������� �� �$ '��������� ����� �� '�� ������

�� �� �� �������� � ����� �� $��� �� ���� �

�# $# %&�����'�� �� ��

�/% � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&

�������� �� �� % < ���� )�������� 1���* �77�M

��8 ��7�0�.))%

�� �� $�� ��� ����� �� � E E4 ����% ��� �� ���� ��

����>���� �� ����� �� ��� ��� ��� ��� �� ��

�� �������� $���8 �� �� ��������

����>���� �� �� ��� ��� �E E4# ����% <�1� �77�M

���8 �770�)-%

�� 4�����$�� � :!� ���� :I� F��� ?� ������� +!�

�������� "P% :;�� ����� �� �� ��� ��� �

������������� �;���� �� ���� � ��� ����� � ��� ���

���� � ��% (����� �77�M ���8 ����0����%

�� ,��� /,� /�'� !1% E����������� �� ����%

4� 1�����&��- �� ������ ��� ��������� � �% "����� :!%

J�� ,��� "����� E�'���� 4��%� *������� �7-.8 �)�0���%

���� ����� �!������ �� �� ������!�"���

� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/&