Gastroenterología Latinoamericana

Editorial• Dr.EstebanParrochia:ladespedidadeunreferentedelagastroenterologíachilena.

Artículos Originales• Predicciónendoscópicadelahistologíadepóliposcolónicosdiminutosentiemporeal,utilizandonarrow-band imaging (NBI)nomagnificado:evaluaciónprospectiva.

• ReactivacióndeCitomegalovirusencrisisdeenfermedadinflamatoriaintestinal:unanálisisretrospectivo.

Artículo de Revisión• Esofagitiseosinofílicaenadultos,unaentidadclínico-patológicaemergente.

Casos Clínicos• Hemorragiadigestivaaltasecundariaanecrosisesofágicaaguda.

• Pancreatitisautoinmunetipo1:revisiónapartirdeuncasoclínico.

Guías Clínicas• GuíaPrácticadelaOrganizaciónMundialdeGastroenterología.Diarreaagudaenadultosyenniños:unaperspectivamundial.

Gastroenterología y algo más…• ProfesorDr.EstebanParrochiaBeguin,QEPD.

Imágenes en Gastroenterología• Imagendelmes.

Clasificaciones en Gastroenterología• Clasificacionesenfallahepáticaaguda.

Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología• TratamientodeinfecciónporvirusdehepatitisCmediantesecuestrodeARNm.

Instrucciones para los autores

EditorenJefe:ArnoldoRiquelme/Co-Editores:JuanCarlosWeitz,PabloCortés,RodrigoQueraEditoresHonorarios:PedroLlorens,KyoichiNakamura

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Vol 24 - Nº 3 Julio-Septiembre 2013 pp 99-176

GastroenterologíaLatinoamericana

Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología

ISSN 0716-8594

Imagendelmes

Gastroenterología Latinoamericana ISSN 0716-8594

Publicación oficial de la Sociedad Chilena de GastroenterologíaLa revista Gastroenterología Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología, la Asocia-ción Chilena de Hepatología y de la Asociación Chilena de Endoscopia Digestiva. En ella se publican trabajos originales, revisiones de temas de actualidad, casos clínicos de interés en la práctica de la especialidad, documentos emitidos por la Sociedad Chilena de Gastroenterología así como por sus Asociaciones. Además, constituye el silabus de nuestras dos actividades científicas anuales: el Curso de Avances y nuestro Congreso de la especialidad.

La revista Gastroenterología Latinoamericana está incluida en la base de datos de:

• LILACS - BIREME

Gastroenterología Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en forma trimestral por Editorial Iku Ltda. por man-dato de la Sociedad Chilena de Gastroenterología.

Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Las Condes, Santiago, Chile.Fono: (2) 2342 50 04Fax: (2) 2342 50 05E-mail: [email protected]ágina web: www.sociedadgastro.cl

Prohibida su reproducción total o parcial con fines comerciales sin autorización escrita del Editor.

Vol 24 - Nº 3 - Ju l io -Sept iembre 2013 pp 99-176



Editor Arnoldo Riquelme, MD, MMedEd Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Co-editores Juan Carlos Weitz, MDInstituto de Diagnóstico GastroenterológicoIntegramédica, Santiago, Chile. Pablo Cortés, MD Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Rodrigo Quera, MD Clínica Las Condes, Santiago, Chile. Comité Editorial Manuel Álvarez, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Marco Arrese, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Zoltán Berger, MD, PhD Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile. Norberto Chávez, MDClínica de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur, Ciudad de México DF, México. Eduardo Fassio, MD Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas. Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

María Cristina Illanes [email protected]

Sandra Hirsch, MD, MScInstituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Chile. Clínica Santa María, Santiago, Chile. Patricio Ibáñez, MDPontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Félix Lluis, MD, PhD Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, España. Santiago Muñoz, MD, FACP, FACG Liver Transplant Program. Temple University School of Medicine, Filadelfia, EE.UU. Alex Navarro, MD Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Carolina Pavez, MDPontificia Universidad Católica de Chile,Santiago, Chile. Álvaro Piazze, MD Unidad Docente Asistencial, Centro Hepato-bilio-pancreático, Hospital Militar. Montevideo, Uruguay. Jorge Rakela, MD, MACP Mayo Clinic College of MedicineMayo Clinic Arizona, Scottsdale, EE.UU. Miquel Sans, MD, PhD Servicio de Gastroenterología Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, España.

Alejandro Soza, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

Hugo Vargas, MD, FACP, AGAF, FACGMayo Clinic College of MedicineMayo Clinic Arizona, Phoenix, EE.UU. Rodrigo Zapata, MDHospital del Salvador, Universidad de ChileClínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.

Editores HonorariosPedro Llorens, MD Universidad de Chile.Clínica Tabancura, Santiago, Chile.

Kyoichi Nakamura, MD Tokyo Medical and Dental School of Medicine, Tokio, Japón.

Centralización de información y correspondencia nacional:Diana Silva

Traducción, gestión editorial y correspondencia internacional:Ximena Toro

Producción:

Presidente : Rodrigo Zapata LarraínVicepresidente : Marco Arrese JiménezPast-presidente : Ricardo Santander DuchSecretaria General : Solange Agar FarnéTesorero : Edmundo Aravena TorresDirectores : Francisco Alliende González Javier Brahm Barril Jorge Contreras Basulto Pablo Cortés González Claudia Defilippi Guerra Abdón Guerra Farías María Isabel Jirón Vargas Leyla Nazal Ortíz Jaime Pinto Devia Arnoldo Riquelme Pérez Juan Carlos Weitz Vattuone

ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA

Presidente : Pablo Cortés GonzálezVicepresidente : María Ester Bufadel GodoyPast-presidente : Raúl Araya JofréDirectores : Germán Errázuriz Fernández René Estay Gutiérrez Jaquelina Gobelet Ranzato Robinson González Donoso Eduardo Maiza Rodríguez Roberto Nazal Sabaj Sergio Rubel Cohen Fredy Squella Boerr

ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA

Presidente : Jorge Contreras BasultoVicepresidente : Francisco Fuster SaldíasPast-presidente : Alejandro Soza RiedDirectores : Juan Pablo Arancibia Poch Carlos Benítez Gajardo Gustavo Bresky Ruiz Fernando Gómez Letelier Leyla Nazal Ortíz Loreto Ovalle Andrade Rosa María Pérez Ayuso

SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍADIRECTORIO (Julio 2012 – Julio 2014)

103

Contenido/Contents

Gastroenterol. latinoam 2013; Vol 24, Nº 3: 103-104

Editorial

105 Dr. Esteban Parrochia: la despedida de un referente de la gastroenterología chilena Esteban Parrochia MD: Farewell to a model of the Chilean gastroenterology Arnoldo Riquelme P.

Artículos Originales/Original Articles

107 Predicción endoscópica de la histología de pólipos colónicos diminutos en tiempo real, utilizando narrow-band imaging (NBI) no magnificado: evaluación prospectiva

Real-time endoscopic prediction of histology of diminutive colorectal polyps with narrow-band imaging (NBI): a prospective cohort study

Antonio Rollán R., Celeste Radulich F., María Cruz A., Rubén Naddaf Y. y Roque Sáenz F.

114 Reactivación de Citomegalovirus en crisis de enfermedad inflamatoria intestinal: un análisis retrospectivo

Cytomegalovirus reactivation in inflammatory bowel disease: a retrospective analysis Roberto Candia B., Patricio Ibáñez L., Luis Méndez A. y Manuel Álvarez L.

Artículo de Revisión/Review Article

121 Esofagitis eosinofílica en adultos, una entidad clínico-patológica emergente Eosinophilic esophagitis in adults, an emerging clinicopathological entity Jennifer Forero P., Rocío López P. y Fernando Sierra A.

Casos Clínicos/Clinical Cases

132 Hemorragia digestiva alta secundaria a necrosis esofágica aguda Upper gastrointestinal hemorrhage secondary to acute esophageal necrosis Macarena Gompertz G., Paola Yunge B., Pablo Muñoz D. y M. Ester Bufadel G.

135 Pancreatitis autoinmune tipo 1: revisión a partir de un caso clínico Autoimmune pancreatitis type 1. Case report and review of the literature Macarena Hevia L., Andrés O’Brien S., Mario Ferrario B. y Rodrigo Quera P.

Guías Clínicas/Clinical Guidelines

143 Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología. Diarrea aguda en adultos y en niños: una perspectiva mundial

WGO Practice Guideline: Acute diarrhea in adults and children - A global perspective M. Farthing, M. Salam, G. Lindberg, P. Dite, I. Khalif, E. Salazar-Lindo, B.S. Ramakrishna,

K. Goh, A. Thomson, A.G. Khan, J. Krabshuis, A. LeMair.

Contenido/Contents

104

Gastroenterología y algo más.../Gastroenterology and more…

158 Profesor Dr. Esteban Parrochia Beguin, QEPD Professor Dr. Esteban Parrochia Beguin, RIP Rodolfo Armas M.

Imágenes en Gastroenterología/Images in Gastroenterology

161 Imagen del mes Image of the month Fernando Fluxá G.

Clasificaciones en Gastroenterología/Classifications in Gastroenterology

165 Clasificaciones en falla hepática aguda Classification in acute liver failure Blanca Norero M. y Carlos Benítez G.

Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología/ Evidence-based medicine in Gastroenterology

Análisis crítico de artículos randomizados:

168 Tratamiento de infección por virus de hepatitis C mediante secuestro de ARNm Treatment of HCV infection by targeting mRNA Alex Ruiz S., Gonzalo Pérez D. y Alejandro Soza R.

172 Instrucciones para los autores/Instructions to authors

105

Editorial


Dr. Esteban Parrochia: la despedida de un referente de la gastroenterología chilena

Esteban Parrochia MD: Farewell to a model of the Chilean gastroenterology

Este número de la revista, trae varias novedades en las diferentes secciones que la componen. En primer lugar debemos destacar el artículo original del Dr. Antonio Rollán y colaboradores, titulado: “Predicción endoscópica de la histología de pólipos colónicos diminutos en tiempo real, utilizando narrow-band Imaging (NBI) no mag-nificado. Evaluación prospectiva”. En este artículo se describe la capacidad predictiva del NBI no magnificado para identificar los diferentes tipos histológicos de los pólipos evaluados en una cohorte prospectiva, incluyendo la confiabilidad de la interpretación por 2 endoscopistas independientes.

En segundo lugar debemos destacar un análisis retrospectivo realizado por el Dr. Roberto Candia y cola-boradores, que trata sobre la reactivación de Citomegalovirus (CMV) en crisis de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Este grupo detectó presencia de infección por CMV en el 9,6% de una cohorte de 88 pacientes hospitalizados por crisis de EII. La reactivación de CMV, se concentró en crisis graves, corticorrefractarias y con hospitalización mayor de 3 días. Estos datos sugieren que la búsqueda de CMV debiera ser dirigida a este subgrupo de pacientes.

En nuestra sección de artículos de revisión destacamos la colaboración de los Drs. Jennifer-Deina Forero P. y colaboradores, del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá y Universidad de los Andes, Facultad de Medicina. Bogotá, Colombia, quienes realizaron una extensa búsqueda bibliográfica en relación a la esofagitis eosinofílica en adultos, con un enfoque clínico-patológico.

En la sección de casos clínicos, el primer artículo de los Drs. Macarena Gompertz Geldres y colaboradores, analiza la necrosis esofágica aguda como causa infrecuente de hemorragia digestiva alta. El segundo caso incluye una revisión de la literatura en relación a un interesante caso de pancreatitis autoinmune tipo 1, presentado por los Drs. Macarena Hevia L. y colaboradores.

En la ya tradicional sección de guías clínicas, incluimos la Guía Práctica de la Organización Mundial de Gas-troenterología: Diarrea aguda en adultos y en niños: una perspectiva mundial. De los Drs. M. Farthing, M. Sa-lam, G. Lindberg, P. Dite, I. Khalif, E. Salazar-Lindo, B. S. Ramakrishna, K. Goh, A. Thomson, A. G. Khan, J. Krabshuis, A. LeMair. Esta guía actualizada al 2012, incorpora aspectos etiológicos, de estudio y manejo de pacientes con diarrea y consideramos que constituye un aporte genuino al manejo de esta enfermedad de alta prevalencia y que sigue siendo una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial.

En la sección de Clasificaciones en Gastroenterología, los Drs. Blanca Norero M. y Carlos Benítez G. han realizado un interesante trabajo, analizando en profundidad las clasificaciones más utilizadas para pacientes con falla hepática aguda, incluyendo la clasificación del grupo francés de Clichy y la del King´s College Hospital de Londres.

En la Sección de Medicina basada en la evidencia en Gastroenterología, contamos con el análisis crítico de un artículos randomizado acerca del tratamiento de infección por virus de hepatitis C mediante secuestro de ARNm. Este trabajo del Dr. Alex Ruiz S. y colaboradores trata de un estudio fase 2a cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de miravirsen, un oligonucleótido antisentido modificado de ácidos nucleicos bloqueados de 15 nucleótidos, que puede secuestrar e inhibir miR-122, para lograr un efecto antiviral en infección crónica por VHC. Los resultados del estudio muestran que en pacientes con infección crónica por VHC genotipo 1, miravirsen muestra una reducción dosis-dependiente de los niveles de ARN VHC, sin evidencia de resistencia viral y con un seguro perfil de efectos adversos.

Para finalizar con este editorial, hemos decidido incluir un espacio privilegiado dentro de nuestra revista para la despedida del Profesor Dr. Esteban Parrochia Beguin, destacado médico internista y gastroenterólogo del

Editorial

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servicio de Medicina del Hospital San Juan de Dios, y premio nacional de Medicina 2010. El Profesor Parrochia fue el formador de varias generaciones de alumnos, internos, residentes de medicina interna y gastroenterología de la Sede Occidente de la Universidad de Chile y de muchos otros profesionales de provincia, destacando su participación en la formación de médicos en Temuco. Quienes lo conocimos sabemos de su amor por la medi-cina y también de su rigor en las presentaciones de casos clínicos, donde uno como alumno o residente vivía momentos de gran estrés, ante su personal forma de analizar las manifestaciones sindromáticas, sobre la base de un enfoque de extrema racionalidad, que le permitía “sistematizar lo insistematizable”. Luego de varios años uno llega a dimensionar el privilegio de haber presenciado meses o incluso años de presentaciones en donde el Dr. Parrochia nos “regalaba” su sabiduría. Los algoritmos de enfrentamiento a diversas manifestaciones clínicas son uno de los legados que atesoro como discípulo y les recomiendo que lean las emotivas palabras que otro maestro del Hospital San Juan de Dios, el Dr. Rodolfo Armas Merino escribió para nuestro querido Dr. Parrochia.

Dr. Arnoldo Riquelme P.Editor

Revista Gastroenterología Latinoamericana

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DR.ESTEBANPARROCHIA:LADESPEDIDADEUNREFERENTEDELAGASTROENTEROLOGÍACHILENA-A.RiquelmeP.

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Artículo Original

1ServiciodeEndoscopiaDigestiva,DepartamentodeCirugía,ClínicaAlemanadeSantiago,FacultaddeMedicinaClínicaAlemana,UniversidaddelDesarrollo,Santiago,Chile.2HospitalSanRoque,Córdoba,Argentina.3ServiciodeGastroenterologíayEndoscopia.HospitalBritánicodeBuenosAires,BuenosAires,Argentina.4ServiciodeGastroenterología,CentroClínicoProfesionalCaracas,Caracas,Venezuela.

Conflictosdeintereses:Losautoresnoreconocenconflictosdeintereses.

Recibido:8deenerode2013Aceptado:18dejuliode2013

Correspondencia a:Dr.AntonioRollánR.Manquehue1410,TercerPiso.SecretariaEndoscopiaDigestiva.ClínicaAlemanadeSantiagoTeléfono:(+562)25866032E-mail:[email protected]

Predicción endoscópica de la histología de pólipos colónicos diminutos en tiempo real, utilizando narrow-band imaging (NBI) no magnificado: evaluación prospectiva

Antonio Rollán R.1, Celeste Radulich F.2, María Cruz A.3, Rubén Naddaf Y.4 y Roque Sáenz F.1

Real-time endoscopic prediction of histology of diminutive colorectal polyps with narrow-band Imaging (NBI): a prospective cohort study

Most diminutive polyps (≤ 5 mm) detected during colonoscopy are hyperplastic, with no cancer risk. Endoscopic diagnosis would prevent unnecessary resection. Objective: To assess diagnostic accuracy of a simple endoscopic classification of diminutive polyps, applicable with current standard endoscopes. Methods: Subjects included patients with diminutive polyps, detected during colonoscopy. A generational cohort served for suggesting an endoscopic classification that was prospectively validated in a new cohort. Colonoscopies were performed by two experienced endoscopists, with standard colonoscopes (CFH180AL, Evis Exera II; Olympus), with narrow-band imaging (NBI). Endoscopic diagnosis was assessed in terms of Sensitivity, Specificity, Positive (PPV) and Negative Predictive Values (NPV) and Accuracy, using his-tological diagnosis as gold standard. Results: Generational cohort included 42 polyps. To classify polyps as ‘neoplastic’ or ‘non-neoplastic’ we used pit pattern (regular or irregular) and vascular marks (visible or non-visible). Validation cohort included 235 polyps, 63% of them hyperplastic. Neoplastic polyps were more frequent in proximal colon (49.2%) than in rectosigmoid (21.4%; p < 0.05). Endoscopic diagnosis revealed: Sensitivity = 75%; Specificity = 70%; PPV = 59%; NPV = 82%, and Accuracy = 72%. Diagnos-tic performance was better in rectosigmoid compared to proximal colon (NPV 90% vs 74%, respectively; p = NS). Both endoscopists showed significant differences in terms of their sensitivity (89% vs 60%, res-pectively; p < 0.05). The endoscopist with best results reached NPV = 97% in the rectosigmoid (n = 60). Conclusions: The proposed classification can be used in real-time. Endoscopic assessment may replace histological assessment of diminutive polyps of the rectosigmoid. Formal training is needed to reach the required diagnostic accuracy.Key words: Colonic polyps, colonoscopy, diagnostic techniques, digestive system.


Introducción

La resección de adenomas colónicos ha demostrado un impacto significativo sobre la mortalidad por cán-cer colorrectal (CCR) en los EE.UU.1,2. En Chile, el tamizaje colonoscópico se ha extendido en los grupos con mayor nivel socio-económico, lo que está proba-blemente justificado dado el progresivo aumento en la mortalidad por CCR en nuestro país3.

La mayor parte del riesgo está determinado por los adenomas avanzados (múltiples, mayores de 10 mm, con componente velloso, displasia de alto grado o adenocarcinoma)4, que constituyen una minoría. La gran mayoría de los pólipos detectados son dimi-

nutos (≤ 5 mm) e hiperplásticos, es decir, sin riesgo de malignización y, cuando son adenomas, tienen un muy bajo riesgo de poseer características histológicas avanzadas5,6.

La extirpación y estudio histológico de pólipos di-minutos aumenta los costos asociados a la colonosco-pia y retarda la recomendación del siguiente intervalo de control5. La estrategia de categorizar endoscópica-mente (para definir el intervalo de control) y extirpar el pólipo, sin enviarlo a histología (DISCARD Trial)7, permite obviar el costo asociado8 y el riesgo de dejar adenomas sin extirpar; pero mantiene el mínimo ries-go de la polipectomía y prolonga el procedimiento. La estrategia de no extirpar los pólipos diagnosticados

Artículo Original

108 Gastroenterol.latinoam2013;Vol24,Nº3:107-113

DIAGNÓSTICOENDOSCÓPICODEPÓLIPOSDIMINUTOS-A.RollánR.etal.

como hiperplásticos, conlleva el riesgo potencial de dejar adenomas sin extirpar.

El diagnóstico endoscópico de la histología de póli-pos colónicos diminutos ha sido objeto de un creciente interés. Estudios realizados por endoscopistas experi-mentados, usando magnificación óptica y cromoscopia (óptica o digital), han obtenido certeza diagnóstica elevada9,10. Estudios realizados por endoscopistas ex-perimentados, usando endoscopia no magnificada de alta resolución y Narrow-Band Imaging™ (NBI), tam-bién han demostrado una alta certeza diagnóstica11- 13; aunque algunos realizados en ámbitos no académicos no han sido capaces de reproducir estos resultados14. La heterogeneidad de los estudios respecto a expe-riencia endoscópica, clasificación, tecnología (con o sin magnificación) y material utilizado (fotografías, vídeos o tiempo real), dificulta la generalización de los resultados.

El diagnóstico endoscópico de pólipos colónicos diminutos debiera cumplir los siguientes requisitos15: certeza diagnóstica comparable a la histología; facti-ble con endoscopios estándar y luz blanca; categori-zación simple; aplicable en tiempo real; rendimiento independiente de la experiencia del endoscopista; y alta correlación inter-e intra-observador.

El objetivo principal del presente estudio fue eva-luar el rendimiento diagnóstico de una clasificación endoscópica simple, aplicable en tiempo real y con endoscopia no magnificada para diferenciar pólipos colónicos diminutos neoplásicos (adenomas) y no-neoplásicos (hiperplásticos). Reportes preliminares han sido comunicados en los Congresos Chilenos de Gastroenterología del año 2010 (Gastroenterol. lati-noam 2010; 21: 577) y 2011 (Gastroenterol. latinoam 2011; 22 (Supl.1): 24).

Pacientes y Métodos

Se estudiaron dos cohortes de pacientes con póli-pos colónicos diminutos (≤ 5 mm) o lesiones planas pequeñas (≤ 10 mm). En la primera (cohorte de gene-ración) los pólipos fueron grabados en vídeo, con luz blanca y NBI, y luego extirpados y enviados a histolo-gía. Se seleccionaron las características morfológicas asociadas al diagnóstico histológico para proponer una clasificación endoscópica (Tabla 3), y se calculó su rendimiento diagnóstico.

La segunda cohorte (de validación) fue prospec-tiva y estuvo constituida por pacientes consecutivos portadores de pólipos diminutos o lesiones planas pequeñas, de acuerdo a la evaluación subjetiva del endoscopista, quienes fueron referidos para la reali-zación de una colonoscopia a dos de los autores (AR, RS). Se excluyeron los casos con lesiones rectales diminutas (< 3 mm), múltiples, blanquecinas, clara-

mente hiperplásticas, sin indicación de resección (no se registraron). Cada pólipo fue calificado en tiempo real como neoplásico (adenoma) o no neoplásico (hi-perplástico), de acuerdo a la clasificación endoscópica propuesta, y luego extirpado y enviado para su estu-dio histológico. Utilizando la histología como “gold standard”, calculamos el rendimiento del diagnóstico endoscópico.

Todas las colonoscopias fueron realizadas luego de consentimiento informado, en el Servicio de En-doscopia Digestiva de Clínica Alemana de Santiago, utilizando equipos Olympus EVIS 180, Exera II, sin magnificación óptica, con NBI, bajo sedación mode-rada o profunda y monitorización estándar.

Las biopsias de los pólipos extirpados fueron pro-cesadas e informadas por diferentes patólogos.

Análisis estadísticoLas variables numéricas fueron comparadas me-

diante test T de Student. Las variables categóricas fueron comparadas por test de c2. Se consideró signi-ficativo p < 0,05. Utilizando la histología como “gold standard” calculamos la Sensibilidad (Se), Especifi-cidad (Sp), Valor Predictivo Positivo (VPP), Valor Predictivo Negativo (VPN), Certeza Diagnóstica (CD) y Razones de Verosimilitud (Likelihood Ratio (LR) positiva (LR (+)) y negativa (LR (-)) de la predicción endoscópica de histología neoplásica. Se utilizó el programa estadístico EpiInfo7 (CDC, EE.UU.).

Resultados

En la cohorte de generación se incluyeron 26 pa-cientes, portadores de 36 pólipos diminutos y 6 lesio-nes planas. En la cohorte de validación se incluyeron 102 pacientes, portadores de 215 pólipos diminutos y 20 lesiones planas. Las características más importan-tes de ambos grupos se comparan en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas entre ellos.

En la cohorte de generación, el patrón de los orifi-cios glandulares superficiales (pits) fue visible en 68 y 98% de los casos con luz blanca y NBI, respecti-vamente (p < 0,05); mientras que el patrón vascular fue visible en 27 y 59%, respectivamente (p < 0,05). En la cohorte de validación todos los pólipos fueron caracterizados utilizando NBI.

Las características endoscópicas con valor diagnós-tico fueron el color del pólipo (respecto a la mucosa vecina), el patrón de pits y la presencia de marcas vasculares. El patrón de pits fue categorizado como “regular” cuando se observó un patrón superficial uni-forme, predominantemente circular o con cortos cilin-dros rectos; “irregular” cuando el patrón era desigual y desordenado, con pits alargados o cerebroídeos; y “no determinable” cuando no fue posible precisar sus características. El patrón vascular fue categorizado

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Artículo Original

como “visible”, cuando se reconocieron marcas vas-culares gruesas, desproporcionadas respecto a la mu-cosa normal vecina, y “no visible” cuando no habían marcas vasculares o sólo se observaron vasos finos aislados, similares a los de la mucosa vecina normal.

La frecuencia y distribución de estas características en la cohorte de generación se resumen en la Tabla 2. Aunque el color más oscuro fue más frecuente en los pólipos adenomatosos y el más pálido en los hi-perplásticos (p < 0,01), la mayor parte de los pólipos presentaron un color similar al de la mucosa circun-dante (58 y 61%, respectivamente). Utilizamos sólo el patrón de pits y el patrón vascular para proponer la clasificación que se detalla en la Tabla 3. En las Figuras 1 y 2 se muestran ejemplos representativos de ambos tipos de pólipos. La predicción endoscópi-ca de pólipo neoplásico en la cohorte de generación mostró: Se = 71%; Sp = 94%; VPP = 94%: VPN = 71% y CD = 83%.

La cohorte de validación estuvo constituida por 235 pólipos diminutos o lesiones planas pequeñas, consecutivos, que se resecaron mediante pinza de biopsia (92%) o con asa (polipectomía o muco-sectomía). Un paciente presentó sangrado arterial autolimitado luego de la biopsia. No hubo otras complicaciones. Como muestra la Tabla 1, 63% de los pólipos fueron no neoplásicos, la mayoría de ellos hiperplásticos y 37% fue adenomatoso. No hubo casos con displasia de alto grado ni adenocarcinoma en esta muestra. Tampoco se detectaron pólipos aserrados.

En la Figura 3 se resume la distribución relativa de adenomas y pólipos hiperplásticos en los diferentes segmentos del colon. La frecuencia de adenomas muestra una tendencia a aumentar entre el recto y el colon derecho (p < 0,005) de modo que la frecuencia de adenomas fue significativamente menor en el rec-tosigmoides comparado con el resto del colon (21,4 vs 49,2%, respectivamente; p < 0,05).

Los pólipos fueron categorizados por dos endosco-pistas diferentes. Cada uno de ellos valoró un número similar de pólipos (123 y 112, respectivamente). La proporción de adenomas también fue similar (37 y 38%, respectivamente). Todos los pólipos pudieron ser caracterizados endoscópicamente utilizando los criterios definidos en la Tabla 3. Ambos criterios fueron concordantes en 192 casos (82%). En 11 ca-sos (5%) no fue posible definir el patrón de pits y se utilizó sólo el patrón vascular para la caracterización definitiva. La histología confirmó la predicción endos-cópica en 10/11 casos (5/6 categorizados como adeno-mas y 5/5 categorizados como hiperplásticos). Los 32 casos en que hubo discordancia fueron categorizados como neoplásicos. La histología confirmó adenomas en 12/32 (38%) y concordó más frecuentemente con el patrón de pits (10/20; 50%) que con el patrón vascular (2/12; 17%), sin alcanzar significancia estadística.

Tabla 1. Características demográficas, distribución topográfica e histología de pólipos colónicos diminutos en ambas cohortes

Cohorte generación Cohorte validaciónn pacientes/ n pólipos 26/42 102/235Sexo (M/H) 14/12 44/58Edad, años(promedio, rango) NR* 59,1 (23-86)

Tamaño pólipos ≤ 5 mm 6-10 mm**

36 6

215 20

Ubicación: Recto Sigmoides Descendente Transverso Ascendente-ciego

14 8 6 8 6

56 47 47 49 36

Histología (n, %) Adenoma Hiperplástico Normal o inespecífica

18 (43%)24 (57%)

-

87 (37%)123 (52%) 25 (11%)

*NR: No registrado. **Lesiones plana-elevadas (tipo IIa).

Tabla 2. Características endoscópicas de los pólipos diminutos (con NBI) asociadas al diagnóstico histológico en la cohorte de generación

Hiperplásticos(n = 24)

Adenomas(n = 18)

Valor p

Color*: Similar Más oscuro Más pálido

14 (58%)2 (8%)8 (33%)

11 (61%) 7 (39%) 0 (0%)

< 0,01

Patrón de pits Regular Irregular No determinable

17 (71%)6 (25%)1 (4%)

0 (0%)18 (100%)0 (0%)

< 0,00001

Marcas vasculares Visibles No visibles

7 (29%)17 (71%)

17 (94%)1 (6%)

< 0,00005

*Respecto a la mucosa circundante.

Tabla 3. Propuesta de clasificación endoscópica de pólipos colónicos diminutos con NBI no magnificado

Predicción endoscópica Patrón de pits Patrón vascularNo neoplásico*(Hiperplástico)

Regular (circular) No visible

Neoplásico**(Adenoma)

Irregular (cordonal) No determinable

Visible

*Ambos criterios en esta categoría. **Cualquiera de los dos criterios en esta categoría.

Gastroenterol.latinoam2013;Vol24,Nº3:107-113


Artículo Original

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Figura 1. Lesión plana rectal (NBI no magnificado). Tamaño:4mm;Color:máspálidoquemucosavecina;Patróndepits:regu-lar;Patrónvascular:novisible.Predicciónendoscópica:Hiperplásti-co.Histología:Hiperplástico.

Figura 2. Pólipodiminutocolontransverso(NBInomagnificado).Tamaño: 3 mm; Color: similar; Patrón de pits: irregular; Patrónvascular:visible(flecha).Predicciónendoscópica:adenoma.Histo-logía:adenoma.

Figura 3. Pólipos colónicos diminutos: Distribución relativa de adenomas y póliposhiperplásticos(n=235).

Tabla 4. Correlación diagnóstica entre endoscopia (NBI no magnificado) e histología de pólipos colónicos

diminutos en la cohorte de validación

Endoscopia HistologíaAdenoma Hiperplástico Total

Neoplásico 65 45 110

No neoplásico 22 103 125

Total 87 148 235

La asociación entre la predicción endoscópica y la histología se muestra en la Tabla 4. El rendimien-to diagnóstico global y por subgrupos se resume en la Tabla 5. Globalmente, obtuvimos: Se = 75%; Sp = 70%; VPP = 56%; VPN = 82%; CD = 72%; LR (+) = 2,46 (IC 95%: 1,87-3,23); y LR (-) = 0,36 (IC 95% 0,25-0,53). El rendimiento diagnóstico en las lesiones planas (n = 20) fue similar a la encontrada en los pólipos.

El parámetro de mayor relevancia clínica es el VPN5, ya que determina la proporción de adenomas erróneamente diagnosticados como hiperplásticos por la endoscopia (falsos negativos) y eventualmente no resecados. Como se muestra en la Tabla 5, el VPN fue superior en el rectosigmoides comparado en el resto del colon (90 vs 74%, respectivamente), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Al comparar el rendimiento diagnóstico de ambos endos-copistas, hubo diferencias significativas en la Sensi-bilidad (89 vs 60%, respectivamente; p < 0,05), en el VPN (90 vs 78%, respectivamente) y en la proporción de falsos negativos (10 vs 23%, respectivamente), aunque estos últimos no alcanzaron significancia esta-dística. Al restringir el análisis a los pólipos ubicados en el rectosigmoides, valorados por el endoscopista con mejor resultado (n = 60), el VPN alcanzó 97% (IC95%: 83-100). Al analizar los pólipos categoriza-dos con alta certeza13 (ambos criterios endoscópicos concordantes) no hubo diferencias significativas res-pecto al grupo total (Tabla 5).

