Levormeloxifene: safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics in healthy postmenopausal women...
-
Upload
independent -
Category
Documents
-
view
5 -
download
0
Transcript of Levormeloxifene: safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics in healthy postmenopausal women...
�������������� ����� �������������� ��� ������������� �������� �� �������� �� ����� ������� ���� ��� ������� �� � � � ��� ������� �� ������ �������� ���������
���� �� ����� ������ �������� ������ ��� !�� ��� ���� ���" #����� $���� �%
&���� '�� ��( ) ���� �*���� ��+
��������� ��������� � ���������������� ��������������� ��� ��������� ����������� ���� ������ ���� ������ ��������� ����������� ����!������ "����������� �#$#� %&������� '�� ���������� ��� �"������ �������� !������ (������ )���*&��� +����� ������
���� �� �� �� ��������������� ��� ����������� �� �� ������������ �
�� �� � ���� ��� �� ������ �� �� !"#� $� ��� ��� � �� �� ��������
$��� �����$��� ���� �� ��� ��� ��� ����� ��� ����� �� � �� ���%
����� �� $� �������&�� ���'�('����� ����'� ��� ����� ��� �� ��
���� ������� �� ��� � ���� ��� ��� �� ���� ��� ����� ������� � � ��
�� �)� ��� �� �� �������� $���% ��� � ��� ������� �� �� ����
*+� ���� ������ �������� ���� �� ��� ���� ��� �� ���� �� % ��
��������������� ����� � $� ��� ��� � �� � ��� ��� ����� '� ���
�� � ��� ( �� ��� �� '�� ��� ����� � �'���� ��� �� � ���� �������(
�� �� ��� ���% ,���� ���� ��� ����������� �� ������ $� ����� � � �� ����
�� �� ��- � ��. ���# �� � ���� ��� ��� ��� �����%
���� �� /���������� $� ���� � $�� �� � ���� �� �� � ���� ��
�%�0��) �� ��� ��� ��� ��� ����� ����� �� � ���� �� �)0��) ��% 1���
�� ���� � $� ������� ���� �� ����� % �� �� ��2�� ���� ��
�� � ��� ��� ����� $� ������� �'������� ���� ��� �������� $� � � ����
��2���� ���� � �� � � ���� ����� �� �� ��) �� �����������% 3��
$� �� �� �� $� � �)0��) �� ����������� ��� - $� �� �� ��
$� � �) �� -) �� ����������� ����� � '��������� ����� �� '�� �������
� ������� 4 *( ������ ���� �� �*��/���"# '� ��%�5 67�5 *48 ��%�� ��%�9
��� ��%�5 67�5 *48 ��%)� ��%�9� ��� ����� $� ��� ��� ��(����� ����
�� � ���� �� ����% �� � �� ���� ��� ��� /:/(���� ��� ����� �� ���
$� ����;��� �� ����� '� �70��5 ��� �-0��5� ��� ����� $�� �������
$� � ����'�% <:/(���� ��� ��� ��������� ����� �� ��� $� �� ���� �% 1�
� ����(��� ��� �� � ���� �������(�� �� ��� ��� $� �'��� $� � ������(
��� �� �)5 ���� ��� �� 3�< ��� /< �� � - $� �� �� �� % =� ����������
����;��� ����� �� � �� �� � �����'� $� �'���% �� ����������� ��
������ ���� �� � � ����� �'��� ��� ���� ����8 �0� �#� � ��$ ������ ��� ����
��>�8 �%-0-%� ���# ��� �� ������ � �� ���� ��� 1?* ��� �� �� � ��) ��% 1
��� � ��� � ���� $� � ��$ ������ ��� ���� ��2�� ��� � ��� �� @�� �� ���
������ � ��� � ����� ����� �� ��� $� ���� ��� � ���� �������� ���
�������'� �!18 �0�#%
��� ����� ���� ( �� ������ �� ��� �� ����������� �� �� ��������
$��� $� $��( ���� � � �� �� ���� � � �������'� ���������������
���� ��� ��� � ����(��� '�� ������� ��� �� �� ������� ��� %
/� � ����� ��� �� ���( ����� ����� ����� �� ��� $� �'��� ������ �����
������ �� ��� �� � � ����� ����(��� �� ��������� �� � $�%
������������� ����� �� ���� ���� ������ � �� �� ������� ���� ������
���� ���� ! � ��� ���� ���� �� " #$ �%& %%%�'(!!) *�� ��$ ���+
��������������
���� �� �� ������� ����� ������ �� ������ �����
� % � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�� ,���- �� �� ������� ����� �� '�� � �'����� ������� 4 *( ������
���� ��� ��� �� �� �������� $���� ������������ ��� ��� �� �����
����������� ��� �� �� �� �� � ���� ��� �� ������ ��� ���� �� ����
�����������
/���������� �==* ��0))�)� �0#(���(����(.(� �(
���(���(��� ���(�(�����(�(6�(6�(�����������(�(��# �(
���9 �����9�������# � � �� �� � ���� ��� ��
������ �� �� !"#% 4 � � �0#(��� ���� �� �������(
�� $����� ���� � ��� *� �������� �� '� ��
� ���� �� 4���� � �� ���� ��� ���� �� ��� �
�� �7-) ��� � ��� �� ���� ������� �� 4����
��� � �� �� �� ������� '�� ����� 6�9%
A ���� ������� ����� � !�# � ��� �� ��
'� � ���� ��� �� �������� � ������ ��� �������
� ��� �� ������������� ��� 6�� �9% <�$��� $� ���
� ������� �� ������ �� ��� �� ���� ��� ����(
�� � !� � ����� � $� � �� ������ ����� ���
�� � ���� ���� ������ ��������� ��� ��� ��
����� 6�0�9% 1 �� �� ��� �� � ����� !�� ����(
������� $� '��� ������ ��� � ���� ��� ���
�� �� �� �� �������� � ������%
4� �� � ����(��� � �� ���� �� ����� � �(
����� �� ���� �� �� )%� �� ���� �� �����������
���� �� �� $��� ��� � $� $� ��;���
� ���� ��� '�� ��� � � � ��� �� ���(���� �
������ 6.9 ��� � ����� ��� � ����� ����� ��(
��� �� ����������� ����������� � �� ��� ��
�� $� ��������� �� �)0�� �� ����% �� � �� ����
������ ���&� �ABC# ������ �� � $� � ����(
������� ��$� �� ����� �� �� ����� �������� ���
�� ��������� ����� ��� 6-0�)9% 4� ���� ���� ����(
������� $� ��$� � ���� � ��� ���� ���
�� ABC �� 6��9 ��� � ���� ��� �� ���� ���
�������� ��� �� � ABC ��''� ���� 679% 4� �������
� ���������� �� � ��� �� ����������� ��
� ������ ��� �� � �� �� ��� � �������������
� � $� ��� �������� ���� ���� ���������%
