Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση ... - EUR-Lex

IV

(Πληροφορίες)

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΕΣ ΑΠΟ ΤΑ ΘΕΣΜΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ ΤΑ ΛΟΙΠΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ

ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση

(EMA41001 αναθ3)

(2011C 7301)

Το παρόν σημείωμα περιέχει επεξηγήσεις για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση

Η τρίτη αναθεώρηση του επεξηγηματικού σημειώματος για τη ΜΣΕ (Μεταδοτική Σπογγώδη Εγκεφαλοπάθεια) πραγματοποιήθηκε για να συνεκτιμηθεί η πρόοδος της επιστήμης στον τομέα των μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών όπως επίσης και η εξέλιξη όσον αφορά τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΣΕΒ) σε παγκόσμιο επίπεδο

Για την ταξινόμηση των χωρών ή περιφερειών ανάλογα με την επικινδυνότητά τους για ΣΕΒ το αναθεωρημένο επεξηγηματικό σημείωμα ανατρέχει στους κανόνες του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (ΟΙΕ) που αντικαθιστούν την προηγούμενη ταξινόμηση ΓΚΣ Ωστόσο για χώρες που έχουν ταξινομηθεί σύμφωνα με τα κριτήρια ΓΚΣ αλλά όχι ακόμη σύμφωνα με τα κριτήρια του ΟΙΕ ισχύει η υφιστάμενη ταξινόμηση ΓΚΣ υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν σημαντική αλλαγή όσον αφορά τον κίνδυνο ΣΕΒ

Για τη συλλογή και την παρασκευή ζελατίνης και παραγώγων αίματος βοοειδών που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση έχουν εισαχθεί νέα κριτήρια καθώς και ένα νέο υποτμήμα για τις πεπτόνες

Το παρόν σημείωμα αντικαθιστά την προηγούμενη αναθεώρηση του επεξηγηματικού σημειώματος (EMEA41001 αναθ 2 που δημοσιεύτηκε στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης C 24 της 2812004 σ 6) Η προτεινόμενη ημερομηνία εφαρμογής του παρόντος αναθεωρημένου επεξηγηματικού σημειώματος είναι η 1η Ιουλίου 2011

1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ

11 Επιστημονικό πλαίσιο

Οι μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (ΜΣΕ) είναι χρόνιες εκφυλιστικές νευρολογικές νόσοι που χαρακτηρίζονται από τη συσshy σώρευση ενός μη φυσιολογικού ισόμορφου της κυτταρικής γλυκοshy πρωτεϊνης που είναι γνωστό ως PrP ή πρωτεΐνη πρίον Το μη φυσιολογικό ισόμορφο PrP (PrP TSE ) διαφέρει από το φυσιολογικό PrP (PrPc) ως προς το ότι είναι πολύ ανθεκτικό στις πρωτεάσες και στις διαδικασίες θερμικής μετουσίωσης Το PrP TSE θεωρείται ότι είναι ο μολυσματικός παράγοντας που ευθύνεται για τη μετάδοση της νόσου ΜΣΕ

Στις ΜΣΕ των ζώων περιλαμβάνονται

mdash η σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών (ΣΕΒ)

mdash η τρομώδης νόσος των αιγοπροβάτων

mdash η χρόνια εξασθενητική νόσος των ελαφιών και των αλκών

mdash η μεταδοτική εγκεφαλοπάθεια των ικτίδων (ΜΕΙ) των εκτρεφόshy μενων ικτίδων

mdash η σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των αιλουροειδών (ΣΕΑ) (συγκεshy κριμένα στις κατοικίδιες γάτες και στα μεγάλα αιλουροειδή σε αιχμαλωσία) και

mdash η σπογγώδης εγκεφαλοπάθεια των εξωτικών οπληφόρων στους ζωολογικούς κήπους

Στους ανθρώπους οι σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες περιλαμβάνουν διάφορες μορφές της νόσου Creutzfeldt-Jakob (CJD) τη νόσο Kuru το σύνδρομο Gerstmann-Straumlussler-Scheinker (GSS) και τη θανατηφόρο οικογενή αϋπνία (FFI)

EL 532011 Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης C 731

Έχει αναφερθεί ιατρογενής μετάδοση των σπογγωδών εγκεφαλοπαshy θειών Στα πρόβατα η τρομώδης νόσος μεταδόθηκε τυχαία με τη χρήση του εμβολίου Louping Ill που είχε παρασκευαστεί από εγκεshy φάλους και σπλήνες προβάτων οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποshy στεί επεξεργασία με φορμαλδεΰδη και όπου είχε ενσωματωθεί κατά λάθος υλικό από πρόβατα μολυσμένα από τον παράγοντα της τρομώδους νόσου Επίσης η μετάδοση της τρομώδους νόσου σε αιγοπρόβατα σημειώθηκε ύστερα από χρήση αδρανοποιημένου με φορμαλδεΰδη εμβολίου κατά της λοιμώδους αγαλαξίας το οποίο παρασκευάστηκε από ομοιογενοποιημένο εγκέφαλο και μαστικό αδένα προβάτου που είχε μολυνθεί με Mycoplasma agalactiae Στον άνθρωπο έχουν αναφερθεί κρούσματα μετάδοσης της CJD τα οποία αποδόθηκαν στην παρεντερική χορήγηση αυξητικής ορμόshy νης και γοναδοτροπίνης από την υπόφυση ανθρώπινων πτωμάτων Κρούσματα CJD έχουν επίσης αποδοθεί στη χρήση μολυσμένων οργάνων κατά τη χειρουργική του εγκεφάλου και κατά τη μεταμόshy σχευση σκληράς μήνιγγος και κερατοειδούς χιτώνα ανθρώπου

Η μετάδοση των ΜΣΕ μεταξύ των ειδών περιορίζεται από φυσικά εμπόδια λόγω του ότι η μεταδοτικότητα επηρεάζεται από το είδος καταγωγής το στέλεχος πρίον τη δοσολογία την οδό έκθεσης και σε ορισμένα είδη από το αλληλόμορφο του γονιδίου PRNP του ξενιστή Ωστόσο τα εμπόδια αυτά μεταξύ των ειδών είναι δυνατόν να ξεπεραστούν εάν υπάρξουν οι κατάλληλες συνθήκες

Η ΣΕΒ διαγνώστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1986 όπου προσβλήθηκε μεγάλος αριθμός βοοειδών και μεμονωshy μένων κοπαδιών Είναι σαφές ότι η ΣΕΒ είναι τροφιμογενής νόσος που συνδέεται με ζωοτροφές (πχ κρεατάλευρα και οστεάλευρα) που προέρχονται από ζώα που έχουν μολυνθεί από ΜΣΕ Σε άλλες χώρες παρουσιάστηκαν κρούσματα ΣΕΒ είτε σε ζώα που είχαν εισαχθεί από το Ηνωμένο Βασίλειο είτε σε αυτόχθονα ζώα Υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι η παραλλαγή της CJD (vCJD) προshy καλείται από τον παράγοντα που ευθύνεται για τη ΣΕΒ στα βοοειδή Ως εκ τούτου η προσεκτική προσέγγιση εξακολουθεί να είναι δικαιολογημένη αν στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων χρησιμοποιούνται βιολογικά υλικά που λαμβάνονται από είδη που μπορεί να προσβληθούν από ΜΣΕ και ιδίως από βοοειδή

Κατά την εφαρμογή των προγραμμάτων ενεργητικής επιτήρησης εντοπίστηκαν δύο μη αναγνωρισμένες προηγουμένως μορφές άτυshy πης ΣΕΒ (ΣΕΒ-L επονομαζόμενη και BASE και ΣΕΒ-H) σε σπάνια σποραδικά κρούσματα από την Ευρώπη τη Βόρειο Αμερική και την Ιαπωνία Τα γράμματα laquoLraquo και laquoHraquo προσδιορίζουν την υψηλότερη και τη χαμηλότερη θέση ηλεκτροφόρησης των ανθεκτικών στα πρωshy τεολυτικά ένζυμα των ισομόρφων PrP TSE Πρέπει να σημειωθεί ότι άτυπα κρούσματα έχουν διαπιστωθεί σε χώρες στις οποίες μέχρι στιγμής δεν έχει εμφανιστεί κλασσική ΣΕΒ όπως η Σουηδία ή σε χώρες που έχουν εντοπιστεί λίγα μόνο κρούσματα ΣΕΒ όπως ο Καναδάς και οι ΗΠΑ Ο παράγοντας της άτυπης ΣΕΒ μεταδόθηκε πειραματικά σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν την ανθρώshy πινη πρωτεΐνη πρίον και σε μακάκο cynomolgus

Κρούσματα της τρομώδους νόσου έχουν σημειωθεί σε όλο τον κόσμο και έχουν αναφερθεί στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες Ο μεγαλύτερος επιπολασμός της σημειώνεται στην Κύπρο Παρά το γεγονός ότι ο άνθρωπος εκτίθεται στην τρομώδη νόσο εδώ και πάνω από 250 χρόνια δεν υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες να συνδέεται άμεσα η τρομώδης νόσος με τις σπογshy

γώδεις εγκεφαλοπάθειες στον άνθρωπο ( 1 ) Ωστόσο εξακολουθεί να υπάρχει θεωρητικά ο κίνδυνος ο οποίος δεν έχει έως τώρα εκτιμηshy θεί ποσοτικά να έχουν ενδεχομένως χρησιμοποιηθεί στη διατροφή προβάτων συμπληρώματα πρωτεΐνης μολυσμένα από τη ΣΕΒ Επιshy πλέον πρέπει επίσης να θεωρηθεί ότι οποιοσδήποτε παράγοντας ΣΕΒ εισαχθεί στον πληθυσμό των μικρών μηρυκαστικών μέσω μολυshy σμένης ζωοτροφής είναι πιθανόν να ανακυκλωθεί και να πολλαπλαshy σιαστεί ( 2 )

Υπάρχει ενδιαφέρον για την επιμόλυνση κυττάρων με παράγοντες ΜΣΕ για την ανάπτυξη δοκιμών και για βασικούς ερευνητικούς λόγους Αναφέρθηκε κάποια πρόοδος συνήθως αλλά όχι πάντοτε με σειρές νευρικών κυττάρων Οι συνθήκες που απαιτούνται για την επιμόλυνση ενός κυττάρου δεν είναι επαρκώς γνωστές και η διαδιshy κασία είναι δύσκολη επειδή απαιτεί συγκεκριμένους συνδυασμούς παραγόντων και κυττάρων Δεν κρίνεται σκόπιμη η κατάρτιση ειδιshy κών συστάσεων όσον αφορά τα υποστρώματα κυττάρων που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παραγωγή ουσιών βιολογικήςβιοτεshy χνολογικής προέλευσης Ωστόσο η δυνατότητα επιμόλυνσης κυτshy ταρικών σειρών με παράγοντες ΣΜΕ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις αξιολογήσεις κινδύνου

12 Συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις

Αξιολόγηση κινδύνου ndash Επειδή η χρήση υλικών που προέρχονται από ζώα είναι αναπόφευκτη στην παραγωγή ορισμένων φαρμακευshy τικών προϊόντων και επομένως η πλήρης εξάλειψη του κινδύνου στην πηγή είναι μάλλον αδύνατη τα μέτρα που λαμβάνονται για τη διαχείριση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών ΜΣΕ μέσω των φαρshy μακευτικών προϊόντων αφορούν την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μάλλον παρά την εξάλειψή του Συνεπώς η συμμόρφωση προς τις κανονιστικές διατάξεις πρέπει να βασίζεται σε αξιολόγηση του κινshy δύνου λαμβάνοντας υπόψη όλους τους σχετικούς παράγοντες όπως προσδιορίζονται στο παρόν επεξηγηματικό σημείωμα (βλ παραshy κάτω)