Discusión

La inclusión de casos consecutivos permitió anali-zar características relevantes de los pólipos colónicos diminutos en nuestro medio. Al igual que en estudios previos16,17, confirmamos que la mayoría (63%) son hiperplásticos, es decir sin riesgo relevante y sin in-dicación clara de resección, confirmando el potencial beneficio de contar con un diagnóstico endoscópico efectivo. Comprobamos además, que la frecuencia



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Tabla 5. Rendimiento diagnóstico de la predicción endoscópica de la histología en pólipos colónicos diminutos: análisis global y por subgrupos

Clasificación por subgrupos Sensibilidad% (IC 95%)

Especificidad% (IC 95%)

VPN% (IC 95%)

CD%(IC 95%)

Ubicación del pólipo: Rectosigmoides (n = 103) Resto del colon (n = 132)

68 (45-85)77 (65-86)

75 (64-84)63 (50-74)

90 (79-95)74 (60-84)

74 (64-82)70 (61-77)

Endoscopista: Endoscopista 1 (n = 123) Endoscopista 2 (n = 112)

89 (75-96)60 (43-74)

60 (49-71)80 (68-88)

90 (78-96)77 (65-86)

71 (62-78)72 (63-80)

Seguridad predicción: *Alta seguridad (n = 192) 69 (56-79) 80 (72-87) 82 (73-88) 76 (69-82)Global (n = 235) 75 (64-83) 70 (61-77) 82 (73-88) 72 (65-77)

*Alta Seguridad = Patrón de pits y patrón vascular concordantes.

relativa de adenomas aumenta en los segmentos proxi-males del colon (Figura 1), también coincidiendo con estudios previos13,18. Adicionalmente, confirmamos que la histología avanzada es excepcional entre los adenomas diminutos (ningún caso en esta serie), tal como ha sido generalmente reportado5,17,19 y que la extirpación de pólipos diminutos tiene un muy bajo riesgo de complicaciones.

Nuestra propuesta de clasificación endoscópica, presentada inicialmente en el 2010 (Gastroenterol. latinoam 2010; 21: 577), es suficientemente simple como para ser aplicada en tiempo real y decidir inmediatamente la conducta apropiada (ignorar o re-secar). Utilizando NBI fue posible categorizar ambos criterios endoscópicos en 95% de los pólipos, y ellos fueron coincidentes en 82% de los casos. Nuestra in-tención fue desarrollar y evaluar un método aplicable con los endoscopios habitualmente disponibles en nuestro medio, sin magnificación óptica y sin tincio-nes. Nuestros resultados sugieren que la luz blanca (sin magnificación) no es suficiente para caracterizar en forma confiable los pólipos colónicos diminutos y que se requiere contar con cromoscopia digital (o tinciones), lo que también ha sido comprobado por otros autores11,20. Una reciente propuesta consensuada por un grupo de expertos, denominada “NICE“ (NBI International Colorectal Endoscopic Classification)21 y validada preliminarmente en tiempo real13, propone esencialmente los mismos criterios propuestos por nosotros. Esta categorización simplifica significati-vamente propuestas previas como la de Kudo22,23, que requiere magnificación óptica, y otras más complejas

11,24,25, que no han sido validadas en forma indepen-diente.

Una iniciativa de la American Society for Gas-trointestinal Endoscopy (ASGE) denominada PIVI (Preservation and Incorporation of Valuable Endos-

copic Innovations; www.asge.org), ha considerado la valoración endoscópica de pólipos colónicos diminu-tos dentro de las áreas clínicas de interés5, sugiriendo como límite clínico relevante un VPN ≥ 90%, que implica tolerar una tasa de falsos negativos de hasta 10%5. Este límite se basa en que la certeza diagnóstica de la histología fluctúa entre 85 y 95% en algunos es-tudios5. En una serie reciente que evaluó críticamente el rendimiento diagnóstico del estudio histopatológi-co, 14% de los pólipos diminutos fueron reclasificados después de analizar múltiples cortes histológicos26.

El VPN de 82% que se obtuvo en esta muestra no alcanzó el límite sugerido por la ASGE (VPN ≥ 90), por lo que no podemos recomendar su uso clínico rutinario en todo el colon. Sin embargo, cuando res-tringimos el análisis a los pólipos ubicados en el rec-tosigmoides, que es lo recomendado por la ASGE5,7, obtuvimos un VPN global de 90%, llegando a 97% para el endoscopista con mejor resultado, aunque el intervalo de confianza es todavía demasiado amplio (Tabla 5). Esto sugiere que el rendimiento diagnós-tico es dependiente del operador y que, a pesar de la aparente simplicidad de la clasificación propuesta, se requiere una capacitación específica para obtener un rendimiento adecuado. En términos prácticos, la ASGE sugiere un proceso de “autovalidación”, en que el endoscopista realiza la predicción endoscópica de pólipos diminutos, los reseca (conducta estándar actual) y hace la comparación con el diagnóstico histológico, repitiendo este proceso hasta alcanzar la precisión diagnóstica requerida (VPN > 90%).

La consecuencia clínica más relevante derivada de precisar la naturaleza de los pólipos colónicos dimi-nutos es la recomendación del intervalo de control (10 años si es hiperplástico y 5 años si es adenomatoso)27. Hasta ahora, dos estudios han demostrado que es po-sible recomendar el intervalo de seguimiento correcto



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utilizando el diagnóstico endoscópico7,12, cuando el método alcanza la certeza diagnóstica necesaria.

En esta época de “medicina defensiva”, un obstácu-lo importante para el desarrollo de este método es que, en general, el endoscopista no se ve influenciado por el costo económico resultante del innecesario estudio histológico de pólipos hiperplásticos, pero sí se siente ética y legalmente responsable de remover cualquier lesión potencialmente peligrosa para el paciente y de recomendar el intervalo de control más apropiado. Desde esta perspectiva, probablemente la mayor parte de los endoscopistas privilegiarán la resección por sobre el control de costos. La estrategia de “resecar y descartar”7,12, que implica definir endoscópicamente la naturaleza del pólipo y luego extirparlo y descartarlo, evitando los costos de su estudio histopatológico, pu-diera ayudar a resolver este conflicto. En el recto, sin embargo, en que el predominio de lesiones hiperplás-ticas es muy marcado (93% en esta serie) y muchas veces son múltiples, parece adecuado no resecar si el endoscopista posee la certeza diagnóstica requerida.

La eventual aplicación del diagnóstico endoscópico de pólipos diminutos requiere tener presente algunas prevenciones:1. Las lesiones mayores de 5 mm y ciertamente las

mayores de 10 mm tienen un riesgo progresi-vamente mayor de corresponder a adenomas y, cuando lo son, de albergar características histo-lógicas avanzadas28, por lo que todas debieran ser resecadas.

2. Como ha sido sugerido por otros autores7, lesiones planas o deprimidas (tipo IIb o IIc), aquellas con morfología distorsionada o los pólipos de aspecto hiperplásticos en el colon proximal (que pueden corresponder a pólipos sésiles aserrados) deben ser resecados y enviados a un estudio histopatológico formal, independientemente de su tamaño.

3. Todo endoscopista interesado en aplicar este mé-todo, debiera realizar el proceso de autovalidación sugerido por la ASGE5, confirmando su propio rendimiento diagnóstico en un número suficiente de casos, antes de incorporarlo en su práctica clí-nica.

En resumen, nuestro estudio muestra que la ma-yor parte de los pólipos diminutos del colon son hiperplásticos, que este predominio es más notorio en el colon distal y que, utilizando endoscopios de alta resolución con NBI sin magnificación óptica, es posible diferenciar adenomas diminutos de pólipos hiperplásticos, con un rendimiento diagnóstico ade-

cuado en el rectosigmoides. La aplicación de este método permitiría disminuir los costos asociados al tamizaje colonoscópico. Sin embargo, nuestro estudio sugiere que, aun siendo simple y aplicable en tiempo real, la clasificación endoscópica propuesta requiere un entrenamiento específico para alcanzar la certeza diagnóstica requerida.

Resumen

La mayoría de los pólipos ≤ 5 mm detectados du-rante una colonoscopia son hiperplásticos, sin riesgo de cáncer. Su diagnóstico endoscópico evitaría resec-ciones innecesarias. Objetivo: Evaluar la precisión diagnóstica de una clasificación endoscópica de pó-lipos colónicos diminutos, aplicable con endoscopios habituales. Métodos: Se incluyeron pacientes con pólipos diminutos detectados durante colonoscopia. Una cohorte de generación sirvió para proponer una clasificación endoscópica, que se validó prospecti-vamente en una segunda cohorte. Las colonoscopias fueron realizadas por dos endoscopistas experimen-tados, con colonoscopios estándar (CFH180AL, Evis Exera II; Olympus), con narrow-band imaging (NBI). El diagnóstico endoscópico fue evaluado en términos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo posi-tivo, valor predictivo negativo y precisión, usando el diagnóstico histológico como ‘gold standard’. Resultados: La cohorte de generación incluyó 42 pólipos. Para clasificar los pólipos como ‘neoplási-co’ o ‘no neoplásico’ se utilizó el patrón superficial (regular o irregular) y las marcas vasculares (visibles o no visibles). La cohorte de validación incluyó 235 pólipos, 63% hiperplásticos. Los pólipos neoplásicos fueron más frecuentes en colon proximal (49,2%) que en rectosigmoides (21,4%; p < 0,05). El diagnóstico endoscópico indicó: Sensibilidad = 75%; Especifici-dad = 70%; VPP = 59%; VPN = 82% y Certeza Diag-nóstica = 72%, y fue mejor en rectosigmoides que en colon proximal (VPN = 90 vs 74%, respectivamente; p = NS). Se observaron diferencias significativas en la sensibilidad al comparar ambos (89 vs 60%, respecti-vamente; p < 0,05). El endoscopista con mejor resul-tado alcanzó VPN = 97% en rectosigmoides (n = 60). Conclusiones: La clasificación propuesta es utilizable en tiempo real y puede reemplazar la evaluación histológica de pólipos diminutos del rectosigmoides. Se requiere un entrenamiento formal para alcanzar la precisión diagnóstica requerida.

Palabras clave: Pólipos colónicos, colonoscopia, técnicas diagnósticas, tubo digestivo.



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1Gastroenterólogo,HospitalClínico

PontificiaUniversidadCatólicadeChile,Santiago,Chile.

2Gastroenterólogo,CentroMédicoSanJoaquín,Pontificia

UniversidadCatólicadeChile,Santiago,

Chile.

Recibido:31demarzode2013

Aceptado:1deagostode2013

Correspondencia a:Dr.RobertoCandia

BalboaMarcoleta367

interior,primerpiso,DepartamentodeGastroenterología,

PontificiaUniversidadCatólicadeChile,Santiago,Chile.

Teléfono:(+562)23543820

E-mail:[email protected]

Reactivación de Citomegalovirus en crisis de enfermedad inflamatoria intestinal: un análisis retrospectivo

Roberto Candia B.1, Patricio Ibáñez L.1, Luis Méndez A.2 y Manuel Álvarez L.1

Cytomegalovirus reactivation in inflammatory bowel disease: a retrospective analysis

Cytomegalovirus (CMV) is considered an agent involved in reactivation of inflammatory bowel disease (IBD). In our country there are no studies or guidelines to standardize CMV search in that setting. Objec-tive: To describe the prevalence of CMV infection in hospitalized patients with IBD. Methods: Retrospec-tive analysis of patients hospitalized due to IBD crisis from June 2007 to June 2009 at a university health center. Electronic cards, laboratory data, and endoscopic study were reviewed. CMV reactivation was diagnosed by means of antigenemia assay, and/or histopathology. Results: 88 IBD crises were identified (74 patients), in 52 a CMV study was requested (47 with antigenemia assay). Mean age was 38.5 years-old, 54% female, ulcerative colitis 67.3%, Crohn disease 32.7%. IBD crisis were classified as follows; severe 57.7%, moderate or mild 42.3%. The CMV diagnosis test was positive in 5 cases (9.6%), all of them were severe crisis (16.6% in severe crisis versus 0% in moderate/mild crisis, p = 0.055). In the group of steroid resistant disease the CMV antigenemia was positive in 66.6% versus 2.17% of non-steroid resistant patients (p = 0.0002). Test to detect CMV performed after the third day of hospitalization were positive in 36.36% versus those performed earlier, which were positive in 2.43% (p = 0.004). Conclusion: High prevalence of CMV infection in cases of severe IBD crisis was detected, specifically in a subgroup of steroid-resistant patients and three days after hospital admission. These findings suggest the importance to search CMV in this subgroup of patients.Key words: Cytomegalovirus, inflammatory bowel diseases, Crohn´s disease, ulcerative colitis, risk fac-tors, Cytomegalovirus reactivation.


Introducción

La infección por Citomegalovirus (CMV) es altamente prevalente. Estudios nacionales y ex-tranjeros muestran una seroprevalencia de 30 a 90% en población general: a mayor edad y menor nivel socioeconómico la prevalencia es mayor1-3. En pacientes inmunocompetentes la primoinfección puede ser oligosintomática o manifestarse como una mononucleosis, sin embargo, CMV cuenta con me-canismos de evasión inmunológica que le permiten generar una infección latente, similar a otros virus de la familia Herpesviridae4-6. A pesar de lo anterior, es el propio sistema inmune el que evita la propagación del virus, generando una infección crónica subclínica que no constituye enfermedad. Debido a esto, la in-munosupresión es un factor de riesgo, en especial la inmunosupresión celular, propia de pacientes VIH (+) en etapa SIDA, trasplantados, usuarios de corticoides y/o inmunomoduladores.

La reactivación viral en contexto de inmunosupre-sión se caracteriza por replicación activa, compromiso de órganos y generación de síntomas secundarios. El tratamiento se recomienda cuando existe daño directo de un órgano específico, fenómeno conocido como enfermedad por CMV5.

En la actualidad el diagnóstico de CMV se realiza mediante la suma de elementos clínicos, de laborato-rio e histología, ya que no existe un ‘estándar de oro’ bien definido. Los exámenes diagnósticos disponibles son la serología, la antigenemia, la reacción de poli-merasa en cadena (polymerase chain reaction - PCR), el cultivo y la histología; sin embargo, la sensibilidad y especificidad de cada uno es variable, con puntos de corte no bien establecidos, por lo que no existe consenso de cuál herramienta es la adecuada.

En la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) el CMV tiene un papel cada vez más reconocido. Entre 20 a 60% de los pacientes requiere inmunosupresión a largo plazo7, convirtiéndolos en un blanco de reac-

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tivación viral, especialmente en el tracto digestivo, lugar donde se centra el fenómeno inflamatorio, con activación de células inmunológicas que son reservo-rio de CMV5-8. En contexto de EII el CMV se puede manifestar como una primoinfección sin compromiso enteral (mononucleosis) o como una reactivación viral en la mucosa intestinal, la que se manifiesta como una crisis de EII con o sin síntomas sistémicos8,9. Cuando existen síntomas sistémicos habitualmente las crisis son refractarias a tratamiento inmunosupresor y tie-nen peor pronóstico8,9. A pesar que la observación clínica y la evidencia fisiopatológica avala el papel del virus en crisis de EII, los estudios de prevalencia de reactivación viral son confusos. Estudios retros-pectivos basados en registros hospitalarios establecen prevalencias de 0,53 a 3,4%8,10, sin embargo, estudios prospectivos informan prevalencias de hasta 36% en pacientes corticorrefractarios11-13. Las razones que ex-plican estas diferencias son múltiples, siendo el diseño del estudio, las técnicas diagnósticas utilizadas y las poblaciones objetivo las principales razones. Estos datos no permiten establecer recomendaciones para la búsqueda de reactivación viral en contexto de crisis de EII, especialmente en nuestro medio, donde no se han estudiado estos puntos. El objetivo del presente estudio es estimar la prevalencia de la reactivación de CMV en pacientes hospitalizados por crisis de EII en un centro latinoamericano y determinar los grupos en que el estudio de CMV tiene mayor rendimiento.

Métodos

DiseñoAnálisis retrospectivo de pacientes hospitalizados

por crisis de EII en un centro universitario, entre junio del año 2007 y junio del año 2009. La información se obtuvo desde la base de datos del Departamento de Gastroenterología de un hospital universitario chileno. Se realizó revisión de ficha electrónica, laboratorio general, estudio de infección por CMV, colonoscopía, inmunosupresión y terapia específica para CMV (Gan-ciclovir o Foscarnet). En el análisis sólo se incluyeron aquellos pacientes en cuyas crisis se realizó estudio dirigido para detectar reactivación de CMV.

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a:- Tipo de EII (Enfermedad de Crohn, colitis ulcero-

sa, EII no clasificable).- Gravedad de crisis (grave versus leve/moderada)- Inmunosupresión (“si” versus “no”).- Día de la solicitud de estudio CMV (antes o des-

pués del tercer día de hospitalización).

Se comparó la prevalencia de reactivación de CMV en cada subgrupo.

El tipo de EII fue establecido como colitis ulcerosa (CU), Enfermedad de Crohn (EC) o EII no clasificable

(EIINC) de acuerdo al antecedente o los datos obteni-dos durante la hospitalización.

Las crisis fueron clasificadas como leve, moderada o grave según los criterios de Truelove-Witts para CU14 y Harvey-Bradhsaw para EC15, estimados de acuerdo a datos clínicos y de laboratorio obtenidos de la ficha electrónica y de la apreciación clínica del tratante al momento del ingreso.

La inmunosupresión evaluada incluyó el uso de inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexate por más de 4 semanas), terapia biológi-ca (infliximab o adalimumab por más de 8 semanas) y/o corticoides intravenosos. Se definió como crisis corticorrefractaria a aquella sin respuesta a 7 días de terapia intravenosa.

Como estudio compatible con reactivación de CMV se utilizaron los siguientes criterios: antigene-mia > 5 núcleos (en 200.000 células) y/o histología con alteraciones citopáticas típicas o inmunohisto-química (+). Estos criterios son arbitrarios, ya que en la actualidad no existe un ‘estándar de oro’ para el diagnóstico de reactivación viral clínicamente re-levante en EII.

Se estableció como “estudio temprano” al estudio de CMV solicitado durante las primeras 72 h de hos-pitalización y como “estudio tardío” al posterior a este plazo. Dado que no existen guías nacionales o interna-cionales que permitan dirigir el diagnóstico, se definió arbitrariamente este límite para estimar la utilidad de estudiar a los pacientes al momento del ingreso.

Para estimar la prevalencia de reactivación de CMV y realizar las comparaciones se utilizó como universo sólo a aquellos pacientes hospitalizados por crisis de EII y con estudio dirigido para CMV (anti-genemia o histología).

El presente estudio fue aprobado por el comité de ética en investigación de la Pontificia Universidad Católica de Chile (número de proyecto: 13-299).

Análisis estadísticoPara cada estrato se comparó la prevalencia de

reactivación de CMV utilizando tablas de contingencia y test exacto de Fisher para variables categóricas. Se comparó el grupo con reactivación de CMV versus el grupo sin reactivación mediante prueba de Mann Whit-ney para cada una de las variables. Se consideró como diferencia estadística significativa un valor p ≤ 0,05.

Resultados

Características generalesSe identificaron 88 hospitalizaciones por crisis de

EII (74 pacientes). El estudio para CMV fue realiza-do en 50 pacientes, correspondiente a 52 crisis. Las características generales de los pacientes están deta-lladas en la Tabla 1.


REACTIVACIÓNDECMVENCRISISDEEII-R.CandiaB.etal.

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En 42 crisis se obtuvo muestra histológica (8 me-diante pieza operatoria), en 4 se realizó inmunohisto-química (todos con antigenemia (+)). En dos pacientes los estudios fueron realizados el mismo día. En sólo uno de los casos se detectaron hallazgos anatomo-patológicos compatibles con reactivación viral (in-clusiones e inmunohistoquímica positivas) (Tabla 2).

Siete pacientes de la serie requirieron resección quirúrgica: 4 en el grupo con evidencia de reactiva-ción viral (4/5, 80%); 3 en el grupo sin evidencia de reactivación (3/47; 6,4%, p = 0,0006). Todos fueron dados de alta en buenas condiciones.

Sólo un paciente tuvo respuesta clínica favorable a terapia antiviral, el resto requirió resección quirúrgica (Tabla 2).

Enfermedad de Crohn versus colitis ulcerosaEn 17 crisis de EC se solicitó estudio de CMV

(47,2%), la mayoría antigenemia (16/17 pacientes). Tres pacientes desarrollaron reactivación de CMV (3/17; 17,65%), 2 fueron tratados con ganciclovir. En 35 crisis de CU se solicitó estudio CMV (71,42%), antigenemia en 31 de ellos. Dos pacientes desarro-llaron reactivación de CMV (2/35; 5,71%), ambos fueron tratados con ganciclovir. No se detectó dife-rencia estadística significativa en la prevalencia de reactivación de CMV entre EC y CU (p = 0,19).

Crisis grave versus leve a moderadaEn 30 crisis graves de EII se solicitó estudio CMV

(57,7%), en 28 el estudio fue antigenemia. Los 5 pa-cientes con reactivación de CMV tenían crisis grave (5/30; 16,67%).

En 3 crisis leves y 19 moderadas se solicitó estu-dio de CMV (22 crisis; 42,3%; antigenemia en 19 de ellos). Si bien no se detectó reactivación de CMV en ningún caso (0/22; 0%), la diferencia no alcanzó sig-nificancia estadística (p = 0,055) (Tabla 3).

InmunosupresiónEn 21 crisis, los pacientes se encontraban bajo in-

munosupresión con inmunomoduladores, terapia bio-lógica o corticoides intravenosos por más de 7 días. En 5 hubo reactivación viral (5/21; 23,8%). Ninguno de los 31 pacientes restantes presentó reactivación (0/31; 0%; p = 0,0078).

En 4 de los 6 pacientes con crisis corticorrefractaria se observó reactivación de CMV (4/6; 66,6%), mien-tras que en un paciente considerado con respuesta a corticoides se pesquisó reactivación viral (1/46; 2,17%; p = 0,0002) (Tabla 3). Este paciente estaba libre de corticoides, sin embargo, cursaba con una CU refractaria a azatioprina e infliximab, por lo que requirió una colectomía total posterior a la terapia con ganciclovir.

Tabla 1. Características generales de los 50 pacientes hospitalizados por crisis de EII y estudiados para reactivación de CMV

Edad, promedio, años (± DE)a 38,5 (± 16,04)Sexo femenino, n (%)a 27 (54%)Colitis ulcerosa, n (%)b

Colitis extensa o pancolitis Colitis izquierda Proctitis Datos incompletos*

35 (67,3%)22 8 2 3

Enfermedad de Crohn, n (%)b

Ubicación (Clasificación de Montreal): Ileitis (L1) Colitis (L2) Ileocolitis (L3) Otros** (L4)

Comportamiento (Clasificación de Montreal): No perforante ni estenosante (B1) Estenosante (B2) Fistulizante o perforante (B3)

Compromiso perianal***:

17 (32,7%)

3 6 7 1

16 0 1

2Intensidad de crisis, n (%)b

Leve Moderada Grave

3 (5,8%)19 (36,5%)30 (57,7%)

Hospitalización, promedio (± DE) (días)b 15,4 (± 26,7)Reactivación CMV, n (%)b 5 (9,61%)Hematocrito, promedio (± DE)b 35,2 (± 6,37)VHS, promedio (± DE) (mm hora)b 38,9 (± 26,05)PCR, promedio (± DE) (mg/dL)b 8,1 (± 8,61)Albúmina, promedio (± DE) (mg/dL)b 3,38 (± 0,69)

DE: Desviación estándar. aRespecto al total de pacientes. bRespecto al total de crisis. *Los 3 pacientes con datos incompletos no fueron sometidos a estudio endoscópico ni imágenes. Dos de ellos ingresaron por crisis leve y fueron dados de alta tempranamente. El tercer paciente tuvo una crisis grave, pero los datos no están disponibles en la ficha electrónica. **Compromiso de yeyuno, con enteropatía perdedora de proteínas. ***Los 2 casos de enfermedad de Crohn con compromiso perianal se presentaron en colitis de Crohn no perforante ni fistulizante.

En 47 crisis (90,4%) el estudio fue antigenemia (37 histología más antigenemia), en 5 sólo histología. En 41 crisis (78,8%) el estudio de reactivación de CMV se realizó antes del tercer día de hospitalización. En las crisis estudiadas se pesquisó reactivación en 5 ca-sos (5/52; 9,6%), 4 mediante antigenemia, 1 mediante antigenemia e histología.

Cuatro de los pacientes con evidencia de reactiva-ción recibieron terapia antiviral (Ganciclovir) (Tabla 2). El único paciente no tratado tuvo negativización espontánea de antigenemia, sin embargo, requirió re-sección intestinal por evolución clínica desfavorable.



117

Artículo Original

Tabla 2. Características generales de los pacientes con evidencia de reactivación de CMV. Todos los pacientes tenían crisis grave, 4 de ellos fueron refractarios a corticoides, 4 requirieron finalmente resección quirúrgica. Todos tuvieron una evolución satisfactoria

Pcte Sexo Edad Tipo EII

Gravedad crisis

Terapia previa a crisis EII

Inmunosupresión Estudio CMV Biopsia/inmunohistoquímica

Terapia antiviral

1 M 35 EC Grave Sin terapia Corticoides ev > 7 días

Ag, 42 núcleos Múltiples inclusio-nes/(+)

Sí

2 M 58 EC Grave Sin terapia Corticoides ev > 7 días

Ag, 8 núcleos Sin inclusiones/(-)

No#

3 M 51 EC Grave AZA, corticoides vo

Corticoides ev > 7 días

Anti-TNF

Ag, 137 núcleos Sin inclusiones/(-)*

Sí

4 M 28 CU Grave 5 ASA Corticoides ev > 7 días

Ag, 9 núcleos No se realizó Sí

5 F 36 CU Grave AZA, Anti- TNFα AZA Anti-TNFα

Ag, 6 núcleos Sin inclusiones/(-)*

Sí

AZA: Azatioprina; 5-ASA: 5 Aminosalicilatos; Anti- TNFα: Anticuerpos anti factor de necrosis tumoral α. #El paciente tuvo negativización espontánea de Antigenemia a las 48 h. *El estudio histológico se realizó al menos 7 días después de la terapia antiviral.

Tabla 3. Comparación de la reactivación de CMV entre pacientes con crisis grave vs leve/moderada; entre cortico-refractarios vs sensibles

a corticoides y entre pacientes con estudio temprano vs estudio posterior al tercer día de hospitalización

Evidencia de reactivación de CMV% (n/n total subgrupo*)

p

Crisis grave 16,67% (5/30)0,055 (NS)Crisis leve/moderada 0% (0/22)

Resistentes a corticoides 66,6% (4/6)0,0002Sensibles a corticoides 2,17% (1/46)

Estudio > 3 días de hospitalización 36,36% (4/11)0,0054Estudio temprano 2,44% (1/41)

Se detectó evidencia de reactivación viral principalmente en pacientes con crisis grave, cortico-refractarios y con hospitalización mayor a 3 días. *n corresponde al número de crisis de crisis. NS: diferencia estadística no significativa.

Estudio CMV temprano versus estudio tardíoEn 11 crisis el estudio de CMV se solicitó posterior

al tercer día de hospitalización. Cuatro de ellos pre-sentaron reactivación de CMV (36,36%). Cuarenta y una crisis fueron estudiadas tempranamente, en 1 se pesquisó reactivación de CMV (2,44%, p = 0,0054) (Tabla 3).

Discusión

Existe evidencia de que la reactivación de CMV tiene un rol en la evolución de los pacientes con EII, sin embargo, en la actualidad no existen guías que orienten respecto del momento y examen más apro-piados para la búsqueda de CMV. En nuestro centro la búsqueda se realizaba en forma no sistematizada me-diante antigenemia o biopsias endoscópicas. Frente a esta disyuntiva nuestro estudio proporciona datos que permiten orientar la conducta: la reactivación viral se asocia en forma estadísticamente significativa a crisis corticorrefractarias y con una hospitalización mayor de 3 días. A pesar que la reactivación se detectó ex-clusivamente en crisis grave de EII, la gravedad de la crisis no alcanzó asociación estadística significativa, probablemente por un problema de tamaño muestral. Considerando lo anterior, nos parece que la búsqueda de CMV debiese ser focalizada en crisis grave, cor-ticorrefractaria y con una hospitalización mayor a 3 días. El estudio al ingreso o en crisis leve/moderada parece tener menor rendimiento. Además, nuestros datos sugieren que la reactivación viral pudiese tener un rol pronóstico: 80% de los pacientes con evidencia de reactivación requirió resección quirúrgica.



En nuestro estudio, 3 pacientes fueron hospitali-zados a pesar de cursar con una crisis leve. En todos los casos el motivo fue de carácter social (un caso a solicitud de la paciente por embarazo y escaso apoyo familiar, en 2 casos por domicilio lejano y mejor co-bertura previsional), ya que el manejo estándar de este tipo de crisis es ambulatorio.

La evidencia previa muestra que la terapia antivi-ral tiene buen rendimiento en términos de disminuir la necesidad de cirugía, sin embargo, está basada en estudios de baja calidad metodológica10,11,16-19. En nuestra serie la respuesta a ganciclovir se observó en sólo uno de 4 casos, sin embargo, aun así nos parece

Artículo Original

118

razonable intentar terapia médica con el objetivo de evitar una cirugía con alto riesgo de morbilidad post quirúrgica, asociada a una terapia corticoidal prolon-gada y la desnutrición propia de estos pacientes.

En la actualidad existe evidencia fisiopatológica y estudios clínicos de tipo observacional que sugieren un mayor riesgo de reactivación de CMV en crisis de CU que en EC. Lo anterior se explicaría porque las respuestas tipo Th1 y Th17, propias de la EC, participarían activamente en el control inmunitario de CMV, en cambio la respuesta Th2, propia de la CU, favorece la reactivación de CMV a través de la proliferación de células reservorio9,20-23. Los datos de nuestra serie no apoyan esta observación, ya que no pesquisamos diferencias entre los subtipos de EII. En este mismo sentido, existe evidencia que sugiere un rol de TNF-alfa en la reactivación viral, ya que esta citoquina estimula la proliferación y maduración del sistema monocito-macrófago, uno de los principales reservorios de CMV. Así, el uso de drogas anti-TNF alfa podría tener un efecto protector o al menos nulo sobre la reactivación de CMV9,20,24-26. En nuestra serie solo uno de los pacientes con evidencia de reactiva-ción de CMV recibió infliximab, tuvo mala respuesta a ganciclovir y finalmente requirió colectomía total (Tabla 2). Nuestros datos no permiten apoyar ni reba-tir la tesis anteriormente expuesta.

El presente estudio tiene limitaciones derivadas del diseño retrospectivo, la falta de sistematización en el estudio de CMV y las relacionadas a las técni-cas diagnósticas utilizadas. En las publicaciones que buscan la asociación de CMV con crisis de EII habi-tualmente se utiliza más de una técnica diagnóstica. El cultivo de CMV es una de ellas, tiene alta sensibilidad y especificidad (80 a 100%), pero su utilidad clínica está limitada por su lentitud (1-3 semanas). Técnicas aceleradas, como Shell Vial, no han sido estudiadas en este escenario. El estudio histológico de la mucosa (hematoxilina/eosina) permite evaluar la presencia de cuerpos de inclusión viral, sin embargo, su principal limitación es su sensibilidad, ya que hasta en 37,5% de los casos de reactivación viral no se visualizan cuerpos de inclusión. Al ser comparada con nuevas técnicas se estima una sensibilidad de 10 a 87%27. La inmunohistoquímica puede mejorar la sensibilidad hasta en 93%27,28. Las técnicas diagnósticas en mues-tras sanguíneas tienen utilidad variable. La serología para CMV se fundamenta en la detección de IgM o un aumento de cuatro veces en los títulos de IgG, sin embargo, en la actualidad se considera una técnica de escasa utilidad, ya que habitualmente no existen niveles basales para comparar los títulos de IgG y, en contexto de inmunosupresión, la respuesta humoral al virus no es interpretable27,29. La antigenemia de CMV es otra alternativa: corresponde a la detección de una proteína viral estructural (antígeno pp65) mediante

inmunofluorescencia en los núcleos de leucocitos. Se estima una sensibilidad de 60 a 100%, una especifici-dad de 83 a 100% y es considerada superior al cultivo tradicional, dado que produce resultados con rapidez (< 24 h). Algunos autores consideran que la suma de antigenemia positiva más evidencia histológica de infección apoyan el rol patogénico de CMV en crisis de EII y es indicación de tratamiento antiviral27-31. Otra técnica es la detección de CMV mediante PCR en sangre, muestras tisulares o heces. Si bien es una técnica prometedora y cada vez más disponible, el número de copias de ADN viral para el diagnóstico no está estandarizado: los datos procedentes de muestras plasmáticas establecen puntos de corte que varían en-tre 400 a 10.000 copias/ml; los datos procedentes de muestras tisulares varían entre 10 y 250 copias/mg de tejido. A pesar de lo anterior se considera una técnica con una sensibilidad superior a 90%11,30,31.