�� �'D� �� �� � ;� $� ����� ��� ��
����������� $� � ��� ��� � ����'��� �� �� �
��� ����������� �� �� ����������� ��� � ���;��
�� ��� � �������� ��������������� ���;� �'��� ��
���������� ���%
�����
E���� � � ��� � �������� ���� ��� ���� ��� $�� �
������� ���� ���� $� ������� '� �������
��� ����� �� 4���� !����� ���'�����
E�� 4 �*������� ����� ?�� # /��� �� E����� �� :���
:������ ���� ����# /��� �� :���� ��� ���'�
!���� /��� �� " ��� ���;� ��� �� � ?�� �
F������ �;� ����� ���� �� ����# ��� �� �
= ������ �� � � ��� ��� ,�������� ��� ,��(
"���� A���&�� ���� ��� �� ����#% ,��� � ����
� ����� � �� �� �� � ��� $� ������� � ���
��� ������ ��� $�� � ������� ���� $� �' ����%
�� ���� $� ������ � �� ��������� $� � �
����� <����� :����� ��� �� �7-7 6��9 ��� +���
*������� E��� �� �+*E# ����'� '� � *������� ��
� ������ *������ � �� �77) 6��9%
1�� � ����������� � ��� ����� � '� � ���� ���
� ��$� � �% �� $� ���� $� �� � �������&��
���'�('����� ����'� ��� ������ ������� ����� ����%
/���������� $� ������ �� ������ � ����(
������� ������ % :� $� � � �� �� �� �
'�% 4� � ��� �)� ��� �� �� �������� $��� ���
�.0�� ���� ��� ������ � �� � � ��� �� ��� ��
������������ �� ������� ��������� ��� ��� �� �������
������ ������� �� �� �<!�# ��� � ��
� ��� � '��� ���� ������ �� ���� ��� ����� � �� �
����% �� �.(�(� ������ � �# ����� ����� �� ��� $�'��$ ��) ���� ���� ��� � ������� ����� ��� ���(
��� �3�<# ����� �� ���� � ���� $� �'�� �) 4? ���%
3�� ��� �'D� '��� $��� $� $� ��� �)5 �� ����
$��� �" ������ �� /�� �'�# ��� ����� ���� �� �
7) ��% 1�� �'D� $� ��� �� '�� �� � ��( ���
������� ������ ���� ��� �� ���� ����� ��� ��������
���� ��� ��������� ������ ��� ���� �� �'�� ��
��� � � , ��� *� ��� <4B ��� �������� % �� ��
������ �� ��� $� ������ '� � ���� � ��� ��� �� ��
����� ��� ��%
'��� .� ������ ���� ��&�
����� ������� �� �� �%�� �)� �)� -)� ��) ��� ��) ��
����������� $� ������ �� � �� ����� �� ���
�'D� ��� �� ��� $� ����'�#% /���������� $�
���� � � ��� ��� �� � �� ���� ��� � ����'� � �
��� ��� �� �) �� ��� 2����� ����� % <������������(
�(������� ��� $� ���� � '� � � � ���'����% ��
�'D� $� �� � ���� - � '��� �� �� � � �� � ��
������ �� ���% �� ���� $� ������ � '� 4����
*������� !���� /��� �� ���'���� �� ������ ���
$� � �� � �� *������� !���� A�����&� ��� �� �
?�� � F������%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � &
'��� �� &������ ���� ��&�
�� ���� ���� � �� $� ��� 8 E�� � $� � ��� ���
����� ��� �� ���� ��� E�� � $� � ��� ��� �����
��� �� ���% �� �'D� �� �� E�� � $� � � �
�� � ���;�� ����'��� � ��� ����������� �� �� �
������� ���� ��� ��� ����� � �� �� ��� ��
����������� �� �� �����% �� �'D� �� �� E�� �
$� � ���� ���� ����� �� � ������� ��� �� � �����
����� �� $��� ��� � ����� ����� �� ����� � $� ��
��� �� �����������% 1 ������� �'D� �� �� '� �
��� �� � ���� $� � ��� ��� ��� ��� �� ����(
������� �� � � �'���� ����� �� '�� ���� ����
������� ������� 4 *( ������ ���� �� ������
�*��/���"# ����� � ��� ��� ���� ��� ���% 4�
E�� �� �� ����� �� ��� �'D� ��� �� ��� $�
����'�# ������ ��� ����� ������� �� �� �)� -)
��� ��) �� ����������� ��� ����� ��� �� ���% ,��
�� � ��� �� E�� �� $� ����� �� �� �'D�
��� �� ��� ���� ����'�# $� ��� ����� ��� �� ���
$� � �) ��� -) �� ������������ ��� ����� ��
E�� �% �� ���� ��� �� � ���� $� �7 ��� ��� ��� �'D� %
�� ���� ������ $� ���� � �'� �� � �������
�� � �� ������� �� ��� �� ��� $� ��� ���� �� ��
)%� � �� � �����%
�� ���� ������ $� �'� �� �) �� ��� � ��
�� �) �� ������������ �'� �� �) �� � � � ��
�� ��� ����������� ����'� �'� �� ������ �&
��� ������%
�� ���� $� ������� '� E����� ,��(!�����
G�������� � = ������%
��/�� ��������� ��� ������� ���� ����&�����
B� �� ��� 6'���� ���� �,E#� ��� �� �<!#� '���
���� ��9� *+ ��� ���� � ��������� ��� ����� *+
���� ����� )0� � �� � �����#� ��� �� ���� �����
��� �������� ���� ��� ��������� ����� ����� �� ���
�� �� ������� ����� ��� ������ �3�<#� �� ���&���
������ �/<� �� ���� � ����# ��� ���� �� $�
����� � '��� ��� � ������ �� ���� ������ � ����%
4� ���� � � ����� �� ��� �� � ����� �� � �'����
'�� ������� 6������� ������� 4 *( ������ ���� ��
����� � ��� ��� ���� �*��/���"� A �� � ,��(
��� <���� :�����#9� $� � ����� '� <�H�� ��
������ <���� � /���� 3���� '��� ��������
�� ������ �� � � �� �� ��� � � ;��� ��� % 3��
�'D� ���� ��� '������ �� �� ������ ������
�� � ���� ���� $� �������� ��� ��� �'D� $� �
�� ���� ���� �'�� - ��� � '���� ��� �� �(
�� ��������� ������ ��� $� ����� � �'��� �
���� �������%
��������������
4� ���� �� '���� ���� $� ����� � '��� ��� �
�� ���� �� � ��- � ��. ���# �� � ����� ��- ����
�� � ��#% 4� ���� �� '���� ������� $� ������� '���
� ;� �� ��� � �� ���� �� � �� � �� � � ;�
�� ��� $��� ���� � � ����� �������# ��� �����
�� � � ;��� �� � �� ���� �� � �� �� �� ���
�� � �� ��% 4� � �� �� ��� �� ���� $� ���
�� E�� � ��� E�� �� ��� ����% E���� $� ���� �
'� �� ������ ��� ��� ���� ��� ����������� ���
.(�� ��������������� � ���� � �'��� ��
������������ '� � ������ � ���� ��� ����
���� ��2��� ������ ������� ��� ���� ���� ���
� ��� ��� 6��9% �� ��$� ���� �� 2��� �;�� ���
$� �%� �� ���� ��� �%� �� ���� ��� �����������
��� .(�� ��������������� ��� ����% 4� �( ���
�� ��(��� ���;��� �� ����� ��� $� �-5 ��� '� �
�������� � ��� ����� �� ��� ��� � � ���� ��
2��� �;�� ��� $�� �� $� ��5% 4� �( ��� �� ��(���
�������� ������� � � � ���� �� �� � ������� ����
$� ' $� 7) ��� ���5 ��� '� � ��������%
E���������� �� �� � $� ������ '� ��������� (
�� �� ����2� ���� � I��=����� �%� �� $��
����� �;� *���� ��� 4��% 1��� =*� ?�1#% 3�� ���
����� �� ��� �� ������ ����� ��� �� � ���� ���
����� �� ���� ����� �'��� ���� $� ���% ��
������ ������ ��� �� ��� �� � �&� $� ��� � '�
���(����� ������ ������ �� � ������ ��� ��
� ����� ����� �� ��� �� �� ����% �� ������
��� $� �� �'D� ���� ��� � �� � ;��� ��
������� ���� $� � � ����� ����� �� ��� 2��� �
�� �'�� � ��$� ���� �� 2��� �;�� ���% �� ������
����(���� ��>�� $� ������� � � ����#>�&% 1� � ���� ��� � � �� ��� ���� � ����� ����� �� ��� �� ��
���� �1?*# $� � ����� '� � ����� ���&�����
��� ���� �� &�� � � �� ������� ���� 2��� ��
�'�� � ��$� ���� �� 2��� �;�� ���� 1?*�)� �#� ���
� ������ ��� � ��� � '� ���(����� � ������ ���
� ��;�� �% 1� � ��� ��� ������ � ��� ������ ��
����� �� ���� ��8 �� �# $� ������� � �� � � ;� ���1?*��� �#� ��� � ��� � 1?*�)� �# ���� �
����� ���&����� ���% ������ ����� ����� �� ���
�� � �������� � ��� � ��� � $� � �����
� $��� �� ����% �� �'��� ��� �� �������� ���
� ������� � '�
!�� ��� � 1?*�)� ��1?*��� ��
�� ��� �� �� �� $� ������� $� � � �� ����� �
�������� ��� ����� ���� � 2�� ���
!1 ��� ���� � �
�� ��&��
�# $# %&�����'�� �� ��
� ( � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�� ��� �� @�� �� ��� �� ����� ����� �� ��� �
��� � $� ��� � '� � @�� �� ��� ����
0" � �� ��� � �� ������ ����
����������� ���� ���
�� � � ���� ����� ��� $� ������� ���� �
� � ���� ������ �1� �� �%). �� �1� ��� I����$#%
�� ��� �� ����;���� �� ��� $� )%)�%
3�� ��� ������ � �%% �� �� ���� *+� 3�<� /<� ��
���� ������ �������� ���� ��� ������� ������� 4
*( ������ ���� �� ����� �� ��� ������ � ���
��� ���� ��� ��� ��� ������ ���� ��������#� �����
���� '���� � ��� �� ���� ���� �� $� ����(
�� ���� ������ �� ������� �1=AB1# ����2�
��������� �� ��� �� ����� ��� �� ���% 4�
���� ���� � ��� � ������ ������ �� �������
$� ������� � � ���� �� ���� % �� ��� �� �� ��
���� ������� �� ������ �� ���� �'D� $� ���
�� ��� ��� �� ������ �� ���� � �� ���� ��
���� �� ��� ��� ��� �� ������ �� ���� �� �(
�� ���% 3�� ������ � ������ ���� ���� ��� ��
������� ������� 4 *( ������ ���� �� ����� �� ���
��� �� �� �� �� ������� $� � ����'� $� ������� �
� �))�J� 0 JE#>��)) 0 JE#� $�� J� � ���� ����(
��� ��� �� �� �� �� ��� JE � ���� ���� ��� ���
����'�� $� � 7�5 ���;��� �� ����%
�� � � ���� ������ �� � ����������� �� ���
�� '� � ���� $� ������� ���� ������ �� �������
��� ������� ' $� �� ���% 3�� � �(
�� �� �� ��� ������� ����� ������ ������ $�
������� ��� ��( �������� ���� �� �� ��D� �
����� 1?* � ���� � ����#� �� ���� 1?*��� �# ���
1?*�)� �# � ���� � E�� � ����# �� �����#% 4� ���� �
E�� � $� � $� �� ��� ����� �� ������ � $� ��
��%
�� ���
'����*���� ��� ������ ������
'��� . 3�� �(��� �'D� $� �������&� ���
����� � � ���� �� ����% /���������� $�
���� � $�� �� � ��� ���� �� ����% ��� $� ��
���� �� $� � ���� ���� ��� ��% 3�� ����
�� � ����� ��) ��# � �'D� ������ ����������
�������� ��� '� �����#� �� �� ���� ���� '�����
�������� ��� ������ '���� ���� ��������
�-)>�)) ��<�#% 1�� �� ����� �� �)0�) ���� '�
� � ������ �� �� �� �� � �� ����� ���� ��� ����
� ����� �� � ����� '�� ��� ��������� �� � � ���
�������� � ��� ��� �� �������� �� �� $�
������� � ' ��� � � � ���� ����� ���% 1�� � ��
���� �� $� ������� ���� � ����� ��
��� � ��� ����� ����� ��% =� ������� ���� �
�� $� ��� �;�� ��� �� ������� ' $� �
���� �� ���;�� �� ��2���� �� �� �� �� �
�� � ����������� �� ����'� $� �'���% ���
$� �� ����� �� �� ����� �� � ��2���� �� ����
�� $� � �������� �� ���'� �#%
'��� � 4� E�� � �� �� ����� ����� ������ �� ��� ��
� ���� �� ���) �� �����������# ��� � ��
����;��� �� ��� ���� �� �� �'D� ��� �� �
������ �� ��� �� �) �� �� -) �� �����������%
*��2�� ��� ��$� ����� �� �� �) �� ��� -) ��
����������� $� �� � ��� E�� � �� � ���%
�� �� ��2�� ���� �� ���� � $� � �����
����� �� ����������� ��) �� � ��) ��# ��� �� �
�� ��� $� ������� �'������� ����� �� @�� ���
��������� � �� � �� ;� �'D� �� � � ����
�� ���'� �#% A� �� ���� �� � ������ $�
���� � �� � �� �� $� � ����'� '� ��� �� � �
����% A� �'D� ������ � ������� '�� ������
$���� $� �� ��� ����������� '���� ��� $� $� ����$�
�� � �� ��� �� -) �� �����������% �� �� $�
������� ����� � � � ���� �� �� % 1 ����
�'D� $� $� ����$� �� � �� ��� �� ����'� �� ��
� � ��� �� � ����� ������ $���� $� ���
'��� � ;� ���� ������ �� ���%
4� E�� �� .� ��)5# �� � � �� �� ��� �� $�
���� � ������ �� �� $� � ��) �� �����������
������� $� � �.5� ��5� ��� ��5 ������ �� ��
$� � ����'�� �) �� ����������� ��� -) �� ����(
�������� ��� ����% "� �� � ���� �� �-�5#
$� ����% �� �� ��2�� �� ���� � ����(��� �
���� �� �� � ��) �� ����������� �� ��
$� ������ ����� �'D� #� �������� �;� �'D� #�
��� �'������� ���� � �� �'D� #% 4� E�� �� ��
���� �� �7�5# $� ����� �.5 $� �������
� ' ���'�� �� ���'�'�� ��� � � � ���� ������ �
��� �� �� �� ������� ������ �� �� �� �� ���5�
��5 ��� �75 �� � ����'�� �) �� ����������� ���
-) �� ������������ ��� ����#% 1'������� ���� $�
� �� ��2�� �� �'��� ����(��� � ���� �� �
���� � '� ��5 �� �'D� ����� �����������
������� $� � ��5 �� � ����'� �����%
1� � $� ����$�� �� ������������ ;� �'D�
���� � ����������� ������� ������� ��� �'D� ��
��� �� �)� �) ��� -) �� ������ ��� $� �'D�
�� � ��) �� �����#� �� ��� ��0�� ��� �� � $� �(
���$�� �� ����������� �-)0��) ��# ��� �� ���
���� � � �� � � $�% 1� �� ������ ������ ��
� ���� ���� ����� � ������ ���� ���� ���
��- ��# �� ���� �� � ;� �'D� �70�� ��#%
<� ��� ��������� ������ ��� �� � ���� ����
��$� � ������ ���� ���� $� ��� ��������� ��
� ����%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � 0
������� �����
)//��� �� ���*���� *��� ���� �������� ����������� ���
������ �� ��� �� ������� ��� ��� �� ������� 4
*( ���� ��� � �� ������� ������ �� ����������
� �� ���� ���� /:/(���� ���� <:/(���� ����
��� �� � ������ 3�< ��� /< �� � �� �� �� ���
�� �� �� �� ���� �� ��'� � ��� �% ��� ��
$� � ����������� ��� � �� � � � ������ ����;���
���� ��� �� ������� ������� 4 *( ������ ���� ��
��� ��� ������� $� � ����'� ���'� �#% 1� �
�� ��� �� ������ �� $� �� � � ������ ����;���
������� �� � ���� ��� �� ������� 4 *( ������
���� �� ����� �� ��� ' $� � �� �� ��
����� ��� ����'�% <�$��� $� � ��� �'D� ��
�� ����� ��� � �� �� ����� �� �� ���� �
������� ' $� �� �� ����� ��� ����'� '���
� � ������ ����;��� % �� ���� ��� �� � ����� �� ���
�� �� '��������� '�� ����� $� ��5 �� � $�
�� �� ����� ������� $� � ��5 �� ����'� ���)%)��#%
�� ������ ���� ���� ��� �� ������� 4 *( ������
���� �� ��� �� �� �� �� ������� � ����'�
$� ��%�5 67�5 *48 ��%�� ��%�9 �� E�� � ��� ��%�5
67�5 *48 ��%)� ��%�9 �� E�� �� ������� � ���� �
������ �))�J��JE#>��))�JE#� $�� J� � ����
���� ��� �� � �� �� �� �� ��� JE � ����
���� ��� �� � ����'�% =� ��(����� ����
$� �'��� ��� � �� ���� ����% �� ������� 4
*( ������ ���� �� ����� �� ��� ������ '��$
'���� ���� �� � �� �� �� ��� �� $� ����$�� ��� �
�� ��$�#%
3����$��� �� �� $� � ��) �� �����������
��� � $�� ��� $� � �) �� �� -) �� �����������
��� - $�� ������� ������ � $� ����;��� �� �����
'� ��������� �� ��0�.5 � ������� $� � ����'�
���'� �#% �� ���� ��� �� � �� ���� ��� ��� /:/(
���� ��� $� ��������� �� �70��5 ��� �-0��5�
��� ����� �� � �� �� �� �� ������� $� � ����'�
����� � =��'� �� ���� �� �� �'D� ������ ��� ��� ����� ��� �� �� �� ��� ��� �� �� $� � � ��2���� �)%� �� �� �� �����%
1&������ ����
2�&*� �/ �&*3���� ,��� ������ �����4
�����*�
2��.54
� �
2��64
5 �
2��.�4
� �
2��.�4
.6 �
2��64
<����� �%� �.# �%. ��# )%- ��# )%� ��# �%� ��#
1'������� ���� )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%. ��# �%. ��#
E������� � )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��#
3� ��� 0 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#
=��� )%� ��# 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#
<� @�� )%� ��# 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��#
/������� 0 )%� ��# )%� ��# )%� ��# �%) ��#
"������ )%� ��# )%� ��# )%� ��# )%� ��# 0
=��'� �� ���� �� �� �'D� �%) �%) .%� �%� ��%-
����� � =��'� �� �'D� $� � ���� �� �����)5 �� �'D� # � ������� ���� �� �� ����������� �� ����'�%
������ ����
2�&*� �/ �&*3���� �� ���� ��&�4
�����*� �#7 � . � 8 � � � .6 � 8� �
2��.�4 2��64 2��64 2��64 2��64 2��64 2��64
<����� � � � � � �
<� @�� � �
1'������� ���� � � � �
=��� � � � �
"������ � � �
!���� � � � �
��'D� $� � ���� �� �5# -� �. -� �)) -� -� �.
=��'� �� ���� �� >�'D� �%- )%- �%� �%. �%� �%- �%)
�# $# %&�����'�� �� ��
� � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�3���� � ��� ��'� �#% ��� $� �� � � ������
����;��� ��� �� ��������� �� <:/(���� ���%
$���� ����� ��� )�9 =� ���������� ����;��� �� �� ���
�� ���� ��� ������ '���� ����� ��� �� '���
���� �� $� ����� �� � �� �� � ���� ���
�� ���������� ����� ����� �� � *+ �� � � *+
���� ����� $� �'���%
:�������� ��� �������� ������ =� ���������� ����;(
��� K����� $� � � � �� ���� ����� �� ��������
���� �� ������ ��� � ��� � ����� ��
����� � ��� �� ����������� �� ������� 4 *( ���� ��� � �� ������� ������ �� ���������� � �� ���� ���� /:/(���� ����
<:/(���� ���� 3�<� ��� /< �� � �� �� �� ��� �� �� �� � ���� � 5 ���� ���� '���� �����%% ���#%
!��&����� /� *������� �� ���������
�� 87 2��� .4 �� 76 2��� �4
�����*�
2��64
� �
2��64
� �
2��64
.6 �
2��64
�����*�
2���4
5 �
2��.�4
� �
2��.�4
*( ���� ��L �.��%� ����� �-��) ����%) ����%� ���.%� ����%�
1������ ������ �LL �)%7��%� -%���%. ����%� ����%� �%���%. ����%� �7��%�
����������LLL )%���� �����) ��7�.%) �%���� ��)�.%7 �%��.%� ��%���%�
�� �� ���� ���LL )%���%. �)��%� ����%. ����%7 ��%.��%� ����%7 ����%�
/:/(���� ���LL )%-��%) �)��%) ����%- ����%� ��%)��%� ����%7 ����%�
<:/(���� ���LLL �)%)��%) �7%-��%� �����%. �����%� �)%���%7 ����%. 7%-��%)
3�<LL ��%���%. ����%- ����� �7��%� �%)��%. ����%. ����%-
/<LL ��%-��� �-�.%� ���-%� ���7%. ��%.��%. ���-%� �7��%.
L � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)��� 0( $� � � �%�%�
������ ���� �� ���� ��� ��� �� �� �� �� ������� $� � ����'�8 ��%�5 67�5*48 ��%�� ��%�9 �� E�� � ��� ��%�5 67�5*48 ��%)� ��%�9 �� E�� �%
LL � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%
LLL�� � � ������ ����;��� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%
����� � "�� �� '���� ��� ��� �� �'��� ����� �� ������� 4 *( ���� ��� � �� ������� ������ �� ���������� � �� ���� ����
/:/(���� ���� <:/(���� ���� 3�<� ��� /< �� � �� �� �� ��� �� �� �� $� � ����������%
�������� ���&�� ��� �*���&�� ������ /� *�������
�� 87 2��� .4 �� 76 2��� �4
�����*�
2��64
� �
2��64
� �
2��64
.6 �
2��64
�����*�
2���4
5 �
2��.�4
� �
2��.�4
*( ���� ��L ��� ������# ��� ��) �.7 ��� ��� ��� ���
���%� ���� ��7� ���� ��)%� ��)- ���7
1������ ������ �LL �? ���# ��%� ��%� ��%- -�%� ��%� .-%� .�%�
)%� ��%� ��%� ���%. ��%- ���%� ���%�
����������LLL ����� ���# �%�� �%�. )%77 �%�� �%)7 �%�� �%�7
)%)) )%�- )%�) �)%)� )%�� �)%)� �)%)�
�� �� ���� ���LL ����� ���# �%�- �%�� �%.) �%�� �%.� �%�� �%�)
�)%)� ��%�� ��%�� ��%�� )%�� ��%�� ��%�.
/:/(���� ���LL ����� ���# �%�� �%�. �%�) �%�. �%�� �%-� �%-�
�)%)� ��%)� ��%�7 ��%�7 )%�� ��%�� ��%��
<:/(���� ���LLL ����� ���# �%�� �%�� �%�� �%�- �%-� �%�7 �%.�
)%)) �)%�� �)%�� �)%�� )%)� �)%�. �)%�.
3�<LL �4? ���# ��%� �7%� �.%. .�%) ��%. ..%� -�%)
�%)) ���%. ���%� ���%� ��%-� ���%� ���%�
/<LL �4? ���# ��%7 �.%� ��%� ��%� ��%� �7%� �)%7
�%-� ���%� ���%� �7%.- )%�� ���%� ���%�
L � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)��� 0( $� � � �%�%
LL � � ���� ����;��� ������� ' $� �� �� ��� ����'� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%
LLL�� � � ������ ����;��� �� � �� ��� ��� �� � �� ��� �� �� �� � ��)%)�%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& � /
��� �� '�� ��� ����� � �'���� ����� � �
����'� �����%
:����� 3����$��� � ��� - $� �� �� $� �
������������ � ����� �� ��� �� 3�< ��� /<
$� ����;��� �� ����� '� ��������� �� �)5 ����
��� ����� �� ��� �� 3�< �� �70-� 4? ��� ���
��� ����� �� ��� �� /< �� ��0�7 4? ��� ���)%)�#
���'� � ��� �#% =� ��� �� ����� � ������
����� �� ��� $� �'��� ��� � �� ��$�#%
��������������
'��� . �� ����������� �� �� ����������� ��
���� � �� ��'� � ��� � ����������� �����
����� �� ��� �� ��$� ��� � ���� ��� � ��D��
� �'��� �� 3���� �% /���������� $� �������
�'��'� $� � ��� ����� ����� �� ��� ��������
�0� � �� � ����� �� �- �� �� �'D� % �� �� �
���� ��� $� ������� �� � �� ���)%��#% ��
������ ��� �� ����������� $� ��$ $� � ����(���
������� ���� -. � ��) � ��%�0�)%� ���# $� � �� ������
�������� ��� �� �%� ���% :������ �� ��� �& ����' $� �� $� � � ������ ����;��� ���)%)�#� �
��>� ������� $� � �������� �� �-%� ��� �%) ���
�� � ��$ ��� ���� ��� ��� ����#% 1?* ��$�
�� ������ ������ �� '� ���� ������ ������(
��� ������� �3���� �� ���� � ��� �#% 3�� � � �'���
.(�� �������������� ���� $� �0� �% �� �����
�� ����� ����� �� ��� �� � � �'��� $� �������
$� � �� �� � ���� �������� �3���� �# ��� ���(
2�� �� � ���� ��� ��� ���� �� � ������
����(��� �� ������ ��� $� ��� ������ � � ���� ���
����������� ����� �� ��>���%�0��%� ���� ������
�������� �����%7 ���#% �� .(�� ���(� �'���
���'� � ��(������ ����� ����������� ��% ��
����������� �� ����� � ��� � � �'��� �� ��
��$�%
'��� � � ��� � ����� �� ��� �� �����������
��� .(�� �������������� $� ������ �������(
�� �� �- ��� �� � �������� �� ����� �����
�3���� �#% 1 �� � ���� �� ����� � �'��� ��� ��
����������� $� ����� ���� ����8 �%�0�%� �# ���
� ������ ��� ��$ ���'� �#% �� ���������� ����(��� ��
������ ��� �� � ��� ��� ����� ����� ���� .. � �)� �
��%�0-%� ���# $� � ������ �������� ��� �� �%� ���%
�� ������ ��� ����(��� $� �� ��(����� ���
��� ���� �� �� ����� ����� ���� �%- � �%7 ���%