Νομική βάση ndash Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εκδίδεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή σύμφωνα με

mdash το παράρτημα Ι μέρος Ι ενότητα 3 τμήμα 32 Περιεχόμενο βασικές αρχές και απαιτήσεις σημείο 9 της οδηγίας 200183ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουshy λίου της 6ης Νοεμβρίου 2001 περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση ( 3 ) όπως τροshy ποποιήθηκε και

mdash παράρτημα Ι τίτλος Ι μέρος 2 τμήμα Γ παραγωγή και έλεγχος αρχικού υλικού της οδηγίας 200182ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 6ης Νοεμβρίου 2001 περί κοινοτικού κώδικος για τα κτηνιατρικά φάρμακα ( 4 ) όπως τροποποιήθηκε

EL C 732 Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης 532011

( 1 ) Υπό αξιολόγηση από την EFSA και το ECDC Επικαιροποιημένες πληshy ροφορίες στο σύνδεσμο httpregisterofquestionsefsaeuropaeu roqFrontendquestionsListLoadermandate=M-2009-0221

( 2 ) Τον Ιανουάριο του 2005 ύστερα από την επιβεβαίωση κρούσματος ΣΕΒ σε αίγα στη Γαλλία θεσπίστηκαν πρόσθετα μέτρα σχετικά με την παραshy κολούθηση και την ένταση των δοκιμών σε μικρά μηρυκαστικά Από την ενισχυμένη επιτήρηση δεν εντοπίστηκαν άλλα κρούσματα ΣΕΒ σε αιγοshy πρόβατα στην ΕΕ

( 3 ) ΕΕ L 311 της 28112001 σ 67 ( 4 ) ΕΕ L 311 της 28112001 σ 1

Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά για φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση οφείλουν να αποδεικνύουν ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα παρασκευάζονται σύμφωνα με την τελευταία έκδοση του επεξηγηshy ματικού αυτού σημειώματος που έχει δημοσιευτεί στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Πρόκειται για διαρκή υποχρέshy ωση που ισχύει και μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά

Εξ ορισμού η αρχή των ειδικών υλικών κινδύνου όπως ορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 9992001 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουshy λίου και του Συμβουλίου ( 5 ) δεν εφαρμόζεται στα φαρμακευτικά προϊόντα Ωστόσο ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ 17742002 του Ευρωshy παϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 6 ) ο οποίος ισχύει από την 1η Μαΐου 2003 ορίζει γενικούς υγειονομικούς κανόνες για ζωικά προϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο Κατά γενικό κανόνα εκτός αν αιτιολογείται επαρκώς όλα τα ζωικά υποπροϊόντα που χρησιμοποιούνται ως υλικά εκκίνηshy σης στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι laquoυλικά της κατηγορίας 3 (δηλ ασφαλή) ή ισοδύναμαraquo όπως ορίζεshy ται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 17742002 Η αιτιολόγηση της χρήσης ουσιών που προέρχονται από άλλα υψηλής μολυσματικόshy τητας υλικά πρέπει να έπεται κατάλληλης αξιολόγησης οφέλους κινδύνου (βλ παρακάτω) Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα πρέπει να αναγνωστεί σε συνδυασμό με τις διάφορες νομοθετικές πράξεις της ΕΕ συμπεριλαμβανομένων των αποφάσεων της Επιτροπής που έχουν εφαρμοστεί προοδευτικά από το 1991 και εξής Όταν χρειshy άζεται παρέχονται στο κείμενο οι κατάλληλες παραπομπές στις αποφάσεις αυτές Οι δηλώσεις θέσεων και τα επεξηγηματικά σημειshy ώματα που έγιναν από την επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP) και από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP) εξακολουθούν να ισχύουν για τους σκοπούς της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατάξεις εκτός εάν αντικαθίshy στανται από το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

Μια γενική μονογραφία με τον τίτλο laquoΠροϊόντα με κίνδυνο μετάshy δοσης παραγόντων ζωικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειώνraquo έχει περιshy ληφθεί στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία Η μονογραφία αυτή η οποία αναφέρεται σrsquo ένα γενικό κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής φαρμαshy κοποιίας είναι πανομοιότυπη με αυτό το επεξηγηματικό σημείωμα και αποτελεί τη βάση για την έκδοση πιστοποιητικών καταλληλόshy τητας ως διαδικασία που αποσκοπεί στην απόδειξη της συμμόρφωshy σης στις απαιτήσεις για τη ΣΕΒ για τις ουσίες και τα υλικά που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση

Διευκρίνιση του επεξηγηματικού σημειώματος ndash Επειδή η επιshy στημονική γνώση όσον αφορά τις ΜΣΕ και ειδικά όσον αφορά την παθογένεια των νόσων εξελίσσεται από καιρού εις καιρόν η CHMP και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά φάρμακα σε συνεργασία με τη CVMP και την ομάδα εργασίας της για τα ανοσολογικά φάρμακα είναι δυνατόν να χρειαστεί να αναπτύξουν στο μέλλον συμπληρωματικές κατευθύνσεις με τη μορφή δηλώσεων θέσεων ή επεξηγηματικών σημειωμάτων με σκοπό την παροχή διευκρινίσεων σχετικά με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα Οι συμπληρωματικές κατευθύνσεις θα δημοσιεύονται από την Επιτροπή και στον ιστοshy χώρο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων και θα λαμβάνονται

υπόψη σύμφωνα με το πεδίο πιστοποίησης της Ευρωπαϊκής Διεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρμάκων (EDQM)

2 ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ

Είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ ndash Τα βοοειδή τα αιγοshy πρόβατα και άλλα ζώα εκτός του ανθρώπου ( 7 ) και των πρωτευόshy ντων πλην του ανθρώπου τα οποία είναι από τη φύση τους ευάλωτα στη μόλυνση από παράγοντες μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοshy παθειών ή είναι ευάλωτα στη μόλυνση διά της στοματικής οδού ορίζονται ως laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo ( 8 )

Υλικά ndash Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα αφορά υλικά που προέρχονται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo τα οποία χρησιμοποιούνται για την παρασκευή

mdash δραστικών ουσιών

mdash εκδόχων και ανοσοενισχυτικών και

mdash πρώτων υλών υλικών εκκίνησης και αντιδραστηρίων που χρηshy σιμοποιούνται στην παραγωγή (πχ βόειος λευκωματίνη ορού ένζυμα μέσα καλλιέργειας συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία τραπεζών κυττάρων εργασίας ή νέων τραπεζών κύριων κυττάρων για φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία υπόκεινται σε νέα άδεια κυκλοφορίας στην αγορά)

Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ισχύει επίσης για τα υλικά τα οποία έρχονται σε άμεση επαφή με τον εξοπλισμό που χρησιμοποιshy είται στην παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος ή τα οποία έρχονται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν και συνεπώς μπορεί να είναι πηγή μόλυνσης

Τα υλικά που χρησιμοποιούνται για την επικύρωση εγκαταστάσεων και εξοπλισμών όπως είναι τα μέσα καλλιέργειας που χρησιμοποιshy ούνται σε πειράματα πλήρωσης μέσων για την επικύρωση της άσηshy πτης διαδικασίας πλήρωσης πρέπει να εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εφόσον το συστατικό ή τα συστατικά προέρχονται από ιστούς στους οποίshy ους δεν έχει ανιχνευτεί μολυσματικότητα (ιστοί κατηγορίας ΙΓ) για τους οποίους έχει εξεταστεί ο κίνδυνος της διασταυρούμενης μόλυνσης με πιθανώς μολυσμένους ιστούς (βλ τμήμα 33) και εφόσον τα υλικά προέρχονται από χώρες με αμελητέο ή υπό έλεγχο κίνδυνο (κατηγορίες Α και Β αντίστοιχα - βλ τμήμα 32) Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να περιλαμβάνονται στο φάκελο της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά και να επαληθεύονται κατά τη συνήθη εξέταση της συμμόρφωσης με τους κανόνες ορθής παραshy σκευαστικής πρακτικής (ΟΠΠ)


( 5 ) ΕΕ L 147 της 3152001 σ 1 ( 6 ) ΕΕ L 273 της 10102002 σ 1 Ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ 17742002

έχει καταργηθεί με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 10692009 ο οποίος θα αρχίσει να ισχύει από τις 4 Μαρτίου 2011 (ΕΕ L 300 της 14112009 σ 1)

( 7 ) Η επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά προϊόντα έχουν εκδώσει κατευθύνσεις και έγγραφα θέσης σχετικά με φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται από ανθρώπινους ιστούς σε σχέση με τη νόσο CJD και vCJD Οι κατευθύνshy σεις αυτές βρίσκονται στον ιστοχώρο httpwwwemeaeuint

( 8 ) Οι χοίροι και τα πτηνά τα οποία είναι είδη ζώων με ιδιαίτερο ενδιαφέshy ρον για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων δεν είναι από τη φύση τους ευαίσθητα στη μόλυνση διά της στοματικής οδού Επομένως δεν είναι είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ κατά την έννοια του παρόshy ντος επεξηγηματικού σημειώματος Επίσης τα σκυλιά τα κουνέλια και τα ψάρια δεν είναι είδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕ κατά την έννοια του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος

Άλλα υλικά όπως τα προϊόντα καθαρισμού μαλακτικά και λιπαshy ντικά που έρχονται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν κατά τη διάρκεια της συνήθους παρασκευής ή κατά το τελικό στάδιο ή στην πρωτογενή συσκευασία εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εάν προέρχονται από στέαρ και έχουν παρασκευαστεί με τη χρήση των αυστηρών φυσικοχημιshy κών διαδικασιών που περιγράφονται στο τμήμα 6

Υλικά μικροοργανισμών τράπεζες κυττάρων και συνήθης ζύμωσηπαραγωγή ( 9 ) ndash Όσον αφορά τη συμμόρφωση με τις κανοshy νιστικές διατάξεις τα κύρια υλικά μικροοργανισμών ή οι κύριες τράπεζες κυττάρων στις αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας που υποβλήθηκαν μετά την 1η Ιουλίου 2000 (για φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή μετά την 1η Οκτωβρίου 2000 (για κτηνιατρικά φάρμακα) θα καλύπτονται από το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

Κύρια υλικά μικροοργανισμών και τράπεζες κυρίων κυττάρων

mdash για αντιγόνα εμβολίων

mdash για φάρμακα βιοτεχνολογικής προέλευσης όπως περιγράφονται στο παράρτημα του κανονισμού (ΕΚ) αριθ 7262004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 10 ) και

mdash για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία χρησιμοποιούνται υλικά μικροοργανισμών ή συστήματα τραπεζών κυττάρων στην παρασκευή τους

που έχουν ήδη εγκριθεί για την παρασκευή ενός συστατικού ενός εγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος εξετάζονται ως προς τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ακόμη και αν έχουν ενσωματωθεί στις αιτήσεις για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στην αγορά που υποβλήθηκαν μετά την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή μετά την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα)