En nuestro centro la técnica de mayor disponibi-lidad a la fecha de realización del estudio era anti-genemia y utilizamos un punto de corte de 5 núcleos para definir enfermedad por CMV en crisis de EII. En nuestro estudio sólo uno de los pacientes con antige-nemia (+) tuvo en forma concomitante alteraciones histológicas. Este hallazgo es difícil de interpretar, ya que ambas técnicas carecen de sensibilidad y especi-ficidad suficientes, en sólo 2 pacientes el estudio fue simultáneo y no se utilizaron pruebas más precisas, como inmunohistoquímica o PCR. Dado el carácter retrospectivo del estudio este factor no es susceptible de corrección y es fuente de sesgo. Creemos que son necesarios más estudios para determinar la real preva-lencia de la enfermedad.

Nuestro estudio tiene fortalezas. Si bien es de carácter retrospectivo, la información de la hospita-lización es registrada prospectivamente en la base de datos de nuestro centro y de fácil acceso mediante ficha electrónica. Esta característica permite la repro-ducibilidad y disminuye el riesgo de sesgo. Nuestra investigación corrige un elemento criticado en la lite-ratura: para la estimación de la prevalencia de la reac-tivación viral nuestro análisis utilizó sólo a la pobla-ción estudiada dirigidamente para CMV, a diferencia de descripciones previas en donde la prevalencia fue estimada a partir en registros hospitalarios8,10. Estos estudios describen prevalencias menores de 3%, pero en sólo la minoría de las crisis de EII se buscó CMV, lo que podría subestimar el riesgo. Nuestros datos son los primeros en estimar la prevalencia de reactivación viral en crisis de EII en nuestro medio.

En suma, nuestro estudio sugiere que en aproxima-damente 10% de las crisis de EII que requieren hospi-talización existe evidencia de reactivación de CMV. La reactivación se concentra en pacientes con crisis grave, corticorrefractarios y hospitalización mayor de 3 días. De acuerdo con estos datos buscar la reactiva-



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ción viral precozmente y en contexto de crisis leves a moderadas tiene un bajo rendimiento. El método diagnóstico seleccionado debe ser aquel que ofrezca una mayor sensibilidad y especificidad, considerando la situación clínica del paciente de modo de facilitar la toma de decisiones en el manejo de las crisis de EII.

Resumen

Introducción: El citomegalovirus (CMV) puede participar en la reactivación de la enfermedad infla-matoria intestinal (EII). En nuestro medio no se ha estudiado el rol de CMV en pacientes hospitalizados por crisis de EII. Objetivo: Estimar la prevalencia de la reactivación de CMV en crisis de EII que requirie-ron hospitalización. Métodos: Análisis retrospectivo de pacientes hospitalizados en un centro de salud universitario por EII entre junio de 2007 y junio de 2009. Se revisaron registros clínicos electrónicos, laboratorio y estudio endoscópico. La reactivación de CMV se diagnosticó mediante antigenemia y/o histología. Resultados: Se identificaron 88 crisis de

EII (74 pacientes), en 52 se solicitó estudio de CMV (47 con antigenemia). 67,3% fueron colitis ulcerosa; 32,7% enfermedad de Crohn. Edad promedio 38,5 años, 54% sexo femenino. La exacerbación fue cata-logada como grave en 57,7% de los casos, moderada o leve en 42,3%. Se detectó reactivación de CMV en 5 pacientes (9,6%), los que se caracterizaron por presen-tar crisis grave (16,6% en crisis grave versus 0% en crisis leve/moderada, p = 0,055), refractariedad a cor-ticoides (66,6% en corticorrefractarios versus 2,17% en sensibles a corticoides, p = 0,0002) y hospitaliza-ción mayor de 3 días (36,36% en hospitalización > 3 días versus 2,43% en estudio temprano, p = 0,004). Conclusión: En pacientes hospitalizados por crisis de EII es frecuente detectar evidencia de reactivación de CMV, la que se concentra en las crisis graves, corti-correfractarias y con hospitalización mayor de 3 días. Estos datos sugieren que la búsqueda de CMV debiera ser dirigida a este subgrupo de pacientes.

Palabras clave: Citomegalovirus, enfermedad infla-matoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulce-rosa, factores de riesgo, reactivación Citomegalovirus.

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Artículos de Revisión

1SeccióndeGastroenterologíayHepatología,HospitalUniversitarioFundaciónSantaFedeBogotáyUniversidaddelosAndes,FacultaddeMedicina.Bogotá,Colombia.2DepartamentodePatología,HospitalUniversitarioFundaciónSantaFedeBogotáyUniversidaddelosAndes,FacultaddeMedicina.Bogotá,Colombia.

Fuentesdefinanciación:Noexistenfuentesdefinanciación.Conflictosdeinterés:Ninguno.

Recibido:12defebrerode2013Aceptado:24dejuliode2013

Correspondencia a:Dra.JenniferDeinaForeroPedrazaFundaciónSantaFedeBogotá,Calle119N°7-75-Piso2,Bogotá,Colombia.Teléfono:(+571)6030303E-mail:[email protected]

Esofagitis eosinofílica en adultos, una entidad clínico-patológica emergente

Jennifer Forero P.1, Rocío López P.2 y Fernando Sierra A.1

Eosinophilic esophagitis in adults, an emerging clinicopathological entity

Background: Eosinophilic esophagitis (EE) is a clinicopathologic primary disease of the esophagus, characterized by dense eosinophilic infiltration and it is currently identified as an emerging global entity capable of producing dysphagia and food impaction in adults. Objective: Review of the literature and analysis of the current evidence related to eosinophilic esophagitis in adults. Methods: An electronic search was performed in PubMed to identify relevant literature regarding epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, treatment and prognosis of EE. The MeSH terms: ‘Eosinophilic esophagi-tis’ AND ‘adults’, were used including studies from 1975 to 2012, in English and Spanish written papers. Results: A total of 467 articles were identified in PubMed, where 374 correspond to adults. Eighty percent of the papers were published during the last six years, being mostly case reports or series. Although the pathogenesis is unknown, our review suggests a multifactorial cause, with an altered immune response and genetic component associated to it. At the same time, it was found that adult patients often have a long history of intermittent dysphagia or food impaction. Currently, there is no established consensus for histological diagnosis; however, eosinophilic infiltration of 15 per high power field is accepted. The most commonly used treatment in adults is topical corticosteroids. Although EE is a chronic disease, it does not seem to have a significant impact on morbimortality. Conclusions: Eosinophilic esophagitis is a chronic inflammatory disease with immunoallergic compromise, which requires clinical and histological diagnosis. A multidisciplinary approach to understand its natural history is suggested, thus developing future therapeutic approaches.Key words: Eosinophilic esophagitis, dysphagia, gastro esophageal reflux disease, adults, review.


Estrategia de búsqueda

Se realizó la búsqueda en la base de datos electró-nica PUBMED de estudios publicados desde 1975 a 2012, donde se incluyó todo tipo de artículos; se escogieron aquellos relacionados a adultos mayores de 18 años, y en idiomas inglés y español. Se efectuó la búsqueda bibliográfica electrónica, empleando los siguientes términos MeSH: ‘Eosinophilic esophagitis’ AND ‘adults’. La estrategia inicial de búsqueda identi-ficó 467 artículos, de los cuales 406 fueron excluidos. Se identificaron 61 artículos los cuales fueron anali-zados en detalle, lo que permitió eliminar 25 estudios que no aportaban a los objetivos de la revisión. En la revisión final se incluyeron 36 estudios (Figura 1).

Introducción

La esofagitis eosinofílica (EE) es definida como una enfermedad inflamatoria crónica del esófago, y como un trastorno clínico-patológico. Se caracteriza por una infiltración eosinofílica densa limitada al epi-

telio escamoso esofágico, que cursa con alteraciones estructurales y síntomas clínicos de gran variabilidad, los cuales incluyen disfagia intermitente para ali-mentos sólidos (generalmente en hombres que tiene una predisposición atópica), impactación alimentaria y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) refractario a tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP)1-3.

Históricamente, pacientes adultos con EE frecuen-temente eran diagnosticados con ERGE o anillo de Schatzki, por lo que eran sometidos a diferentes regí-menes terapéuticos lo que retrasaba su adecuado diag-nóstico. Dobbins y Coiss en 1977 describieron el caso de un adulto con espasmo esofágico e historia de ato-pia, considerando una forma extensa de gastroenteritis eosinofílica con compromiso esofágico4. Más tarde, en 1978, en un nuevo reporte realizado por Landres y cols. se describió por primera vez la EE en un adulto con acalasia5. Attwood y cols., en el año de 1993, fueron unos de los primeros autores que consideraron la EE como una entidad clínico-patológica indepen-diente, al realizar la evaluación en 12 adultos jóvenes


122

que presentaban disfagia y eosinofilia intensa de más de 15 eosinófilos por campo de gran aumento (CGA) en el esófago distal, siendo este conteo mucho mayor al encontrado en pacientes con ERGE, y en presencia de características clínicas distintas al ERGE6,7.

Las guías de consenso actuales caracterizan la EE como una enfermedad primaria del esófago, con presencia histológica de más de 15 eosinófilos/CGA en uno o más especímenes de mucosa esofágica, y ausencia de eosinofilia en estómago, intestino delgado y colon. Adicionalmente, se deben excluir otras pato-logías que cursan con eosinofilia esofágica, caracte-rísticas histológicas, clínicas o endoscópicas similares (Tabla 1). Del mismo modo, una respuesta favorable al tratamiento con IBP no excluye el diagnóstico de


REVISIÓNESOFAGITISEOSINOFÍLICA-J.ForeroP.etal.

Figura 1. Diagra-ma de flujo de losestudios identifica-dosenlarevisión.

(467)Estudiosseidentificaronatravésdela

búsquedainicial

(406)Estudiosfueronexcluidospor:inclusióndepoblaciónpediátrica,nodisponibilidadcompletadelestudio,noen

humanos,enidiomadiferenteainglésoespañol

(25)Estudiosfueroneliminadosyaquenoaportabanalosobjetivosdelestudio

(61)Ensayosclínicos:serealizóuna

evaluacióncompleta

(36)Artículosfueronincluidosenlarevisión

Tabla 1. Diagnósticos diferenciales de la esofagitis eosinofílica

Enfermedad por reflujo gastroesofágicoEsofagitis infecciosas (Herpes, candidiasis, hongos) Gastroenteritis eosinofílicaAnillos congénitosEnfermedad de CrohnSíndrome hipereosinofílicoEnfermedades del tejido conectivoPeriarteritisVasculitis alérgicaTumores malignosPenfigoide bullosoEstenosis congénita esofágica Hipersensibilidad a medicamentos

Adaptado de Liacouras, et al.8

esofagitis eosinofílica, al igual que puede coexistir con otras patologías que muestran un monitoreo de pH esofágico anormal2,8.

Los estudios de EE eran prácticamente inexistentes hasta mediados de 1990, sin embargo, durante los últi-mos diez a quince años se ha aumentado el interés en la literatura médica por esta enfermedad emergente, no solo exclusiva de la población pediátrica, sino en la población adulta al evidenciarse un aumento en su incidencia y prevalencia, transformándose así en un importante reto diagnóstico y terapéutico en la pobla-ción adulta9. En este sentido, esta revisión resume la literatura actual que incluye epidemiología, fisiopato-logía, diagnóstico clínico, así como los últimos avan-ces terapéuticos, y se discuten el futuro para nuevas directrices de investigación en población adulta.

Epidemiología descriptiva

La EE es una enfermedad de distribución mun-dial, en la que se han reportado casos en todos los continentes10. Se estiman hasta la fecha, más de 300 estudios publicados de EE en adultos, y el 80% en los últimos 6 años (Figura 2). Sin embargo, los estudios epidemiológicos sobre EE son deficientes, encontrán-dose principalmente publicaciones de informes de casos o series de casos11. Del mismo modo, aunque la prevalencia en adultos ha sido difícil de precisar, se ha estimado un aumento alarmante en la última década, el cual puede ser secundario a un mayor re-conocimiento de la enfermedad en la población y no a un aumento real de su prevalencia1,11.

Figura 2. NúmerodepublicacionesenidiomainglésdelabasededatosPubMedentre1975y2012.

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Straumann y Simon realizaron durante 16 años en el condado de Olten, Suiza, un seguimiento pros-pectivo de adultos con EE, donde observaron que la prevalencia aumentó de 2:100.000 habitantes en el año 1989, a 23:100.000 habitantes en el año 2004, estimando una incidencia de 0,15 casos/10.000 y una prevalencia de 3 por 10.000 habitantes10,12. Adicional-mente, Veerappan y cols., informaron que la preva-lencia de EE fue del 6,5% en pacientes ambulatorios sometidos a endoscopia digestiva13. Este aumento fue consistente al publicado en un estudio realizado en Norteamérica y Europa10. Lo anterior indica que la incidencia podría ser tan alta como la conocida en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Assa´ad y cols., en un estudio retrospectivo rea-lizado en 89 pacientes, sugieren que el 94% de los pacientes que presentan EE son de raza caucásica10. Asimismo, se ha descrito en latinoamericanos, afro-americanos y asiáticos, encontrándose en todos los grupos etarios, incluyendo población pediátrica, ado-lescentes y pacientes entre la tercera y cuarta década de la vida, con una media de 38 años (rango 14-89). Adicionalmente, existe un evidente predominio de pa-cientes de sexo masculino, en una relación de 3:1. En una reciente publicación se estimó que el porcentaje de hombres afectados entre la población estudiada fue 75% en ocho estudios incluidos, donde los pacientes adultos además tenían una predisposición atópica (29 a 65%) y eosinofilia sanguínea entre 5 y 50%10,11,14.

En el caso específico de Colombia, y al igual que en otros países latinoamericanos, la EE es una entidad con estudios epidemiológicos deficientes, encontrán-dose principalmente reportes de casos, los cuales no han sido complementados con ensayos clínicos con-trolados u otros estudios epidemiológicos de mayor evidencia científica. Dado lo anterior, su incidencia real es difícil de estimar; sin embargo, en nuestra experiencia en el servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bo-gotá, esta cifra es aproximada de 1/100.000. La edad de presentación más habitual está entre la segunda y tercera década de la vida, con un significativo predo-minio en el género masculino, antecedente de atopia y alta heterogeneidad de presentación clínica, cuya característica principal es la disfagia. Corticoides y terapia dietética han sido las piedras angulares del tratamiento.

Fisiopatología

Los eosinófilos son células granulocíticas que se originan en la médula ósea, involucradas en la mo-dulación de las respuestas efectoras de la inmunidad innata, que residen predominantemente en tejidos, y en mínima proporción, en sangre periférica con una

relación de 100-300:19. En condiciones fisiológicas, además se localizan en órganos no hematopoyéticos como el tracto gastrointestinal, sin producir daños en los tejidos ni mediar en procesos inflamatorios. A pesar de ello, esta respuesta efectora en ocasiones puede estar inadecuadamente modulada, activando los eosinófilos, que desencadenan procesos inflamatorios y generan así diversos trastornos eosinofílicos. En condiciones patológicas pueden infiltrar diferentes órganos como el esófago, el pulmón (asma bronquial) y la piel (dermatitis atópica), causando daño y disfun-ción a nivel de los mismos.

Los conocimientos actuales acerca de la fisiopato-logía de la EE no están totalmente establecidos. Sin embargo, se postula una etiopatogenia multifactorial determinada por una respuesta inmune alterada, una predisposición genética o exposición ambiental simi-lar2,3,10.

La esofagitis eosinofílica puede ocurrir en forma familiar, sugiriendo una predisposición genética donde hasta 10% de los pacientes tiene un miembro familiar en primer grado con esta enfermedad. Rothenber y cols., plantean que existe una forma familiar de EE con una penetrancia genética autosómica dominante, lo cual podría explicar los casos de EE publicados por Patel SM en tres hermanos con esta condición, o por Meyer GW, de padre e hija con EE, sugiriendo así una posible agregación familiar aún no completamente identificada en la enfermedad2. Sin embargo, otros estudios han expuesto la dificultad en determinar si en esta enfermedad está involucrada una predisposición genética o una exposición ambiental similar1.

La eotaxina es un gen quimio-táctico-eosinófilo es-pecífico promotor clave de la inflamación y el recluta-miento de eosinófilos, el cual es producido por células diferentes que incluyen células reclutadas (eosinófilos, macrófagos) y células residentes (epitelio, fibroblas-tos). El análisis genético del polimorfismo de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphism - SNP) en el gen eotaxina-3 demostró que el SNP 2496 GG en la región 3’ no traducida se encuentra altamente sobre-expresado en pacientes con EE en comparación a individuos sanos y, por lo tanto, en particular este gen se ha asociado como indicador en la predisposición genética de la enfermedad1,15.

Entre los posibles factores que contribuyen a las alteraciones motoras esofágicas están las contrac-ciones de los fibroblastos mediada por eosinófilos, la interferencia en la vía colinérgica, la necrosis axonal y la actuación de las proteínas contenidas en los grá-nulos citoplasmáticos, como lo son la proteína básica principal, la peroxidasa eosinofílica, la proteína catió-nica de eosinófilos; todas con acción citotóxica y que activan la degranulación de mastocitos, y la liberación de histamina y serotonina, que a su vez tienen acción neuronal16.




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Varios estudios sugieren la intervención de un patrón inmunoalérgico, incluso con una correlación mayor a la encontrada en otras patologías como la dermatitis atópica y el asma bronquial. Una reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE es uno de los modelos propuestos, y ésta puede desencadenarse con ciertos componentes alimentarios o aero-alérge-nos. Lo anterior sustentado en que entre 40 a 60% de los pacientes adultos con EE han tenido antecedentes de alergias a alimentos o inhalantes, atopia o eczema, elevación de IgE sérica, eosinofilia sanguínea, y po-sitividad a pruebas cutáneas o de radioabsorbancia alérgica12.

También interviene la inmunidad celular tipo TH2 (relacionada con la expresión de IL-4, IL-5, IL-13 y eotaxina), cuya interacción posiblemente sea un com-ponente necesario para la promoción de inflamación crónica, fibrosis, pérdida de elasticidad esofágica y de sus cambios estructurales irreversibles. La IL-5 es clave para el reclutamiento, proliferación, diferen-ciación y supervivencia de eosinófilos en el esófago, y en modelos experimentales realizados con ratas, la carencia del receptor de IL-5 promueve una reducción de eosinófilos en el tracto gastrointestinal. Por otro lado, la IL-4 ha sido relacionada al desarrollo de la acumulación eosinofílica y en su adherencia a super-ficies endoteliales, mientras que la IL-13 contribuye a la respuesta inflamatoria e hiperreactividad bronquial. Finalmente, la expresión de la eotaxina tiene un papel crucial para el reclutamiento eosinofílico, demostrán-dose niveles esofágicos y sanguíneos elevados en pacientes con EE comparado con personas sanas17.

Aunque la infiltración primaria del esófago podría deberse predominantemente a una respuesta celular tipo TH2, han sido identificadas abundantes células plasmáticas secretoras de IgE dentro del epitelio eso-fágico. Muchos estudios evidencian que la inmunidad humoral dependiente de IgE, principalmente sobre los mastocitos y linfocitos B, tiene un papel importante tanto en la iniciación como en el mantenimiento del infiltrado eosinofílico esofágico18.

La asociación entre la ERGE y la EE no está total-mente dilucidada, respecto de si la ERGE persistente contribuye a generar una lesión esofágica con infil-trado eosinofílico o, por el contrario, la EE conlleva secundariamente a la ERGE. En muchos de los casos puede coexistir la EE y la ERGE y, por lo tanto, una clara distinción entre estos dos trastornos puede ser difícil de establecer16,19.

Existen varios mecanismos mediante los cuales la ERGE puede contribuir a la acumulación de eosi-nófilos en el epitelio esofágico, los cuales son me-diados por la liberación de citoquinas y quimiocinas eosinofilotropas, tales como la interleuquina (IL)-4 e IL-13 con respuesta inflamatoria Th2 mediada. Otros informes sugieren que células endoteliales vasculares

expresan moléculas de adhesión tal como la VCAM-1, la cual es reconocida por ligandos de la superficie celular eosinofílica. Por otra parte, el flujo sanguíneo esofágico es mayor con la exposición anormal de áci-do, lo cual estaría relacionado con un aumento en el reclutamiento de eosinófilos en el epitelio esofágico.

Los eosinófilos secretan sustancias como el factor activador de plaquetas y el péptido intestinal vasoac-tivo, que contribuyen a una reducción de la presión del esfínter esofágico inferior, predisponiendo así a la ERGE por aumento anormal en la exposición a ácido en el esófago distal. Finalmente, el epitelio esofágico normal es impermeable a grandes moléculas como los péptidos, los cuales pueden funcionar como alérgenos si penetrasen en el epitelio. En pacientes con EE el infiltrado eosinofílico causa un daño celular en el epi-telio esofágico, con aumento en la permeabilidad por dilatación de los espacios intercelulares, generando así una mayor susceptibilidad a lesiones en la mucosa esofágica si coexiste con la ERGE20.

Presentación clínica

En la EE se presenta generalmente un amplio nú-mero de síntomas, los cuales pueden variar según la edad del paciente, y donde se observa un aumento en su especificidad a medida que aumenta la edad. En los adultos se presenta clásicamente la disfagia intermi-tente o persistente, episodios de impactación alimen-taria, síntomas de ERGE como pirosis y regurgitación, emesis, dolor abdominal, seguido de otros menos fre-cuentes como dolor torácico y hematemesis. También se han informado síntomas nasosinusales, laríngeos y trastornos del sueño especialmente en pacientes en la cuarta década de la vida1,10,20,21.

En una revisión de la literatura20 se estimó que entre 56 y 88% de los adultos con EE presentan im-pactación alimentaria, siendo muchos de estos episo-dios sostenidos, los cuales requieren una resolución endoscópica inmediata. Desai y cols.22, encontraron que alrededor de 55% de los adultos que presentaron impactación alimentaria fueron diagnosticados con EE por presencia de hallazgos clínico-patológicos consistentes para dicha patología. Además, determina-ron que estos pacientes presentaron disfagia con gran variabilidad de duración, que abarcó desde unos pocos segundos hasta varias horas1,16.

Remedios y cols., encontraron una asociación en-tre la exposición a algunos alimentos y los síntomas esofágicos23. Además, es frecuente que los adultos presenten historia de atopia como asma, alergias y dermatitis atópica. En un estudio realizado por Croese y cols., se encontró que 46% de los adultos con EE presenta historia de atopia, y únicamente 25% alergia a alimentos11.



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Diagnóstico

La EE eosinofílica es una entidad clínico-patológi-ca, por lo tanto, es parte integral para su diagnóstico la evaluación de los aspectos clínicos, así como los criterios histopatológicos y endoscópicos (Tabla 2).

Diferentes expertos en el área determinaron los siguientes criterios diagnósticos para la evaluación de pacientes con sospecha de EE2,24: 1) Cuadro clí-nico sugestivo; 2) Conteo ≥ 15 de eosinófilos/CGA en al menos una biopsia, junto con biopsias gástricas y duodenales normales; 3) Exclusión de entidades diferenciales con similares características clínicas, endoscópicas e histológicas, aunque es pertinente anotar el desafío para distinguir estas condiciones21. En este último criterio, dado que la ERGE se asocia con infiltración eosinofílica, se deben tener estudios histológicos posteriores a 6-8 semanas de tratamiento con IBP administrado dos veces al día, o tener una pH-metría esofágica normal. Del mismo modo, se recomienda obtener al menos cinco biopsias de lo-calización heterogénea, tanto del esófago proximal y distal, para disminuir así el error de muestreo y mejo-rar la sensibilidad diagnóstica, la cual aumenta de 55 a 100% en estas condiciones10,25,26.

Hallazgos endoscópicos

La endoscopia de vías digestivas altas es el examen de elección, tanto diagnóstico como de seguimiento. Sin embargo, el aspecto endoscópico de manera única no es diagnóstico ya que hasta un tercio de los pacien-tes con EE intensa, según lo reportado por Liacouras y cols., presentan un esófago de aspecto normal en-doscópicamente16.

Los hallazgos endoscópicos esofágicos de la EE incluyen más frecuentemente los surcos longitudinales y anillos concéntricos (también denominado esófago corrugado), felinización esofágica o traquealización, que pudiera producirse a causa de la fibrosis dérmica papilar y de la lámina propria por inflamación inmu-nomediada, seguido de otros hallazgos como friabili-dad de la mucosa (papel crepé), atenuación del patrón vascular subepitelial (edema de la mucosa), exudados o placas blanquecinas de abscesos eosinofílicos, las cuales pudiesen ser erróneamente diagnosticados como candidiasis esofágica (Figura 3). Adicionalmen-te, se puede observar estenosis focales o segmentarias y esófagos de pequeño calibre en los casos de mayor gravedad, probablemente como consecuencia de la inflamación eosinofílica crónica, siendo este último uno de los hallazgos principales en los casos de impactación alimentaria. Del mismo modo, estudios previos han sugerido la presencia de anillo Schatzki; sin embargo, aún no se ha demostrado una clara aso-ciación con la EE en adultos8,11,27.

Tabla 2. Características diagnósticas que sugieren esofagitis eosinofílica y enfermedad por reflujo gastroesofágico

Esofagitis eosinofílica Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Síntomas (adultos)

Frecuente:DisfagiaImpactación alimentariaPirosisEmesisDolor abdominalInfrecuente:NáuseasDolor torácico

Frecuente:PirosisDolor abdominalEmesisDisfagiaNáuseasInfrecuente:Dolor torácicoImpactación alimentaria

Histología Infiltración eosinofílica (> 15 eosinófilos/CGA), observada a lo largo de la longitud esofágica (proximal y/o distal)Hiperplasia zona basal DegranulaciónEosinofilia difusa, basal o superficialEspongiosisTejido subepitelialMicroabscesos eosinofílicos (≥ 4 eosinófilos)Fibrosis lámina propria

Leve infiltración eosinofílica (< 5-10 eosinofilos/CGA), generalmente limitada al esófago distalMetaplasia intestinal

Endoscopia Frecuente:Anillos EsofagitisNormal Surcos lineares mucosa en “Papel crepé” Estenosis Eritema Estrechez esofágica Placas blancas Infrecuente:Hernia hiatal ErosionesDisminución de la vascularidadUlceraciones

Frecuente:EsofagitisNormal Hernia hiatal Eritema Estenosis ErosionesAnillos Ulceraciones

Infrecuente:Placas blancas Disminución de la vascularidad Surcos lineares mucosa en “Papel crepé” Estrechez esofágica

Adaptado de Dellon, et. al.,21 Yan, et. al.11. La patología más común que debe distinguirse de la EE es la ERGE. Los síntomas, hallazgos endoscópicos e histológicos aunque pueden ser más específicos en determinada condición, se superponen sustancialmente.

Históricamente, Kelley y Frazer describieron por primera vez la presencia de anillos concéntricos esofá-gicos como causa de disfagia, y más tarde, diferentes series han corroborado este hallazgo, principalmente en varones con historia de larga data de disfagia28. Straumann y cols. informaron que el hallazgo pa-tognomónico para la EE es la lesión en ‘papel crepé’ característica de una mucosa esofágica rígida. Del mismo modo, en otras series, en 60% de los pacien-




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tes se observó por vía endoscópica friabilidad de la mucosa junto con pérdida del patrón vascular, y en 50% de los casos, la presencia de exudados eosinofí-licos29. Los surcos longitudinales y los anillos esofá-gicos tienden a ser los hallazgos más sensibles en el diagnóstico y la presencia de más de un hallazgo es altamente indicativo de EE13. Estos resultados fueron corroborados por Sgouros y cols., en una revisión sistemática de 22 estudios publicados entre los años 1978 a 2005, evaluando los hallazgos endoscópicos en 317 pacientes: los hallazgos más comunes fueron la fragilidad de la mucosa (con el paso del endoscopio) o edema de la mucosa (59,3%), anillos concéntricos (49,2%), estenosis (39,7%), exudados blanquecinos (15,7%), esófago de calibre estrecho principalmente en esófago proximal y medio (5,3%), mientras sólo en 8,8% de los casos se obtuvo una endoscopia normal26.

Histología

El diagnóstico de la EE es, en última instancia, establecido histológicamente, teniendo en cuenta la

presencia de una marcada infiltración eosinofílica esofágica20 (Figura 4). Los hallazgos histológicos, que si bien son bastante característicos de esta entidad en un contexto clínico correcto, no son específicos para su diagnóstico. Entre los hallazgos se incluyen la hiperplasia de células basales, papilomatosis o elongación de papilas, y el edema intercelular o es-pongiosis, los cuales son comunes a cualquier daño celular y no únicamente observados en la EE. Por otro lado, altamente sugestivo de la entidad son el hallazgo del infiltrado inflamatorio intraepitelial de eosinófilos (con un número mayor de 15/CGA) y la degranulación de eosinófilos10. También se ha descrito un aumento del número de mastocitos, presencia de queratinocitos necróticos en la superficie, y fibrosis de lámina propria16. Del mismo modo, puede ser evidente la formación de microabscesos eosinofílicos (definidos como la presencia de 4 o más eosinófilos contiguos en la superficie del epitelio esofágico). Esto último fue valorado en un estudio realizado en 292 pacientes con ERGE, sin encontrar en ninguno de los casos microabscesos eosinofílicos; sin embargo, en los casos de EE, fue un hallazgo que osciló en 25 a 45%9. Estudios complementarios de inmunohistoquímica para la proteína básica mayor (major basic protein-MBP), la cual identifica fácilmente los eosinófilos y las células degranuladas, pueden ser por lo tanto de utilidad diagnostica16.

Desde el punto de vista de los hallazgos histopa-tológicos, se plantea el diagnóstico diferencial con la ERGE y la esofagitis por hipersensibilidad medi-camentosa, entidades donde estos criterios muestran una menor significancia30. La ERGE es la causa más frecuente de aumento de la infiltración eosinofílica, predominantemente en el esófago distal, mientras que este hallazgo a nivel del esófago superior y medio es más característico de EE9. Por otra parte, aunque el grado de eosinofilia y la extensión longitudinal eso-

Figura 4. AparienciahistológicacomúndelasuperficieesofágicaenlaEE.(A)H&E20xMuestrahiperplasiadecélulasbasales,papilomatosis.(B) y(C)H&E40xPresenciadenumerososeosinófilosintraepiteliales.MicrofotografíacortesíadelaDra.RocíoLópezP.(FotografíasoriginalesDepartamentodePatologíaHospitalUniversitarioFundaciónSantaFedeBogotá).

Figura 3. Aspectotípicoendoscópicodelaesofagitiseosinofílica(EE).(A) surcoslongi-tudinales.(B) Formacióndemúltiplesanillostraquealesesofágicosyexudadosblanque-cinos,quereflejaninflamaciónyaltaactividadeosinofílica.(FotografíasoriginalesServicioGastroenterologíaHospitalUniversitarioFundaciónSantaFedeBogotá).

A B



A B C

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fágica es actualmente desconocido para la ERGE, en ésta se observa un menor número de eosinófilos que en diferentes estudios no han superado una densidad eosinofílica de 7-10/CGA20.

Estudios no invasivos

Actualmente se llevan a cabo investigaciones acerca de biomarcadores no invasivos tales como IgE sérico, CD23, eotaxinas, IL-5, y productos de granu-lación eosinofílica16, los cuales serían de gran utilidad diagnóstica futura, ya que permitirían correlacionar presencia de enfermedad, respuesta a tratamiento, gravedad y remisión, lo anterior teniendo en cuenta que la EE es una entidad con una posible asociación de hipersensibilidad e inmunomediada por Th231.