E���� ����� �� ��� �� � � �'��� ���� ��0�� �
�� � ����� ��� � ������ ��� �� ���� ����� $�
���� ��� ���� $� � �� �� � ���� ��������%
3�� '� � �������� � ��� �� @�� �� ��� ������ �
���( � ����� �� ��� $� ���� �3���� �#� $� � �
@�� �� ��� ���� �� �� ��� ��� )%7 ��� ��� �'D� %
�� 1?*��� �#� 1?*�)� �# � �� ��� ��� ���� ���� ��
��� �� �� ��� ��� ��� ����� $� ������ ����� � �
�� �3���� �� ���� ' ��� �(�� ��� �� � �� ��$�#%
A �� ����������� �� ����� � ������� � �� �� ����
$� ������� �� � �� �����8 E�� �8 ��)%�7M
E�� �8 ��)%7�(�&M E�� �8 ��)%.)M E�� �8 ��)%��#%
�� �� ��� �������� ��� �� ����� ����� �� ��� ���
�� $� ����� ��� �� ����� � � ��� �� ���'� �#%
�� ����;���� �� �� ;����� � ��$�� ������ �
� ����(��� �� ������ ��� � � -) �� ��� ��) ��
Time (weeks)LD
L-ch
oles
tero
l (%
)
100
60
80
110
70
90
120
1 2 3 4 5 6 7 8
Tota
l cho
lest
erol
(%
)
100
60
80
110
70
90
120
1 2 3 4 5 6 7 8
Alk
alin
e ph
osph
atas
e (%
)
100
60
80
110
70
90
120
1 2 3 4 5 6 7 8
����� � ���� ������� ������ �� � �� ���� ��� ���
/:/(���� ��� ����� �� ��� ������ - $� �� ������ �� ���
�� ����������� ���� � � ���� �� �� '���� ����
�����%% ���#% � ����'�� � �) ��� � -) ��
�����������%
�# $# %&�����'�� �� ��
�/! � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�� ������ ��� �� ��� ������� �� � �����
�����%
� �� ��
/���������� $� ������ �� � �� ��������
$��� � ���� �� �� �� � ��) �� ��� � ��� ���
�� �� �� � ��) �� ��� ����� ��� �� �� �� ���%
�� ��� ��� �� ��� ������� ��� ��� ��� �� �
��������������� ����� � �� �����������%
/���������� $� ���� � $�� �� � ��� ���� ���
��� ��� �� ��� �� ������� ���� � �� $�
������% 4� � ���� �� ��� �� $� ��
������� ' $� � ���� �� ���;� �� �
����������� ��� ����'�� �� ��2���� �� ��� ��
�� � � ���� �� �� ��) ��% <�$��� �� � ��� ���
����� � ���� �� ����� ������� ��) �� ����(
��� ���� ���'� � ���'� �� ���� ��
������� $� � �� ������� ��$� ��% �� ��
��2�� ���� �� $� ������% ��'D� �� �
���� �� ����� ���� � �� �� ��������� ��
�0� �� ������ � �� �� ����� ������� $� � �
��2���� �� )%�0)%. �� � � �� �� �����% ,��
��������� ���� �� $� �� �� ��� �% B������
'����� �� � $� ����$�� $� �'��� �� �� �� $�
�'D� �� ��� �� �����% �� �'��� ������
���� ���� ��� � ����� '� �� ������ � ����� �'�
$� � ������ ���� �� ������ ����� �� ���� ��
� ���� ���� �� ����������� �� � �� �����(
����� '� ���� �� ���� ���� �� ����� ��� � ������
���� ���� ����� 6.0�)9% 4� �'2�� �������� ��� 44
��� �� � ����� �� ���� �� �%��0�) �� ����(
�������� ����� �� � ���� ���� ��� $� �����
� �� �� ���% <�$�� �� �������� �� ����� ��
��������� $� �'���% 1� � ��� �� ��� �� � ��������
��� 444 ���� � �������� ������� �� ���������(
�� $� �� ���� � �� � � �� ���� �� � ��� �
����� ���� ��� � ��� ������% ���� �� $� ��
���� � �� � ��� ��� �� ��� ���� ���%
?������ ������� 4(*( ���� �� � ��'�� � ���� '��
������ '�� ���� ��� ��� ������ � '�� ���� ��
�� ��� � 6��9% 4� � ��� ��� �� � - $� ��
����������� �� �� � ������� ������� 4(*(
���� �� $� ����� '� ��0�-5 ������� $� �
����'�% 1 ������ ��� $� ��� �'��� �� � � $�
�� �� �� � � ��$ �� �� �) �� ������������
'� � ������� ���� ����'� ��� �� ���� � � ����
����;����% �� ��� �� ����������� �� '��
� �'���� $� ��� ����� � '� � ����;��� ���� ���
�� � �� �� ��� � ��� - $� �� � ������;�
����� �� '�� ����� ���� � �� ��� ������� ���(
��� �� $���� � ��� �� ������� '� � �'�� '� ���
� �� ��� �� ����� ����� ��� �� 6��9% <�$��� �
����� � E���������� �� ����� � ��� ����������� �� � ������ �� ��� �� ���� ���� ��% :� � �� ��� � � ��� ��%�%#%
=18 ����;��� �� � ��� ��� ��� �� 1?* ��� ��>�M =��'� �� '���� ���� � ����% �� ;��� ��� ��� ���# ������� ���� $� ��
��� � ��� ��� �� �&%
(������;�/��� ����
�#7 � . � 8 � � � .6 � 8� �
���� ��� ����# �%���%� �.��%� ��-��� ����7� ������-) �.�.��).