Οι τράπεζες κυρίων κυττάρων και τα κύρια υλικά μικροοργανισμών που δημιουργήθηκαν πριν από την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρshy μακα για ανθρώπινη χρήση) ή πριν από την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα) αλλά δεν έχουν ακόμη εγκριθεί ως συστατικά εγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αποshy δεικνύουν ότι πληρούν τις απαιτήσεις του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος Εάν για ορισμένες πρώτες ύλες υλικά εκκίνησης ή αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία αυτών των τραπεζών κυττάρων ή υλικών μικροοργανισμών δεν είναι πλέον διαθέσιμα πλήρη αποδεικτικά στοιχεία ο αιτών πρέπει να υποβάλει αξιολόγηση κινδύνου όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόshy ντος επεξηγηματικού σημειώματος

Καθιερωμένα υλικά μικροοργανισμών εργασίας ή τράπεζες κυττάshy ρων που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊshy όντων που εγκρίθηκαν πριν από την 1η Ιουλίου 2000 (για τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση) ή πριν από την 1η Οκτωβρίου 2000 (για τα κτηνιατρικά φάρμακα) τα οποία έχουν υποβληθεί σε ορθά διεξαχθείσα αξιολόγηση κινδύνου από αρμόδια αρχή των

κρατών μελών ή τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Τροφίμων και έχουν γίνει δεκτά πρέπει επίσης να θεωρείται ότι συμμορφώνονται

Ωστόσο εάν στις συνήθεις διαδικασίες ζύμωσηςπαραγωγής ή στην καθιέρωση υλικών μικροοργανισμών εργασίας και τραπεζών κυττάshy ρων εργασίας χρησιμοποιούνται υλικά που προέρχονται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo ο αιτών πρέπει να αποδεικνύει ότι πληρούν τις απαιτήσεις του παρόντος επεξηγηματικού σημειshy ώματος

3 ΓΕΝΙΚΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

31 Επιστημονικές αρχές για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου

Όταν οι παρασκευαστές έχουν δυνατότητα επιλογής προτιμάται η χρήση υλικών από laquoείδη ζώων που δεν συνδέονται με τις ΜΣΕraquo ή μη ζωικής προέλευσης Πρέπει να εξηγούνται οι λόγοι για τους οποίshy ους χρησιμοποιούνται υλικά που προέρχονται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo αντί για υλικά από laquoείδη ζώων που δεν συνδέονται με τις ΜΣΕraquo ή αντί για υλικά μη ζωικής προέλευσης Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθούν υλικά από laquoείδη ζώων που συνδέοshy νται με τις ΜΣΕraquo πρέπει να λαμβάνονται όλα τα αναγκαία μέτρα ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος μετάδοσης ΜΣΕ

Άμεσα διαθέσιμες διαγνωστικές δοκιμές in vivo για τη μολυσματιshy κότητα ΜΣΕ δεν υπάρχουν ακόμη Η διάγνωση βασίζεται σε μεταshy θανάτια επιβεβαίωση των χαρακτηριστικών αλλοιώσεων του εγκεφάshy λου με ιστοπαθολογοανατομική εξέταση καιή ανίχνευση του PrP TSE με τη μέθοδο Western Blot ή με ανοσολογική δοκιμή Η απόδειξη της μολυσματικότητας με τον ενοφθαλμισμό ύποπτου ιστού σε είδος-στόχο ή πειραματόζωα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για επιβεβαίωση Ωστόσο λόγω των μακρών περιόδων επώασης όλων των ΜΣΕ τα αποτελέσματα των δοκιμών in vivo δεν είναι διαθέσιμα παρά μόνο μετά από μήνες ή χρόνια

Έχουν αναπτυχθεί πολλές ανοσοχημικές δοκιμές για την ανίχνευση του PrP TSE σε δείγματα μετά τη σφαγή και ορισμένες θεωρούνται πλέον ιδιαίτερα ευαίσθητες Ωστόσο η δυνατότητά τους να εντοshy πίσουν ένα μολυσμένο ζώο εξαρτάται αφενός από τη χρονική στιγμή που έγινε η λήψη του δείγματος σε σχέση με τη χρονική στιγμή της έκθεσης και αφετέρου από τον τύπο του ληφθέντος ιστού και της μολυσματικής δόσης και τη συνεπακόλουθη χρονική στιγμή εκδήλωσης της κλινικής νόσου Προς το παρόν δεν υπάρshy χουν επαρκείς πληροφορίες ποια μπορεί να είναι η επίδραση των παραλλαγών στελεχών

Παρrsquo ότι η διαλογή των χρησιμοποιούμενων ζώων με δοκιμές in vitro μπορεί να αποτρέψει τη χρήση ζώων που βρίσκονται στα τελευταία στάδια επώασης της νόσου και μπορεί να προσφέρει πληροφορίες σχετικά με την επιδημιολογική κατάσταση μιας χώρας ή μιας περιοχής καμία από τις δοκιμές αυτές δεν κρίνεται κατάλληλη για την αδιαφιλονίκητη επιβεβαίωση της αρνητικής κατάστασης ενός ζώου

Η ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ΜΣΕ βασίζεται σε τρεις συμπληρωματικές παραμέτρους

mdash τα χρησιμοποιούμενα ζώα και τη γεωγραφική τους προέλευση

mdash τη φύση του ζωικού υλικού που χρησιμοποιείται στην παραshy σκευή και κάθε εφαρμοζόμενη διαδικασία

mdash για την αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης με υλικά υψηλότερου κινδύνου

mdash τη (τις) διαδικασία(-ες) παραγωγής συμπεριλαμβανομένου του συστήματος διασφάλισης της ποιότητας που εφαρμόζεται ώστε να εξασφαλίζεται η συνέπεια και η ιχνηλασιμότητα


( 9 ) Βλ επίσης έγγραφο θέσης για την αξιολόγηση του κινδύνου μετάδοshy σης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω κύριων υλικών μικροοργανισμών που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή κτηshy νιατρικών εμβολίων (EMEACVMP01901 - Φεβρουάριος 2001) εγκρίθηκε από την επιτροπή κτηνιατρικών φαρμακευτικών προϊόντων (CVMP) τον Ιούλιο του 2001(EE C 286 της 12102001 σ 12)

( 10 ) ΕΕ L 136 της 3042004 σ1

32 Χρησιμοποιούμενα ζώα

Οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή υλικών για την παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να προέρχονται από ζώα κατάλληλα για κατανάλωση από τον άνθρωπο κατόπιν επιθεώρησης πριν από και μετά τη σφαγή σύμφωνα με τους όρους της ΕΕ ή ισοδύναμους όρους (τρίτης χώρας) με εξαίρεση τα υλικά που προέρχονται από ζώντα ζώα τα οποία πρέπει να κρίνονται υγιή ύστερα από κλινική εξέταση

321 Γεωγραφική προέλευση

3211 Υλικά από βοοειδή

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός για την Υγεία των Ζώων (OIE) ( 11 ) καθορίζει τα κριτήρια για την αξιολόγηση της κατάστασης των χωρών στο κεφάλαιο του διεθνούς ζωοϋγειονομικού κώδικα σχετικά με τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών Οι χώρες ή περιshy φέρειες ταξινομούνται ως εξής

Α Χώρες ή περιφέρειες με αμελητέο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ

Β Χώρες ή περιφέρειες με ελεγχόμενο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ

Γ Χώρες ή περιφέρειες με απροσδιόριστο κίνδυνο εκδήλωσης ΣΕΒ

Όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 9992001 της Επιτροπής όπως έχει τροποποιηθεί ( 12 ) η ταξινόμηση των χωρών ή περιφερειών ανάλογα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ βάσει των κανόνων του ΟΙΕ είναι νομικά δεσμευτική στην ΕΕ από την 1η Ιουλίου 2007 Η απόφαση 2007453ΕΚ της Επιτροπής ( 13 ) όπως έχει τροποποιηθεί προβλέπει την ταξινόμηση των χωρών και περιφερειών ανάλογα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ

Στο παρελθόν η επιστημονική συντονιστική επιτροπή (ΕΣΕ) ( 14 ) της Ευρωπαϊκής Επιτροπής είχε καθιερώσει ένα προσωρινό σύστημα για την ταξινόμηση των χωρών σύμφωνα με το γεωγραφικό τους κίνshy δυνο εμφάνισης ΣΕΒ (ΓΚΣ) ( 15 )

___________ ( 11 ) httpwwwoieintengStatusBSEen_BSE_freehtm ( 12 ) Κανονισμός (ΕΚ) αριθ 7222007 (ΕΕ L 164 της 2622007 σ 7) ( 13 ) ΕΕ L 172 της 3062007 σ 84 ( 14 ) Η επιστημονική συντονιστική επιτροπή η οποία συστάθηκε με την απόshy

φαση 97404ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 169 της 2761997 σ 85) έχει ως καθήκον να παρέχει στην Επιτροπή τις καλύτερες διαθέσιμες επιshy στημονικές συμβουλές σχετικά με θέματα που αφορούν την υγεία των καταναλωτών Από τον Μάιο 2003 ανέλαβε τα καθήκοντα αυτά η ευρωπαϊκή αρχή για την ασφάλεια των τροφίμων (ΕΑΑΤ) http wwwefsaeuropaeu

( 15 ) Η ταξινόμηση για το γεωγραφικό κίνδυνο της ΣΕΒ (ΓΚΣ) της Ευρωπαϊshy κής επιστημονικής συντονιστικής επιτροπής παρέχει μια ένδειξη του πιθανότητας παρουσίας ενός ή περισσότερων βοοειδών με κλινική ή προκλινική μόλυνση από ΣΕΒ σε μια συγκεκριμένη χώρα ή περιοχή Ο ορισμός των τεσσάρων κατηγοριών παρέχεται στον πίνακα

Επίπεδο ΓΚΣ

Παρουσία ενός ή περισσότερων βοοειδών με κλινική ή προκλινική μόλυνση από ΣΕΒ σε μια χώρα ή περιοχή

I Ιδιαίτερα απίθανη II Απίθανη αλλά μη αποκλειόμενη III Πιθανή αλλά μη επιβεβαιωμένη ή επιβεβαιωμένη χαμηλού

επιπέδου IV Επιβεβαιωμένη υψηλού επιπέδου (ge 100 κρούσματα1

εκατ ενηλίκων βοοειδών ετησίως)

Οι εκθέσεις της εκτίμησης του ΓΚΣ για τις διάφορες χώρες βρίσκονται στον ιστοχώρο της ΕΣΕ (httpeceuropaeufoodfsscsscoutcome_ enhtml)

Για τους σκοπούς του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος πρέshy πει να χρησιμοποιείται η ταξινόμηση ΣΕΒ βάσει των κανόνων του ΟΙΕ Αν μια χώρα που προηγουμένως ήταν ταξινομημένη σύμφωνα με τα κριτήρια ΓΚΣ της ΕΣΕ δεν έχει ακόμη ταξινομηθεί σύμφωνα με τους κανόνες του ΟΙΕ η ταξινόμηση ΓΚΣ μπορεί να χρησιμοshy ποιείται έως ότου πραγματοποιηθεί η ταξινόμηση ΟΙΕ με την προϋshy πόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να πιστοποιούν σημαντική αλλαγή όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ ( 16 )