En esta entidad, los niveles de IgE pueden estar elevados, así como también puede existir eosinofilia periférica, que según lo reportado por Baxi y cols., se observa en hasta 67% de los pacientes32. Por otro lado, en la revisión realizada por Arora y cols., de grandes series publicadas en población adulta, la eosinofilia en sangre periférica se encontró en el rango de 5 a 50% de los pacientes, y el aumento de la IgE sérica y la po-sitividad de las pruebas alérgicas cutáneas y de radio-absorbancia alérgica (RAST) varió entre 40-83%9. Sin embargo, actualmente la especificidad y sensibilidad de estas pruebas de laboratorio no están ampliamente validadas y requieren mayores estudios para que su efectividad sea probada en adultos. Adicionalmente, muchas de estas pruebas no son recomendadas para el diagnóstico rutinario de la EE dado su baja disponibi-lidad y alto costo, por lo tanto, es necesario un mayor número de investigaciones para establecer métodos diagnósticos más específicos11.

Tratamiento

Actualmente, no existe un consenso respecto al manejo óptimo de la EE, debiendo tenerse en cuenta factores como la edad del paciente, gravedad e impac-to en la calidad de vida, así como las comorbilidades asociadas a cada individuo. Entre las diferentes moda-lidades terapéuticas administradas únicas, o en combi-nación, están la terapia nutricional, la farmacológica (IBP, corticoides sistémicos y tópicos, Montelukast y agentes biológicos) y la dilatación endoscópica1,14.

Terapia nutricional

Se utilizan tres estrategias nutricionales10,24,27: La primera de ellas es la dieta elemental, en donde los alimentos sólidos son sustituidos por una fórmula pro-

teica de aminoácidos sintéticos con el fin de eliminar todos los posibles alérgenos alimentarios. La segunda es la dieta de eliminación específica, la cual es llevada a cabo bajo la hipótesis de una estrecha relación entre la EE y los trastornos alérgicos, ya que los alérgenos son el estímulo para generar la respuesta inflamato-ria. Por lo tanto, esta dieta se realiza de acuerdo a las pruebas cutáneas prick o pruebas epicutáneas, y los alimentos identificados como alérgenos son posterior-mente reintroducidos de manera individual en la dieta, evaluando progresivamente la respuesta sintomática y la mejoría histopatológica. La tercera es la dieta de eliminación estándar, la cual consiste en evitar empí-ricamente los seis alimentos que más frecuentemente causan una respuesta eosinofílica, que en el orden más probable son la leche, huevos, soya, trigo, nueces y maíz, según lo descrito por Markowitz y Liacouras12.

Straumann y cols., realizaron un estudio en seis adultos con EE, quienes fueron sometidos a una dieta de eliminación específica durante 6 semanas, siendo esta inefectiva ya que los síntomas y hallazgos histo-patológicos se mantuvieron sin cambios1. Por otro lado, Gonsalves y cols., llevaron a cabo la dieta de eliminación estándar en 33 adultos y encontraron que la eosinofilia en esófago distal disminuyó en una me-dia de 36/CGA a 2/CGA, y en el esófago proximal de 50/CGA a 5/CGA, con p < 0,00110. Del mismo modo, Gonsalves y cols., aplicaron una dieta de eliminación a 50 adultos con EE y posteriormente fueron reintro-ducidos sistemáticamente en 20 individuos, logrando una mejoría significativa de los síntomas, hallazgos endoscópicos e histopatológicos, lo anterior indicando una mediación patogénica de alérgenos alimentarios sobre la EE33.

Sin embargo, la mayoría de los estudios publi-cados han sido realizados en población pediátrica, desconociendo con certeza si las dietas elemental o de eliminación específica son eficaces en adultos. Además, dado que la EE es una patología crónica, se pudiera dificultar el cumplimiento de estas terapias, tomando en cuenta su costo y su inadecuada tolerancia en adultos17.

Terapia farmacológica

Aunque hasta el momento no se ha encontrado el tratamiento ideal de la EE, diferentes series indican que la base terapéutica sería el uso de corticoesteroi-des (evidencia grado 2B)24. Los corticoides sistémicos tienen un gran impacto en la esofagitis eosinofílica como lo reportado por Liacouras y cols., donde un estudio retrospectivo en 381 pacientes con EE reporta una mejoría significativa clínica e histológica con el uso de corticoides sistémicos; sin embargo, los sínto-mas recurrieron tras su suspensión16. Al ser la EE una




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entidad de evolución crónica, es necesaria una terapia de mantenimiento, por esta razón la terapia sistémica estaría recomendada únicamente en aquellos episodios agudos o graves, teniendo en cuenta los efectos adver-sos asociados a su administración sistémica.

Los corticoesteroides tópicos han demostrado tener una eficacia comparable respecto de los sistémicos, pero sin sus efectos adversos. El propionato de flutica-sona ha demostrado ser una medida terapéutica eficaz en varias series, al lograr una adecuada respuesta sin-tomática, la desaparición de la infiltración eosinofílica esofágica, facilidad de uso y un adecuado perfil de seguridad9. Un estudio realizado en pacientes adultos con EE y disfagia para sólidos que recibieron trata-miento con esteroides tópicos, reportó alivio sinto-mático completo en un tiempo aproximado de cuatro meses. No obstante, entre 50 a 60% de los pacientes desarrollaron sintomatología recurrente en un período de 12 a 18 meses posterior al tratamiento, y entre los efectos adversos se reportó xerostomía y candidiasis esofágica9. De manera adicional, en relación al pro-pionato de fluticasona en aerosol, existe evidencia clínica que muestra resultados negativos. Alexander y cols., realizaron un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 42 adultos con EE y aunque encontraron una mejoría en la respuesta histológica, ésta no condujo a una respuesta favorable sintomática34. La dosis recomendada en adultos es de 1.760 microgramos/día (4 inhalaciones dos veces al día, 220 microgramos/día por inhalación), con perío-dos de duración cortos que van desde 15 días hasta 3 meses de tratamiento, aunque su duración óptima y la de mantenimiento aún no se han definido comple-tamente11.

Los antagonistas de los leucotrienos (ALT) son sustancias quimio-atrayentes de los eosinófilos. Att-wood y cols., trataron con Montelukast a 8 pacientes, recibiendo dosis iniciales desde 10 mg/día hasta 100 mg/día, junto con una dosis de mantenimiento entre 20 a 40 mg/día. Del total de pacientes, siete mostraron completa mejoría de la disfagia; sin embargo, seis pacientes presentaron recurrencia de los síntomas al disminuir o suspender la dosis, y no se logró una disminución del infiltrado eosinofílico esofágico. El Montelukast necesita ser administrado diariamente, siendo ésta una posible limitante, al tiempo que su eficacia es controvertida en la actualidad10.

Finalmente, la terapia biológica actúa frente a sustancias específicas de la cascada inflamatoria. El Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humani-zado contra la IL-5 que juega un papel principal en la regulación de los eosinófilos1. Straumann y cols., realizaron un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (piloto) en 11 adultos con EE, comparando Mepo-lizumab con placebo, sin obtener una diferencia en la mejoría sintomática en comparación con placebo.

No obstante, se observó una mayor disminución en el recuento eosinofílico esofágico con Mepolizumab versus placebo (67% vs 25%)35. Por otro lado, Garrett y cols., desarrollaron un estudio en cuatro pacientes con síndrome hipereosinofílico, demostrando los efectos benéficos del Mepolizumab (10 mg/kg con intervalos de 4 semanas), tanto en mejoría sintomática y endoscópica como en la disminución del infiltrado eosinofílico, resultados que fueron corroborados por Stein y cols11,12. Aunque parece ser una terapia pro-metedora, es necesario realizar estudios más amplios para evaluar estos efectos a largo plazo junto con el perfil de seguridad.

Terapia endoscópica

Es importante considerar las dilataciones esofági-cas como tratamiento endoscópico, teniendo en cuenta que la extensión de la infiltración eosinofílica a capas profundas del esófago, el proceso inflamatorio crónico y la fibrosis subepitelial asociada pueden producir es-tenosis y disminución de la distensibilidad esofágica, ocasionando disfagia e impactación de alimentos1. Se han realizado algunos reportes de alivio eficaz de la disfagia después de la dilatación, por lo cual esta técnica ha sido propuesta como tratamiento de elec-ción por parte de algunos autores. La mayoría de los pacientes recurren sintomáticamente, en un promedio de 3 a 8 meses después de realizado el procedimiento, ya que esta medida no aborda el proceso inflamatorio subyacente10. Sin embargo, la eficacia a largo plazo de la dilatación esofágica en EE sigue siendo aún investigada.

Dado que en la EE existe un mayor riesgo intrínse-co de desgarro de la mucosa y perforación esofágica, Gupte y cols., indican que la dilatación debería reali-zarse con precaución y bajo una adecuada selección de los pacientes16. Como complicaciones de esta técnica, un estudio reportó dolor retroesternal que requirió analgesia y hospitalización en el 9,3% de los casos, y perforación esofágica en 1,5% de los casos26. Sin embargo, Croese y cols., encontraron desgarro de la mucosa sin ninguna complicación grave en 87% de sus pacientes, sugiriendo que es un procedimiento relativamente seguro36.

Con el fin de minimizar los riesgos, Kaplan y cols., recomiendan la administración de un tratamiento esteroideo tópico, incluso dos meses previos al pro-cedimiento, absteniéndose de realizar dilataciones, eliminaciones de bolo alimenticio e incluso biopsia, ya que pueden plantean un riesgo mayor de perfora-ción16. Sin embargo, es importante llevar a cabo en-sayos clínicos que evalúen la disminución del riesgo de complicaciones en aquellos pacientes sometidos a tratamiento médico previo.



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Pronóstico

Según el informe realizado por Straumann y cols., en 30 pacientes adultos con EE, únicamente en 3% de los casos se evidenció un importante impacto social negativo, la inflamación eosinofílica no progresó al resto del tracto gastrointestinal, ningún paciente murió y todos mantuvieron un adecuado estado de salud; sin embargo, hasta 71% de los adultos requirieron intervención endoscópica por impactación alimen-taria12. Por otra parte, Orenstein y cols., observaron que uno de cada tres pacientes son asintomáticos, sin tratamiento médico11. Remedios y cols., informaron que la inflamación crónica de la EE puede conducir a disfunción de esfínter esofágico inferior y causar reflujo secundario a esta entidad clínica16. Finalmente, se ha encontrado que el infiltrado inflamatorio reduce con el tiempo, lo cual explicaría una menor incidencia en adultos.

Los datos disponibles en la población adulta tien-den a indicar que la EE es una patología benigna, estable, sin un compromiso significativo en la morbi-mortalidad. No obstante, debido al persistente estado inflamatorio se convierte en una entidad recidivante, que a largo plazo afectará la motilidad, generando obstrucción mecánica. Sin embargo, Straumann y cols., indican que la EE no evidencia ser un potencial maligno para cáncer9. Por otra parte, Furuta y cols., sugieren que son necesarios estudios prospectivos a largo plazo para descartar totalmente esta asociación2.

Conclusiones

La EE es una enfermedad clínico-patológica emergente y cada vez más reconocida en la población adulta. El número de publicaciones ha aumentado mundialmente en la última década ya que los médicos están reconociendo más ampliamente esta entidad.

Con la evidencia disponible, entre los síntomas que más frecuentemente se reportan está la disfagia, generalmente presente en hombres con predisposición atópica, y la impactación alimentaria. En los pacientes con sospecha de EE debe solicitarse una endoscopia digestiva alta para obtener una adecuada visualización y toma de múltiples biopsias esofágicas, indepen-dientemente de los hallazgos macroscópicos. Es por esto que los endoscopistas deberían tener en cuenta la importancia de ello ante un cuadro clínico sugestivo, ya que hasta 10% de los casos de EE pueden presentar un aspecto endoscópico normal14.

El diagnóstico y tratamiento precoz pueden pre-venir potenciales complicaciones como fibrosis y estenosis esofágica. Entre las múltiples opciones terapéuticas, las dietas de eliminación en la población adulta parecen ser inadecuadas dada una pobre ad-

herencia. Los esteroides tópicos, hasta el momento, indican ser el tratamiento de elección por ser eficaces y seguros sin los claros efectos adversos de los corti-coides sistémicos; por otro lado, los beneficios de los antihistamínicos y el Montelukast aún son controver-siales3. Recientemente, la terapia biológica parece ser benéfica, pero aún se necesita confirmarse su eficacia.

En los diferentes estudios que han evaluado la EE se han empleado criterios subjetivos para valorar la respuesta terapéutica, y no existen criterios objetivos que se hayan desarrollado con este fin. Creemos ne-cesaria la realización de ensayos clínicos controlados y multicéntricos que permitan evaluar la eficacia de las diferentes medidas terapéuticas junto con análisis de costo-efectividad, teniendo en cuenta que hasta el momento, la mayoría de las publicaciones son informes de casos o series11. Del mismo modo, un consenso diagnóstico mejoraría el desarrollo de in-vestigaciones futuras, teniendo en cuenta que entre los diferentes casos publicados existe una heterogeneidad en la determinación de puntos de corte de infiltración eosinofílica, que oscilan entre 15/CGA a > 30/CGA, lo anterior afectando no solo los datos epidemioló-gicos, sino los criterios de respuesta terapéutica. Del mismo modo, no existe homogeneidad en los estudios histológicos respecto a la localización de la muestra esofágica proximal o distal, generando así un factor de confusión en el diagnóstico de entidades diferen-ciales. Asimismo, existe la necesidad de consolidar las recomendaciones terapéuticas en cuanto a duración y dosis, las cuales deben ser individualizadas con base en la gravedad de la enfermedad3.

Como hemos mostrado en esta revisión, muchas preguntas siguen sin respuesta a pesar de las recientes investigaciones. Por lo tanto, creemos fundamental un enfoque multidisciplinario entre gastroenterólogos, otorrinolaringólogos, patólogos e inmunólogos con el fin de comprender mejor la historia natural de la EE, desarrollando así estrategias diagnósticas segu-ras y eficaces, especialmente identificando nuevos enfoques terapéuticos de mantenimiento y control de las complicaciones a largo plazo, las cuales son áreas interesantes de futura investigación.

Resumen

Introducción: La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad clínico-patológica primaria del esófa-go, caracterizada por infiltración eosinofílica densa y actualmente identificada como una entidad emergente a nivel mundial, capaz de producir disfagia e impacta-ción alimentaria en adultos. Objetivo: Revisión de la literatura y análisis de la evidencia actual de EE en el adulto. Metodología: Se realizó una búsqueda elec-trónica en PubMed para identificar literatura relevante sobre epidemiología, patogenia, presentación clínica,




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diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Se utilizaron los términos MeSH: ‘Eosinophilic esophagitis’ AND ‘adults’, incluyendo estudios publicados desde 1975 a 2012, en idiomas inglés y español. Resultados: Un to-tal de 467 artículos se identificaron en PubMed, donde 374 corresponden a adultos. Durante los últimos seis años se publicó el 80% de ellos, siendo en su mayoría informes de casos o series de casos. Aunque la patoge-nia es desconocida, la presente revisión sugiere que es multifactorial, con alteración de la respuesta inmune y componente genético. Se encontró que los pacientes adultos presentan frecuentemente una larga historia de disfagia o impactación alimentaria. Actualmente, no existe un consenso establecido para el diagnóstico

histológico, sin embargo, la infiltración eosinofílica de 15/campo de gran aumento es aceptada. El tra-tamiento más comúnmente indicado en adultos son los corticoesteroides tópicos. Aunque la EE es una patología crónica, no parece impactar significativa-mente la morbimortalidad. Conclusiones: La EE es una enfermedad inflamatoria crónica con compromiso inmunoalérgico, que requiere un diagnóstico clínico e histológico. Se sugiere un enfoque multidisciplinario con el fin de comprender su historia natural, desarro-llando así futuros enfoques terapéuticos.

Palabras clave: Esofagitis eosinofílica, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, adultos, revisión.

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Casos Clínicos

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1SeccióndeGastroenterología,DepartamentodeMedicinaInterna,HospitalClínico

UniversidaddeChile.Santiago,Chile.

Conflictodeintereses:Noexistenconflictosdeinteresesenelpresenteartículo.

Recibido:4deabrilde2013


Correspondencia a:Dr.PabloMuñoz

SecciónGastroenterología,HospitalClínico

UniversidaddeChile,SantosDumont

999,Independencia,Santiago,Chile.

Teléfono:(+562)29788350

E-mail:[email protected].

Hemorragia digestiva alta secundaria a necrosis esofágica aguda

Macarena Gompertz G.1, Paola Yunge B.1, Pablo Muñoz D.1 y M. Ester Bufadel G.1

Upper gastrointestinal hemorrhage secondary to acute esophageal necrosis

Acute esophageal necrosis is a rare entity characterized by the presence of necrosis in the distal esophagus that ends abruptly at the gastroesophageal junction. Its etiology is ischemic and occurs mainly in patients with comorbidities, with a mortality approaching 30%. We describe the case of a 78 year-old female with history of hypertension, diabetes, cholangiocarcinoma and recent venous thrombosis in both legs, in anticoagulant treatment, presenting with an episode of upper gastrointestinal bleeding. At endoscopy esophageal necrosis was observed from 25 cm until gastroesophageal junction, also hiatal hernia, erosive duodenitis and duodenal ulcer. Patient had a poor outcome and died 48 h after onset.Key words: Acute esophageal necrosis; upper gastrointestinal hemorrhage; endoscopy.


Introducción

La necrosis esofágica aguda o esófago negro es una entidad poco frecuente, caracterizada por la presencia de necrosis en el tercio distal del esófago que termina abruptamente a nivel de la unión gastroesofágica. Se presenta habitualmente como hemorragia digestiva alta (HDA) en pacientes con múltiples comorbilida-des.

Analizamos el caso de una paciente que presentó HDA y que en la endoscopia evidenció necrosis esofá-gica aguda, y realizamos una revisión del tema.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino, 78 años, con antece-dentes de hipertensión arterial, diabetes, colangio-carcinoma diagnosticado 4 meses antes del ingreso y trombosis venosa profunda reciente de extremidades inferiores, en tratamiento anticoagulante. En control con cirugía se define manejo paliativo por extensión del tumor y comorbilidades. Evoluciona con síndrome anémico y dolor asociado a necrosis de tercer y cuarto ortejo bilateral, por lo que se hospitaliza para estudio y transfusión de glóbulos rojos en el servicio de Gas-troenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. El estudio de laboratorio demostró: hemato-crito 20%; hemoglobina 6,2 g/dL; volumen corpuscu-lar normal; leucocitos 11.300/uL; plaquetas 190.000/uL; bilirrubina total 0,7 mg/dL; GOT 26 UI/L; GPT

22 UI/L; GGT 112 UI/L; FA 163 UI/L; creatininemia 0,9 mg/dL; ferritina, niveles de vitamina B12 y ácido fólico normales. La endoscopia digestiva alta muestra mucosa esofágica normal, presencia de hernia hiatal y gastropatía erosiva de fondo gástrico; duodeno sin lesiones (Figura 1).

Se transfunde 2 unidades de glóbulos rojos, y luego la paciente es evaluada por cirujano vascular, quien establece el diagnóstico de ateroembolismo en orte-jos y se indica tratamiento con aspirina© y estatinas. Dado que el manejo paliativo ya se ha definido y que la paciente se encuentra estable, se indica analgesia y manejo ambulatorio. Reingresa 13 días después por cuadro de hematemesis y melena, evidenciándose so-porosa, taquicárdica, normotensa y pálida. Los exáme-nes de laboratorio demostraron: hematocrito 23,9%; Hb 7,2 g/dL; leucocitos 16.500/mm3; plaquetas 90.000/mm3; creatinina 0,7 gr/dL; bilirrubina total 1,2 mg/dL; FA 259 UI/L; GGT 55 UI/L; GOT 54 UI/L; GPT 51 UI/L; sodio 122 mEq/L; potasio 5,2 mEq/L. La endoscopia digestiva alta es normal hasta los 25 cm, desde allí se observa una mucosa de coloración negra, con evidencia de sangrado que se extiende has-ta el cambio de epitelios a 30 cm, desde donde existe mucosa sana; impresión hiatal a 38 cm, conformando una gran hernia hiatal (Figura 2). En el estómago se observan restos de sangre y no presenta lesiones evi-dentes. Bulbo duodenal con mucosa negra distribuida en parche, con úlcera cubierta por fibrina. En la unión con la segunda porción del duodeno se observa gran úlcera por cara anterior, con fibrina (Figura 3). No se

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Casos Clínicos


HDASECUNDARIAANECROSISESOFÁGICAAGUDA-M.GompertzG.etal.

Figura 3. Endoscopia digestiva alta quemuestra bulbo duodenal conmucosadecoloraciónnegruzcadistribuidaenparche,conúlceracubiertaporfibrina(A);enlauniónconlasegundaporcióndelduodenoseobservagranúlceraporcaraanterior,confibrina(B).

Figura 1.Endoscopiadigestivaaltaquemuestralamucosaesofágicanormal(A),lapresenciadeunaherniahiatal(B),ygastropatíaerosivadefondogástrico(C).Elduodenoseobservasinlesiones(D).

Figura 2.Endoscopiadigestivaaltaquemuestramucosaesofágicanormalhastalos25cm(A),desdeallímucosadecoloraciónnegra,conevidenciasdesangrado,queseextiendehastaelcambiodeepiteliosa30cm(B)y(C),desdedondeseobservamucosasanayunagranherniahiatal(D).

toman biopsias debido a las condiciones generales de la paciente y el antecedente de anticoagulación.

La paciente evoluciona en malas condiciones, fallecien-do a las 48 h de ingreso.

Discusión

La necrosis esofágica aguda o esófago negro fue des-crita por Goldenberg y cols., en 1990. Es una patología poco frecuente, con una prevalencia de 0,01 a 0,2% en endoscopias. Se caracteriza por la presencia de mucosa esofágica de color negra, en forma circunferencial, que compromete el esófago distal y termina abruptamente en la unión gastroesofágica1-3. El esófago distal siempre se encuentra comprometido, y frecuentemente los pacientes presentan extensión proximal. En la literatura se describe compromiso de dos tercios distales del esófago en más de 30% de los casos, y compromiso difuso en 50%4,5.

Es más frecuente en varones, y aunque puede presentar-se a cualquier edad, la mayor incidencia se observa entre los 60 y 70 años. Habitualmente se observa en pacientes con múltiples comorbilidades, principalmente diabéticos, hipertensos, cardiópatas, alcohólicos y en pacientes con patología neoplásica, cardiovascular, insuficiencia renal o frente a situaciones como inestabilidad hemodinámica u obstrucción al vaciamiento gástrico1,6-8.

La etiología de la necrosis esofágica aguda es multifac-torial; en ella participan factores isquémicos que explican el compromiso del tercio distal del esófago debido a que es el segmento menos vascularizado, además de altera-ciones en la barrera mucosa y daño por reflujo de ácido gástrico9,10.

Se presenta clínicamente como HDA con hematemesis y/o melena en más de 85% de los casos. Con menor fre-cuencia se manifiesta con epigastralgia, disfagia o síndro-me anémico en el contexto de un paciente con múltiples comorbilidades1-3,11.

El diagnóstico se realiza por endoscopia digestiva alta en la cual se aprecia la coloración oscura, circunferencial del esófago, con o sin exu dados, que compromete el ter-cio distal, pudiendo extenderse proximalmente, pero con terminación abrupta en la unión gastroesofágica. Otros hallazgos endoscópicos observados son duodenitis, úlce-ras duodenales hasta en 25% de los casos y signos de mal vaciamiento gástrico4,10,12.

Las biopsias de esófago permiten confirmar el diagnós-tico mediante la presencia de necrosis en la mucosa y sub-mucosa. En el tejido histológico se observa necrosis inten-sa, inflamación y destrucción parcial de fibras musculares, junto a trombosis y destrucción de capilares. La biopsia constituye un apoyo al diagnóstico clínico y endoscópico, sin embargo, no es requisito1,4,13. El diagnóstico diferencial debe considerar la presencia en esófago de melanosis, melanoma, acantosis nigricans e ingesta de carbón; el antecedente de ingesta de cáusticos excluye el diagnóstico

Casos Clínicos

134

de necrosis esofágica aguda1-3,14.El tratamiento de esta patología se basa principal-

mente en medidas de soporte, dado que no existe un tratamiento específico. El manejo considera reposo digestivo, hidratación, soporte nutricional y compen-sación de las patologías de base. Está indicado el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) para disminuir la secreción ácida y sucralfato para proteger la mucosa esofágica. No se recomienda el uso profi-láctico de antibióticos, sino sólo frente a la sospecha de infección1,2,14,15.

El pronóstico depende del estado general del pa-ciente, con una mortalidad cercana a 30% relacionada principalmente con las comorbilidades. La mortalidad debida específicamente a la necrosis esofágica es me-nor (6%). Los pacientes que sobreviven presentan en su mayoría una buena evolución, con resolución de la necrosis que comienza a apreciarse a partir de las 48 a 72 h, demostrada en estudios que han realizado revisión endoscópica de estos pacientes1-3. En cuanto a las complicaciones, la más frecuente es la estenosis esofágica que se presenta en 10 a 15% de los casos. El 5,7% de los pacientes desarrolla mediastinitis; la perforación esofágica es poco habitual, menor de 7%, y se produce cuando la necrosis compromete toda la pared del esófago2,14,15. En el caso de nuestra paciente,

evolucionó en malas condiciones generales, fallecien-do a las 48 h, debido principalmente a sus múltiples comorbilidades, según lo descrito en la literatura.

Resumen

La necrosis esofágica aguda es una entidad poco frecuente, caracterizada por la presencia de necrosis en el tercio distal del esófago que termina abrupta-mente a nivel de la unión gastroesofágica. Su etiología es principalmente isquémica y se presenta en pacien-tes con comorbilidades, con una mortalidad cercana a 30%. Se describe el caso de una paciente de sexo femenino de 78 años, con antecedentes de hiperten-sión arterial, diabetes, colangiocarcinoma y trombosis venosa profunda reciente de extremidades inferiores, en tratamiento anticoagulante, que presenta episodio de hemorragia digestiva alta. En la endoscopia se ob-serva necrosis esofágica desde los 25 cm de la arcada dentaria hasta la unión gastroesofágica, hernia hiatal, duodenitis erosiva y úlcera duodenal. La paciente evo-luciona en malas condiciones generales, falleciendo a las 48 h de evolución.

Palabras clave: Necrosis esofágica aguda; hemo-rragia digestiva alta; endoscopia.

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HDASECUNDARIAANECROSISESOFÁGICAAGUDA-M.GompertzG.etal.

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Casos Clínicos

1SeccióndeGastroenterología,DepartamentodeMedicinaInternaUniversidaddeChile,HospitalClínicoSanBorjaArriarán,Santiago,Chile.2ServiciodeRadiología.3ServiciodeCirugía.4ServiciodeGastroenterología,ClínicaLasCondes,Santiago,Chile.

Recibido:30dejuniode2013Aceptado:3deagostode2013

Correspondencia a:Dra.MacarenaHeviaL.HospitalSanBorjaArriaránSantaRosa1234,InstitutoChilenoJaponésdeEnfermedadesDigestivas,segundopiso,Santiago,Chile.Tel.:(+569)95394670E-mail:[email protected]

Pancreatitis autoinmune tipo 1: revisión a partir de un caso clínico

Macarena Hevia L.1, Andrés O´Brien S.2, Mario Ferrario B.3 y Rodrigo Quera P.4

Autoimmune pancreatitis type 1. Case report and review of the literature

Introduction: Autoimmune pancreatitis (AIP) is one of the etiologies of chronic pancreatitis, which is classified in two subtypes: type 1 that is part of a fibroinflammatory systemic disease associated with IgG4; and type 2, confined to pancreatic tissue without IgG4 association. Both forms typically present as abdominal pain associated with obstructive jaundice. Radiologically it is characterized by diffuse or focal enlargement of the pancreas, becoming essential to differentiate from pancreatic cancer. Case report: We report the case of a 74 year-old patient who presented obstructive jaundice and abdominal pain, images with diffusely increased pancreatic volume and elevated serum IgG4. She was treated with prednisone with an excellent clinical and laboratory response. Conclusion: AIP is a disease with high clinical suspicion, well-established diagnostic criteria and standardized treatment, showing a high rate of response to treatment of first and second line. AIP pancreatitis diagnosis should be considered facing over patients with acute pancreatitis, chronic pancreatitis or pancreatic cancer.Key words: Autoimmune pancreatitis, IgG4, lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, idiopathic duct centric pancreatitis, chronic pancreatitis.


Introducción

En 1961, Sarles y cols1 describen por primera vez una pancreatitis esclerosante asociada a hipergamaglo-bulinemia. Posteriormente descrita como pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica, asociada a IgG4 y esclerosante sensible a esteroides. En 1995, Yoshida y cols., la describen como pancreatitis autoinmune (PAI) asociada a otros fenómenos inmunológicos, principalmente a síndrome de Sjögren2. Actualmente, la PAI se considera como parte de una enfermedad sistémica fibroinflamatoria asociada a IgG43, basada en criterios clínicos, histológicos, serológicos e ima-genológicos. Respecto a su epidemiología, existen es-casos artículos, principalmente asiáticos, que estiman la prevalencia en 0,8/100.000 habitantes4.

En el año 2011 se publica el Consenso Internacio-nal de PAI3, describiendo dos subtipos. Ambos con una respuesta excepcional a corticoterapia, cada una con una histología característica, definiendo la tipo 2 como enfermedad limitada al páncreas y sin relación con IgG42.

La presentación clínica es altamente variable, des-tacando la presencia de ictericia obstructiva silente asociada a aumento de volumen pancreático difuso o focal, haciendo indispensable el diagnóstico diferen-cial con cáncer de páncreas3.

Presentamos el caso de una paciente con diagnós-tico de PAI, el primer caso publicado en Chile de PAI asociada a IgG4.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino, de 74 años, con antece-dentes de hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2. Consulta por cuadro de 2 semanas de ictericia progresiva y coluria asociada a epigastralgia no urente y baja de peso de 5 kg. Al examen físico destaca signo de Curvoisier-Terrier (+).

En exámenes de laboratorio destacan pruebas hepá-ticas con hiperbilirrubinemia de predominio directo y patrón colestásico, elevación de enzimas pancreáticas y parámetros inflamatorios (Tabla 1). Las imágenes permiten concluir dilatación de vía biliar intra y ex-trahepática asociada a hidrops vesicular y páncreas aumentado de tamaño en forma difusa, con signos in-flamatorios iniciales a nivel de la cola, contorno liso y leve aumento de la densidad del tejido adiposo adya-cente (Figuras 1-5). Niveles plasmáticos de IgG4 962 mg/dL (valor normal 3-201) y CA 19-9 181 UI/mL.

Se inicia prednisona 40 mg/día, presentando no-toria respuesta clínica y de laboratorio a los 7 días, desapareciendo el dolor abdominal y prurito, dismi-

Casos Clínicos


PANCREATITISAUTOINMUNE-M.HeviaL.etal.

Tabla 1. Exámenes de laboratorio

Fecha 26.03 27.03 29.03 01.04 09.04 16.04 25.04 27.05Albuminemia (g/dL) 3,9 4,0 4,4

Bilirrubina total (mg/dL) 11,50 10,2 10,7 7,9 3,40 2,0 1,4 0,6

Bilirrubina directa (mg/dL) 8,9 8,2 7,8 5,5 1,7 1,1 0,3

Deshidrogenasa láctica (UI/L) 298 321 211

Fosfatasas alcalinas (UI/L) 642 512 537 610 289 164 118 65

Transaminasa oxaloacética (UI/L)

244 223 240 196 99 39 23 22

Transaminasa pirúvica (UI/L) 302 256 260 255 80 34 24

Amilasa (UI/L) 164 168 69Lipasa UI/L) 322 334 74Gama glutamil transpeptidasa (UI/L)

933 817 753 920 372 187 99 37

Proteína C reactiva (mg/L) 13 8 14

Paciente inicia tratamiento esteroidal el 04.04.2013. Las fechas corresponden al día y mes, ya que la evolución del caso clínico se desarrolla durante el año 2013.

Figura 1.Ecografíaabdominal.Seobservadilatacióndevíabiliarextrahepáticaconuncalibrede10mm(flecha).

Figura 2. Corteaxialdetomografíacomputada(TC)deab-domenypelvisconcontraste.Seobservapáncreasprominente(flecha) asociado a dilatación de la vía biliar, que presentarefuerzoparietal(flechapequeña).

Figura 3.Corteaxialdetomografíacomputada(TC)deabdo-menypelvisconcontraste,dondeseobservaprominenciadelacabezapancreática(flecha).