���� ��# �%�)��%). �%�.��%)� �%�)��%�� �%�)�)%�� �%))��%�) �%)�)%)�
��>�L ����# =1 -%� ��%)0�)%�# �%7 ��%.0-%-# �%- ��%�0�%�# �%� ��%�0-%�# �%) ��%�07%)#
1?* ��� ���� �# =1 �%��)%� �)��%- ����%� ����� ��7���
L�������� ��������(���#%
Time after dosing (h)
Pla
sma
conc
entr
atio
n (n
g m
l–1)
100
1
10
1000
100 200 300 400 500 600 7000
7-desmethyllevormeloxifene
100
1
10
10000
100 200 300 400 500 600 7000
Levormeloxifene
1000
����� � "�� �%�%# ����� ����� �� ���( �� ���� ��
����������� ��� � ��D�� � �'��� �� � ������ �� ��� ��
������� ���� ���� �� �� �%� ��� � �) ��� � �) ���� -) ��� � ��) ��� � ��) ��� ��� �'D� #%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/'
��� ���;� ��� 6�.9 ��� � �� �� ������ $� ��
��% �� �'��� ��� �� ����������� �� '� �
������� ������ �� �� � '�� ������� �� ��� 6��9% ��
��� �� ����������� �� ������� 4(* ���� �� �
������ � �� �� � �� �� ����� �� ���� ��� <!�
6�-9� �������� 6�79� ��� �������� 6�)9% 3�� � ����
��������� �� �;���� ' $� ����������� ���
� �� �� ����� �� �� �� ������ �� � ����� ��
�� �� $� � ��$� �� �� ����������� � �2����%
1�� � ��$���� ��� �� ��� � �� ���� ��� ���
/:/(���� ��� $� ��� ���� ��� � ����� �� ��� ��
��������� ��� <:/(���� ��� ��� $�� �� '�
���� � ��� <!� 6��9 �� � �� � !" 6�79� ��� �
�������'� $� � �� � �� ����� ��$���� � �� 6��9%
�� ����� �� � ����� ���;� ��� ��� ���� �� ��
$� � ����������� ��� ��� � '�;���� ��� �� �
������� �� ������������� ��� 6��9%
�� ����� ����� �� ��� �� /< ��� 3�< $�
����� �����$��� ��� ��� ����� $� � �����������%
�� ��� $� ������ � �� �� � ���� 6��9� ��� '�
�� �� ��� ' ������ �� �� �� � ���� ����� (���
�� ��� �� � ���� �����(�� �� ��� ���%
������� ����������� �� �� � $� �' ���� �� '� �
����% E���� ����� �� ��� ���� ������ � � �����
�'��� ��� �� ����������� $� � ��� ����� �� ���
� � �'� $� ��� � ;� � � �� � ����� �� ���� ���
�'D� % /���������� ��� � � �'��� .(�� ���(
������������ � �� � $� � �� ������� '������
����� � � � � ���� ��� �� 6� ,���� �����
��������� ���9 $� ������ � ��$�� ���� � �����%
Time after first dosing (days)
Pla
sma
conc
entr
atio
n (n
g m
l–1)
100
1
10
1000
25 500
56 days of dosing
60 65 7055
100
1
10
10000
10 200
35 days of dosing
46 58 7034
1000
����� � "�� �%�%# ����� ����� �� ���( �� ���� �� ����������� ��� � ��D�� � �'��� �� � ������ �� ��� �� �������
��� ��� ���� �� ��� �� ��� �E�� �� ��� �'D� � �� � �) ��� �� � -) ��� �� � ��) ��# ��� �� ��� �E�� �� ���� �'D� �
�� � �) ��� �� � -) ��#% 3���� ��'��8 �����������M ��;��� ��'��8 .(�� ��������������%
�# $# %&�����'�� �� ��
�/� � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�� ����(��� �� ����������� �� � ���� �� ����
����� $� � �������� ��� '� ������ ��� ��
��� ������� �� �� ��� �� �� ���� ��� �� �
��� ��� �� ���% �� ��� ��>� $� ���� � -%� ���
�%7 ��� �� � � ��$ ���� �� ��) ��� �) ���
��� ����#� $��� ��� � �������� ��� �� �����
��>� $� �� � �����$ ���� �� �%-0�%) ���% I� � ��
����� �� � ������ ��� ��� �� � ����� �� �� �
����� � E���������� �� ����� � ��� ����������� �� � ������ �� ��� �� ��� ��� ���� ��% :� � �� ��� � � ��� ��%�%#%
=18 ����;��� �� � ��� ��� ��� �� ��>�M =��'� �� '���� ���� � ����% 1� � �� ��� �� ��� �� ����� � �� � ;��� ��� ��� ��
��� ���# ������� ���� $� �� ��� � ��� ��� �� �&� ��� ����%
(������;�/��� ����
87 �� � �/ ������ 2��� .4 76 �� � �/ ������ 2��� �4
� � � � .6 � 5 � � �
���� ��� ����# � �� .���) �-.�7- .�7���� �-���- �..��-
�� �� ����.� �)-����- �)�����- �..���� -.7���7
���� ��# � �� �%))��%�� �%-���%�� �%-���%�. �%����%�� �%))��%��
�� �� �%�.��%)� �%�)LL��)%�7 �%����%). �%�)��%�� �%)���%��
��>�L ����# � �� =1 =1 =1 =1 =1
�� �� �%7 ��%)0.%)# �%� ��%�0.%)# �%� ��%�0�%�# �%� ��%�0-%�# �%- ��%�0.%7#
1?*�)� �# ��� ���� �# � �� �%)�)%� �%-�)%7 7%)��%� �%��)%� �%7�)%-
�� �� �%.��%� �7%-�-%� ��%���)%� -%���%� ��%���%�
!1 �� ��� �%.�)%7 �%7��%� �%.�)%� �%��)%7 �%��)%.
��� ���� 7%���%) -%���%- -%���%) -%���%) .%7��%)
L�������� ��������(���#%
LL���� ���� � �%�) � �� � � ���� �� ��� �� �� �%
Dose (mg)
0 80
c
AU
C/d
ose
(ng
ml–1
h m
g–1) 600
0
100
200
300
400
500
160 240 320
Trial 1(P=0.12)
0 80
a
Cm
ax/d
ose
(ng
ml–1
mg–1
) 20
0
10
160 240 320
Trial 1(P=0.0001)
0 40
b
Cm
ax/d
ose
(ng
ml–1
mg–1
) 20
0
10
80 120 160
Trial 2, part 1, day 1
(Part 1: P=0.25)
0 40
d
AU
C(1
,t)
or A
UC
ss(0
,t)/
dose
(ng
ml–1
h m
g–1)
600
0
100
200
300
400
500
80 120 160
20 60 100 140
Trial 2, part 1, day 35Trial 2, part 2, day 56
(Part 2: P=0.93)
20 60 100 140
Trial 2, part 1, day 35
(Part 1: day 1: P=0.30, day 35: P=0.59)
Trial 2, part 1, day 1Trial 2, part 2, day 56
(Part 2: P=0.62)
Dose (mg)
����� � :� �������&� ���� �� ���� ��� 1?* � ���� �# �� 1?*��� �# �� ��� ���� 1?*�)� �# � ���� �# � � ���� ��� �� ��% ����� $� ���� � '� ����� ������%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/1
���� �� ���� $ $���� ��� ��� � ;�� �
������������� ��$� �����% <�$�� � � � ����
������ ��� �� ������ ��� ���� ��� ���� ��
������ ������ � �� ���� ����� �� � ���� �� ��� ���
��� �� � ��) ��� � ����� '� 1?*� 1?*�)� �# ��� ��� ��� 1?*��� �#% A� � � �� ���� ���� �� �
��$� � ��� � ����� ��� ��� � � ����� ���
��$��� ��� ��� � ����� �� �� ��'� ��� $� � ��%
� ��� � ����� ����� �� ��� �� �����������
$� ������ ��������� �� � $� �� � ������(