Όταν υπάρχει δυνατότητα επιλογής τα ζώα πρέπει να προέρχονται από χώρες με τον χαμηλότερο δυνατό κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ [χώρες με αμελητέο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Α)] εκτός εάν αιτιολογείται η χρήση υλικού από χώρες υψηλότερου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ Ορισμένα από τα υλικά που προσδιορίζονται στο τμήμα 6 laquoΕιδικοί όροιraquo είναι δυνατόν να προέρχονται από χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Β) και σε ορισμένες περιπτώσεις από χώρες ακαθόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ) με την προϋπόθεση ότι έχουν εφαρμοστεί οι έλεγχοι και οι απαιτήσεις όπως καθορίζονται στα αντίστοιχα τμήματα παραshy κάτω Εκτός από τις εξαιρέσεις αυτές τα ζώα δεν πρέπει να προshy έρχονται από χώρες απροσδιόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ) και πρέπει πάντοτε να αιτιολογείται η χρήση ζώων από χώρες απροσδιόριστου κινδύνου εμφάνισης ΣΕΒ (κατηγορία Γ)

3212 Αιγοπρόβατα (μικρά μηρυκαστικά)

Κλινικά κρούσματα τρομώδους νόσου φυσικής αιτιολογίας έχουν αναφερθεί σε πολλές χώρες σε όλο τον κόσμο Επειδή στα αιγοshy πρόβατα είναι πιθανόν αντί για ΣΕΒ να διαγνωστεί λανθασμένα τρομώδης νόσος για λόγους πρόληψης στις πηγές από τις οποίες λαμβάνονται τα υλικά από μικρά μηρυκαστικά πρέπει να λαμβάνεshy ται υπόψη ο επιπολασμός τόσο της ΣΕΒ όσο και της τρομώδους νόσου στη χώρα και στους ιστούς από τους οποίους προέρχονται τα υλικά

Οι αρχές που συνδέονται με laquo(κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒraquo (βλ τμήμα 322) μπορούν να εφαρμοστούν και στα μικρά μηρυκαστικά ώστε να αναπτυχθεί ένα πλαίσιο για τον προσshy διορισμό της κατάστασης ως προς τις ΜΣΕ σ ένα κοπάδι μικρών μηρυκαστικών Στα πρόβατα λόγω της ανησυχίας σχετικά με την πιθανότητα εμφάνισης ΣΕΒ πρέπει να εξετάζεται η χρήση γονότυshy που(-ων) που είναι ανθεκτικός(-οί) στη μόλυνση από τη ΣΕΒτροshy μώδη νόσο για τη δημιουργία κοπαδιών ελεύθερων ΜΣΕ ( 17 ) Ωστόσο πρέπει επίσης να συνεκτιμάται η πιθανότητα γονότυποι ανθεκτικοί στην τρομώδη νόσο να είναι ευαίσθητοι στη ΣΕΒ (πειshy ραματική έκθεση διά του στόματος) ή στην άτυπη τρομώδη νόσο (φυσικά κρούσματα) Οι αίγες δεν έχουν μελετηθεί αρκετά όσον αφορά ένα γονότυπο με ειδική ευαισθησία

___________ ( 16 ) Οι ειδικοί θεωρούν ότι το σύστημα ταξινόμησης ΓΚΣ είναι αρκετά

σταθερό ώστε να μπορεί να συνεχιστεί η χρήση του κατά τη διάρκεια της προσωρινής περιόδου για την απόδειξη της συμμόρφωσης με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

( 17 ) Γνώμη της επιστημονικής ομάδας laquoBiological Hazards on the breeding programme for TSE resistance in sheepraquo httpwwwefsaeuropaeu EFSAefsa_locale-1178620753812_1178620775678htm


Υλικό από μικρά μηρυκαστικά πρέπει κατά προτίμηση να προέρshy χεται από χώρες με μακρά προϊστορία απουσίας της τρομώδους νόσου Εάν τα υλικά είναι άλλης προέλευσης πρέπει να απαιτείται αιτιολόγηση

322 (Κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒ

Η ασφαλέστερη πηγή υλικών είναι χώρες ή περιφέρειες με αμελητέο κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ (χώρες κατηγορίας Α) Άλλες χώρες μπορεί να έχουν ή να είχαν κρούσματα ΣΕΒ σε κάποια χρονική στιγμή και η πρακτική έννοια των laquo (κλειστών) αγελών βοοειδών αμελητέου κινδύνουraquo αναπτύχθηκε από την ΕΣΕ και επικυρώθηκε από τη CPMP και τη CVMP Τα κριτήρια για τη δημιουργία και τη διατήshy ρηση laquo (κλειστής) αγέλης βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒraquo βρίshy σκονται στη γνώμη της ΕΣΕ της 22-23 Ιουλίου 1999 ( 18 )

Προς το παρόν δεν είναι δυνατόν να γίνει ποσοτική εκτίμηση της μείωσης του γεωγραφικού κινδύνου ΣΕΒ για τα βοοειδή από τις laquo (κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒraquo Ωστόσο αναshy μένεται ότι αυτή η μείωση του κινδύνου είναι ουσιαστική Συνεπώς η προέλευση υλικών από τέτοιου είδους κλειστές αγέλες βοοειδών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση κινδύνου σε συνδυασμό με την ταξινόμηση της χώρας κατά ΟΙΕ

33 Μέρη των ζώων σωματικά υγρά και εκκρίματα ως υλικά εκκίνησης

Σε ένα ζώο που έχει μολυνθεί από ΜΣΕ η μολυσματικότητα διαshy φέρει ανάλογα με το όργανο και το έκκριμα Εάν πρέπει να χρησιshy μοποιηθούν υλικά από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo πρέπει να χρησιμοποιούνται υλικά της χαμηλότερης κατηγορίας κινδύνου όσο αυτό είναι δυνατόν Οι πίνακες στο παράρτημα του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος X ( 19 ) συνοψίζουν τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με την κατανομή της μολυσματικότητας και του PrP TSE στα βοοειδή με ΣΕΒ και στα αιγοπρόβατα με τροshy μώδη νόσο ( 20 )

Οι πληροφορίες που περιλαμβάνονται στους πίνακες βασίζονται αποκλειστικά σε παρατηρήσεις της νόσου που έχει φυσική αιτιολοshy γία ή σε πρωτογενή πειραματική μόλυνση διά του στόματος (σε βοοειδή) αλλά δεν περιλαμβάνουν δεδομένα από μοντέλα που χρησιμοποιούν στελέχη ΣΕΒ τα οποία είναι προσαρμοσμένα στα πειραματόζωα επειδή οι φαινότυποι των προσαρμοσμένων στελεχών μπορεί να διαφέρουν σε μεγάλο και απρόβλεπτο βαθμό από εκείshy νους της νόσου που εμφανίζεται με φυσικό τρόπο Επειδή η ανοshy σοϊστοχημική ανίχνευση καιή η ανίχνευση western blot της πρωshy τεΐνης ξενιστή με μη φυσιολογική αναδίπλωση (PrP TSE ) έχει αποδειshy χτεί ότι είναι υποκατάστατος δείκτης της μολυσματικότητας τα αποτελέσματα των δοκιμών PrP TSE παρουσιάζονται παράλληλα με τα δεδομένα των βιοδοκιμών Οι ιστοί έχουν ομαδοποιηθεί σε τρεις μεγάλες κατηγορίες μολυσματικότητας ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου

Κατηγορία ΙΑ Ιστοί υψηλής μολυσματικότητας ιστοί του κεντριshy κού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που φθάνουν υψηλό τίτλο μολυσματικότητας στα τελευταία στάshy δια όλων των ΜΣΕ και ορισμένοι ιστοί που συνshy δέονται ανατομικά με το ΚΝΣ

Κατηγορία ΙΒ Ιστοί χαμηλότερης μολυσματικότητας περιφερειshy ακοί ιστοί για τους οποίους τα αποτελέσματα των δοκιμών είναι θετικά όσον αφορά τη μολυσμαshy τικότητα καιή το PrP TSE σε μία τουλάχιστον μορφή ΜΣΕ

Κατηγορία ΙΓ Ιστοί στους οποίους δεν έχει ανιχνευτεί μολυσμαshy τικότητα ιστοί οι οποίοι έχουν εξεταστεί για μολυshy σματικότητα χωρίς να ανιχνευτεί μολυσματικότητα καιή PrP TSE με αρνητικά αποτελέσματα

Οι ιστοί της κατηγορίας ΙΑ και οι ουσίες που προέρχονται από αυτούς δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στην παρασκευή φαρμακευshy τικών προϊόντων εκτός εάν κάτι τέτοιο αιτιολογείται (βλ τμήμα 5)

Αν και η κατηγορία των ιστών χαμηλότερης μολυσματικότητας (ιστοί κατηγορίας ΙΒ) είναι σχεδόν βέβαιο ότι περιλαμβάνουν και ορισμένους ιστούς (πχ αίμα) που παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο από άλλους (πχ λεμφοειδείς ιστοί) τα δεδομένα για τα επίπεδα μολυσματικότητας στους ιστούς αυτούς είναι πολύ περιορισμένα ώστε να υποδιαιρεθεί η κατηγορία σε επιμέρους επίπεδα κινδύνου Είναι επίσης προφανές ότι η κατάταξη ενός δεδομένου ιστού στη μία ή στην άλλη κατηγορία μπορεί να εξαρτάται από τη νόσο και το είδος καθώς και να αναθεωρηθεί εάν προκύψουν νέα στοιχεία

Για την αξιολόγηση του κινδύνου (βλ τμήμα 4) οι παρασκευαστές καιή οι κάτοχοι άδειας ή οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τους πίνακες ταξινόμησης των ιστών που βρίσκονται στο παράρτημα του παρόντος επεξηγηματιshy κού σημειώματος

Οι κατηγορίες στους πίνακες είναι απλώς ενδεικτικές και είναι σημαντικό να τονιστούν τα ακόλουθα σημεία

mdash Σε ορισμένες περιπτώσεις θα μπορούσε να παρουσιαστεί διαshy σταυρούμενη μόλυνση ιστών διαφορετικών κατηγοριών μολυshy σματικότητας Ο δυνητικός κίνδυνος επηρεάζεται από τις συνshy θήκες υπό τις οποίες αφαιρούνται οι ιστοί ιδίως από την επαφή ιστών χαμηλότερης μολυσματικότητας ή στους οποίους δεν έχει ανιχνευτεί μολυσματικότητα (ιστοί κατηγορίας ΙΒ και ΙΓ) με ιστούς υψηλής μολυσματικότητας (ιστοί κατηγορίας ΙΑ) Εποshy μένως η διασταυρούμενη μόλυνση ορισμένων ιστών μπορεί να αυξηθεί εάν τα μολυσμένα ζώα σφάζονται με τη χρήση πιστοshy λιού με στέλεχος που διαπερνά ή όχι τον εγκέφαλο ή εάν πριονίζεται ο εγκέφαλος καιή ο νωτιαίος μυελός Ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης μειώνεται όταν συλλέγονται τα σωματικά υγρά με ελάχιστη βλάβη των ιστών και αφαιρούνται τα έμμορφα συστατικά και όταν το εμβρυϊκό αίμα συλλέγεται χωρίς μόλυνση από άλλους μητρικούς ή εμβρυϊκούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων του πλακούντα του αμνιακού και του αλλαντοϊκού υγρού Για ορισμένους ιστούς είναι πολύ δύσκολο ή και αδύνατον να αποφευχθεί η διασταυρούμενη μόλυνση με ιστούς της κατηγορίας ΙΑ (πχ κρανίο) Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη στην αξιολόγηση κινδύνου