Figura 4.Reformateocoronaldetomografíacomputada(TC)deabdomenypelvisconcontraste,quemuestraprominenciadecabezaycuerpopancreático(flecha)asociadoadilatacióndelavíabiliarintrayextrahepática(flechapequeña).

nuyendo la bilirrubina total de 11,5 mg/dL a 2,0 mg/dL, fosfatasas alcalinas de 642 UI/L a 164 UI/L, GOT de 244 UI/L a 39 UI/L y GPT 302 UI/L a 80 UI/L (Tabla 1). Los esteroides se disminuyen de manera progresiva (5 mg/semanal) desde las 4 semanas y se controla con reso-nancia magnética (RM) abdominal, mostrando regresión prácticamente completa de los signos inflamatorios a ni-

137

Casos Clínicos

Figura 5.SecuenciaT2coronaldeRMdeabdomenconcontraste.Seobservapáncreasprominenteasociadoadilatacióndelavíabiliarintrayextrahepática(flecha).

Figura 6.SecuenciaT2coronaldeRMdeabdomenconcontraste.Vía biliar presenta calibre normal y páncreas de tamaño normal(flecha).

Figura 7. SecuenciaT2axialdeRMdeabdomenconcontraste.Cabezapancreáticadetamañonormal(flecha).

Figura 8.SecuenciaT2axialdeRMdeabdomenconcontraste.Cuerpopancreáticodetamañonormal,condiscretoaumentodeseñalenformadifusa(flecha).

Figura 9. Gráficodeexámenesdefunciónhepática.

vel del páncreas y un discreto engrosamiento parietal vesicular residual (Figuras 6-8). El último control con pruebas hepáticas a las siete semanas de tratamiento muestra una normalización de todos los valores (Tabla 1 y Figura 9).

Discusión

La PAI debe ser considerada como diagnóstico diferencial de pancreatitis aguda, crónica y cáncer de páncreas. Se estima que hasta 11% de las pancreatitis crónicas y 5% de las piezas operatorias de cáncer pancreático5 corresponden a PAI. La edad de presen-tación es variable, desde los 14 a los 77 años de edad, presentando un peak en la séptima década6. Nuestra paciente tiene 74 años.



24/03/13 07/04/13 21/04/13 06/05/13 19/05/13 02/06/13

1.000

800

600

400

200

0

Bilirrubinatotal Fosfatasasalcalinastotales

Transaminasaoxaloacética

Transaminasapirúvica

Gamaglutamiltranspeptidasa

MarcadorCA19-9

Casos Clínicos

138

La fisiopatología es desconocida, pero por su ex-cepcional respuesta a corticoterapia se plantea una etiología autoinmune. Hallazgos histológicos de lin-focitos T CD4(+) y CD8(+) en biopsias apoyan esta teoría, sintetizando interferón-γ e iniciando la cascada inflamatoria intracelular .

Existen asociaciones genéticas e inmunológicas sin un rol fisiopatológico claro7. Se desconoce si la relación con IgG4 plasmática e intracelular juega un rol patogénico o es sólo un epifenómeno7. Estudios japoneses en PAI tipo 1 han descrito la asociación con antígenos HLA DRB1*0405 y DQB1*04018. También se ha planteado mimetismo molecular con Helicobac-ter pylori en individuos predispuestos9.

Se distinguen 2 subtipos establecidos en el Consen-so Diagnóstico del año 20113; la tipo 1 o pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria, parte de una enfer-medad sistémica fibroesclerosante asociada a IgG4; y

la tipo 2 o pancreatitis idiopática de ducto central que no está asociada a IgG4 (Tabla 2). La mayoría de las publicaciones hasta la fecha se basan en PAI tipo 1. Nuestro caso se trata de una paciente con PAI tipo 1 con IgG4 (+). En un artículo nacional, Muñoz y cols., incluyeron 10 pacientes con diagnóstico de PAI, no diferenciando el subtipo y midiendo IgG4 en un caso, resultando negativa10.

En cuanto al cuadro clínico, la presentación es variable desde hallazgos de laboratorio de rutina con enzimas pancreáticas elevadas hasta un cuadro de dolor abdominal grave. Sin embargo, la presentación como pancreatitis aguda o abdomen agudo es poco co-mún y obliga a sospechar un diagnóstico alternativo. La presentación más frecuente (hasta 70%) es ictericia silente, como nuestra paciente.

Hasta 50% de los pacientes presentan diabetes me-llitus 2, como debut o acentuación de su enfermedad previa. Un porcentaje indeterminado mejora su diabe-tes con el tratamiento esteroidal11. En nuestra paciente la diabetes no se vio afectada.

La PAI sin tratamiento a largo plazo puede llevar a una atrofia pancreática y fibrosis, haciéndola indistin-guible de otras formas de pancreatitis crónica12.

Otro aspecto importante en el diagnóstico es iden-tificar si existe compromiso de otros órganos, siendo un criterio diagnóstico en algunos algoritmos3 (Tabla 2). En orden de frecuencia pensaremos en vía biliar proximal, glándulas salivales, retroperitoneo, órbi-tas, papila duodenal, linfonodos, parénquima renal,

vesícula biliar y gástrico13. En nuestro caso existía compromiso vesicular imagenológico. El compromiso extrapancreático nos permite biopsias más accesibles, como adenopatías periféricas o papila duodenal. Este mejora con el tratamiento y nos ayuda a monitorizar la terapia, pero es importante recalcar que puede ser asincrónico con la respuesta pancreática.

El acrónimo HISORt (histología, imágenes, serolo-gía, otros órganos involucrados, respuesta a tratamien-to), acuñado por Clínica Mayo, es útil en recordarnos los elementos necesarios para el diagnóstico.

Respecto a la histología, los tres pilares fundamen-tales son inflamación, fibrosis y cambios vasculares. Aunque la presencia de infiltrado lifoplasmocitario periductal e inflamación celular estromal es común a ambos tipos de PAI, existen alteraciones histológicas características de cada subtipo (Tabla 3). De acuerdo a la histología podremos diferenciar entre tipo 1, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria o LPSP (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis) y tipo 2, pancreatitis idiopática de ducto central o IDCP (idio-pathic duct centric pancreatitis)2.

En relación a los marcadores serológicos, se han descrito IgG4 plasmática, anticuerpos anti-anhidrasa carbónica II y anticuerpos anti-lactoferrina5. El últi-mo consenso recomienda sólo la medición de IgG43,

Tabla 2. Subtipos de Pancreatitis autoinmune

Tipo 1 Tipo 2Sexo H > M H=MDistribución Oriente (Asia) OccidenteComportamiento Sistémica Limitada al páncreasHistología requerida para el diagnóstico No siempre Sí

IgG4 plasmática elevada Casi siempre NoCompromiso de otros órganos Sí NoRespuesta a esteroides Sí SíRecaída Probable NoAsociación con EII * Escasa Fuerte

Adaptada de Aravind Sugumar, Diagnosis and Management of Autoimmune Pancreatitis2. *Enfermedad inflamatoria intestinal.

Tabla 3. Hallazgos histológicos PAI tipo 1 y 2

Tipo 1 (LPSP o Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis)

Tipo 2 (IDCP o Idiopathic duct centric pancreatitis)

Infiltrado linfoplasmocitario denso periductal (linfocitos T CD4 y CD8)

Infiltrado linfoplasmocitario periductal dominante

Fibrosis densa difusa (storiform fibrosis)

Infiltrado denso de neutrófilos periductal que lleva a destrucción de los ductos

Presencia de células IgG4 (+) > 10/campo de alto aumento

GEL: granulocyte epithelial lesion, patognomónica

Flebitis obliterativa (compromiso de pequeño y mediano vaso, inflamación perivenular, destrucción de pared y obliteración del lumen)

Vasculatura respetada



139

Casos Clínicos

como se hizo en nuestro caso. Estudios iniciales señalaban una sensibilidad de este marcador mayor del 95% para PAI, pero estudios recientes la han es-timado sólo en 70%13, 14. Los niveles de IgG4 pueden estar elevados en 5% de la población normal y en 7 a 10% de los pacientes con diagnóstico de cáncer de páncreas17. Elevaciones sobre 2 veces el límite su-perior normal son altamente sugerentes de PAI, más que su valor absoluto2,5. Los niveles de IgG4 no son útiles para el seguimiento de estos pacientes, especial-mente en la etapa de tratamiento en que son erráticos y fluctuantes por la corticoterapia2. En nuestro caso, el seguimiento fue realizado con la evolución de los síntomas, pruebas hepáticas, CA 19-9 e imágenes.

Si bien las imágenes radiológicas no hacen el diag-nóstico de certeza, forman parte fundamental de los criterios diagnósticos de PAI y son piedra angular en este proceso, siendo fundamental la colaboración del radiólogo, como fue en nuestro caso, donde las altera-ciones radiológicas de la RM de abdomen permitieron plantear el diagnóstico. Es necesario tener en cuenta la variabilidad de las imágenes en relación al grado de inflamación y fibrosis del tejido pancreático.

Los hallazgos cardinales de PAI en imágenes de TC y RM de abdomen son: 1. Aumento del volumen pancreático, focal o difuso,

con pérdida de sus bordes y de la estructura lobu-lar, denominado páncreas en “salchicha”, presente en 40 a 60% de los casos16.

2. Hipocaptación de contraste en fase arterial en el páncreas afectado, menor que la del tejido pancreático normal, con captación tardía en fase portal, presente hasta en 90%17.

3. Presencia de cápsula o halo hipointenso peripan-creático en 12 a 40%18.

Hasta en 40% encontraremos el hallazgo de una masa pancreática o PAI focal5, más frecuente en la ca-beza pancreática, haciéndose indispensable diferenciar de un cáncer pancreático, que imagenológicamente se acompañará de mayor compromiso de la grasa peripancreática y linfonodos regionales. En el caso de PAI con aumento de volumen difuso, el diagnóstico diferencial más importante será el linfoma pancreáti-co. Por último, en el caso de una PAI con compromiso de vía biliar proximal el diagnóstico diferencial será con colangiocarcinoma. En los casos en que PAI evo-luciona hacia la cronicidad, podemos encontrar atrofia segmentaria o difusa.

Otros hallazgos imagenológicos son el aumento de densidad inflamatorio de la grasa peripancreática, mínimo, y el compromiso del Wirsung con estenosis difusa con dilatación proximal mínima o ausente19.

Respecto al compromiso de vía biliar, no se ha estandarizado la técnica para su evaluación, siendo válidas la colangiorresonancia magnética y/o colan-

giopacreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). En estos casos visualizaremos la ausencia de arborización ductal normal, estenosis coledociana intrapancreática, estenosis y dilatación de vía biliar intra y extrahepá-tica similar a la colangitis esclerosante primaria y engrosamiento de la pared ductal con hipercaptación de contraste20.

El papel de la endosonografía es principalmente en el diagnóstico histológico. La punción con aguja fina es indispensable para descartar cáncer de páncreas, pero para efectuar el diagnóstico, la biopsia debe ser tomada con aguja core3. A diferencia de la PAI tipo 2, en la tipo 1 no es indispensable el diagnóstico histológico3.

Existen múltiples criterios diagnósticos destacando los criterios HISORt de Clínica Mayo (2006), de la Sociedad Japonesa del Páncreas (2002 y revisados el 2006) y los criterios de Kim del Asian Medical Center de Korea (2006). Sin embargo, los criterios utilizados en la actualidad son los del Consenso de la Asociación Internacional de Pancreatología, publicados el año 20113 (Tabla 4A y 4B).

El manejo actual está basado en series retrospec-tivas y opiniones de expertos. Debido a que ambos tipos de PAI responden favorablemente a esteroides, éstos pueden ser utilizados como prueba terapéutica en caso de sospecha y una vez descartado el cáncer de páncreas. Se sugiere comenzar con prednisona 40 mg o 0,6 a 1 mg/kg/día por 2 a 4 semanas y posterior-mente reevaluar con imágenes, CA 19-9 y pruebas hepáticas. La evaluación de la respuesta debe ser en base a hallazgos objetivos2; imágenes que muestren disminución significativa del aumento de volumen pancreático o del compromiso de otros órganos (si hay componente fibrótico la respuesta será más lenta), resolución de ictericia obstructiva o normalización del perfil hepático. Si no existe evidencia de estos cambios debemos reconsiderar el diagnóstico. Si la respuesta es objetiva, iniciaremos una disminución progresiva de prednisona (5 mg semanal), con una du-ración total de 12 semanas. En nuestro caso, la pacien-te fue tratada con prednisona en dosis estándar con buena respuesta clínica y radiológica (Figuras 6-8).

Hasta 60% de las tipo 1 recaerán después del pri-mer tratamiento esteroidal21, las tipo 2 no recaen. La recaída puede ser radiológica, es decir, reaparición de masa pancreática o compromiso difuso; clínica por reaparición de ictericia obstructiva o compromiso de otros órganos, o serológica por elevación sostenida de IgG4. Si esta última es aislada, sólo requiere observa-ción2. El compromiso de vía biliar proximal es factor predictor de recaída.

En los casos de recaída, se sugiere reiniciar esteroi-des en dosis estándar, asociando azatioprina 2-2,5 mg/kg/día, que debe mantenerse por 2 años. Alternativas son la 6-mercaptopurina y el micofenolato mofetil22.



Casos Clínicos

140

Tabla 4A. Diagnóstico de PAI tipo 1

Criterio Nivel 1 Nivel 2P Imágenes de

ParénquimaTípicas: Aumento de volumen difuso con hipercaptación retardada

Atípicas: Aumento de volumen focal/segmentario

D Imagen Ductal (CPRE) Estenosis larga (> 1/3 conducto principal) o múltiples sin dilatación proximal

Dilatación ductal focal < 5 mm

S Serología IgG4 > 2 veces sobre límite normal IgG4 1-2 veces sobre el límite normalOOI Compromiso de otros

órganosa o ba) compromiso histológico extrapancreático, cualquiera de los siguientes 3: 1) infiltración linfoplasmocitaria con fibrosis; 2) Fibrosis estoriforme; 3) flebitis obliterativa; 4) células IgG4 (+) > 10/HPFb) Radiología típica: 1 de los siguientes; a) es-tenosis biliar segmentaria proximal o distal, b) fibrosis retroperitoneal.

a o ba) Histología que sólo cumpla 2 criteriosb) Radiología o examen físico compatible con 1 de los siguientes: a) aumento de glándulas saliva-res/lagrimales; b) Compromiso renal

H Histología del páncreas Hallazgos compatibles con LPSP, al menos 3 (Tabla 3) por biopsia core o resección.

Hallazgos compatibles con LPSP, al menos 2 (Tabla 3) por biopsia core o resección.

Rt Respuesta a tratamiento esteroidal

Prueba diagnóstica (+): Respuesta radiológica o de manifestaciones pancreáticas/extrapancreáticas en < 2 semanas

Diagnóstico definitivo versus probableDiagnóstico Base diagnóstico Evidencia imágenes Evidencia colateralDefinitivo Histología Típica/Indeterminada LPSP confirmada por histología (Nivel 1, H)

Imágenes Típica/Indeterminada Nivel 1/Nivel 2 no D2 o más nivel 1

Respuesta a esteroides Indeterminada Nivel 1 S/ OOI + Rt o Nivel 1 D+ Nivel 2 S/ OOI/H + Rt

Probable Indeterminada Nivel 2 S/OOI/H+RtOOI = other organ involvement: otros órganos involucrados. HPF= high power field: campo de alto aumento.

Tabla 4B. Diagnóstico de PAI tipo 2

Criterio Nivel 1 Nivel 2P Imágenes de Parénquima Típicas: Aumento de volumen difuso con hiper-

captación retardadaAtípicas: Aumento de volumen focal/segmentario

D Imagen Ductal (CPRE) Estenosis larga (>1/3 conducto principal) o múltiples sin dilatación proximal

Dilatación ductal focal < 5 mm

OOI Compromiso de otros órganos

Enfermedad inflamatoria intestinal

H Histología del páncreas Hallazgos de IDCP, que cumpla con los si-guientes:1) infiltración granulocítica de pared ductal (GEL) con o sin inflamación granulocítica acinar y2) células IgG4 (+) ausentes o dispersas (< 10 cél/HPF)

1) Infiltrado acinar granulocítico y linfoplasmo-citario2) células IgG4 (+) ausentes o dispersas (< 10 cél/HPF)

Rt Respuesta a tratamiento esteroidal

Prueba diagnóstica (+): Respuesta radiológica o de manifestaciones pancreáticas en < 2 semanas

Diagnóstico definitivo versus probableDiagnóstico Evidencia imágenes Evidencia colateralDefinitivo Típica/Indeterminada IDCP confirmada histológicamente (Nivel 1 H)

o Enfermedad inflamatoria intestinal + Nivel 2 H + Rt

Probable Típica/Indeterminada Nivel 2 H o Enfermedad inflamatoria intestinal + Rt

OOI = other organ involvement: otros órganos involucrados. HPF=high power field: campo de alto aumento.



141

Casos Clínicos

Si la recaída es intratratamiento o existe intolerancia a los inmunomoduladores, se ha utilizado rituximab, que ha sido eficaz en otras patologías asociadas a IgG4 y en PAI asociada a colangitis esclerosante. Re-cientemente Hart y cols.23, publicaron su experiencia en pacientes con recaída post primer curso esteroidal. De un total de 113 pacientes, 52 recayeron, 17 con recaídas múltiples. A los 12 meses 35% recayeron, y 46% a los 36 meses; 41 de estos pacientes se trataron con inmunomoduladores. Doce pacientes recibieron rituximab, 8 con terapia inmunomoduladora previa. De éstos, 10 lograron remisión completa en el período de inducción, sin recaer a los 24 meses de seguimien-to. Sólo un paciente recayó después de los 24 meses, con respuesta completa a segunda inducción con rituximab, y un paciente no respondió a tratamiento.

Resumen

Introducción: La pancreatitis autoinmune (PAI) es una causa de pancreatitis crónica que se clasifica en dos subtipos: la tipo 1, que es parte de una enferme-

dad fibroinflamatoria sistémica asociada a IgG4; y la tipo 2, limitada al tejido pancreático y sin asociación a IgG4. Ambas se presentan típicamente como un cua-dro de dolor abdominal asociado a ictericia obstruc-tiva. Imagenológicamente se caracteriza por aumento de volumen difuso o focal del páncreas, haciéndose indispensable hacer el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas. Caso clínico: Presentamos el caso de una paciente de 74 años con ictericia obstructiva y dolor abdominal, imágenes con aumento difuso de volumen pancreático e IgG4 plasmática elevada. Se trata con prednisona con excelente respuesta clínica y de laboratorio. Conclusión: La PAI es un cuadro de alta sospecha clínica, con criterios diagnósticos bien establecidos y tratamiento estandarizado, presentando una alta tasa de respuesta a tratamiento de primera y segunda línea. El diagnóstico de PAI debe ser consi-derado al enfrentar un paciente con pancreatitis aguda, crónica o cáncer de páncreas.

Palabras clave: Pancreatitis autoinmune, IgG4, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria, pancrea-titis idiopática de ducto central, pancreatitis crónica.

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143

Guías Clínicas


Agradecimientos: Agradecemos la gentileza de parte de la Organización Mundial de Gastroenterolo-gía al facilitar la versión en español para su difusión en Latinoamérica en la revista Gastroenterología Latinoamericana. Este artículo fue originalmente publicado en idioma inglés, en el Journal of Clinical Gastroenterology (J Clin Gastroenterol 2013;47:12-20. doi: 10.1097/MCG.0b013e31826df662).

Contenido

1. Introducción y características epidemiológicas2. Agentes causales y mecanismos patogénicos3. Manifestaciones clínicas y diagnóstico4. Opciones terapéuticas y prevención5. Práctica clínica

Lista de tablasTabla 1 Reseña general de los agentes causantes de

diarrea Tabla 2 Los episodios de diarrea se pueden clasificar

en tres categoríasTabla 3 Relación de los principales síntomas con las

causas de diarrea aguda. (ECEH, Escherichia coli enterohemorrágica)

Tabla 4 Características clínicas de la infección debida a determinados patógenos específicos que producen diarrea

Tabla 5 Evaluación médica de la diarrea

Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología. Diarrea aguda en adultos y niños: una perspectiva mundial Febrero de 2012

Equipo de Revisión: Prof. M. Farthing (Presidente, Reino Unido), Prof. M. Salam (Asesor especial, Bangladesh), Prof. G. Lindberg (Suecia), Prof. P. Dite (República Checa), Prof. I. Khalif (Rusia), Prof. E. Salazar-Lindo (Perú), Prof. B.S. Ramakrishna (India), Prof. K. Goh (Malasia), Prof. A. Thomson (Canadá), Prof. A.G. Khan (Pakistán), Dr. J. Krabshuis (Francia), Dr. A. LeMair (Holanda)

World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Acute diarrhea in adults and children – A global perspective[Official Spanish translation of the WGO]

Tabla 6 Evaluación de la deshidratación utilizando el “método Dhaka”

Tabla 7 Detalles de la historia del paciente y causas de diarrea aguda

Tabla 8 Período de incubación y causas probables de diarrea

Tabla 9 Características de los pacientes y pruebas bacterianas a considerar

Tabla 10 Factores pronósticos en niños Tabla 11 Constitución de las sales de rehidratación

oral (SRO)Tabla 12 Guía de la dosis diaria recomendada (DDR)

para niños de 1 añoTabla 13 Recomendaciones referentes a la alimenta-

ción Tabla 14 Agentes antidiarreicos inespecíficos Tabla 15 Agentes antimicrobianos para el tratamiento

de la diarrea de causas específicas Tabla 16 Tratamiento de la diarrea infantil según el

grado de deshidratación

Lista de figurasFigura 1 Abordaje terapéutico a la diarrea aguda san-

guinolenta en los niñosFigura 2 Cascada para el manejo de la diarrea aguda

severa acuosa-tipo colérica, con deshidrata-ción severa

Figura 3 Cascada para el manejo de diarrea aguda acuosa leve/moderada-con deshidratación leve/moderada

Figura 4 Cascada para diarrea sanguinolenta aguda-con deshidratación leve/moderada

Guías Clínicas

144

1. Introducción y características epidemiológicas

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y UNICEF, hay alrededor de dos mil millones de ca-sos de enfermedad diarreica a nivel mundial cada año, y 1,9 millones de niños menores de 5 años de edad fallecen a causa de diarrea anualmente, fundamen-talmente en los países en desarrollo. Esto asciende a 18% de todas las muertes de niños menores de cinco años, y significa que más de 5.000 niños mueren cada día como resultado de enfermedades diarreicas. De todas las muertes infantiles provocadas por la diarrea, 78% ocurre en África y el sudeste Asiático.

Cada niño menor de 5 años de edad presenta un promedio de tres episodios anuales de diarrea agu-da. A nivel mundial, en este grupo etario, la diarrea aguda es la segunda causa de muerte (después de la neumonía), y tanto la incidencia como el riesgo de mortalidad por patología diarreica son mayores entre los niños de este grupo etario, particularmente en me-nores de 1 año - luego de lo cual las cifras van dismi-nuyendo progresivamente. En los países de recursos limitados, entre otras consecuencias directas de la diarrea infantil se incluyen desnutrición, disminución del crecimiento y trastornos del desarrollo cognitivo.

Gracias a los esfuerzos realizados en las últimas tres décadas se ha logrado disminuir la tasa de mortalidad en los países en desarrollo; se piensa que entre los fac-tores que han contribuido a esos resultados, se incluye la distribución y el uso generalizado de Soluciones de Rehidratación Oral (SRO), el aumento de las tasas de lactancia materna, mejor nutrición, mejor estado sanitario e higiene y un aumento de la cobertura de la vacunación contra el sarampión. En algunos países, como Bangladesh, se ha visto una reducción del índice de letalidad (CFR, por sus siglas en inglés) sin que hubiera cambios apreciables en el suministro de agua, saneamiento, o en la higiene personal, y esto puede ser en gran parte atribuido a un mejor manejo de los casos.

Es probable que las mejoras nutricionales y las SRO tengan un mayor impacto sobre las tasas de mortalidad que la incidencia de diarrea. Tal vez las malas condiciones de vida prevalentes y las mejoras insignificantes realizadas al agua, saneamiento e hi-giene personal, pese a alguna mejora de la nutrición expliquen en gran parte la falta de impacto sobre la incidencia. Se espera que intervenciones como la ali-mentación a pecho (que evita la diarrea), la prolonga-ción del amamantamiento hasta los 24 meses de edad, una mejor complementación de la alimentación (al mejorar la nutrición), junto con las mejoras de la sa-lubridad afecten simultáneamente a la mortalidad y la morbilidad. Asimismo, se espera que al generalizarse el uso del zinc que se recomienda en el manejo de la diarrea infantil, una práctica que en muchos países no

se aplica a la fecha, se logre reducir más la incidencia de la enfermedad.

En los países industrializados, aunque los pacien-tes que mueren por diarrea son relativamente pocos, esta patología sigue siendo una causa importante de morbilidad y consume costos sustanciales de la salud. La morbilidad debida a enfermedad diarreica se ha mantenido relativamente constante durante las últimas dos décadas.

Esta guía presenta detalles específicos de pediatría en cada una de las secciones correspondientes.

2. Agentes causales y mecanismos patogénicos

Agentes bacterianosEn los países en desarrollo, las bacterias y parásitos

entéricos tienen una mayor prevalencia que los virus, y su pico habitualmente se observa durante los meses veraniegos.

Escherichia coli diarreogénica. La distribución varía de un país a otro, pero la E. coli enterohemorrá-gica (ECEH, incluyendo E. coli O157:H7) es agente causal de enfermedad en general en los países desa-rrollados.• E. coli enterotoxigénica (ECET) provoca la diarrea

del viajero.• E. coli enteropatógena (ECEP) rara vez provoca

diarrea en adultos.• E. coli enteroinvasora (ECEI)* provoca diarrea

mucoide sanguinolenta (disentería); es común que curse con fiebre.

• E. coli enterohemorrágica (ECEH)* provoca diarrea sanguinolenta, colitis hemorrágica severa y síndrome urémico hemolítico en 6-8% de los casos; el ganado es el principal reservorio de in-fección.

Detalles pediátricos. En los países en desarrollo casi todos los tipos provocan enfermedad en los niños:• E. coli enteroagregante (ECEAg) provoca diarrea

acuosa en niños pequeños y diarrea persistente en los niños portadores del virus de inmunodeficien-cia humana (VIH).

• E. coli enterotoxigénica (ECET) provoca diarrea en lactantes y niños en países en desarrollo.

• E. coli enteropatógena (ECEP) en general afecta a niños < 2 años, y presenta diarrea persistente en los niños.

* ECEI y ECEH no se observan (o tienen una muy baja prevalencia) en algunos países en desarrollo.

Campylobacter:• La infección asintomática es muy común en los

países en desarrollo y se asocia con la presencia de ganado cerca de las viviendas.


GUÍAWGO:DIARREAAGUDA-M.Farthingetal.

145

Guías Clínicas

• La infección se acompaña de diarrea acuosa y en ocasiones disentería.

• El síndrome de Guillain–Barré aparece en alrede-dor de una de cada 1.000 personas con colitis por Campylobacter; se piensa que es la causa desenca-denante de alrededor de 20-40% de todos los casos de Guillain–Barré. La mayoría de los individuos se recupera, pero puede persistir cierta debilidad muscular.

• Las aves de corral son una fuente importante de Campylobacter en los países desarrollados, y su frecuencia está aumentando también en los países en desarrollo, con la rápida proliferación de la industria avícola.

• En los países en desarrollo la presencia de un ani-mal cerca del área de cocina constituye un factor de riesgo.

Detalles pediátricos. Campylobacter es una de las bacterias que se aisla más frecuentemente de las heces de lactantes y niños de los países en desarrollo; las tasas más elevadas de aislamiento se encuentran en los niños de 2 años de edad y menores.

Especies Shigella• La hipoglicemia, que se acompaña de índices muy

elevados de letalidad (43% en nuestro estudio) aparece con una frecuencia mayor que en otros tipos de enfermedad diarreica.

• S. sonnei se observa con mayor frecuencia en paí-ses desarrollados; los casos son leves, pero puede provocar brotes en poblaciones institucionalizadas.

• S. flexneri es un agente endémico en muchos paí-ses en desarrollo y provoca síntomas de disentería y de enfermedad persistente; es infrecuente en los países desarrollados.

• S. dysenteriae tipo 1 (Sd1)-el único serotipo que produce la Shiga toxina, igual que ECEH. Se trata también del serotipo epidémico al que se han ad-judicado numerosos brotes epidémicos con índices de letalidad que puede llegar hasta el 10% en Asia, África, y América Central. Aunque no se sabe la razón, este serotipo no ha sido aislado desde el año 2000 en Bangladesh y la India.

Detalles pediátricos. Se estima que en los países en desarrollo ocurren 160 millones de episodios, fundamentalmente en niños. Es más común en pre escolares y niños mayores que en lactantes.

Vibrio cholerae• Son muchas las especies de vibrium que provocan

diarrea en países en desarrollo. • Todos los serotipos (> 2.000) son patogénicos para

los humanos.

• Los serogrupos O1 y O139 del V. cholerae son los únicos que provocan un cuadro severo, grandes brotes y epidemias.

• De no mediar una rehidratación rápida y adecua-da, la deshidratación severa puede llevar al shock hipovolémico y muerte en el correr de las 12-18 h siguientes a la instalación del primer síntoma.

• Las deposiciones son acuosas, incoloras, y pre-sentan grumos de mucus; a menudo se las descri-be como deposiciones con aspecto de “agua de arroz”.

• Es frecuente que se presenten vómitos, pero habi-tualmente no cursa con fiebre.

• Es posible que se produzca la diseminación de una epidemia; toda infección debe ser rápidamente notificada a las autoridades de salud pública.

Detalles pediátricos. La aparición de hipoglicemia en el niño puede provocar convulsiones, e inclusive la muerte.

Salmonella• Fiebre entérica –Salmonella enterica– serotipo

Typhi y Paratyphi A, B, o C (fiebre tifoidea); la fiebre dura 3 semanas o más; los pacientes pueden presentar tránsito intestinal normal, estreñimiento o diarrea.

• Los animales son el principal reservorio de Salmo-nellae.

• Los humanos son los únicos portadores de Salmo-nella tifoidea.

• En la salmonelosis no tifoidea (gastroenteritis por Salmonella), hay un rápido inicio de la sintoma-tología: náuseas, vómitos y diarrea (que puede ser acuosa o disentérica) en un pequeño número de casos.

• Los individuos añosos y los que presentan com-promiso de su sistema inmunitario por cualquier razón (como trastornos hepáticos y linfoprolifera-tivos, anemia hemolítica), parecen estar en mayor riesgo.

Detalles pediátricos:• Los lactantes y los niños inmunocomprometidos

por cualquier razón (como desnutrición severa) parecerían ser las poblaciones con el mayor riesgo.

• 70% de los niños afectados presentan fiebre.• Ocurre bacteriemia en 1-5% de los casos, funda-

mentalmente en lactantes.

Agentes virales

Tanto en los países industrializados como en desa-rrollo, los virus son la causa predominante de diarrea aguda; particularmente en invierno.



Guías Clínicas

146

Rotavirus• Es responsable de un tercio de las hospitalizacio-

nes por diarrea y 500.000 muertes a nivel mundial cada año.

• Se asocia con un cuadro de gastroenteritis más severa que el promedio.

Detalles pediátricos:• Principal causa de gastroenteritis severa que pro-

duce deshidratación en niños.• Casi todos los niños (tanto en países industrializa-

dos como en desarrollo) han sufrido infección por rotavirus antes de cumplir los 3-5 años de edad.

• Las infecciones neonatales son comunes, pero a menudo asintomáticas.

• Los picos de mayor incidencia de enfermedad clínica se observan en niños entre los 4 y 23 meses de edad.

Calicivirus humano (HuCVs)• Pertenecen a la familia Caliciviridae, los norovirus

y sapovirus (antiguamente denominados “virus tipo Norwalk” y “virus tipo Sapporo”).

• Los norovirus son la causa más común de brotes de gastroenteritis, y afectan a todos los grupos etarios.

Detalles pediátricos. Los sapovirus afectan fun-damentalmente a niños. Puede ser el segundo agente viral en frecuencia después de los rotavirus, respon-sables de 4-19% de los episodios de gastroenteritis severa en los niños pequeños.

Adenovirus Las infecciones por adenovirus en general provo-

can patología del aparato respiratorio.

Detalles pediátricos: Dependiendo del serotipo infectante y especialmente en niños, también pueden producir gastroenteritis.