�� �� ����� �����% �� ��� �� @�� �� ��� �� �����
����� �� ��� ������ � ��� �� $� ���� ��� �� ���
���� �� ��� �'D� $� �� ��� ��� ���'� � ����
�� � ����������� ����� ����� �� ���% ������� ��
�� �� �������� ����� ��� ����� ����� �� ��� �� � ���
$��� ������ ����� ' ������� ��� �������'�
���� � �� � ���� �� ��$% �� �� � $���� ��� �� �
��������� @�� �� ��� �� ����� ����� �� ��� � ���
� $� � � ��� ������ ���� �� ������ �� �� �
�����% 3����$��� �� ��� �� ����� $� � �) �� �� �����
� ����� ��� � ����� �� ��� �� �����������
�� �'D� ��� $� ��) �� ����% ?��� � ����(
��� � ABC �� � � �� �� )%� �� ���� �� ����(
������� ���� �� �� $��� �%�% ��� � $�
���# ����������� � �� ����� ��� � ����� ���(
�� �� ��� ��� ��# �� ����������� �� ��������� ��
�)0�� �� ����� $� ��;��� � ���� ��� '�� ��� �
� � ��� ���% 1����� �� � �� ����� ��
��� � ������ � � ���( � ����� �� ��� ��
����������� ��� � ��� ������� � �� ��� ��
����� ����� �� ����� ' �'�� � ��� $���� � �) ��
� ��� � ��$ �� �� �� �� ��� ��� �� ���%
4� ���������� � ��� ������ � ;� �� � ��
� ��� ( �� ������ �� ��� �� ����������� � �� (
�������� $��� ��� ��� �� � ���� ��
� ����(��� '�� ������� ��� �� �� �������
��� %
���������
� "��� =*� =����� EF� +�� � !� 1���$�� 1F� F��'�D BE%
*� �������N� ���( ������ �� �(����� ��� ���
������� '�� �����8 E�� 44 ���% "�� < ����� �7-7M
��8 .-�0.-�%
� "���� !% ? �� ���� ��� ���� ��� ��� �� ��
�� � ������% )������� �77.M �8 �).0���%
� /�'� !1% ,�; ��� ��� �� ���� ������� �����%
� < =*���� 9 ����� �77�M ���8 7-�07-7%
� I� :"� /��'�� �!% *�� ����� ���������� ����
� �� �� �������� $���% ��� ��������� �77.M ��8
.��0.��%
� ,$�� �% <����� ������� ����� ��� ���O 1�����
����� ' '�� �� �� �� �� '�; � ���% � 1�� < �77�M
���8 ��)�0��)�%
� :��� :1% <����� ������� �����N��� ��� '�; %
� �/ 1�� < �77.M ��8 ��))0��)�%
. ,��� �� +����� :� F����� !� ������ "� +�������� ,�
F������� =% /����������� � ���( ������� ��� ���
���� ����� � ���� '�� ��� ���� ���(���� ���
��� �� � ���(�������� �� �� ��� �� � ��� �� �� �
������ ���&� �� % < ���� 1��� !�� �77.M �������� �#8 3�-�%
- ,��� �� ������ "� F������� =% /�����������
� ���( ������ ���� ��� �� ����� ��� ����
'�� ��� ���� ��� ���� ��� ��� �� ������ �� �
� ��� ��� �� � ������ ���&� �� % 1��&���� �77.M
�������� �#8 ���%
7 <��� E� ������ "� F������� =� +�������� ,� ����'� �A�
� ��� �1% E�� ��� ����(��� �� ����� $� � ����
�� �� ������� ����� � $� ��� �� ���'� ��� ��
������� �� �� �� ���� ���(�� ���� ��� ��� ��''� %
��������� '��* $��� ���� �77.M ��8 ����0��.�%
�) F������� =� +����� :/� F����� !� ,��� �%
/����������� � ���( ������ ���� ��� ��
����� ��� �� � ���(�������� �� �� ��� �� � ��� ��
�� � ������ ���&� �� % 1��&���� �77.M �������� �#8 ���%
�� =�$�� P� 3 �� ?� 1���� 1� *��� �� =:% ��� ��
������������ � ��� ��� ����(��� �� ����� � ��
���(���� ���� � ������� ��� '�� �� � ������ ���&�
�� % < ���� 1��� !�� �77.M �������� �#8 3�-�%
�� I���� "����� 1���� ���Q :����� ��� �� <�����%
!������� ��� ������� �������� �� '�������� �����
��������� ����� �'D� % 1���� '� � �� I����
"����� 1�'��� <��� F���� �� �'� �7-7%
�� +��� *������� E��� �� ��� ����� �� "������� E�����
�� � ������ *������ �� :����� �77)M
444>�7.�>--- =8 *������� �� � ������
*������ �� ,���� P���%
�� F��� ,� *��� �� "�% 1�� ��� ������������
� �� �� ���� ��� �� ������ ��� �� ����� ���
����� ����� �������� ���� ��������� ��2���
������ ������� ��� ���� ��� � ��� ���% < ������� �
�777M ���8 ���0���%
�� ,��� ,� R�� E� 3����� *� !�� ,P� *��� ���� *%
1������ ��� �� �� �&��(��������� ��� � �$ ����� ��
'��(���� ��� �*������"#N�����$(�� �� ������
������� ����� ��� � ������ ��� ��� % < ����
)�������� 1���* �77�M � 8 -��0-�-%
�� ,D������ =<� <���� *� *��� ���� *% E� ��������
'�� ��������� ��� ������ ������� % ��������� �77-M
�8 .�0.7%
�. +����� E� :��� E:% 1�� �� � ��� ��� �� '��
�������(������ � $� � � �$ ������������ ��� ��� ��
�� �� $� � � �'���� '��(���% < ���� )�������� 1���*
�77�M ��8 �)��0�)��%
�- <����� *� ���� 3� "���� P� �� ��# ��� ��
� ���'��� ����(� ��� ����� �� ��� ���
�� � ���'���( ������ ����� �� �� ����� �� 4
���������� �� � ������% < ���� 1��� !�� �77�M
�8 ��7�0��))%
�7 :��� E:� ,D������ =<� "� ��� ,<� �� ��# ���
�� �������� �� '�� ������ ��� �� ���
���� ��� ����� �� ���� ��� � ��� ���� ����
�� �� �������� $���% � )��� < 1�� �77.M
���8 ����0���.%
�) +����� E� ���� IP� +��� � F���� :,� :��� E:%
*�������� �� �$ '��������� ����� �� '�� ������
�� �� �� �������� � ����� �� $��� �� ���� �
�# $# %&�����'�� �� ��
�/% � �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/&
�������� �� �� % < ���� )�������� 1���* �77�M
��8 ��7�0�.))%
�� �� $�� ��� ����� �� � E E4 ����% ��� �� ���� ��
����>���� �� ����� �� ��� ��� ��� ��� �� ��
�� �������� $���8 �� �� ��������
����>���� �� �� ��� ��� �E E4# ����% <�1� �77�M
���8 �770�)-%
�� 4�����$�� � :!� ���� :I� F��� ?� ������� +!�
�������� "P% :;�� ����� �� �� ��� ��� �
������������� �;���� �� ���� � ��� ����� � ��� ���
���� � ��% (����� �77�M ���8 ����0����%
�� ,��� /,� /�'� !1% E����������� �� ����%
4� 1�����&��- �� ������ ��� ��������� � �% "����� :!%
J�� ,��� "����� E�'���� 4��%� *������� �7-.8 �)�0���%
���� ����� �!������ �� �� ������!�"���
� �!!� �� �,��� ������� -�� �� � ���� ��������� ("� � %.�/& �/&