( 18 ) Η επιστημονική γνώμη της ΕΣΕ σχετικά με τους όρους που συνδέονται με τις laquo(κλειστές) αγέλες βοοειδών αμελητέου κινδύνου ΣΕΒraquo εγκρίθηκε στη συνεδρίαση της 22-23 Ιουλίου 1999 httpeceuropaeufoodfs scsscout56_enhtml

( 19 ) Οι πίνακες ταξινόμησης ιστών βασίζονται στις πιο πρόσφατες κατευθυshy ντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2010) http wwwwhointbloodproductstablestissueinfectivitypdf

( 20 ) Η επιστημονική γνώμη για τη μολυσματικότητα ΣΕΒΜΣΕ σε μικρά μηρυκαστικά βρίσκεται στο στάδιο επισκόπησης από την EFSA (Ερώshy τηση αριθ EFSA-Q-2010-052) Επικαιροποιημένες πληροφορίες παρέshy χονται στον σύνδεσμο httpregisterofquestionsefsaeuropaeu roqFrontendquestionsListLoadermandate=M-2010-0041

mdash Για ορισμένες κατηγορίες ουσιών οι τεχνικές αναισθητοποίshy ησηςσφαγής που χρησιμοποιούνται διαδραματίζουν πολύ σημαντικό ρόλο για τον προσδιορισμό του δυνητικού κινδύshy νου ( 21 ) λόγω της πιθανότητας διάχυσης μορίων του εγκεφάλου σε περιφερειακά όργανα και ιδίως στους πνεύμονες Πρέπει να περιγράφονται οι τεχνικές αναισθητοποίησηςσφαγής καθώς και οι διαδικασίες αφαίρεσης των ιστών υψηλής μολυσματικότητας Πρέπει επίσης να περιγράφονται λεπτομερώς οι διαδικασίες συλshy λογής ζωικών ιστώνοργάνων που πρόκειται να χρησιμοποιshy ηθούν και τα μέτρα που εφαρμόζονται για την αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης με υλικά υψηλότερου κινδύνου

mdash Ο κίνδυνος μόλυνσης ιστών και οργάνων με παράγοντα μολυshy σματικότητας ΣΕΒ που είναι πιθανόν να βρίσκεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα εξαιτίας της μεθόδου αναισθητοποίησης που χρησιμοποιείται για τη σφαγή των βοοειδών εξαρτάται από τις ακόλουθες παραμέτρους

mdash το βαθμό μολυσματικότητας ΣΕΒ του εγκεφάλου του σφαshy γίου

mdash το εύρος της βλάβης του εγκεφάλου

mdash τη διάχυση μορίων του εγκεφάλου στο σφάγιο

Οι παράμετροι αυτοί πρέπει να εξετάζονται σε συνδυασμό με την ταξινόμηση ΟΙΕΓΚΣ των χρησιμοποιούμενων ζώων την ηλικία των ζώων στην περίπτωση των βοοειδών και τις μετά τη σφαγή δοκιμές με επικυρωμένη μέθοδο στα βοοειδή

Οι βασικές αρχές που αναφέρονται πιο πάνω πρέπει επίσης να εφαρμόζονται και στα αιγοπρόβατα

Ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης εξαρτάται από διάφορους συμπληρωματικούς παράγοντες μεταξύ των οποίων

mdash τα μέτρα που λαμβάνονται για την αποφυγή της μόλυνσης κατά τη διάρκεια της συλλογής των ιστών (βλέπε πιο πάνω)

mdash το επίπεδο της μόλυνσης (ποσότητα του μολύνοντος ιστού)

mdash η ποσότητα και το είδος υλικών που συλλέγονται ταυτόχρονα

Οι παρασκευαστές ή οι κάτοχοι άδειας και οι αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον κίνδυνο όσον αφορά τη διασταυρούμενη μόλυνση

34 Ηλικία των ζώων

Επειδή η μολυσματικότητα ΣΕΒ συσσωρεύεται στα βοοειδή κατά τη διάρκεια της πολυετούς περιόδου επώασης είναι συνετό να χρησιshy μοποιούνται ως πηγή υλικών νεαρά ζώα

Παρουσία μολυσματικού υλικού έχει αναφερθεί ουσιαστικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τους συναφείς ιστούς καθώς και στο λεμφοειδές σύστημα ανάλογα με τον παράγοντα ΣΜΕ (ΣΕΒ σε βοοειδή ή τρομώδης νόσος σε αιγοπρόβατα) Η ακριβής χρονική εξέλιξη της επιμόλυνσης στα αντίστοιχα μέρη του σώματος και τους ιστούς από την ημέρα μόλυνσης δεν είναι γνωστή στα δύο είδη και επομένως είναι δύσκολο να δοθούν σαφείς οδηγίες για την ηλικία άνω της οποίας οι διάφοροι ιστοί ενδεχομένως έχουν μολυνshy θεί και δεν πρέπει να συλλέγονται Η αρχική σύσταση για τη συλshy λογή ιστών στη μικρότερη ηλικία εξακολουθεί να ισχύει Επίσης πρέπει να αναφερθεί ότι τα ηλικιακά κριτήρια εξαρτώνται επίσης από τη γεωγραφική προέλευση Η ηλικία αποτελεί σημαντικότερη παράμετρο για υλικά από χώρες όπου ο κίνδυνος είναι υψηλότερος (χώρες κατηγορίας Β και Γ) απrsquo ότι από χώρες με αμελητέο κίνδυνο ΣΕΒ (χώρες κατηγορίας Α)

35 Διεργασία παρασκευής

Στην αξιολόγηση της συνολικής μείωσης του κινδύνου ΣΕΒ ενός φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα μέτρα ελέγχου που εφαρμόζονται όσον αφορά

mdash την πηγή των πρώτων υλώνυλικών εκκίνησης και

mdash τη διαδικασία παρασκευής

Ο έλεγχος της πηγής είναι πολύ σημαντικό κριτήριο για την εξαshy σφάλιση αποδεκτής ασφάλειας του προϊόντος λόγω της τεκμηριωshy μένης αντοχής των παραγόντων ΜΣΕ στις περισσότερες διαδικασίες αδρανοποίησης

Πρέπει να εφαρμόζεται σύστημα διασφάλισης της ποιότητας όπως η πιστοποίηση ISO 9000 το σύστημα HACCP ( 22 ) ή οι κανόνες ΟΠΠ για την παρακολούθηση της διαδικασίας παραγωγής και για την παραγωγή κατά καθορισμένες παρτίδες (δηλ καθορισμός των παρτίδων διαχωρισμός των παρτίδων καθαρισμός μεταξύ παρτίshy δων) Πρέπει να εφαρμόζονται διαδικασίες για την εξασφάλιση της ιχνηλασιμότητας καθώς και του αυτοελέγχου και του ελέγχου των προμηθευτών πρώτων υλώνυλικών εκκίνησης

Ορισμένες διαδικασίες παρασκευής συμβάλλουν ενδεχομένως σημαντικά στη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από ΜΣΕ πχ διαshy δικασίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή παραγώγων στέshy ατος (βλ τμήμα 6) Επειδή τέτοιου είδους αυστηρές διαδικασίες δεν είναι δυνατόν να εφαρμοστούν σε πολλά προϊόντα οι διαδικασίες που απαιτούν φυσική αφαίρεση όπως είναι καθίζηση και η διήθηση για την αφαίρεση υλικού πλούσιου σε πρίον φαίνεται ότι είναι καταλληλότερες από τις χημικές επεξεργασίες Πρέπει να παρουσιάshy ζεται περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής συμπεριλαμβανομέshy νων των ελέγχων που εφαρμόζονται κατά τη διάρκεια της διαδικαshy σίας αυτής και να αναλύονται τα βήματα που είναι δυνατόν να συμβάλουν στη μείωση ή στην εξάλειψη του μολυσματικού παράshy γοντα ΜΣΕ Όταν εμπλέκονται διαφορετικές εγκαταστάσεις παραshy σκευής πρέπει να προσδιορίζονται με σαφήνεια τα βήματα που ακολουθούνται σε κάθε εγκατάσταση Πρέπει να περιγράφονται τα μέτρα που εφαρμόζονται ώστε να εξασφαλίζεται η ιχνηλασιμότητα από κάθε παρτίδα παραγωγής έως την πηγή του υλικού


( 21 ) Γνώμη της ΕΣΕ για τις μεθόδους αναισθητοποίησης και τον κίνδυνο της ΣΕΒ (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods) εγκρίθηκε στη συνεδρίαση της 10-11 Ιανουαρίου 2002 httpeceuropaeufoodfs scsscout245_enpdf Έκθεση της ομάδας εργασίας της EFSA για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ από τη διάχυση μορίων του εγκεφάλου στο αίμα και στο σφάγιο Ερώτηση αριθ EFSA-Q-2003-122 εκδοθείσα στις 21 Οκτωβρίου 2004 httpwwwefsaeuropaeuEFSAefsa_locale-1178620753812 _1178620777397htm

( 22 ) Hazard Analysis Critical Control Point (Ανάλυση Επικινδυνότητας στα Κρίσιμα Σημεία Ελέγχου)

Διαδικασία καθαρισμού ndash Ο καθαρισμός του εξοπλισμού μπορεί να είναι δύσκολο να επικυρωθεί για την εξάλειψη παραγόντων ΜΣΕ Έχει αναφερθεί ότι μετά την έκθεση σε υψηλού τίτλου παρασκευάshy σματα παράγοντα ΜΣΕ ανιχνεύσιμη μολυσματικότητα μπορεί να παραμείνει στην επιφάνεια του ανοξείδωτου ατσαλιού Η αφαίρεση κάθε ίχνους πρωτεΐνης που έχει προσροφηθεί με τη χρήση απολυshy μαντικών που απελευθερώνουν υδροξείδιο του νατρίου 1 M ή χλώριο (πχ 20 000 ppm χλωρίου επί 1 ώρα) έχουν θεωρηθεί αποδεκτές προσεγγίσεις για τις περιπτώσεις εξοπλισμού που έχει εκτεθεί σε δυνητικά μολυσματικό υλικό και δεν είναι δυνατόν να αντικατασταθεί Ηπιότερες επεξεργασίες με περιορισμένες συγκεshy ντρώσεις βάσεως ή σταθεροποιημένου λευκαντικού όταν συνδυάζοshy νται σωστά με απορρυπαντικά και χρησιμοποιούνται σε καθορισμέshy νες θερμοκρασίες έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα για την απομάκρυνση πριόνων με αυτήν των κλασικών επεξεργασιών με NaOH ή χλώριο Για την αδρανοποίηση παραγόντων ΜΣΕ φάνηκε επίσης να είναι αποτελεσματικό και ένα σύστημα που βασίζεται σε εξατμιζόμενο υπεροξείδιο του υδρογόνου Αυτές οι νέες επεξεργαshy σίες είναι περισσότερο συμβατές με τα ευαίσθητα υλικά και ενδεshy χομένως κατάλληλες για πρακτική χρήση ( 23 )

Εάν στην παρασκευή ενός προϊόντος χρησιμοποιούνται υλικά κινshy δύνου πρέπει να εφαρμόζονται διαδικασίες καθαρισμού καθώς και μέτρα ελέγχου ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος της διασταυshy ρούμενης μόλυνσης μεταξύ των παρτίδων παραγωγής Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν στην ίδια εγκατάσταση γίνεται χειρισμός υλικών από διαφορετικές κατηγορίες κινδύνου με τον ίδιο εξοπλιshy σμό Στην περίπτωση χρήσης υλικών κατηγορίας ΙΑ στην παραshy σκευή ενός προϊόντος πρέπει να χρησιμοποιείται εξοπλισμός που προορίζεται μόνο γι αυτή τη χρήση εκτός εάν αιτιολογείται το αντίθετο

Χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για την ανάπτυξη και την επικύρωση νέων διαδικασιών απολύμανσης για να μειωθεί ο κίνδυνος διασταυshy ρούμενης μόλυνσης για υλικά και συσκευές που δεν είναι συμβατά με τις συνιστώμενες από την ΠΟΥ διαδικασίες

Επικύρωση εξάλειψηςαδρανοποίησης ndash Οι μελέτες επικύρωσης των διαδικασιών εξάλειψηςαδρανοποίησης για τις ΜΣΕ μπορεί να είναι δύσκολο να ερμηνευτούν Είναι αναγκαίο να ληφθούν υπόψη η φύση του υλικού ενοφθαλμισμού και η σχέση του με τη φυσική κατάσταση ο σχεδιασμός της μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της κλίμακας των διαδικασιών) και η μέθοδος ανίχνευσης του παράγοντα (δοκιμασία in vitro ή in vivo) Χρειάζεται περαιshy τέρω έρευνα για να γίνει κατανοητό το καταλληλότερο laquoπαρασκεύαshy σμα ενοφθαλμισμούraquo για τις μελέτες επικύρωσης Έτσι σήμερα κατά κανόνα δεν απαιτούνται μελέτες επικύρωσης Ωστόσο εάν προβληθούν ισχυρισμοί για την ασφάλεια του προϊόντος όσον αφορά τις ΜΣΕ έχοντας ως βάση την ικανότητα των διαδικασιών παρασκευής να εξαλείψουν ή να αδρανοποιήσουν τους παράγοντες ΜΣΕ οι ισχυρισμοί αυτοί θα πρέπει να τεκμηριωθούν με κατάλληshy λες ερευνητικές μελέτες ( 24 )

Εκτός από τη σωστή επιλογή των πηγών οι παρασκευαστές ενθαρshy ρύνονται να συνεχίσουν τις έρευνές τους σχετικά με τις μεθόδους εξάλειψης και αδρανοποίησης ώστε να προσδιορίσουν τα στάδια διαδικασίες που θα συμβάλουν στην εξασφάλιση της εξάλειψης ή της αδρανοποίησης των παραγόντων ΜΣΕ Σε κάθε περίπτωση μια διαδικασία παραγωγής οποτεδήποτε είναι δυνατόν θα πρέπει να

σχεδιάζεται λαμβάνοντας υπόψη τις διαθέσιμες πληροφορίες σχεshy τικά με τις μεθόδους οι οποίες θεωρείται ότι αδρανοποιούν ή εξαshy λείφουν τους παράγοντες ΜΣΕ

Για ορισμένα είδη προϊόντων (βλ τμήμα 63 Παράγωγα αίματος βοοειδών) όπου η επικυρωμένη απομάκρυνσηαδρανοποίηση δεν είναι άμεσα εφαρμόσιμη ενδεχομένως να απαιτείται αξιολόγηση της διαδικασίας Αυτή πρέπει να βασίζεται στο υλικό εκκίνησης και σε όσα στοιχεία έχουν δημοσιευτεί για τον κίνδυνο ΜΣΕ

4 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΛΙΚΩΝ ΚΑΙ ΟΥΣΙΩΝ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙshy ΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪshy ΟΝΤΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΚΑΝΟΝΙshy ΣΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ

Η αξιολόγηση του κινδύνου που συνδέεται με τις ΜΣΕ απαιτεί προσεκτική εξέταση όλων των παραμέτρων όπως περιγράφεται στο τμήμα 31 (Επιστημονικές αρχές για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου)

Όπως αναφέρθηκε στην εισαγωγή του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος η συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις βασίζεshy ται στο ευνοϊκό αποτέλεσμα της αξιολόγησης κινδύνου Οι αξιολοshy γήσεις κινδύνου που διενεργούνται από τους παρασκευαστές καιή τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά για τα διάφορα υλικά ή ουσίες από laquoείδη ζώων που συνδέshy ονται με ΜΣΕraquo και τα οποία χρησιμοποιούνται στην παρασκευή ενός φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αποδεικνύουν ότι έχουν ληφθεί υπόψη όλοι οι παράγοντες κινδύνου ΜΣΕ και όπου αυτό είναι δυνατόν ότι ο κίνδυνος έχει ελαχιστοποιηθεί με την εφαρμογή των αρχών που περιγράφονται στο παρόν επεξηγηματικό σημείωμα Τα πιστοποιητικά καταλληλότητας όσον αφορά τις ΜΣΕ που εκδίshy δονται από την EDQM μπορούν να χρησιμοποιηθούν από τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά ως βάση για τις αξιολογήσεις κινδύνου

Σε μια γενική αξιολόγηση κινδύνου για το φαρμακευτικό προϊόν που διενεργείται από τους κατόχους άδειας ή τους αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αξιοshy λογήσεις κινδύνου για κάθε είδους υλικό που προέρχεται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo και κατά περίπτωση η μείωση ή η αδρανοποίηση των παραγόντων ΜΣΕ κατά τα στάδια παρασκευής της δραστικής ουσίας καιή του τελικού προϊόντος

Ο τελικός προσδιορισμός της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατάξεις εναπόκειται στην αρμόδια αρχή

Στους παρασκευαστές καιή στους κατόχους άδειας ή αιτούντες άδεια κυκλοφορίας στην αγορά φαρμακευτικών προϊόντων τόσο για ανθρώπινη όσο και για κτηνιατρική χρήση εναπόκειται να επιshy λέγουν και να αιτιολογούν τα μέτρα ελέγχου για τα παράγωγα laquoειδών ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo λαμβάνοντας υπόψη τις τελευταίες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις

5 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΟΦΕΛΟΥΣΚΙΝΔΥΝΟΥ

Εκτός από τις παραμέτρους που αναφέρονται στα τμήματα 3 (που μπορεί να καλύπτονται από πιστοποιητικό καταλληλότητας όσον αφορά τις ΜΣΕ που εκδίδεται από την EDQM) και 4 για την αποδοχή ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος που περιέshy χει υλικά που προέρχονται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo ή το οποίο λόγω του τρόπου παρασκευής του μπορεί να περιέχει τέτοιου είδους υλικά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες

mdash η οδός χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος

mdash η ποσότητα του ζωικού υλικού που χρησιμοποιείται στο φαρshy μακευτικό προϊόν


( 23 ) Κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικόshy τητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2006) httpwwwwhointbloodproductstseWHO20TSE20Guidelines 20FINAL-2220JuneupdatedNLpdf

( 24 ) Κατευθυντήρια γραμμή για τη διαδικασία παραγωγής φαρμάκων που προέρχονται από πλάσμα όσον αφορά τον κίνδυνο vCJD CPMP BWP513603

mdash η μέγιστη θεραπευτική δόση (ημερήσια δόση και διάρκεια της αγωγής)

mdash η προβλεπόμενη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και το κλινικό του όφελος

mdash η παρουσία φραγμού ζωικού είδους

Οι υψηλής μολυσματικότητας ιστοί (ιστοί κατηγορίας ΙΑ) και οι ουσίες που προέρχονται από αυτούς δεν πρέπει να χρησιμοποιshy ούνται στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων στα υλικά εκκίshy νησης και τα ενδιάμεσα προϊόντα τους (συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών των εκδόχων και των αντιδραστηρίων) εκτός εάν η χρήση αυτή αιτιολογείται Πρέπει να παρέχεται αιτιολόγηση σχεshy τικά με το για τους λόγους για τους οποίους δεν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν άλλα υλικά Σε αυτές τις εξαιρετικές και αιτιολοshy γημένες περιπτώσεις η χρήση ιστών υψηλής μολυσματικότητας θα μπορούσε να επιτραπεί για την παρασκευή δραστικών ουσιών όταν μετά την πραγματοποίηση της αξιολόγησης του κινδύνου όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόντος επεξηγηματικού σημειshy ώματος και αφού έχει ληφθεί υπόψη η επιδιωκόμενη κλινική χρήση ο αιτούντας άδειας κυκλοφορίας στην αγορά μπορεί να υποστηρίξει ότι υπάρχει θετική σχέση οφέλουςκινδύνου Οι ουσίες από υλικά της κατηγορίας ΙΑ εάν η χρήση τους αιτιολογείται πρέπει να παράγονται από ζώα χωρών με αμελητέο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Α)

6 ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

Τα ακόλουθα υλικά που παρασκευάζονται από laquoείδη ζώων που συνδέονται με τις ΜΣΕraquo θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα με την προϋπόθεση ότι ανταποκρίshy νονται τουλάχιστον στους όρους που καθορίζονται παρακάτω Ο κάτοχος άδειας ή ο αιτών άδεια κυκλοφορίας στην αγορά πρέπει να παρέχει τις σχετικές πληροφορίες ή ένα πιστοποιητικό καταλληλόshy τητας από την EDQM

61 Κολλαγόνο

Το κολλαγόνο είναι ινώδες πρωτεϊνούχο συστατικό των συνδετικών ιστών των θηλαστικών

Για το κολλαγόνο πρέπει να αποδεικνύεται η συμμόρφωση προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5 Επιπλέον ιδιαίτερη προshy σοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα

mdash Για το κολλαγόνο που παράγεται από οστά εφαρμόζονται οι όροι που καθορίζονται για τη ζελατίνη (βλ παρακάτω) Από τη διαδικασία παρασκευής κολλαγόνου αναμένεται χαμηλότερη ικανότητα αδρανοποίησης σε σύγκριση με αυτήν για την παραshy σκευή ζελατίνης Επομένως η πηγή των υλικών αποτελεί ένα κρίσμο θέμα προς εξέταση

mdash Το κολλαγόνο που παράγεται από ιστούς όπως είναι οι δορές τα δέρματα οι τένοντες και τα νεύρα δεν παρουσιάζει συνήθως μετρήσιμο κίνδυνο ΜΣΕ με την προϋπόθεση ότι έχει αποφευshy χθεί κατά την αφαίρεσή τους η μόλυνση από δυνητικά μολυshy σμένα υλικά πχ διάχυση αίματος καιή ιστών του κεντρικού νευρικού συστήματος Επομένως οι δορές αποτελούν ασφαλέshy στερη πρώτη ύλη για ανθρώπινα εμφυτεύματα που προέρχονται από κολλαγόνο Ωστόσο η διασταυρούμενη μόλυνση με μόρια του εγκεφάλου που απελευθερώνονται κατά τη σφαγή και ενδεshy χομένως έχουν αποξηρανθεί στην επιφάνεια δορών είναι

δύσκολο να εξαλειφθεί Αυτό είναι ακόμη ένα θέμα που πρέπει να εξετάζεται κατά την αξιολόγηση της ασφάλειας του εν λόγω υλικού εκκίνησης