Agentes parasitariosCryptosporidium parvum, Giardia intestinalis,

Entamoeba histolytica, y Cyclospora cayetanensis: Estas etiologías son infrecuentes en el mundo desarro-llado, limitándose habitualmente a viajeros.

Detalles pediátricos. En los niños en general pro-vocan enfermedad diarreica aguda.• Estos agentes son responsables de una proporción

relativamente menor de casos de enfermedad diarreica infantil infecciosa en los países en desa-rrollo.

• G. intestinalis tiene una baja prevalencia (aproxi-madamente 2-5%) en los niños de países desarro-llados, pero llega hasta 20-30% en las regiones en desarrollo.

• Cryptosporidium y Cyclospora son agentes co-munes entre los niños de los países en desarrollo; frecuentemente son cuadros asintomáticos (Tabla 1).

3. Manifestaciones clínicas y diagnóstico

A pesar de la presencia de algunas pistas clínicas, no se puede determinar el agente etiológico definitivo de la diarrea simplemente por los hallazgos clínicos (Tablas 2-4).

Evaluación clínica La evaluación clínica inicial del paciente (Tabla 5)

debería concentrarse en:

Tabla 1. Reseña general de los agentes causantes de diarrea

Bacterias Virus Parásitos• Escherichia coli productora de diarrea• Campylobacter jejuni• Vibrio cholerae O1• V. cholerae O139*• Especie Shigella • V. parahaemolyticus• Bacteroides fragilis• C. coli• C. upsaliensis• Salmonellae no tifoidea• Clostridium difficile• Yersinia enterocolitica• Y. pseudotuberculosis

• Rotavirus• Norovirus (calicivirus)• Adenovirus (serotipo 40/41)• Astrovirus• Citomegalovirus*

Protozoarios• Cryptosporidium parvum• Giardia intestinalis• Microsporida*• Entamoeba histolytica• Isospora belli*• Cyclospora cayetanensis• Dientamoeba fragilis• Blastocystis hominisHelmintos• Strongyloides stercoralis• Angiostrongylus costaricensis• Schistosoma mansoni, S. japonicum

*Estos agentes ya no se comunican en el subcontinente indio.



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Guías Clínicas

Tabla 4. Características clínicas de la infección debida a determinados patógenos específicos que producen diarrea

Patógenos Características clínicasDolor

abdominalFiebre Evidencia de

inflamación en hecesVómitos, Náuseas

Heces hem Positivas

Heces sanguinolentas

Shigella ++ ++ ++ ++ +/– +Salmonella ++ ++ ++ + +/– +Campylobacter ++ ++ ++ + +/– +Yersinia ++ ++ + + + +Norovirus ++ +/– – ++ – –Vibrio +/– +/– +/– +/– +/– +/–Cyclospora +/– +/– – + – –Cryptosporidium +/– +/– + + – –Giardia ++ – – + – –Entamoeba histolytica + + +/– +/– ++ +/–Clostridium difficile + + ++ – + +Escherichia coli Productora de Shiga toxina (incluye O157:H7)

++ 0 0 + ++ ++

Clave: ++, común: +, ocurre, +/–, variable; –, no común: 0, atípico/a menudo no está presente.

Tabla 2. Los episodios de diarrea se pueden clasificar en tres categorías

Categoría Manifestación clínicaDiarrea aguda Presencia de 3 o más deposiciones acuosas, disminuidas de consistencia, en las 24 h previasDisentería Presencia de sangre visible en las materias fecalesDiarrea persistente Episodio de diarrea de inicio agudo y que dura más de 14 días

Tabla 3. Relación de los principales síntomas con las causas de diarrea aguda (ECEH, Escherichia coli enterohemorrágica)

Síntomas Causas de diarrea agudaFiebre • Común y asociada a patógenos invasores

• Detalles pediátricos: presente al inicio del cuadro en la mayoría de los niños con diarrea por rotavirusDeposiciones sanguinolentas

• Patógenos invasivos productores de citotoxina • En ausencia de leucocitos fecales sospechar infección por ECEH • No se ven con agentes virales y bacterias que producen enterotoxinas

Vómitos • Frecuentes en diarrea viral y enfermedad provocada por toxinas bacterianas, (por ej., Staphylococcus aureus)• Comunes en cólera

Tabla 5. Evaluación médica del paciente con diarrea aguda

Antecedentes del paciente Examen físico• Aparición, frecuencia de las deposiciones, tipo y volumen• Presencia de sangre• Vómitos• Medicamentos recibidos• Antecedentes médicos• Condiciones de base• Pistas epidemiológicas

• Peso corporal• Temperatura• Pulso/frecuencia cardíaca y respiratoria• Presión arterial

Detalles pediátricos: Evidencia de problemas asociados en los niños



Guías Clínicas

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Tabla 6. Evaluación de la deshidratación utilizando el “método Dhaka”

Evaluación Plan A Plan B Plan C1 Estado General Normal Irritable/hipoactivo* Letárgico/comatoso*2 Ojos Normal Hundidos –3 Mucosa Normal Secas –4 Sed Normal Sediento Incapaz de beber*5 Pulso radial Normal Volumen bajo* Ausente/incontable*6 Turgidez de la piel Normal Reducida* –Diagnóstico No hay deshidratación Cierta deshidratación. Se observan por

lo menos dos signos, incluyendo por lo menos un signo clave*

Deshidratación severa. Se observan signos de “cierta deshidratación” más al menos un signo clave*

Tratamiento Evitar la deshidratación Rehidratar con SRO a no ser que no pueda beber

Rehidratar con líquidos i.v. y SRO

Reevaluar periódicamente Reevaluación frecuente Reevaluación más frecuente*Signos clave.

• Evaluar la severidad de la enfermedad y la magni-tud (grado) de la necesidad de rehidratar (Tabla 6).

• Identificar causas probables en base a la anamnesis y los hallazgos clínicos, incluyendo características de las deposiciones.

Evaluación de laboratorioEn los casos de enteritis y colitis aguda es más

importante lograr un adecuado mantenimiento del volumen intravascular y corregir los trastornos hi-droelectrolíticos que realmente identificar al agente causal. La presencia de sangre visible en pacientes febriles generalmente indica infección debida a pató-genos invasores, tales como Shigella, Campylobacter jejuni, Salmonella, o Entamoeba histolytica. Habitual-mente no es necesario hacer coprocultivos en aquellos pacientes inmuno competentes que se presenten con

una diarrea aguda acuosa, pero tal vez sea necesario identificar Vibrio cholerae cuando hay sospecha clí-nica y/o epidemiológica de cólera, particularmente durante los primeros días de un brote/epidemia (tam-bién para determinar la sensibilidad antimicrobiana) y para identificar el patógeno que provoca la disentería.

Hay ciertas pistas epidemiológicas que pueden orientar al origen de la diarrea infecciosa, si se consi-deran factores como el período de incubación, el an-tecedente de viajes recientes y la prevalencia regional de diferentes patógenos, alimentos, o relación con la ingesta de alimentos no habituales, riesgos profe-sionales, uso reciente de agentes antimicrobianos, institucionalización, y riesgos de infección por el VIH.

Es posible reducir los costos asociados a los estu-dios de materias fecales y coprocultivos (Tablas 7-9) si se realiza una correcta selección y se examinan las

Tabla 7. Detalles de la historia del paciente y causas de diarrea aguda

Detalles de la historia del paciente Causas de diarrea agudaBrote de infección transmitida por alimentos Salmonella E. coli Shiga toxigénica Yersinia CyclosporaTransmisión hídrica Vibrios Giardia intestinalis CryptosporidiumMariscos, crustáceos Vibrio Norovirus SalmonellaAves de corral Campylobacter SalmonellaCarne vacuna; brotes de semillas crudos E. coli productora de

Shiga toxina (ECTS)E. coli enterohemorrágica

Huevos SalmonellaMayonesa y crema Staphylococcus Clostridium perfringens? SalmonellaTartas Salmonella Campylobacter jejuni Cryptosporidium Giardia intestinalisAntibióticos, quimioterapia Clostridium difficileDe persona a persona Shigella Rotavirus



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Guías Clínicas

Tabla 9. Características de los pacientes y pruebas bacterianas a considerar

Características de los pacientes Investigue o considereDiarrea del viajero o adquirida en la comunidad Cultivo o pruebas para ECET, Salmonella, Shigella, CampylobacterDiarrea nosocomial (inicio > 2 días después de la internación)

Descartar toxinas A y B de Clostridium difficileSalmonella, Shigella, Campylobacter si hay un brote o si el pacientes es mayor de 65 años y tiene alguna patología concomitante, está inmunocomprometido o neutropénico, o si se sospecha infección entérica sistémica) E. coli productora de Shiga toxina (cuando la presentación es tipo disentería)

Diarrea persistente (> 14 días) ECPE, ECEAgConsiderar protozoarios: Cryptosporidium, Giardia, Cyclospora, Isospora belliTamizaje en busca de inflamación, VIH/ SIDA

Si se trata de un paciente inmunocomprometido (en especial si es VIH+) agregar:

Prueba para Microsporidia, complejo de Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, Strongyloides

Tabla 8. Período de incubación y causas probables de diarrea

Período de incubación

Causas probables de la diarrea

< 6 h Toxina preformada de S. aureus y Bacillus cereus

6 - 24 h Toxina preformada de C. perfringens y B. cereus

16 - 72 h Norovirus, ECET, Vibrio, Salmonella

Shigella, Campylobacter, Yersinia

E. coli productora de Shiga toxina, Giardia

Cyclospora, Cryptosporidium

muestras remitidas interpretando de la información propia del caso –tales como antecedentes del paciente, aspecto clínico, inspección visual de las materias, y período de incubación estimado.

Siempre que sea posible: realizar análisis de ma-terias fecales en casos de diarrea severa sanguinolenta inflamatoria o persistente. Es sumamente importante para desarrollar protocolos de manejo durante las etapas iniciales de un brote o epidemia.

El tamizaje habitualmente implica pruebas no invasivas de materias fecales. Hay ciertos estudios de laboratorio que pueden ser importantes cuando el diagnóstico básico no es claro o cuando puede no tratarse de una gastroenteritis aguda sino otro diag-nóstico diferencial. Cuando correspondiere, pueden considerarse pruebas diagnósticas rápidas (PDR) para realizar análisis rápidos para descartar cólera en la cabecera del paciente.

Detalles pediátricos. La identificación de gérme-nes patógenos, ya sean bacterias, virus, o parásitos, en una muestra de materias fecales de un niño con diarrea no indica en todos los casos que ese sea el agente causante de la enfermedad.

La determinación de los electrolitos séricos puede resultar necesaria en algunos niños con diarrea pro-longada o deshidratación moderada o severa, parti-

cularmente cuando hay una historia clínica atípica o hallazgos inhabituales. La deshidratación hipernatré-mica requiere métodos de rehidratación específicos; es más común en niños eutróficos y en los infectados por rotavirus; se manifiesta por irritabilidad, una sed que no guarda proporción con el grado de deshidratación clínica y el pliegue cutáneo pastoso.

Factores pronósticos y diagnóstico diferencial en niños

Diagnóstico diferencial de diarrea aguda en los niños:• Neumonia–puede presentarse junto con diarrea en

los países en desarrollo.• Otitis media.• Infección urinaria.• Sepsis bacteriana.• Meningitis (Tabla 10).

Manejo integrado de la enfermedad infantil (MIEI). En los países en desarrollo, gran parte de la morbilidad y mortalidad infantil es provocada por cinco afecciones: infecciones respiratorias agudas, diarrea, sarampión, malaria, y desnutrición. La estra-



Guías Clínicas

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Tabla 10. Factores pronósticos en niños

Factor ObservacionesDesnutrición • Aproximadamente 10% de los niños en los países en desarrollo tienen un déficit de peso severo

• Las deficiencias de macro o micronutrientes en niños se acompaña de una diarrea más prolongada y severa; es probable que con la disentería aparezcan hipocalemia y prolapso rectal

• La desnutrición aumenta el riesgo de muerte por diarreaDeficiencia de zinc • Suprime la función del sistema inmunitario y se acompaña de un aumento de la prevalencia de diarrea persistente

y una mayor frecuencia de diarreaDiarrea persistente • A menudo lleva a malabsorción y una importante pérdida de peso, promoviendo aún más el cicloInmunosupresión • Secundaria a infección por VIH u otras afecciones crónicas; puede acompañarse de un mayor riesgo de presentar

enfermedad clínica, demora en la resolución de los síntomas, o recurrencia frecuente de los episodios de diarrea

Tabla 11. Constitución de las sales de rehidratación oral (SRO)

Sodio 75 mmol/LCloro 65 mmol/LGlucosa anhidra 75 mmol/LPotasio 20 mmol/LCitrato trisódico 10 mmol/LOsmolaridad total 245 mmol/L

tegia MIEI ha sido desarrollada para abordar la salud general de los niños que se presentan con síndromes y síntomas de más de una afección. En dichos casos, es posible que se necesite más de un diagnóstico y tal vez haya que combinar tratamientos para las diferentes patologías. Los cuidados deben enfocarse en el niño como un todo y no simplemente en las patologías individuales o en las afecciones aisladas que afectan a los niños; asimismo, los factores que afectan la calidad que se le brinda a los niños –tales como disponibilidad de medicamentos, organización del sistema sanitario, vías y servicios de derivación, y comportamientos de la comunidad– requieren una estrategia integrada.

La estrategia MIEI abarca una serie de interven-ciones destinadas a evitar y manejar las enfermedades infantiles mayores, tanto en las dependencias sani-tarias como en el hogar. Abarca muchos elementos del programa de control de la infección respiratoria aguda y la enfermedad diarreica, así como aspectos pediátricos del control de la malaria, desnutrición, vacunaciones y programa esencial de medicamentos (OMS, Bangladesh; ver www.whoban.org ).

4. Opciones terapéuticas y prevención

Rehidratación en adultos y niñosLa terapia de rehidratación oral (TRO) consiste en

la administración de soluciones apropiadas por boca para evitar o corregir la deshidratación producida por la diarrea. La TRO es un método costo/efectivo para el manejo de la gastroenteritis aguda, y reduce la necesidad de internación tanto en los países desarro-llados como en los países en desarrollo.

Las tasas de cobertura mundiales con SRO siguen siendo menores al 50% y se deben hacer esfuerzos para mejorar esa cobertura.

Las sales de rehidratación oral (SRO) usadas en la TRO contienen cantidades específicas de sales impor-

tantes que se pierden en las deposiciones diarreicas. La nueva SRO (recomendada por la OMS y UNICEF) tiene una menor osmolaridad, menores concentracio-nes de sodio y glucosa, y provoca menos vómitos, disminuye las deposiciones y las probabilidades de presentar hipernatremia y disminuye la necesidad de infundir soluciones intravenosas, comparado con la SRO estándar (Tabla 11). Esta formulación está reco-mendada independientemente de la edad del individuo y del tipo de diarrea, incluyendo el cólera.

La TRO consiste en:• Rehidratación–se administran agua y electrolitos

para reponer las pérdidas.• Terapia líquida de mantenimiento para compensar

las pérdidas que persisten luego de alcanzada la rehidratación (acompañada de una nutrición apro-piada).

El uso de la TRO está contraindicado en el manejo inicial de la deshidratación severa y en niños con íleo paralítico, vómitos frecuentes y persistentes (más de cuatro episodios por hora), y afecciones bucales dolorosas tales como un cuadro moderado o severo de muguet (candidiasis oral). Sin embargo, la admi-nistración de una solución SRO por vía nasogástrica puede salvar la vida cuando no es posible realizar una rehidratación intravenosa y el paciente está siendo



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Guías Clínicas

trasladado a dependencias donde sí se le puede admi-nistrar dicha terapéutica.

Para los adultos y niños con cólera, la SRO he-cha en base a arroz es superior a la SRO estándar; se la puede utilizar para tratar ese tipo de pacientes siempre que su preparación sea la conveniente. La SRO de arroz no es superior a la SRO estándar en el tratamiento de niños con diarrea aguda no colérica, especialmente cuando se administran alimentos poco después de la rehidratación, tal como se recomienda para evitar la desnutrición.

Tratamiento suplementario con zinc, multivitaminas, y minerales en niños

La deficiencia de zinc es muy común en los niños en los países en desarrollo. Agregada a la TRO, la terapia rutinaria con zinc resulta útil; reduce modes-tamente la severidad, pero lo más importante es que reduce los episodios de diarrea infantil en los países en desarrollo. Se recomienda administrar 20 mg de zinc por día durante 10 días a todos los niños con diarrea. Los lactantes de 2 meses o menores deberían recibir 10 mg por día durante 10 días.

El suplemento con sulfato de zinc a las dosis reco-mendadas reduce la incidencia de diarrea en el curso de los 3 meses posteriores y disminuye las muertes no accidentales hasta en 50%. Cobra una mayor im-portancia en el manejo de la diarrea en los niños que presentan desnutrición y enfermedad diarreica persis-tente. La OMS y UNICEF recomiendan administrar suplementos de zinc de rutina a los niños con diarrea persistente, independientemente de su tipo (Tabla 12).

Todos los niños con diarrea persistente deberían recibir suplementos multivitamínicos y minerales (incluyendo magnesio) a diario durante 2 semanas. A menudo es adecuado recurrir a los preparados comer-ciales disponibles localmente; los comprimidos que se pueden aplastar y administrar con los alimentos son los más baratos. Estos deberían aportar la gama más amplia posible de vitaminas y minerales, administrán-dose por lo menos dos dosis diarias recomendadas (DDR) de folato, vitamina A, zinc, magnesio y cobre (OMS 2005).

DietaLa práctica de interrumpir la administración de

alimentos durante más de 4 h es incorrecta. Se reco-mienda continuar con la alimentación normal en los casos en los que no hay signos de deshidratación, y reintroducirla en cuanto se logre corregir la deshi-dratación moderada o severa, lo que habitualmente lleva unas 2-4 h, empleando TRO o rehidratación intravenosa.

Detalles pediátricos. Los lactantes alimentados a pecho y niños deben seguir recibiendo alimentación, inclusive durante la fase de rehidratación. Sin embar-

go, para los lactantes que no reciben pecho y los niños y adultos deshidratados, la rehidratación es la primera prioridad y se puede lograr en 2-4 h.

De no especificarse la edad, las notas a continua-ción se aplican tanto a adultos como a niños (Tabla 13).

Los probióticos como el Lactobacillus GG (ATCC 53103) son microrganismos vivos que han demostrado tener efectos beneficiosos sobre la salud humana. Sin embargo, los efectos descritos son específicos para cada cepa, por lo que es preciso verificar la eficacia de cada cepa individual en estudios en humanos. No es posible hacer una extrapolación de los resultados de cepas, ni siquiera en cepas muy parecidas; se han comunicado efectos muy diferentes. El uso de probió-ticos puede no ser apropiado en situaciones en las que se dispone de recursos limitados, en especial en los países en desarrollo.

Detalles pediátricos. Los ensayos controlados de intervención clínica y meta análisis avalan el uso de cepas de probióticos y productos específicos en el tratamiento y prevención de la diarrea por rotavirus en los lactantes.

Tabla 12. Guía de la dosis diaria recomendada (DDR) para niños de 1 año

Folato 50 µgZinc 20 mgVitamina A 400 µgCobre 1 mgMagnesio 80 mg

Tabla 13. Recomendaciones referentes a la alimentación

Administrar:• Una dieta apropiada para la edad –independientemente del líquido utilizado

para la TRO o el mantenimiento• Ingestas frecuentes y livianas distribuidas a lo largo del día (seis colaciones/

día), particularmente en el caso de lactantes y niños pequeños• Alimentos ricos en energía y micronutrientes; alimentos combinados (gra-

nos, huevos, carnes, frutas y hortalizas)• Luego del episodio diarreico, y dependiendo de la tolerancia, ir aumentando

la ingesta energética• Detalles pediátricos. Los lactantes deben ponerse al pecho o se les debe

ofrecer el biberón con mayor frecuencia –no es preciso recurrir a fórmu-las o diluciones especiales. Los niños mayores y adultos deben recibir su alimentación y seguir sus vidas normales. Los niños, particularmente los pequeños, deben recibir una colación adicional luego de la resolución de su diarrea, para poder recuperar su crecimiento

Evitar:• Jugos de fruta enlatados –son hiperosmolares y pueden agravar la diarrea



Guías Clínicas

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Probióticos para el tratamiento de la diarrea aguda

Se ha confirmado que hay diferentes cepas de pro-bióticos (ver Tablas 8 y 9 en la Directriz de la WGO sobre probióticos en http://www.worldgastroenterolo-gy.org/probiotics-prebiotics.html) incluyendo L. reu-teri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001, y Saccharomyces cerevisiae (boulardii) son útiles para reducir la gravedad y la duración de la diarrea aguda infecciosa infantil. La administración oral de probióticos abrevia aproximadamente en un día la duración de la enfermedad diarreica aguda en niños.

Se han publicado varios meta análisis de ensayos clínicos controlados en revisiones sistemáticas que muestran resultados consistentes, sugiriendo que los probíoticos son seguros y efectivos. La evidencia que surge de los estudios sobre gastroenteritis viral es más convincente que la que surge de las infecciones bacterianas o parasitarias. Los mecanismos de acción dependen de la cepa: existen evidencias de eficacia de algunas cepas de lactobacilos (por ejemplo, Lactoba-cillus casei GG y Lactobacillus reuteri ATCC 55730) y para Saccharomyces boulardii. Otro elemento importante a considerar es la oportunidad en que se administran.

Prevención de la diarrea agudaEn la prevención de la diarrea infantil y del adulto,

la evidencia existente solamente sugiere que Lac-tobacillus GG, L. casei DN-114 001 y S. boulardii son eficaces en algunas situaciones particulares (ver Tablas 8 y 9 en la Guía sobre probióticos de la WGO en http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html).

Diarrea asociada a antibióticosExiste una fuerte evidencia a favor de la eficacia

de S. boulardii o L. rhamnosus GG en adultos o niños que presentan diarrea asociada a la antibióticoterapia. Un estudio indicó que L. casei DN-114 001 es eficaz para evitar la diarrea asociada a antibióticos y la dia-rrea por C. difficile en pacientes adultos internados.

Diarrea inducida por radiaciónLa evidencia que surge de la investigación es

inadecuada como para asegurar que VSL#3 (Lac-tobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. in-fantis, y Streptococcus thermophilus) sean eficaces en el tratamiento de la diarrea inducida por la radiación.

Tratamiento inespecífico de la diarreaNinguno de estos medicamentos ataca las causas

básicas o los efectos de la diarrea (pérdida de agua, electrolitos y nutrientes). Habitualmente los antiemé-ticos resultan innecesarios en el manejo de la diarrea aguda; algunos de estos agentes que tienen efectos sedantes pueden dificultar la TRO.

Detalles pediátricos. En general, los antidiarreicos no confieren ningún beneficio práctico para los niños con diarrea aguda o persistente (Tabla 14).

Antimicrobianos en adultos y niñosNotas importantes• Todas las dosis presentadas son para administra-

ción oral.• La selección de un antimicrobiano debería basarse

en los patrones de sensibilidad de las cepas de los patógenos presentes en la localidad/región.

Tabla 14. Agentes antidiarreicos inespecíficos

Agentes antiperistálticosLoperamida (4-6 mg/día) es el agente de elección para los adultos

• Debe ser utilizada fundamentalmente para la diarrea del viajero leve a moderada (sin signos clínicos de invasión)

• Inhibe la peristalsis intestinal y tiene propiedades anti secretorias leves• Debe evitarse en la diarrea sanguinolenta o en la que se sospeche un componente inflama-

torio (pacientes febriles)• La presencia de dolor abdominal importante también sugiere diarrea inflamatoria (y consti-

tuye una contraindicación para el uso de loperamida)• Detalles pediátricos. El uso de loperamida no está recomendado en niños –se ha demostrado

que aumenta la gravedad y las complicaciones de la enfermedad particularmente en niños con diarrea invasora

Agentes anti secretoriosRacecadotril es un inhibidor (no opioide) de la encefalinasa con actividad antisecretoria

• No es útil en adultos con cólera• Detalles pediátricos. Ha resultado útil en la diarrea infantil, y en muchos países cuenta con

licencia para uso pediátricoAdsorbentesCaolín-pectina, carbón activado, atapulgita

• Prueba de eficacia inadecuada en la diarrea aguda del adulto; aumenta los costos, por lo que no se debe usar



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Guías Clínicas

• Los antimicrobianos son una ayuda confiable y se recomienda su uso rutinario en el tratamiento de los casos severos (clínicamente reconocibles) de:- Cólera, shigellosis, fiebre tifoidea y paratifoi-

dea.- La presentación disentérica de la campilobac-

teriosis y la salmonelosis no tifoidea cuando provocan diarrea persistente, y cuando el estado inmunitario del huésped se encuentra compro-metido por cualquier razón, como por ejemplo, desnutrición severa, hepatopatía crónica, o trastornos linfoproliferativos.

- Amebiasis intestinal invasiva.- Giardiasis sintomática (anorexia y adelgaza-

miento, diarrea persistente, estancamiento del crecimiento).

• Considerar tratamiento antimicrobiano para: - Shigella, Salmonella, Campylobacter (forma

disentérica) o infecciones parasitarias.- La salmonelosis no tifoidea en las poblaciones

en riesgo (desnutrición, lactantes y ancianos, pacientes inmunocomprometidos, y aquellos con enfermedad hepática y trastornos linfopro-liferativos), y en la presentación disentérica.

- Diarrea del viajero moderada/severa o diarrea con fiebre y/o deposiciones sanguinolentas.

- Los antimicrobianos también están indicados para problemas de salud asociados, tales como la neumonía.

• Amebas. Es frecuente que en los coprocultivos se detecten amebas no patógenas y que se las trate equivocadamente. La presencia de un eritrocito ingerido por una ameba (hematófaga) en un exa-men microscópico de heces indica invasividad y la necesidad de tratamiento; además, cuando la presentación es disentérica y no se ha detectado ningún otro patógeno invasor. Idealmente, el trata-miento para la amebiasis debería incluir furoato de diloxanida luego del metronidazol, para eliminar los quistes que puedan no haber sido eliminados a pesar del tratamiento con metronidazol; la nita-zoxanida es una alternativa.

• El uso de Azitromicina está ampliamente difundi-do; su posología en una dosis única la hace muy conveniente. Para la mayoría de los tipos comunes de infecciones bacterianas la dosis recomendada de azitromicina es 250 mg o 500 mg una vez al día durante 3-5 días. La dosificación pediátrica de azitromicina puede variar (dependiendo del peso corporal) de 10 mg a 20 mg por kilo de peso corporal por día, una vez al día durante 3 días.

• Campylobacter. El Campylobacter resistente a la quinolona está presente en varias zonas del Sudes-te Asiático (por ejemplo, en Tailandia), por lo que en esas regiones el tratamiento con azitromicina es el apropiado.

• Cólera. Se recomienda utilizar antimicrobianos en los pacientes con cólera severa (clínicamente reconocible). La elección del antimicrobiano en sí debe basarse en los patrones de sensibilidad del patógeno más recientes en los países donde se presente; en ausencia de dicha información, la única opción que queda es utilizar los informes de sensibilidad de países vecinos.

• Hoy en día prácticamente no se utiliza la Eritro-micina para el tratamiento de la diarrea.

• Nitazoxanida es un antiprotozoario eficaz en el tratamiento de la diarrea provocada por parásitos tales como Giardia intestinalis, Entamoeba histo-lytica, y Cryptosporidium parvum.

• Diarrea del viajero. Para los adultos con diarrea aguda, existe buena evidencia que una terapia de una única dosis con alguna de las quinolonas más nuevas, tales como la ciprofloxacina, abrevia la du-ración de la diarrea del viajero aguda. Sin embargo, sigue siendo un tema controvertido; el uso debe limitarse a los individuos de alto riesgo o a aque-llos que necesitan mantenerse bien para estadías breves en áreas de alto riesgo. Los antimicrobianos deben considerarse las drogas de elección para el tratamiento empírico de la diarrea del viajero y de la diarrea secretoria adquirida en la comunidad cuando se conoce el patógeno (Tabla 15).

Detalles pediátricos:• Si no se dispone de formulaciones líquidas de los

medicamentos para uso en niños pequeños, puede ser que haya que utilizar comprimidos; en la Tabla 15 se puede estimar las dosis a administrar.

• Considerar el tratamiento antimicrobiano para:- Cuando se aislan exclusivamente los patógenos

Shigella, Salmonella, Salmonella Campylo-bacter (forma disentérica) de niños con diarrea persistente.

- Salmonelosis no tifoidea en lactantes.• Los antimicrobianos alternativos para el tratamien-

to de cólera en niños son trimetoprim/sulfametoxa-zol (TMP/SMX; 5 mg/kg TMP + 25 mg/kg SMX, cada 12 h durante 3 días), y norfloxacina.

Prevención de diarrea mediante vacunas• Salmonella typhi: actualmente se dispone de

dos vacunas anti tifoideas aprobadas para el uso clínico (ambas con una relación costo/beneficio limitada).

• Organismos Shigella: en ensayos de campo se ha demostrado la inmunogenicidad y protección que brindan las tres vacunas disponibles. Las vacunas parenterales pueden ser de utilidad para los viajeros y militares, pero no son prácticas para vacunación de la población de los países en desarrollo. Resulta sí más promisoria la vacuna



Guías Clínicas

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barata; las vacunas orales contra el cólera todavía están a nivel de investigación, y su uso está reco-mendado sólo en emergencias complejas, como en caso de epidemia. Su uso en áreas endémicas sigue siendo controvertido. En la diarrea del viajero, sólo se recomienda la vacuna oral contra el cólera para aquellos que trabajan en campamentos de refugia-dos o de alivio humanitario, dado que el riesgo de cólera para el viajante habitual es muy bajo.

• Vacunas contra E. coli enterotoxigénica (ECET): La vacuna candidata contra ECET más avanzada consiste en una formulación de células enteras muertas más la subunidad recombinante de toxina B de cólera. Actualmente no se dispone de nin-guna vacuna que proteja contra la infección de E. coli productora de la Shiga toxina.

Detalles pediátricos• Salmonella typhi: no se dispone a la fecha de nin-

guna vacuna para uso de rutina en niños en países en desarrollo.

• Rotavirus: en 1998 se patentó en EE.UU. una vacuna contra rotavirus, RotaShield (Wyeth) desa-rrollada para a la vacunación rutinaria de lactantes. Sin embargo, en 1999 se interrumpió su produc-ción tras describirse la asociación de esta vacuna con cuadros de intususcepción en lactantes. Se están desarrollando otras vacunas contra rotavirus, y los ensayos preliminares son promisorios. Ac-tualmente hay dos vacunas aprobadas: una vacuna oral a virus vivos (RotaTeq) fabricada por Merck para uso pediátrico, y Rotarix de GSK.

• La inmunización contra el sarampión puede re-ducir sustancialmente la incidencia y severidad de las enfermedades diarreicas. Debe vacunarse a todos los lactantes contra el sarampión a la edad recomendada.

5. Práctica clínica

Abordaje del manejo de adultos con diarrea aguda1. Realizar la evaluación inicial.2. Manejar la deshidratación.3. Evitar la deshidratación en pacientes que aun no

presentan signos de deshidratación, utilizando líquidos caseros o SRO.• Rehidratación de los pacientes que ya muestran

una cierta deshidratación utilizando SRO, y corrección de la deshidratación de los pacientes con una deshidratación severa, administrando líquidos apropiados por vía intravenosa.

• Mantener la hidratación utilizando una SRO.• Tratamiento de los síntomas (de ser necesario,

considerar el subsalicilato de bismuto o lopera-mida en la diarrea del viajero sin características disentéricas).

Tabla 15. Agentes antimicrobianos para el tratamiento de la diarrea de causas específicas

Causa Primera elecciónAlternativa(s)

Cólera DoxiciclinaAdultos: 300 mg una vezNiños: 2 mg/kg (no recomendado)AzitromicinaAdultos: 1.0 g en una única dosis, solo una vezNiños: 20 mg/kg en una única dosisCiprofloxacina*Adultos: 500 mg cada 12 h durante 3 días, o 2,0 gramos en una única dosis solo una vezNiños: 15 mg/kg cada 12 h durante 3 días* En muchos países ha aumentado la concentración inhibitoria mínima (CIM) –tratamiento con múltiples dosis durante 3 días

Shigellosis CiprofloxacinaAdultos: 500 mg 2×/día durante 3 días, o 2,0 g en una única dosis solo una vezPivmecillinamAdultos: 400 mg 3-4 veces/día durante 5 díasNiños: 20 mg/kg 4×/día durante 5 díasCeftriaxonaAdultos: 2-4 g en una única dosis diariaNiños: 50-100 mg/kg 1×/día i.m. durante 2-5 días

Amebiasis intestinal invasiva

MetronidazolAdultos: 750 mg 3×/día durante 5 días*Niños: 10 mg/kg 3×/día durante 5 días**10 días para enfermedad severa

Giardiasis MetronidazolAdultos: 250 mg 3×/día durante 5 díasNiños: 5 mg/kg 3×/día durante 5 díasTinidazolTambién se puede administrar en una dosis única- 50 mg/kg por vía oral; dosis máxima 2 gOrnidazolSe puede utilizar siguiendo las recomendaciones del fabricante–dosis única de 2 gSecnidazolPara adultos (no disponible en EE.UU.)

Campylobacter AzitromicinaAdultos: 500 mg 1×/día durante 3 díasNiños: dosis única de 30 mg/kg precozmente al apa-recer la enfermedadFluoroquinolonas como ciprofloxacinaAdultos: 500 mg 1×/día durante 3 días

con virus vivos atenuados de única dosis en la que están trabajando actualmente varios laboratorios.

• V. cholerae: la utilidad de esta vacuna se ve acota-da por su precio actual, la necesidad de múltiples dosis (por lo menos dos) y la brevedad de su eficacia. Es probable que en un futuro cercano se disponga de una nueva vacuna a virus muertos más



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Guías Clínicas

4. Estratificar el manejo posterior:• Pistas epidemiológicas: alimentos, antibióticos,

actividad sexual, viajes, asistencia a centro de atención diurna, otras enfermedades, brotes, estación.

• Pistas clínicas: diarrea sanguinolenta, dolor abdominal, disentería, caquexia, signos de in-flamación en materias fecales.

5. Obtener muestra para análisis de materias fecales:• Si hay diarrea persistente, severa, con deposi-

ciones, sanguinolentas o características inflama-torias, y al comienzo de un brote o epidemia.

6. Considerar terapia antimicrobiana para patógenos específicos.

7. Notificar a las autoridades sanitarias.• En los brotes conservar placas de cultivo y

aislamientos; congelar las muestras de materias fecales y de agua a - 70°C.

• Etiologías de declaración obligatoria en EE.UU: cólera, criptosporidiosis, giardasis, salmonello-sis, shigellosis e infección por E. coli productora de Shiga toxina (ECTS).

Abordaje en niños con diarrea agudaEn 2002 la OMS y UNICEF revisaron sus reco-

mendaciones para agregar zinc de rutina como terapia adjunta a la rehidratación oral para el tratamiento de la diarrea infantil, independientemente de su etiología. Desde entonces, esas recomendaciones han sido adop-tadas en más de 40 países a nivel mundial. En países donde se han introducido tanto las nuevas soluciones de rehidratación oral como el zinc, la tasa de uso de SRO ha aumentado drásticamente.

Principios de un tratamiento apropiado para niños con diarrea y deshidratación:1. Abstenerse de análisis de laboratorio o medica-

mentos innecesarios.2. Utilizar SRO para rehidratación:

• Realizar TRO rápidamente dentro de las 3-4 h.

• Para los niños de 5 años de edad o menores agregar terapia con zinc de rutina.

3. Una vez que se ha corregido la deshidratación, reintroducir rápidamente la alimentación:• Alimentación normal apropiada para la edad o

dieta sin restricciones.• Continuar con la alimentación a pecho.

4. Administrar SRO adicional para compensar las pérdidas continuas por la diarrea (Tabla 16).

Advertencias• El tratamiento de un paciente con una deshidrata-

ción severa provocada por una diarrea infecciosa con dextrosa al 5% con suero fisiológico ¼ normal no constituye un manejo seguro, y entraña un ries-go de muerte muy elevado. En la deshidratación por diarrea, no solamente se pierde agua, sino también una serie de electrolitos, siendo los más importantes; sodio, potasio y bicarbonato.

• La pérdida de sodio es mayor en el cólera que en la diarrea por ECET (60-110 mmol/l), seguido de la diarrea por rotavirus (alrededor de 20-40 mmol/l) –tres de las principales causas de diarrea que producen deshidratación severa.

• Los intentos por corregir la deshidratación utili-zando soluciones con cantidades menores de sodio (tales como 38,5 mmol/l en solución 1/4 salina con dextrosa al 5%) provocarían una hiponatremia súbita y grave con riesgo de muerte.

• La solución de lactato Ringer es la apropiada para el manejo de una deshidratación severa; sin embargo, la solución salina normal puede salvar vidas independientemente de la edad cuando no se cuenta con lactato Ringer. En tales casos debe comenzarse la SRO tan pronto como los pacientes (adultos o niños) estén en condiciones de beber, para recuperar el bicarbonato y potasio perdidos en las deposiciones diarreicas, particularmente en el caso de niños.

Tabla 16. Tratamiento de la diarrea infantil según el grado de deshidratación

Grado de deshidratación Deshidratación mínima o sin deshidratación

Deshidratación leve a moderada Deshidratación severa

Terapia de rehidratación Ninguna SRO 50-100 ml/kg peso corporal en 3-4 hSi los vómitos persistieran, el pacien-te (niño o adulto) no tolerará la SRO y probablemente necesite líquidos intravenosos.

Rehidratar con solución de lactato Ringer (100 mg/kg) por vía intrave-nosa dentro de las 4-6 hLuego administrar SRO para mante-ner la hidratación hasta que el pacien-te se recupere

Remplazo de pérdidas < 10 kg peso corporal: 50-100 ml de SRO por cada deposición diarreica o episodio de vómitosNutrición Continuar lactancia o reintroducir

dieta normal para la edadContinuar lactancia o reintroducir dieta normal para la edad después de una hidratación inicial



Guías Clínicas

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• Para la diarrea aguda sanguinolenta (disentería) en niños, los principios más importantes del enfoque terapéutico son:- Tratamiento de la deshidratación.- Estudio microscópico de las heces para eva-

luar la necesidad de terapia antimicrobiana. La demostración de formas invasoras de E. histolytica y Giardia intestinalis vegetativa en un paciente sintomático daría un diagnóstico directo, y la presencia de células inflamatorias indicaría una diarrea invasiva y la necesidad de instituir un agente antimicrobiano apropiado luego de obtener muestras de heces y luego de haberlas enviado a cultivo, en caso de ser posible.

- Colaciones frecuentes más pequeñas, con alto contenido proteico (Figura 1).

Manejo domiciliario de la diarrea aguda en adultos y niños

Independientemente del agente etiológico, los casos más leves de diarrea no disentérica que no presenten complicaciones –tanto en niños como en adultos– pueden manejarse en el domicilio utilizando SRO o líquidos, según corresponda. Los padres o las personas a cargo de niños necesitan recibir instruc-ciones precisas que les permitan detectar los signos de deshidratación, para que sepan cuándo es preciso llevar al niño a una dependencia sanitaria para su tra-tamiento. La intervención precoz y la administración temprana de SRO reducen la deshidratación, la des-nutrición y otras complicaciones, además de reducir

el número de consultas a la clínica y tal vez también el número de internaciones y muertes.

La automedicación es una medida segura en adultos por otra parte sanos. Alivia las molestias y la disfunción social. No existen evidencias de que prolongue la enfermedad. Sin embargo, tal vez no sea apropiado que los individuos se auto mediquen en países en desarrollo donde son más frecuentes los tipos de diarrea que requieren intervenciones especí-ficas, y donde tal vez no sean capaces de evaluar su enfermedad.

Principios de la automedicación:• Mantener una ingesta adecuada de líquidos.• En adultos el consumo de alimentos sólidos debe

guiarse por el apetito –en los niños lo indicado es ofrecer colaciones pequeñas y livianas, pero más frecuentes.

• La medicación antidiarreica con loperamida (dosis flexible según las deposiciones diarreicas) puede disminuir la intensidad de la diarrea y abreviar su duración.

• La prescripción de tratamiento antimicrobiano se reserva sólo para la diarrea de los residentes o para los kits de viaje (agregar loperamida).

De ser posible, se recomienda que en las localida-des de alta prevalencia de enfermedad diarreica las familias tengan a mano algunos sobres de SRO para preparar; si hay niños menores de cinco años se acon-seja además que dispongan de algún comprimido de zinc; eso les permitirá comenzar el tratamiento en el hogar en cuanto comience la diarrea.

Receta de líquidos orales caserosPreparar 1 L de líquidos orales utilizando sal, azúcar y agua en el hogar. Los ingredientes a mezclar son:• Una cucharada al ras de sal• Ocho cucharadas al ras de azúcar• Un litro (cinco tazas) de agua potable limpia, o agua

que ha sido hervida y luego dejada enfriar

Agentes antidiarreicos. Entre los cientos de pro-ductos de venta libre promocionados como agentes antidiarreicos, únicamente la loperamida y el subsa-licilato de bismuto han mostrado suficiente evidencia de eficacia y seguridad.

Conocimiento familiar. Es importante reforzar la información de las familias sobre la diarrea en áreas tales como prevención, nutrición, uso de TRO y SRO, suplemento de zinc, y cuándo y dónde consultar.

Indicaciones para consulta médica o internación son:• La persona a cargo del niño relata signos que de-

notan deshidratación.• Alteración del estado mental.Figura 1. Abordajeterapéuticodeladiarreaagudasanguinolentaenniños.

¿Desnutrición severa?

Sí:derivarahospital No:administrarantimicrobianosparaShigella

¿Mejoróen2 días?

Sí:completar3díasdetratamiento No:veracontinuación

¿Inicialmente deshidratado, edad < 1 año, o

sarampión en las últimas 6 semanas?

Sí:derivarahospital No:cambiaraunsegundo

antimicrobianoparaShigella

¿Mejoró en 2 días?

Sí:completar3díasdetratamiento No:derivarahospitalotratar

paraamebiasis



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Guías Clínicas

• Antecedentes de nacimiento prematuro, patología mé-dica crónica, o enfermedad concomitante.

• Lactante pequeño (< 6 meses de edad o < 8 kg de peso).

• Fiebre ≥ 38 C en lactantes < 3 meses de edad o ≥ 39 C en niños entre 3 y 36 meses.

• Sangre visible en materias fecales.• Diarrea abundante, con deposiciones frecuentes y de

importante volumen.• Vómitos persistentes, deshidratación severa, fiebre

persistente.• Respuesta subóptima a TRO, o incapacidad del cuida-

dor de administrar TRO.• No ha mejorado a las 48 h –los síntomas se exacerban;

el estado general empeora.• No ha orinado en las últimas 12 h.

CascadasUna cascada es un conjunto jerárquico de técnicas

diagnósticas o terapéuticas aplicadas a una misma patolo-gía, y catalogadas según los recursos disponibles. En las Figuras 2-4 se muestran las cascadas aplicadas al manejo de la diarrea aguda.

Precauciones a tener en cuenta• Si se dispone de instalaciones de derivación adecua-

das se debe derivar a los pacientes con deshidratación severa (en riesgo de falla renal aguda o muerte) a las dependencias más próximas donde cuenten con lo necesario para hacer la reposición por vía intravenosa (los niveles 5 y 6 no pueden sustituir la necesidad de derivación en caso de deshidratación severa).

• Los niveles 5 y 6 deben ser considerados como me-didas provisorias; si no se dispone de instalaciones adecuadas para tratamiento intravenoso son mejores que ningún tratamiento.

• Cuando se utiliza la vía intravenosa hay que asegurarse que las agujas sean estériles y que nunca se reutilicen agujas ni goteros, para evitar el riesgo de contagio de hepatitis B y C.

Notas• El uso de alimentación por vía nasogástrica requiere

personal capacitado.• A menudo, el tratamiento líquido intravenoso es más

fácil de obtener que la alimentación por sonda naso-gástrica. (Advertencia: existe un riesgo de infección con equipos de infusión intravenosa contaminados).

Detalles pediátricos• La alimentación nasogástrica (NG) no se hace muy

factible en los niños mayores saludables y activos, pero es adecuada para niños desnutridos, letárgicos.

• La alimentación nasogástrica (SRO y dieta) es espe-cialmente útil en los niños con desnutrición severa de larga data (anorexia).

Figura 2. Cascadaparaelmanejodeladiarreaagudaseveraacuosa–tipocolérica,condeshidrataciónsevera.Verarribalarecetaparalíquidocaseroparaadministra-ciónoral.TerapiaderehidrataciónoralTRO.

Altos

↑Recursos

↓

Bajos

Nivel 1Líquidos intravenosos + antibióticos + pruebas diagnósticas:

coprocultivo, examen microscópico de materias fecalesSegún los resultados de las pruebas: tetraciclina,

fluoroquinolona Nivel 2

Líquidos intravenosos + antibióticos Empírico: tetraciclina, fluoroquinolona, u otro

Nivel 3

Líquidos intravenosos + TRO

Nivel 4

SRO por sonda nasogástrica (en caso de vómitos pertinaces)

Nivel 5

TRO

Nivel 6

Líquidos elaborados en el hogar: sal, azúcar y agua limpia

Figura 3. Cascadapara elmanejodediarreaagudaacuosa leve/moderada–condeshidrataciónleve/moderada.Verarribalarecetaparalíquidooralcasero.TerapiaderehidrataciónoralTRO.

Altos

↑Recursos

↓

Bajos

Nivel 1

Líquidos intravenosos (Considerar) + TRO

Nivel 2

SRO por sonda nasogástrica (en caso de vómitos pertinaces)

Nivel 3

TRO

Nivel 4

Líquidos preparados en el hogar: sal, azúcar y agua limpia

Figura 4. Cascadaparadiarreasanguinolentaaguda–condeshidrataciónleve/mode-rada.Verarribalarecetaparalíquidooralcasero.TerapiaderehidrataciónoralTRO.

Altos

↑Recursos

↓

Bajos

Nivel 1Líquidos intravenosos + antibióticos + pruebas diagnósticas:

coprocultivo, examen microscópico de materias fecalesConsiderar causas: S. dysenteriae, E. histolytica, colitis bacteriana

severaNivel 2

TRO + antibióticosAntibióticos empíricos para enfermedad moderada/severa

Nivel 3

TRO

Nivel 4

Líquidos elaborados en el hogar: sal, azúcar y agua limpia



Gastroenterología y algo más…

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Profesor Dr. Esteban Parrochia Beguin, QEPD

Rodolfo Armas M.1

Professor Dr. Esteban Parrochia Beguin, RIP


1MaestrodelaMedicinaInternayPremioNacionalde

Medicina2010CampusOccidente,FacultaddeMedicina

delaUniversidaddeChile,HospitalSanJuandeDios,Santiago,Chile.

Recibido:29dejuliode2013

Aceptado:11deagostode2013.

Correspondencia a:Dr.RodolfoArmas

MerinoHospitalSanJuan

deDiosHuérfanos3255,Santiago,Chile.

Tel.:(+562)25741900

E-mail:[email protected]

Después de una larga y penosa enfermedad, el 26 de junio recién pasado falleció Esteban Parrochia Beguin, médico notable, innovador de la atención mé-dica, educador de generaciones de médicos, servidor de los intereses del Estado y de las personas.

Tuve la suerte de haber llegado al Hospital San Juan de Dios en 1959 como interno de la carrera de medicina y haber conocido a un grupo de médicos que cultivaban y enseñaban la medicina interna con gran entusiasmo, mística y notoriamente orgullosos de pertenecer a ese grupo y especialmente a ese hospital que, paradójicamente no obstante llevar el prestigio de ser el más antiguo del país y haber sido fundado por Don Pedro de Valdivia, en esa época era el más moderno de Santiago. De interno pasé a residente becario y de ahí a médico en ciertos períodos como funcionario del hospital y en otros como académico de la Universidad de Chile. Allí daba lo mismo ser funcionario de la universidad o del sistema asistencial. Todos trabajaban con entusiasmo bajo una misma jefatura que entendía e inculcaba que todos, docentes universitarios o funcionarios del Servicio Nacional de Salud, estaban ahí para enseñar, aprender y dar la mejor atención médica posible.

En ese ambiente conocí a Esteban como médico joven, muy estudioso, trabajador incansable, intro-vertido, de no muchos amigos, pero incondicional de sus amigos, tan severo y exigente para consigo mismo como para con los demás. Con los años me fui dando cuenta que lo que quería lograr lo lograba, aunque demorara meses o años en persuadir a los demás.

En esos años Parrochia se dedicaba preferente-mente a la gastroenterología, disciplina que había adquirido en la Universidad de Pennsylvania en el centro dirigido por el afamado Profesor Dr. Henry L. Bockus. Sus trabajos junto a Manuel Dávila sobre en-fermedades del páncreas y síndromes de malabsorción recibieron dos veces el Premio Ernesto Prado Tagle que impartía la Sociedad Chilena de Gastroenterolo-gía. Era sabido en el hospital, que Esteban y Manuel estudiaban juntos dos horas diarias en casa de uno o del otro después de cenar.

El Servicio de Medicina del Hospital San Juan de Dios y una de las Cátedras de Medicina de la Universidad de Chile que estaba inserta en él, fueron dirigidos por el Dr. Rodolfo Armas Cruz hasta 1969.

De hecho, la organización como Servicio de Medicina había tenido sólo un jefe anterior a Armas Cruz, el Dr. Eduardo Cruz Coke L., destacadísimo intelectual, mé-dico, bioquímico y legislador. El año 1969 el Profesor Armas Cruz resolvió acogerse a jubilación porque le resultó intolerable que en la universidad –producto de una reforma– las jefaturas de cátedras pasasen a ser elegidas mediante votaciones. Había dirigido ese Ser-vicio y esa Cátedra por treinta años y, con sus 64 años de edad era el médico más antiguo del grupo y había sido el profesor de Medicina Interna de casi todos los que ahí se desempeñaban. Los médicos le pidieron a Esteban que asumiera esas jefaturas y fue elegido y reelegido, permaneciendo como jefe por 32 años.

En 1954, siendo Esteban un joven colaborador del Dr. Armas Cruz y a poco de haberse inaugurado el Hospital San Juan de Dios, creó el Boletín del Hospital San Juan de Dios, publicación bimensual que dirigió hasta que ambos, él y el Boletín, ini-ciaron su ocaso en 2007. Durante esos cincuenta y tres años revisó y corrigió cada artículo, consiguió financiamiento, se entendió con autores e imprentas. Esa revista fue fuente de estudio para muchas gene-raciones de estudiantes de medicina y de médicos jóvenes, lugar donde publicar y enseñar experiencias y donde encontrar los progresos de la medicina. Con el tiempo dejó de ser una revista local y adquirió de hecho el carácter de boletín de los hospitales del país. Su página Editorial la reservaba Parrochia para unos pocos, pero habitualmente la llenaba el mismo descargando sus malestares por el estado de la medi-cina o de la educación médica chilena. En el número de agosto-septiembre de 1981, siendo Director del Departamento Universitario de Medicina Occidente

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de la Universidad de Chile, publicó el editorial “Re-nacimiento y ocaso de una Facultad de Medicina” manifestando su malestar por medidas que se tomaban en la Facultad de Medicina. Acompañó el texto con una fotografía del pórtico de la Facultad, en la cual se veían alambres de púas. Si Esteban tranquilizó su conciencia escribiendo y publicando lo que pensa-ba, el Rector Delegado de la Universidad de Chile tranquilizó la suya expulsándolo de la universidad. Ahí Parrochia comenzó a pregonar “no soy docente porque soy decente”. Años después, Esteban –que nunca perdió el cariño por la Universidad de Chile y tampoco dejó de enseñar ni de dirigir el programa de formación de especialistas– se reincorporó con un pequeño horario a la universidad. Su retorno no fue una gentileza hacia él, sino una de él hacia una uni-versidad que lo necesitaba y a la que en verdad nunca abandonó. En el año 2007, la Universidad de Chile le confirió, la Medalla Rector Juvenal Hernández Jaque, reservada para los ex alumnos que “en el ejercicio de sus respectivas labores profesionales, hayan prestado servicios distinguidos a la Universidad de Chile y al país, manteniendo una permanente fidelidad hacia la Corporación y que se hayan caracterizado a lo largo de su vida por identificarse con el espíritu humanista y el ideario ético que encarnó el Rector Juvenal Her-nández Jaque”. Así, lo condecoró la universidad que otrora lo había expulsado, pero no porque hubo un cambio en el Dr. Esteban Parrochia, sino porque la Universidad felizmente había recuperado su Norte.

Inicialmente como separatas, el Boletín publicó algunas monografías sobre temas específicos. Estas tuvieron tal aceptación que llegaron a ser veinte li-bros, todos escritos bajo el estímulo y entusiasmo de Esteban quien además, como me consta por haber sido editor de tres de ellos, los revisaba, hacía sugerencias sobre sus contenidos y corregía los textos primero y las pruebas de imprenta después.

En 1960, como colaborador del Jefe del Servicio de Medicina Dr. Armas Cruz, inició y coordinó la atención de pacientes en el vecindario, obligando a todos los médicos que nos desempeñábamos en me-dicina interna –independientemente de si éramos fun-cionarios del hospital o de la universidad– a atender semanalmente en consultorios vecinales a pacientes en sus primeras consultas o en el control de afecciones crónicas. La jefatura estimó que no era justo que los pacientes, pobres y enfermos, tuviesen que concurrir al hospital a recibir su atención en vez de que los mé-dicos llegasen hasta sus barrios. Además, una buena proporción de las consultas se resolvían directamente en los barrios sin tener que llegar al hospital. Ya los pediatras controlaban a los niños sanos en consulto-rios periféricos. Se impuso esta modalidad de atención a pesar de nuestra resistencia y así nació en Chile la atención primaria del adulto anticipándose en déca-

das a que se implantase como política de la atención médica nacional.

También mientras era colaborador del Dr. Armas Cruz, en un esfuerzo conjunto de las universidades y el Ministerio de Salud se inició un programa de re-gionalización docente-asistencial, que consistía en que los Hospitales más desarrollados de Santiago presta-ran apoyo a los de las regiones. Así, a la Universidad Católica le correspondió apoyar al Hospital de Talca, al del Salvador el de Antofagasta, al San Juan de Dios el de Temuco, etc. De todos estos programas, no hubo otro con la eficacia que el de Temuco-San Juan de Dios. Lo coordinó Parrochia y no le bastó con visitas periódicas de especialistas a dictar conferencias, sino que programó que los visitantes trabajáramos junto a los médicos de esa ciudad en las salas y consultorios, presionó para que lo especialistas formados en nuestro hospital cumplieran la etapa de regiones en Temuco y que nuestros alumnos al egresar se incorporaran a los programas de medicatura general de zona en la novena Región. El mismo visitó incontables veces al hospital de Temuco pero también iba a Gorbea, Nueva Imperial, Villarrica, Pucón, Victoria, etc. a visitar a nuestros ex alumnos. Logró que la medicina de Temuco alcanzara un notable nivel pues muchos de nuestros especialistas se radicaron en esa ciudad, la que con el tiempo se transformó en Sede la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y luego en la base de la Universidad de la Frontera. Un temprano acuerdo de esa Universidad fue nombrarlo Profesor Emérito de su Facultad de Medicina.

Sucedió a Rodolfo Armas Cruz en la jefatura del Servicio de Medicina en 1970 y se mantuvo en esa función hasta 2001. Durante esos más de treinta años mostró su capacidad inigualable e inagotable de me-jorar la gestión. Es sí como:- Creó un consultorio de Medicina Interna general

que aún persiste y en el que se atiende a muchos de los pacientes referidos al hospital antes de que sean enviados a consultorios especializados. Éste se organizó de manera de que pudiera tener alta resolutividad y ahí se enseña a alumnos de pre y post título. Esto, que ya tiene más de cuarenta años de funcionamiento entre nosotros, es hoy día un desafío para todos los servicios asistenciales y los departamentos universitarios de medicina interna la que sigue siendo necesaria para los pacientes y los estudiantes de todos los niveles.

- Inició el trabajo de las salas de hospitalización en las tardes para aprovechar mejor al recurso huma-no del hospital buena parte del cual trabajaba sólo en las mañanas y en los consultorios especializa-dos. Fácilmente se puede apreciar cuánto valoraba este hombre a la medicina Interna General pese a haber sido miembro de la generación que inició las sub-especialidades. Probablemente, por este


RESEÑADEESTEBANPARROCHIA-R.ArmasM.


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esfuerzo al desarrollo de la medicina interna, la Sociedad Médica de Santiago lo designó en 1998 “Maestro de la Medicina Interna”.

- Durante 20 años organizó, dirigió y asistió a cursos, en los que a través de módulos sucesivos se recorría la Medicina Interna a lo largo de tres años; se hacían los sábados en la mañana y asistían muchos médicos no sólo de la ciudad sino también de lugares alejados.

- A través de convenios con la Embajada de Francia, envió a 38 profesionales de la salud, mayoritaria-mente médicos, a estadías en centros especializa-dos de medicina interna en diversas ciudades de Francia.

- Envió a diez cardiólogos a capacitarse durante un año en técnicas cardiológicas en Bélgica, gracias a un convenio que estableció con la Universidad Católica de Liege.

- Trajo –a través de esos convenios– a más de 20 profesores franceses de alto nivel, no a dictar cur-sos, sino a trabajar junto a nuestros especialistas.

- Creó las llamadas “Becas Parrochia” y que él lla-maba Becas de la Fundación, para que se formaran en medicina interna médicos que no podían pagar los aranceles universitarios o no lograban un cupo dentro del limitado número de plazas disponi-bles. Esteban los acogía e incorporaba al mismo programa que tenían los que seguían el programa regular. Sumados los médicos que oficialmente le asignaba la universidad y los que él acogía, formó a más 300 internistas a lo largo de 30 años. Éstos, sembrados a lo largo del país, en las áreas públicas

y privadas, llevan la marca y son un testimonio de la gigantesca labor docente de Esteban Parrochia. Muchos de ellos han alcanzado una elevada posi-ción profesional.

Es digno de destacarse que, no obstante todo el trabajo y las responsabilidades que asumió Parro-chia, nunca dejó de atender pacientes en el hospital e incluso, en su oficina hizo colocar una camilla para examinar a sus pacientes. No sólo eso, nunca dejó de hacer una ficha clínica completa en cada uno de sus pacientes.

La pena de haber perdido a Esteban la tenemos todos los que lo conocimos bien, especialmente sus familiares y colaboradores, pero la comparten con nosotros la Universidad de Chile que pierde al pro-fesor emérito y premio Juvenal Hernández Jaque, el Hospital San Juan de Dios el que ya hace algunos años denominó al más nuevo de sus auditorios “Dr. Esteban Parrochia”, la Academia Chilena de Medicina que ve partir a un querido miembro de número, la gas-troenterología chilena que se despide de un miembro honorario, la Universidad de la Frontera que siente el alejamiento de un profesor emérito, la comunidad médica toda que ve partir al Premio Nacional de Medicina 2008, la Sociedad Médica de Santiago-Sociedad Chilena de Medicina Interna que ve irse a un Maestro, centenares de médicos marcados para siempre con su personalidad y muchos de los cuales le deben a él su formación profesional y muchos, pero muchos pacientes a los que –pese a sus obligaciones y responsabilidades– nunca dejó de atender a lo largo de su vida profesional.


RESEÑADEESTEBANPARROCHIA-R.ArmasM.

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Imágenes en Gastroenterología

Imagen del mes

Fernando Fluxá G.1

Image of the month


1DepartamentodeGastroenterología,ClínicaLasCondes,Santiago,Chile.

Recibido:4deagostode2013Aceptado:5deagostode2013

Correspondencia a:Dr.FernandoFluxáG.DepartamentodeGastroenterologíaClínicaLasCondesLoFontecilla441,3erpiso,LasCondes,Santiago,ChileTeléfono:(+562)22104000E-mail:[email protected]

¿Cuál sería su diagnóstico?

Figura 1. Esófagodistal(líneaZ).

Paciente de 66 años, con antecedentes de enferme-dad por reflujo gastroesofágico (ERGE) hace 15 años, en tratamiento con inhibidor de bomba de protones (IBP) en forma intermitente de acuerdo a síntomas. Además, hipertensión arterial en terapia regular con enalaprilo y apnea del sueño con indicación de baja

de peso, sin otras medidas adicionales.Desde su diagnóstico y estudio de ERGE, se

diagnosticó un esófago de Barrett, con lengüetas de epitelio columnar de hasta 3 cm de longitud.

Concurre a control de rutina, no relata síntomas rele-vantes y los hallazgos se presentan en las Figuras 1 a 4.

Figura 2. Cromoscopíaelectrónica.

Figura 3.Esófagodistal(líneaZ)concromoscopíaelectrónica. Figura 4. Cromoscopíaelectrónicaymagnificación.


162

Al observar las imágenes, es evidente que existe epitelio columnar que está por sobre la línea Z y en la última foto, con cromoscopía electrónica y magni-ficación, es también muy clara un área alargada con depresión y cambio del patrón mucoso y vascular. El diagnóstico endoscópico debe plantear la posibilidad de una displasia en un esófago de Barrett. Las biop-sias en estos casos y tal como fue realizado, deben dirigirse al área sospechosa y también en áreas apa-rentemente no complicadas. Los resultados de ellas confirmaron displasia de alto grado en área deprimida y esófago de Barrett no complicado en las otras áreas de metaplasia columnar.

Comentario

En estos casos, lo que corresponde es realizar una terapia con IBP durante 3-4 meses para luego repetir el examen endoscópico y anátomo-patológico. Esto fue indicado al paciente y en este control se confir-maron los hallazgos del anterior estudio, lo cual en las recomendaciones actuales significa no continuar el seguimiento sino realizar terapia para eliminar el esófago de Barrett y desde luego el área de displasia1.

En este sentido las opciones terapéuticas son va-riadas, van desde la ablación como terapia única, la resección del área de displasia con técnica de disec-ción submucosa endoscópica (endoscopic submucosal dissection - ESD) o resección mucosa y ablación del Barrett residual y, por último, la cirugía2. Las dos primeras opciones han demostrado un éxito similar a la cirugía resectiva, pero sin las complicaciones de ésta, por lo tanto, hoy son consideradas como terapias de elección para resolver estos casos. Los métodos ablativos son numerosos, sin embargo, entre ellos también hay diferencias en sus resultados. Inicialmen-te se pensó que el argón plasma podía ser una opción

segura y eficiente, pero a poco andar se demostró que la dificultad para generar una ablación homogénea en la mucosa era limitada, dejando entonces epitelio columnar enterrado bajo el epitelio escamoso, en el cual se podía desarrollar un cáncer en el futuro. Este gran problema, ha sido mucho menor con otras técnicas ablativas como la fotosensibilización con protoporfirina, sustancia que se inyecta y se une a las células con displasia, posteriormente a través de la aplicación de energía láser que es absorbida por estas células, se realiza la destrucción selectiva del tejido displásico3. Otra opción es la radiofrecuencia, energía que es entregada por sondas especiales que producen ablación muy homogénea y que por su penetración limitada en profundidad tienen muy bajo riesgo de sangrado, perforación y estenosis, mostrando hasta ahora buenos resultados en los pacientes sometidos a esta técnica y seguidos en el tiempo2. Entre los nue-vos avances tecnológicos, la crioterapia, ablación por congelamiento del tejido y subsecuente destrucción, también ha mostrado buenos resultados, sin embargo, existe menos evidencia científica por lo que se requie-re mayor validación en el futuro próximo para definir si realmente es una alternativa segura y eficiente4. La desventaja de los métodos ablativos es que no se tiene el tejido para su estudio anátomo-patológico lo cual es sin duda una información valiosa que se omite2.

Debido a esto, la obtención del tejido enfermo debe ser considerada para el manejo de estos pacientes, por lo cual la disección submucosa, que logra una pieza quirúrgica más completa para el análisis del patólogo, tanto en el sentido horizontal (márgenes laterales de la lesión) como vertical (márgenes en profundad que incluye la submucosa) tiene ventajas comparativas a la resección mucosa que aún realizada en un trozo de tejido, tiene algunas limitaciones en el margen ver-tical. Evidentemente que las complicaciones, ya sea sangrado o perforación, son mayores en estas técnicas


IMAGENDELMES-F.FluxáG.

Figura 5. Primeraablación. Figura 6.Eliminandotejido.