Η διαδικασία παρασκευής κολλαγόνου μπορεί να έχει ορισμένα κοινά στάδια με την παρασκευή ζελατίνης όπως η αλκαλική επεshy ξεργασία και η επεξεργασία με θειικό νάτριο οι επεξεργασίες με υδροξείδιο του ασβεστίου και του νατρίου ή η επεξεργασία με ένζυμα Ωστόσο ακόμη και αυτά τα κοινά στάδια μπορεί να διαshy φέρουν στη διάρκεια και στις συνθήκες pH με αποτέλεσμα τις σημαντικές διαφορές στην ικανότητά τους αδρανοποίησης Οι παραshy σκευαστές πρέπει τουλάχιστον να εφαρμόζουν διαδικασία αξιολόshy γησης που να βασίζεται στις ομοιότητες των σταδίων επεξεργασίας του κολλαγόνου σε σύγκριση με τα γνωστά στάδια αδρανοποίησης κατά την παρασκευή ζελατίνης έτσι ώστε να υποστηρίζεται η ασφάshy λεια του προϊόντος Εκτός από την επεξεργασία διαφορές υπάρχουν επίσης στην τελική χρήση του υλικού και συνεπώς στην αξιολόshy γηση της επικινδυνότητας ενώ η ζελατίνη χρησιμοποιείται ευρέως για λήψη από το στόμα πολλές εφαρμογές του κολλαγόνου έχουν τη μορφή χειρουργικών εμφυτευμάτων Αυτό πρέπει επίσης να λαμshy βάνεται υπόψη στην τελική εκτίμηση της επικινδυνότητας

62 Ζελατίνη

Η ζελατίνη είναι φυσική διαλυτή πρωτεΐνη πηκτική ή μη πηκτική η οποία παράγεται με μερική υδρόλυση του κολαγόνου που παράγεshy ται από οστά δορές και δέρματα ζώων

Η ζελατίνη πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5 Επιπλέον ιδιαίτερη προshy σοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα ( 25 )

i) Η πρώτη ύλη που χρησιμοποιείται

Η ζελατίνη που χρησιμοποιείται στα φαρμακευτικά προϊόντα παραshy σκευάζεται από οστά ή δορές

mdash Οι δορές ως υλικό εκκίνησης - Σύμφωνα με τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις οι δορές αποτελούν ασφαλέστερη πρώτη ύλη για την παραγωγή ζελατίνης απ ότι τα οστά Ωστόσο συνιστάται ιδιαίτερα να εφαρμόζονται μέτρα για τη αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης με πιθανώς μολυshy σμένα υλικά κατά την αφαίρεσή τους

mdash Τα οστά ως υλικό εκκίνησης - Όταν για την παρασκευή ζελαshy τίνης χρησιμοποιούνται οστά η ποιότητα των υλικών εκκίνηshy σης πρέπει να ελέγχεται ως πρόσθετη παράμετρος για να εξασφαλίζεται η ασφάλεια του τελικού προϊόντος Επομένως πρέπει να εφαρμόζονται τα ακόλουθα

1 Τα κρανία και οι σπονδυλικές στήλες πρέπει να αφαιρούshy νται από τα τα συλλεγόμενα οστά (πρωτογενές υλικόυλικό εκκίνησης) ανεξάρτητα από την ηλικία ή τη χώρα προέshy λευσης του βοοειδούς

2 Η σπονδυλική στήλη πρέπει να αφαιρείται από το πρωτοshy γενές υλικόυλικό εκκίνησης από βοοειδή άνω των 30 μηνών από χώρες με ελεγχόμενο ή απροσδιόριστο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορίες Β ή Γ)


( 25 ) Με βάση τη γνώμη της επιστημονικής ομάδας για τους βιολογικούς κινδύνους της Ευρωπαϊκής Αρχής για την Ασφάλεια των Τροφίμων με τίτλο laquoQuantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE riskraquo (ποσοτική αξιολόγηση του κινδύνου για ΣΕΒ στον άνθρωπο που θέτει η ζελατίνη όσον αφορά τους υπολειπόμενους κινδύνους ΣΕΒ) The EFSA Journal 312 (1-28) httpwwwefsaeuropaeuEFSAefsa_locale- 1178620753812_1178620776107htm Οι απαιτήσεις για την επιλογή και την παρασκευή του υλικού εκκίνησης είναι κατάλληλες για τη χρήση ζελατίνης σε φάρμακα για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση στοματικής ή παρεντερικής χορήγησης

3 Η ζελατίνη για παρεντερική χρήση πρέπει να παρασκευάshy ζεται μόνο από οστά που προέρχονται από χώρες με αμεshy λητέο ή ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορίες Α και Β αντίστοιχα) Η ζελατίνη για στοματική χρήση πρέπει να παρασκευάζεται από οστά που προέρχονται από χώρες με αμελητέο ελεγχόμενο ή απροσδιόριστο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηshy γορίες Α Β και γ αντίστοιχα)

4 Η ζελατίνη παρασκευάζεται με τη χρήση μιας από τις μεθόδους παρασκευής που περιγράφονται στη συνέχεια

ii) Μέθοδοι παρασκευής

mdash Δορές ndash Δεν απαιτούνται ειδικά μέτρα όσον αφορά τις συνθήshy κες επεξεργασίας για τη ζελατίνη που παράγεται από δορές εφόσον εφαρμόζονται μέτρα ελέγχου για την αποφυγή της διασταυρούμενης μόλυνσης τόσο κατά τη διάρκεια της αφαίshy ρεσης των δορών όσο και κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής

mdash Οστά ndash Όταν ως υλικό εκκίνησης χρησιμοποιούνται οστά ο τρόπος παρασκευής αποτελεί τη δεύτερη παράμετρο για την ασφάλεια της ζελατίνης

mdash Η ζελατίνη μπορεί να παρασκευάζεται από οστά που προshy έρχονται από χώρες με αμελητέο ελεγχόμενο ή απροσδιόshy ριστο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορίες Α Β και Γ) και τα οποία αφαιρούνται σύμφωνα με τους όρους που αναφέρονται στο τμήμα 62 σημείο i) με τη χρήση διαδικασίας επεξεργασίας με οξύ αλκαλικής επεξεργασίας ή θερμικής επεξεργασίας επεξεργασίας υπό πίεση

mdash Η διαδικασία παρασκευής πρέπει να συνεκτιμάται κατά την εκτέλεση της αξιολόγησης κινδύνου όπως περιγράφεται στο τμήμα 4 του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος Στα πειράματα πιστοποίησης ζελατίνης τόσο η μέθοδος επεξεργασίας με οξύ όσο και η αλκαλική μέθοδος επεξερshy γασίας έχουν εμφανίσει παρόμοια συνολική αδρανοποίηση εξάλειψη της μολυσματικότητας από ΜΣΕ Από μελέτες προκύπτει ότι μια επιπλέον αλκαλική επεξεργασία (pH 13 επί 2 ώρες) των οστώνκολλαγόνου μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την ικανότητα της διαδικασίας παρασκευής να αδρανοποιείεξαλείφει τη ΣΕΒ Άλλα στάδια επεξεργασίας όπως η διήθηση η χρωματογραφία ανταλλαγής ιόντων και η αποστείρωση UHT συμβάλλουν επίσης στην ασφάλεια της ζελατίνης

mdash Για μια τυπική αλκαλική επεξεργασία παρασκευής τα οστά κονιοποιούνται απολιπαίνονται με ζεστό νερό και αφαιρούshy νται από αυτά τα ανόργανα άλατα με διάλυμα υδροχλωριshy κού οξέος (τουλάχιστον 4 και pH lt 15) για μια περίοδο τουλάχιστον δύο ημερών για την παραγωγή κολλαγόνου Την επεξεργασία αυτή ακολουθεί αλκαλική επεξεργασία με κορεσμένο διάλυμα υδροξειδίου του ασβεστίου (pH τουλάshy χιστον 125) για μια περίοδο 20 ημερών τουλάχιστον

mdash Η επεξεργασία των οστών των βοοειδών μπορεί επίσης να γίνει με χρήση οξέος Στην περίπτωση αυτή το στάδιο του υδροξειδίου του ασβεστίου αντικαθίσταται από μια προεπεshy ξεργασία με οξύ κατά την οποία το κολλαγόνο υποβάλλεshy ται σε επεξεργασία σε pH lt 35 για τουλάχιστον 10 ώρες

mdash Ακολουθεί στάδιο θερμικής επεξεργασίας (αποστείρωσης) στους 138 degC τουλάχιστον επί τουλάχιστον 4 δευτερόλεshy πτα τόσο για τη μέθοδο επεξεργασίας με οξύ όσο και για την αλκαλική μέθοδο

mdash Στη θερμικήυπό πίεση διαδικασία τα οστά αφού έχουν αποξηρανθεί απολιπανθεί και κονιορτοποιηθεί υποβάλλοshy νται σε επεξεργασία σε αυτόκαυστο με κορεσμένο ατμό σε πίεση υψηλότερη των 3 bar και σε ελάχιστη θερμοκρασία 133 degC για 20 τουλάχιστον λεπτά και ακολουθεί αφαίρεση της πρωτεΐνης με ζεστό νερό

Τα τελικά στάδια είναι παρόμοια για την αλκαλική διαδικασία τη διαδικασία με οξύ και τη θερμικήυπό πίεση διαδικασία και περιshy λαμβάνουν εκχύλιση της ζελατίνης έκπλυση διήθηση και συμπύshy κνωση

63 Αίμα και παράγωγα αίματος βοοειδών

Ο βόειος εμβρυικός ορός χρησιμοποιείται συχνά σε καλλιέργειες κυττάρων Ο βόειος εμβρυικός ορός πρέπει να προέρχεται από έμβρυα που έχουν συλλεχθεί σε σφαγεία από υγιή θηλυκά ζώα κατάλληλα για κατανάλωση από τον άνθρωπο η μήτρα πρέπει να έχει αφαιρεθεί τελείως και το εμβρυικό αίμα να έχει συγκεντρωθεί σε ειδικό χώρο με καρδιακή παρακέντηση σε κλειστό σύστημα συλλογής με άσηπτη τεχνική

Ο ορός νεογέννητου βοοειδούς συλλέγεται από ζώα ηλικίας μικρόshy τερης των 20 ημερών και ο ορός βοοειδούς από ζώα ηλικίας μικρότερης των 12 μηνών Στην περίπτωση δότη βόειου ορού επειδή είναι δυνατόν να προέρχεται από ζώα ηλικίας μικρότερης των 36 μηνών πρέπει να προσδιορίζεται σαφώς και να τεκμηριώshy νεται η αρνητική κατάσταση της δότριας αγέλης ως προς τη ΣΕΒ Σε κάθε περίπτωση ο ορός συλλέγεται σύμφωνα με τα ειδικά πρωτόκολλα από εκπαιδευμένο για τις διαδικασίες αυτές προσωshy πικό ώστε να αποφεύγεται η διασταυρούμενη μόλυνση με υψηλόshy τερου κινδύνου ιστούς

Για το αίμα και τα παράγωγα αίματος βοοειδών πρέπει να αποδειshy κνύεται η συμμόρφωση προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα λαμβάνοντας υπόψη τις διατάξεις που αναφέρονται στα τμήματα 3 έως 5 Επιπλέον ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στα ακόλουθα

i) Ιχνηλασιμότητα

Για κάθε παρτίδα ορού ή πλάσματος πρέπει να εξασφαλίζεται η ιχνηλασιμότητα μέχρι το σφαγείο Τα σφαγεία πρέπει να διαθέτουν καταλόγους με τις εκμεταλλεύσεις από τις οποίες προήλθαν τα ζώα Εάν ο ορός παράγεται από ζώντα ζώα πρέπει να υπάρχουν αρχεία για κάθε παρτίδα ορού τα οποία να εξασφαλίζουν την ιχνηλασιμόshy τητα έως τις εκμεταλλεύσεις

ii) Γεωγραφική προέλευση

Παρrsquo όλο που η μολυσματικότητα ΣΕΒ των ιστών στα βοοειδή είναι πιο περιορισμένη από την τρομώδη νόσο για προληπτικούς λόγους το αίμα βοοειδών πρέπει να προέρχεται από χώρες της κατηγορίας Α Το αίμα βοοειδών από χώρες της κατηγορίας Β είναι επίσης αποδεκτό εφόσον δεν υπάρχει κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης του αίματος με μόρια του εγκεφάλου από τη σφαγή ζώων άνω των 21 μηνών ( 26 )