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Figura 7. Luegodeeliminartejido2ªablación. Figura 8.Luegode2ªaplicaciónderadiofrecuencia.

Figura 11. CromoscopíaelectrónicalíneaZ. Figura 12. LíneaZ.



Figura 9. Cromoscopíaelectrónicapostablación. Figura 10. LíneaZdeaspectonormal.


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Referencias

1.- Nelsen EM, Hawes RH, Iyer PG. Diagnosis and management of Barrett’s esophagus. Surg Clin North Am 2012; 92: 1135-54.

2.- Rees JR, Lao-Sirieix P, Wong A, Fitzgerald RC. Treatment for Barrett’s oesophagus. Cochrane Database Syst Rev 2010 (1): CD004060.

quirúrgicas endoscópicas frente a las ablativas, siendo su frecuencia variable y probablemente muy depen-diente de la experiencia del operador y del tamaño de la lesión a resecar5.

En este caso en particular se decidió realizar una ablación con radiofrecuencia como terapia única. En las Figuras 5 a 9 se muestra el procedimiento: en las 2 primeras, luego de la aplicación de Halo 90 sobre la lesión; en la siguiente se ha procedido a eliminar el tejido destruido; y luego una nueva aplicación de radiofrecuencia de acuerdo al protocolo definido para esta técnica.

Finalmente, el control a los 3 meses post ablación mostró la desaparición completa del esófago de Ba-rrett, con aparición de epitelio escamoso. No se ob-servó evidencia de displasia en las muestras tomadas (Figuras 10-13).

Todavía no hay claridad respecto al seguimiento de estos pacientes. No se conoce realmente cuántos de ellos volverán a recaer con esófago de Barrett o con la aparición de displasia nuevamente. Por ello, deben ser controlados con endoscopia y biopsias a los 3 y 6 meses post-terapia y si todo está bien, mantener control anual en el futuro1.

3.- Overholt BF, Wang KK, Burdick JS, Lightdale CJ, Kimmey M, Nava HR, et al. Five-year efficacy and safety of photodynamic therapy with Photofrin in Barrett’s high-grade dysplasia. Gastrointest Endosc 2007; 66: 460-8.

4.- Gosain S, Mercer K, Twaddell WS,

Uradomo L, Greenwald BD. Liquid nitrogen spray cryotherapy in Barrett’s esophagus with high-grade dysplasia: long-term results. Gastrointest Endosc 2013; 78; 260-5.

5.- Velanovich V. Management of Barrett’s Esophagus. Am Surg 2012; 78: 1193-200.



Figura 13. Visiónparcialdemucosacardial.

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Clasificaciones en Gastroenterología

Clasificaciones en falla hepática aguda

Blanca Norero M.1 y Carlos Benítez G.1

Classification in acute liver failure

1DepartamentodeGastroenterologíaPontificiaUniversidadCatólicadeChile.Santiago,Chile.

Recibido:24dejuliode2013Aceptado:30dejuliode2013

Correspondencia a:Dra.BlancaNoreroMuñozDepartamentodeGastroenterología,PontificiaUniversidadCatólicadeChileMarcoleta367,Santiago,Chile.Teléfono:(+562)23543820E-mail:[email protected]


Introducción

La falla hepática aguda (FHA) es un síndrome que se caracteriza por una disfunción hepática grave de inicio súbito, manifestada como encefalopatía hepáti-ca, ictericia y coagulopatía en un hígado previamente sano. Desde los años 60 a 90 se utilizaba el término de ‘falla hepática fulminante’ y diferentes subclasifi-caciones. Sin embargo, durante los últimos años se ha logrado definir con mayor claridad este síndrome y actualmente hablamos de FHA y hepatitis aguda grave (HAG). La definición actual de FHA según la American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) es la siguiente: coagulación alterada, con valor del International Normalized Ratio (INR) ≥ 1,5, asociada a encefalopatía de cualquier grado en un paciente sin diagnóstico previo de cirrosis y con una enfermedad con menos de 26 semanas de duración. Se incluyen en esta definición pacientes con hepatopatías crónicas, cuando el diagnóstico tenga < 26 semanas de duración (por ejemplo, enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune, reactivación de hepatitis B en un portador, o superinfección por agente Delta)1. Vale la pena recordar que la única diferencia entre FHA y HAG es que esta última no presenta encefalopatía. Es decir, que el desarrollo de encefalopatía en un cuadro de HAG es lo que le da el carácter de gravísimo y lo convierte en FHA. Tradicionalmente se ha hablado que la FHA tiene una mortalidad cercana a 85% sin trasplante hepático, pero esta cifra se encuentra en descenso gracias a los adelantos en el manejo médico de estos pacientes, al aumento de la frecuencia de etiologías con mejor pronóstico (como la intoxica-ción por acetaminofeno)1, y a la disponibilidad del trasplante hepático2.

Clasificaciones en FHA

Parte importante del manejo de los casos con FHA es lograr caracterizar aquellos pacientes que tendrán un pronóstico ominoso y, por ende, no tendrán opción de recuperación sin trasplante. Desde los años 80 se construyeron distintas clasificaciones basadas en el tiempo transcurrido entre el inicio de la ictericia hasta la aparición de la encefalopatía. Durante muchos años

estas clasificaciones se utilizaron como herramienta para intentar predecir la evolución de estos pacientes. Las más conocidas son las del grupo del francés Ber-nuau de Clichy3 y del grupo de O´Grady del King´s College Hospital de Londres4. Ambas intentan definir pronóstico según el tiempo transcurrido entre la icte-ricia y el desarrollo de encefalopatía (Tabla 1 y 2). Si bien estas clasificaciones tienen la ventaja de que son sencillas de aplicar, su valor pronóstico no superaría el dado por la etiología. Por ejemplo, el buen pronóstico asociado a la falla hepática hiper-aguda se debe a que en este grupo la principal etiología es la intoxicación por paracetamol, lo cual tiene un buen pronóstico.

Por lo tanto, hoy en día el hincapié de la definición de este síndrome no está en el tiempo transcurrido entre la presencia de ictericia y el desarrollo de ence-falopatía, sino en el grado de disfunción hepática ca-racterizado por la coagulopatía y la encefalopatía, sin considerar en la definición la presencia de ictericia.

Como ya se mencionó, hoy la principal herramien-ta para establecer el pronóstico, consiste en conocer la etiología. Así, sabemos que si bien hay partes del manejo que son relativamente estándar independiente de la causa de la FHA, conocer la etiología no solo nos aporta información acerca del pronóstico sino que permite tomar medidas terapéuticas específicas.

En cuanto a etiologías y pronósticos sabemos que la intoxicación por paracetamol tiene buen pronóstico cuando se inicia tratamiento en forma precoz. Por otro lado, sabemos que existen ciertas etiologías de FHA que a pesar de recibir un manejo adecuado evolucio-nan casi siempre a falla multiorgánica y a la necesidad de trasplante (reacción idiosincrática por drogas dis-tintas al paracetamol, enfermedad de Wilson, síndro-me de Budd-Chiari, hepatitis autoinmune, hepatitis B aguda, intoxicación por hongos y cuando la etiología es indeterminada). Por lo tanto, una clasificación lógi-ca sería hablar de ‘FHA por paracetamol’ y ‘FHA no-paracetamol’, ya que claramente son grupos distintos; y dentro del grupo de ‘FHA no-paracetamol’ separar las etiologías conocidas como de mal pronóstico.

Respecto a la indicación de trasplante en FHA los criterios de King´s College Hospital siguen siendo los más empleados para definir qué pacientes deben recibir un injerto hepático (Tabla 3).



FALLAHEPÁTICAAGUDA-B.NoreroM.etal.

Tabla 2. Clasificación de la falla hepática según O´Grady y cols

Falla hepática hiperaguda Falla hepática aguda Falla hepática subagudaTiempo ictericia-EH 0-1 semana 2-4 semana 5-12 semanaEncefalopatía Siempre Siempre SiempreEdema cerebral Muy frecuente Frecuente InfrecuenteBilirrubina Menos elevada Alta AltaTiempo protrombina Prolongado Prolongado Menos prolongadoSupervivencia sin trasplante Bueno Moderado Malo

Tabla 3. Factores predictivos de mortalidad en la FHA de acuerdo a los criterios del King’s College Hospital (Londres)

FHA no asociada a acetaminofeno*

Criterio mayor• Tiempo de protrombina > 100 s (INR > 6,5) independiente del grado de encefalopatía

Criterios menores• Edad < 10 ó > 40 años• Etiología hepatitis no-A, no B, reacción a drogas o Enfermedad de Wilson• Duración de la ictericia antes del inicio de la encefalopatía > 7 días • Tiempo de protrombina > 50 s (INR ≥ 3,5)• Bilirrubina sérica > 17 mg/dL

FHA asociada a acetaminofeno**

Criterio mayor• PH ˂ 7,3 (independiente del grado de encefalopatía)

Criterios menores• Tiempo de protrombina > 100 s (INR > 6,5)• Creatinina sérica > 3,4 mg/dL en pacientes con encefalopatía grado III o IV

*La presencia de un criterio mayor o de tres criterios menores predice 100% mortalidad. **La presencia de un criterio mayor o de los dos criterios menores predice 100% mortalidad.

Tabla 1. Clasificación de la falla hepática según Bernuau y cols

Falla hepática fulminante Falla hepática sub-fulminanteTiempo ictericia-EH 0-2 semanas > 2 semanas a 3 mesesEncefalopatía Siempre SiempreEdema cerebral Muy frecuente FrecuenteBilirrubina Alta AltaTiempo protrombina Prolongado ProlongadoSupervivencia sin trasplante Cerca de 40% Menor de 20%

Conclusiones

Las clasificaciones de mayor utilidad en la insu-ficiencia hepática aguda son, primero, identificar si cumple criterios de HAG o FHA. Teniendo claridad que estos pueden ser cuadros evolutivos y, por ende, los pacientes que cumplen criterios de HAG deben ser seguidos de cerca, de preferencia en un centro con acceso a trasplante hepático para pesquisar pre-

cozmente el deterioro hacia una FHA. En segundo lugar, es importante clasificar a los pacientes que ya tienen diagnóstico de FHA según cumplan o no con los criterios del King´s College (los cuales definen la necesidad de un trasplante hepático), sin olvidar la importancia de la búsqueda de la etiología, que aporta valor pronóstico y terapéutico, siendo la clasificación FHA por paracetamol versus FHA no paracetamol una clasificación simple y útil.

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Referencias

1.- Lee WM, Larson AM, Stravitz T. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Disponible en: www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AcuteLiverFailureUpdate2011.pdf. (Consultado el 20 de julio de 2013).

2.- Bernal W, Hyyrylainen A, Gera A, Audimoolam VK, McPhail JW, Auzinger G, et al. Lessons from look-back in acute liver failure? A single centre experience of 3,300 patients. J Hepatol 2013; 59: 74-80.

3.- Bernuau J, Goudeau A, Poynard T,

Dubois F, Lesage G, Yvonnet B, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitia B. Hepatology 1986; 6: 648-51.

4.- O´Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute Liver Failure: redefining the syndromes. Lancet 1993; 342: 273-5.


FALLAHEPÁTICAAGUDA-B.NoreroM.etal.

Medicina basada en la evidencia en Gastroenterología

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1DepartamentodeGastroenterología,

EscueladeMedicina,PontificiaUniversidad

CatólicadeChile.2EscueladeMedicina,PontificiaUniversidad

CatólicadeChile.

Recibido:29dejuliode2013


Correspondencia a:Dr.AlexRuizSalasDepartamentodeGastroenterología

FacultaddeMedicinaPontificiaUniversidad

CatólicadeChileMarcoleta367,

Santiago.Teléfono:(+562)

23543820E-mail:ar.ruiz81@

gmail.com

Tratamiento de infección por virus de hepatitis C mediante secuestro de ARNm

Alex Ruiz S.1, Gonzalo Pérez D.2 y Alejandro Soza R.1

Treatment of HCV infection by targeting mRNA


En esta oportunidad se revisará el siguiente artícu-lo: Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeusem S, Rodríguez-Torres M, Patel K, et al. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med 2013; 368: 1685-94.1.

Contexto

Actualmente, la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta alrededor de 180 millones de personas, lo que equivale a 3% de la población mundial, constituyendo una de las principales causas de cirrosis hepática, hepatocarcinoma y la principal indicación de trasplante hepático en los países occi-dentales2-4.

El objetivo del tratamiento del VHC es lograr la erradicación del virus, definida como una respuesta viral sostenida (RVS), lo que ha demostrado dismi-nuir el riesgo de morbilidad de origen hepático y la mortalidad por todas las causas5,6. Sin embargo, a pesar de los avances en el desarrollo y disponibilidad de antivirales de acción directa, como telaprevir y boceprevir, los esquemas terapéuticos actuales siguen dependiendo de la administración de ribavirina y pe-ginterferón7,8. Esta dependencia está limitada, entre otras cosas, por el alto riesgo de efectos adversos, interacción medicamentosa, efecto limitado sobre ciertos genotipos y desarrollo de resistencia9.

El VHC es un virus ARN de la familia flavivirus y para su estabilidad y propagación en el humano es esencial su interacción con microARN-122 (miR-122). Los microARN son pequeñas moléculas de ARN endógeno, no codificantes, que regulan postrans-cripcionalmente la expresión de genes uniéndose a sitios complementarios del ARN mensajero (ARNm). Estos han sido implicados en diversas funciones bio-lógicas, como diferenciación y proliferación celular, inmunidad, remodelamiento tisular y desarrollo de cáncer, entre otros10. miR-122 representa el 70% de los microARN producidos en el hepatocito y su inte-racción con el VHC consiste en la unión a dos sitios blanco cercanos (S1 y S2) en la región no transcrita

5’ (5’ UTR), altamente conservada del genoma del VHC (todos los genotipos y subtipos), formando un complejo que protege al VHC de la degradación y de la respuesta inmune del huésped. De esta manera, el secuestro o bloqueo de miR-122 podría constituir un objetivo terapéutico de la terapia antiviral1,11,12.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de miravirsen, un oligonucleótido antisentido modificado de ácidos nucleicos bloquea-dos de 15 nucleótidos, que puede secuestrar e inhibir miR-122, y lograr así un efecto como terapia antiviral en infección crónica por VHC11.

Metodología

PacientesEntre septiembre de 2010 y noviembre de 2011,

en 7 centros internacionales, se reclutaron 50 indivi-duos con infección crónica por VHC, genotipo 1, sin tratamiento previo. De éstos, finalmente 36 fueron elegidos para ingresar al estudio. La Tabla 1 muestra los criterios de inclusión y exclusión definidos por los investigadores.

Grupo de comparaciónLos enfermos fueron asignados mediante rando-

mización central a cuatro grupos de 9 sujetos cada uno, para recibir dosis de 3, 5 ó 7 mg/kg/semana de miravirsen o placebo respectivamente.

IntervenciónMiravirsen, en las dosis descritas, fue constituido a

150 mg/mL y administrado semanalmente, mediante inyección subcutánea por un período de 29 días (5 dosis). Las inyecciones de placebo contenían solución salina (NaCl 0,9%) en igual cantidad de volumen. Luego del período de administración, los pacientes fueron controlados semanalmente hasta la semana 8, cada 2 semanas hasta la semana 14 y un control clí-nico final la semana 18. A discreción del investigador del centro respectivo, se permitió iniciar terapia con peginterferón y ribavirina en la semana 7 ó 10 del

169


- Tipo de análisis de resultados: El análisis prima-rio incluyó a todos los pacientes randomizados y que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio. Se excluyeron del análisis los resultados de los niveles de ARN de VHC luego del inicio de terapia con peginterferón y ribavirina (12 pacien-tes).

- Seguimiento: Se realizó seguimiento por 18 se-manas, desde el inicio del estudio. Treinta y cinco enfermos completaron el estudio. Un enfermo en el grupo de terapia con miravirsen 7 mg se perdió del seguimiento al día 42 del estudio.

- Interrumpido precozmente por beneficio: No.- Rol de fuente de financiamiento: Estudio finan-

ciado por su auspiciador, Santaris Pharma, que participó en diseño y desarrollo del protocolo.

Principales resultados

EficaciaLa reducción de niveles de ARN de VHC fue dosis

dependiente y sostenida más allá de la administra-


TRATAMIENTODELVHCMEDIANTESECUESTRODEARNm-A.RuizS.etal.

estudio (según recibieran 3 mg/kg ó 5-7 mg/kg de miravirsen respectivamente). La Figura 1 resume el protocolo de intervención del estudio.

En cada control se midió niveles de ARN VHC por reacción de la polimerasa en cadena (polyme-rase chain reaction - PCR) en tiempo real (Abbott RealTime HCV assay), con un límite de detección y cuantificación de 12 UI/mL. Bajo este valor se consi-deró indetectable. En todos los pacientes se evaluaron mutaciones asociadas con resistencia, al inicio y a la semana 5 del estudio, y en los pacientes en cuyo con-trol se detectara rebote viral, con carga viral > 1.000 UI/mL sin inicio de peginterferón/ribavirina.

En cada control se realizó evaluación clínica y de laboratorio, y preguntas abiertas para notificar even-tos adversos. Se determinaron niveles plasmáticos de miravirsen en cada control.

Outcomes: Se evaluó como resultado principal la reducción en los niveles plasmáticos de ARN de VHC luego del uso de miravirsen. También se evaluaron mutaciones asociadas con resistencia, perfiles bioquí-micos de seguridad y efectos adversos de la interven-ción, durante 18 semanas de seguimiento.

Evaluación de la validez interna- Diseño del estudio: Estudio fase 2a, randomizado,

doble ciego, control-placebo, serie secuencial, dosis múltiples ascendentes.

- Escenario: Pacientes enrolados de 7 centros inter-nacionales.

- Aleatorización (randomización): Se realizó ran-domización central en razón 3:1. No se describen otras características de la aleatorización.

- Grupos similares en relación a variables conoci-das: Sí. Se midieron variables demográficas (sexo, edad, raza) y de laboratorio. En el grupo de pla-cebo hubo 33% de varones (3 pacientes), siendo mayor el porcentaje en los grupos intervención.

- Ciego: Se describe el estudio como doble-ciego, no se especifica qué grupo de participantes fue ciego en particular.

Figura 1.Protoco-lo de intervención(Adaptado de [1]Apéndicesuplemen-tario).

Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusión Criterios de exclusiónEdad entre 18 y 65 años Otras etiologías de daño

hepático crónicoEnfermedad hepática compensada Enfermedad descompensadaNiveles de ARN de VHC > 75.000 UI/mLSeronegativos para VHB y VIHRecuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mm3

Plaquetas > 100.000/mm3

Creatinina, bilirrubina total y directa normalesAlanino-aminotransferasa hasta 3 veces el valor normal


170

ción de miravirsen. Estos resultados consideraron el promedio de disminución máxima de la carga viral para cada intervención, el porcentaje de enfermos que logró una disminución > a 2 log, indetectabilidad de la carga viral y mantención de ésta a la semana 18; además del rebote virológico, entendido como un incremento mayor de 1 log, luego de la descontinua-ción de miravirsen. Los principales resultados sobre eficacia de la terapia se muestran en la Tabla 2.

No se detectaron mutaciones asociadas a resisten-cia en ninguno de los pacientes del estudio.

SeguridadRespecto a eventos adversos, durante el período de

18 semanas no hubo diferencias estadísticamente sig-nificativas en el número de eventos adversos entre los grupos de estudio. La mayoría de los eventos registra-dos fue de leve intensidad e inespecíficos y no hubo efectos adversos que determinaran suspención de la terapia. Cinco pacientes en el grupo miravirsen y 2 pacientes en el grupo placebo presentaron efectos ad-versos de moderada intensidad. Estos incluyeron ce-falea, otitis externa, síncope y daño pélvico post caída en el grupo intervención, y cefalea y absceso de mano en el grupo placebo. Sólo 1 evento adverso grave fue registrado durante el seguimiento y correspondió a pérdida de conciencia en un enfermo del grupo de mi-ravirsen 7 mg, a la semana 14 del estudio, que ocurrió después de una caída y requirió hospitalización. Dos enfermos que recibieron miravirsen experimentaron una reacción leve del sitio de inyección, caracterizada por induración, edema, prurito o sensación quemante, la cual se resolvió espontáneamente y se ha descrito clásicamente asociada a la administración de oligo-nucleótidos.

En parámetros de laboratorio, los pacientes que re-cibieron miravirsen presentaron un sostenido descenso de pruebas hepáticas y de colesterol total, incremento clínicamente insignificante de fosfatasas alcalinas, creatinina, leve aumento de plaquetas, sin cambios en pruebas de coagulación.

Comentarios

Riesgo de sesgoSe debe tener presente la participación del auspi-

ciador del estudio, Santaris Pharma, en la confección y desarrollo del protocolo de la investigación. El estudio es doble ciego, pero no hay una adecuada des-cripción de cómo se garantizó este. La distribución de los pacientes fue mediante randomización central, con grupos de similares características. No se especifica ocultamiento de la secuencia de randomización.

Relevancia de los resultadosLos resultados de este estudio fase 2a son relevan-

tes y prometedores, puesto que abren la posibilidad a nueva opción terapéutica, eventualmente libre de interferón. Los sitios de unión a miR-122 son alta-mente conservados y pangenotípicos, lo que permi-tiría el uso de miravirsen en todos los genotipos y subtipos de VHC, con un aceptable perfil de efectos adversos. Adicionalmente, miravirsen mostró un perfil farmacocinético que permitiría regímenes mensuales (vida media de 32 días), lo que podría mejorar la ad-herencia de los pacientes. Finalmente, la ausencia de mutaciones asociadas a resistencia podría garantizar la efectividad del tratamiento durante su administración.

Aplicabilidad externaEs un estudio con un número pequeño de pacien-

tes, y con un outcome principalmente de laboratorio (niveles de ARN de VHC). Se requiere el desarrollo y evaluación de estudios en fases más avanzadas, con mayor n de pacientes y con nuevos esquemas de administración que evalúen su eficacia a mediano y largo plazo.

Conclusiones

En pacientes con infección crónica por VHC genotipo 1, miravirsen muestra una reducción dosis-dependiente de los niveles de ARN de VHC, sin evidencia de resistencia viral y con un seguro perfil de efectos adversos.

Tabla 2. Eficacia de la terapia con miravirsen comparada con placebo

Miravirsen 3 mg

Miravirsen 5 mg

Miravirsen 7 mg

Placebo

Descenso máximo promedio en niveles de ARN de VHC (log 10UI/mL) 1,2 2,9 3 0,4Reducción niveles ARN de VHC > 2 log (%) 11% 67% 67% 0%Pacientes con carga viral indetectable (n) 0 1 4 0Carga viral indetectable a la semana 18 (n) 0 0 1Revote virológico al suspeder miravirsen (n) 1 5 3



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Referencias

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Instrucciones a los autores

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Julio 2013Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterología Latinoamericana deberán ajustarse a las instrucciones recomendadas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).Se aceptarán contribuciones escritas en idioma español o en inglés consistentes en artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos, revisiones de temas gastroenterológicos, cartas al editor u otras contribuciones relacionadas con la gastroenterología. Las contribuciones deberán ser escritas en papel tamaño carta. Todas las páginas deberán ser numeradas en el ángulo superior derecho. Enviar los documentos en archivo Word al correo electrónico de la Sociedad Chilena de Gastroenterología: [email protected] revista cuenta con un comité editorial bilingüe por lo que las contribuciones que se reciban en idioma inglés serán revisadas por pares en el idioma original.La revista Gastroenterología Latinoamericana cuenta con una versión oficial impresa en español. Además, en la página web de la Sociedad Chilena de Gastroenterología www.sociedadgastro.cl es posible encontrar las versiones en formato PDF en español e inglés de los artículos de investigación, trabajos originales y algunos de los casos clínicos o revisiones de temas gastroenterológicos, dependiendo de la relevancia de los tópicos según lo decida el comité editorial.Los artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos y revisiones de temas gastroenterológicos solicitados por el editor como parte de un tópico de interés o como resumen de una presentación de Curso de Avances o del Congreso Chileno de Gastroenterología deben incluir un resumen en español o inglés de 250 palabras como máximo. Las cartas al editor no requieren resumen.

I. Artículos de investigaciónLos artículos de investigación no deben exceder las 2.500 palabras y deben contar en forma sistemática con las siguientes secciones las que necesariamente deben ordenarse de acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Página del título; 2) Resumen español e inglés; 3) Introducción; 4) Material y métodos; 5) Resultados; 6) Discusión; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras; 11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses.

1) Página del título debe contener la siguiente información:a) El título del trabajo en español e inglés: éste debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la naturaleza del trabajo.b) Título abreviado, utilizado como encabezamiento en las páginas subsiguientes del trabajo. (De no más de 50 caracteres incluidos espacios y

letras).c) Nombre completo (dos apellidos) de los autores. No es necesario incluir los títulos profesionales, grados académicos y cargos de los autores.

Al término de cada nombre los autores deben identificarse con un número en superíndice.d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo será atribuido utilizando el número respectivo.e) Autor responsable de la correspondencia con el comité editor con la información relativa a dirección postal, Fax, e-mail, teléfono, etc.f) Recuento del número de palabras.g) Número de figuras y tablas que contiene el manuscrito.

2) Resumen:- Se debe enviar el resumen en español y en inglés (la revista publica ambos resúmenes). Si los autores no están en condiciones de preparar

un resumen en inglés, éste será traducido por un traductor de la revista sin costo para el autor. Salvo las diferencias propias de cada idioma estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo de resumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y métodos, resultado y conclusiones. La extensión máxima del resumen es de 250 palabras.

- Al término de cada resumen (español/inglés) deben presentarse entre 3 y 10 palabras clave en el idioma respectivo.

3) Introducción:- Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propósito, el objetivo de la investigación o la hipótesis

del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referencias deben ser sólo las pertinentes y no deben incluirse datos o conclusiones del trabajo.

4) Material y Métodosa) Debe incluir sólo información disponible en el momento que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Información obtenida durante la

ejecución del estudio debe ser presentada en la sección resultados.b) La selección de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles, debe establecer claramente los

criterios de inclusión y exclusión justificando estos criterios.c) Información técnica. Identifique los métodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y dirección entre paréntesis). Describa los métodos

en detalle o mencione las referencias pertinentes. Identifique los fármacos y químicos usados, con sus nombres genéricos, dosis y rutas de administración.d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobación por un comité de ética de la institución patrocinadora. Mencione

si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo a estudio realizado.

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Los estudios en animales debieran acompañarse de la aprobación del comité de ética respectivo.e) Estadísticas: describa los métodos estadísticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos originales, verificar los

resultados. Acompañe cuando sea posible, valores de desviación, error estándar e intervalo de confianza.

5) Resultadosa) Presente sus resultados en una secuencia lógica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los hallazgos principales o

más importantes.b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras.c) No duplique los datos en tablas y figuras. d) Al entregar resultados incluya información numérica no sólo porcentajes.

6) Discusióna) Ponga énfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No repita en detalle datos o

materiales mencionados previamente en las secciones introducción y resultados.b) En los estudios experimentales es útil comenzar la discusión haciendo un breve resumen de los principales hallazgos y luego explorar los

posibles mecanismos para estos. c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias para futuras investi-

gaciones o para la práctica clínica. d) Relacione las conclusiones con los propósitos u objetivos del estudio.

7) Referencias- No utilice un número excesivo de referencias (máximo 35 referencias), estas deberán ser preferentemente publicaciones originales, relevantes

en el tema.- Revisión de literatura nacional pertinente.- Evite utilizar en lo posible resúmenes de Congresos como referencias, en este caso sólo mencione aquellas publicadas en revistas de circu-

lación común.- Al citar artículos aceptados para su publicación en otras revistas, los autores deben constatar esta situación, mencionar la revista respectiva

y agregar [en prensa].- Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un número entre paréntesis al final de la oración o del párrafo que se alude y en el

orden que se mencionan por primera vez en el texto.- Evite el término “comunicación personal”.- El formato debe tener las siguientes características:a) Para artículos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayúscula. Mencione todos los autores con un límite de seis. Si

son más de seis, mencione los seis primeros y agregue “et al”.b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuación:

Artículo de revista:Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel-stimulating autoantibody in type 1 diabetes. Gastroenterology 2004;126:819-28.

Capítulo de un libro:Tygat G, Dixon MF. Overview. En: Northfield TC, Mendalí M, Goggin PM, editors. Helicobacter pylori Infection. Pathophysiology, Epidemio-logy and Management. London: Kluwer Academic Publishers; 1993. pp.75-87.

Documento descargado de página web:Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee, 2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, June 2007. Disponible en: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/guidelines/Isolation2007.pdf [Consultado el 11 de octubre de 2008].

Página web escrita por un autor:Seppa N. Inflammatory bowel disease hikes blood clots. ScienceNews, February, 2010. Disponible en: http://www.sciencenews.org/view/generic/id/56174/title/Inflammatory_bowel_disease_hikes_blood_clots [Consultado el 25 de julio de 2010].

8) Tablas- Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en forma consecutiva en el orden en que fueron citadas

por primera vez en el texto. Cada una debe presentarse con un breve título que explique su contenido.- Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado.


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- No use internamente en las tablas líneas horizontales o verticales.- Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no estandarizadas, identificadas con

asteriscos u otros símbolos * + ±, etc.

9) Figuras- Deberá entenderse por figuras cualquier ilustración que no sea tabla (Ej. Gráficos, imágenes radiológicas, de anatomía patológica, fotografías,

etc.). Las figuras deberán ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en formato de alta calidad. Se aceptarán también imágenes computacionales.

- Las letras, números y símbolos en las figuras deben ser claros y de un tamaño suficiente para que sean legibles al ser reducidos en la publica-ción. Al presentar fotografías de pacientes, estos no deben ser identificables y las fotos deben ir acompañadas de la autorización por escrito.

- Si se desea presentar figuras previamente publicadas será indispensable incluir la autorización escrita de quien posee los derechos de autor y los agradecimientos respectivos.

- Las figuras deben estar numeradas en forma consecutiva en el orden en que son citadas por primera vez en el texto.- Los títulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que deben incluirse en la siguiente sección: Leyendas de las figuras.

10) Leyendas de las figuras- Deben estar escritas a doble espacio en una página separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con números arábicos. Explique

en la leyenda el significado de símbolos, flechas, números o letras utilizados en las figuras.

11) Agradecimientos- Incluya en esta sección financiamientos relacionados con proyectos de investigación, donación de equipos, fármacos u otros.

12) Conflicto de intereses- El ICMJE define este término como la situación en la cual un autor tiene relaciones de carácter económico o personal que puedan influenciar

en forma inapropiada sus acciones.- Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situación, aunque los autores estimen que esta circunstancia no está influen-

ciando su juicio científico.

II. Casos clínicosDeben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 2.000 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El texto debe incluir una breve introducción, la presentación del caso, y la discusión. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente.

III. Revisiones de temas específicos Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 2.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 35. (De manera excepcional se aceptarán más referencias en caso de revisiones sistemáticas, consensos o guías clínicas). El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente.

IV. Artículos de Congreso y Curso de Avances Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 1.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente.

V. Comunicaciones brevesSe trata de investigaciones originales, pero con un formato de reporte más breve que un artículo original. Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés, palabras clave; no deben exceder las 1.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente.

VI.- Resumen (Abstract) para CongresoEl resumen no debe exceder las 250 palabras en español o inglés, excluyendo título, autores y afiliaciones. No debe incluir referencias ni figuras. Opcionalmente puede incluir una tabla.

VII. Cartas al editorNo incluyen resumen, su extensión máxima es de 500 palabras de texto y pueden incluir hasta 5 referencias. El formato de referencias se rige por lo explicado anteriormente.

REIMPRESIONESPueden ser solicitadas directamente a la empresa editorial. No se permite realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial encargada de la producción de la revista.

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TODOS LOS MANUSCRITOS

• Incluir copia de aceptación de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar.

ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS

Considerando que la revista Gastroenterología Latinoamericana está revisando y editando mi manuscrito, los autores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicación a esta Revista, en caso que dicho trabajo sea publicado.

Este documento debe ser firmado por los autores del artículo y enviado junto al artículo al momento de ser presentado para revisión. Los documentos deben ser enviados por correo postal a la Sociedad Chilena de Gastroenterología, El Trovador 4280, oficina 909Las Condes, Santiago-Chile, en formato electrónico (PDF de imagen obtenida por scanner) o enviado vía Fax: (56 2) 342 50 05.

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