( 26 ) Γνώμη της επιστημονικής ομάδας για τους βιολογικούς κινδύνους για την εκτίμηση του ορίου ηλικίας βοοειδών για την απομάκρυνση ειδικών υλικών κινδύνου (ΕΥΚ) Ερώτηση αριθ EFSA-Q-2004-146 εκδοθείσα στις 28 Απριλίου 2005

iii) Μέθοδοι αναισθητοποίησης

Εάν έχουν ληφθεί δείγματα από σφάγια η μέθοδος σφαγής έχει μεγάλη σημασία για την ασφάλεια του υλικού Έχει αποδειχτεί ότι η αναισθητοποίηση με πιστόλι με διατρητική ράβδο με ή χωρίς διάshy σχιση καθώς και με αναισθητοποιητή που εγχέει αέρα μπορεί να καταστρέψει τον εγκέφαλο και να διαχυθούν μόρια του εγκεφάλου στο αίμα Ο κίνδυνος που είναι δυνατόν να αναμένεται από αναιshy σθητοποιητή χωρίς διατρητική ράβδο και από τη νάρκωση με ηλεshy κτρισμό είναι αμελητέος Η αναισθητοποίηση χωρίς διατρητική ράβδο δεν θεωρείται πια εναλλακτική της αναισθητοποίησης με διατρητική ράβδο επειδή έχει αποδειχτεί η μόλυνση του αίματος με μόρια του εγκεφάλου ( 27 ) Ο κίνδυνος που είναι δυνατόν να αναμένεται από τη νάρκωση με ηλεκτρισμό είναι αμελητέος ( 28 ) αλλά και έτσι δεν παρέχεται απόλυτη ασφάλεια διότι όταν αποshy τυγχάνει τα ζώα ενδέχεται να πρέπει να υποστούν πρόσθετη αναιshy σθητοποίηση Εάν επιτρέπεται η χρησιμοποίηση ζώων από χώρες στις οποίες έχουν διαγνωστεί κρούσματα ΣΕΒ (ΓΚΣ ΙΙΙ) για τη σφαγή πρέπει να χρησιμοποιείται αναισθητοποιητής χωρίς διατρηshy τική ράβδο

Όποτε ο κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης του αίματος από τον εγκέφαλο δεν μπορεί να αποφευχθεί κατά τη συνήθη σφαγή σε χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Β) πρέπει να εφαρshy μόζονται περιοριστικά μέτρα όπως ο περιορισμός της ηλικίας του βοοειδούς καιή η μείωση μολυσματικών παραγόντων κατά την παρασκευή

iv) Ηλικία

Για χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Β) για αίμα και παράγωγα αίματος βοοειδών ισχύει προληπτικό όριο ηλικίας 21 μηνών όταν από την παρασκευή δεν μπορεί να υποθέσει κανείς σημαντική μείωση των παραγόντων ΜΣΕ Το όριο ηλικίας των 30 μηνών θεωρείται επαρκές για παράγωγα αίματος όταν μπορεί να αποδειχτεί σημαντική μείωση παραγόντων ΜΣΕ όπως περιγράφεται παρακάτω

v) Μείωση των παραγόντων ΜΣΕ κατά την παρασκευή

Για παράγωγα αίματος η ικανότητα της διαδικασίας παρασκευής να μειώσειεξαλείψει τους παράγοντες ΜΣΕ πρέπει να εκτιμάται με ερευνητικές μελέτες Η εκτίμηση μπορεί να βασίζεται σε δημοσιευshy μένα στοιχεία ή σε εσωτερικά στοιχεία όπου μπορεί να αποδεικνύεshy ται ότι αυτά τα στοιχεία είναι συναφή με τη συγκεκριμένη διαδιshy κασία παρασκευής Εάν δεν μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η ικανότητα μείωσης είναι συγκρίσιμη συνιστάται στους παραshy σκευαστές να διενεργούν ερευνητικές μελέτες για το συγκεκριμένο προϊόν Οι έρευνες που χρησιμοποιούν βιοχημικές δοκιμές ενδέχεται να επαρκούν αν αποδεικνύεται επιστημονικά ότι η εν λόγω δοκιμές αντιστοιχούν στα στοιχεία μολυσματικότητας Οι γενικές οδηγίες για τις ερευνητικές μελέτες σχετικά με τη μείωση των παραγόντων ΜΣΕ έχουν περιγραφεί σε ειδικό έγγραφο ( 29 ) Τα παρασκευάσματα ενοφθαλμισμού που προέρχονται από μόρια του εγκεφάλου προshy σφέρονται για τη διερεύνηση του κινδύνου από αίμα που έχει μολυνθεί με μόρια εγκεφάλου

Πίνακας 1

Πλαίσιο αποδοχής για αίμα ορούς και παράγωγα αίματος βοοειδών

Προϊόν Βόειος

εμβρυικός ορός

Ορός νεογέννητου βοοειδούς

δότη

Ορός ενήλικου βοοειδούς δότη


Ορόςπλάσμα ενήλικου

βοοειδούς

Ορόςπλάσμα παράγωγο ορού

ενήλικου βοοειδούς

Παράγωγο ορού


Ορός παράγωγο ενήλικου

βοοειδούς

Γεωγραφική προέλευση του βοοειshy δούς

Κατ Α και Β

Κατ Α και Β

Κατ Α και Β ( 1 )

Κατ Α και Β

Κατ Α Κατ Β Κατ Α Κατ Β

Ηλικία του βοοειδούς αγέννητο lt 1 έτους lt 36 μηνών lt 1 έτους Απεριόριshy στη

lt 21 μηνών ( 2 ) Απεριόριshy στη

lt 30 μηνών

Σφαγήδιασταυρούμενη μόλυνση αίματος με υλικό του ΚΝΣ

Χωρίς κίνδυνο μόλυνσης Κίνδυνος διασταυρούμενης μόλυνσης

Απόδειξη μείωσης των παραγόντων πρίον κατά την παρασκευή

Όχι Όχι Ναι ( 3 )

( 1 ) Όταν προέρχεται από χώρες της κατηγορίας Β τα βοοειδή πρέπει να είναι από σαφώς προσδιοριζόμενες και τεκμηριωμένες αγέλες ( 2 ) Μπορεί να επιτρέπεται μεγαλύτερη ηλικία αν μπορεί να αποκλειστεί σαφώς η διασταυρούμενη μόλυνση αίματος με υλικό του ΚΝΣ (πχ σφαγή χαλάλ) ( 3 ) Ενδέχεται να μην απαιτείται απόδειξη της μείωσης των παραγόντων πρίον αν μπορεί να αποκλειστεί σαφώς η διασταυρούμενη μόλυνση αίματος με υλικό του ΚΝΣ (πχ σφαγή

χαλάλ)

64 Παράγωγα στέατος

Το στέαρ είναι λίπος το οποίο προέρχεται από ιστούς μεταξύ των οποίων είναι και η υποδόρια η κοιλιακή και η μεταξύ των μυών

μοίρα και τα οστά Το στέαρ που χρησιμοποιείται ως υλικό εκκίshy νησης για την παρασκευή παραγώγων στέατος πρέπει να είναι υλικό laquoκατηγορίας 3 ή ισοδύναμοraquo όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 17742002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουshy λίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο

Τα παράγωγα στέατος όπως η γλυκερόλη και τα λιπαρά οξέα που παρασκευάζονται από στέαρ με αυστηρές διαδικασίες κρίνεται ότι



( 28 ) Έκθεση της ομάδας εργασίας της EFSA για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΕΒ από τη διάχυση μορίων του εγκεφάλου στο αίμα και στο σφάγιο Ερώτηση αριθ EFSA-Q-2003-122 εκδοθείσα στις 21 Οκτωβρίου 2004 httpwwwefsaeuropaeuensciencebiohazbiohaz_opinions opinion_annexes733html


παρουσιάζουν ελάχιστες πιθανότητες να είναι μολυσματικά και έχουν αποτελέσει αντικείμενο ειδικής εξέτασης από τη CPMP και τη CVMP Για τον λόγο αυτό τέτοιου είδους υλικά που παραshy σκευάζονται υπό συνθήκες τουλάχιστον εξίσου αυστηρές με αυτές που περιγράφονται παρακάτω πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώshy νονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση και τη φύση των ιστών από τους οποίους προήλθαν τα παράγωγα του στέατος Παραδείγματα αυστηρών διαshy δικασιών είναι

mdash διεστεροποίηση ή υδρόλυση σε τουλάχιστον 200 degC επί τουλάshy χιστον 20 λεπτά υπό πίεση (παραγωγή γλυκερόλης λιπαρών οξέων και εστέρων λιπαρών οξέων)

mdash σαπωνοποίηση με NaOH 12M (παραγωγή γλυκερόλης και σαπώνων)

mdash ασυνεχής διαδικασία σε τουλάχιστον 95 degC επί τουλάχιστον 3 ώρες

mdash συνεχής διαδικασία σε ουλάχιστον 140 degC υπό πίεση επί τουλάχιστον 8 λεπτά ή ισοδύναμη

mdash απόσταξη στους 200 degC

Τα αράωγα στέατος που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις συνθήκες αυτές είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και επομένως πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώννται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

Τα παράγωγα στέατος που αράγονται υό άλε συνθήκες πρέπει να αποδεικνύουν τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

65 Ζωικός άνθρακας

Ο ζωικός άνθρακας παρασκευάζεται με ανθρακοποίηση ζωικών ιστών όπως οστών σε θερμοκρασία άνω των 800 degC Εκτός εάν αιτιολογείται διαφορετικά το υλικό εκκίνησης για την παρασκευή ζωικού άνθρακα πρέπει να είναι υλικό κατηγορίας 3 ή ισοδύναμο όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 1774200228 του Ευρωshy παϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο Ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση και τη φύση του ιστού για τους σκοπούς της συμμόρφωσης προς τις κανονιστικές διατξεις ο ζωικός άνθρακας πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

Ο άνθρακας που παρασκευάζεται σύμφωνα με τις συνθήκες αυτές είναι απίθανο να παρουσιάσει οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και εποshy μένως πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεshy ξηγηματικό σημείωμα Όσον αφορά τον άνθρακα που παράγεται υπό άλλες συνθήκες πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνεται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

66 Γάλα και παράγωγα γάλακτος

Με βάση τις τρέχουσες επιστημονικές γνώσεις και ανεξάρτητα από τη γεωγραφική προέλευση το γάλα βοοειδών είναι απίθανο να παρουσιάζει οποιονδήποτε κίνδυνο μόλυνσης από ΜΣΕ ( 30 )

Ορισμένα υλικά μεταξύ των οποίων και η λακτόζη εκχυλίζονται τον ορό του γάλακτος το υγρό που απομένει από την παραγωγή του τυριού μετά την πήξη Για την πήξη είναι δυνατόν να χρησιshy μοποιείται πυτιά βοοειδών που είναι εκχύλισμα του ήνυστρου ή πυτιά που προέρχεται από άλλα μηρυκαστικά Οι CHMPCVMP έχουν πραγματοποιήσει αξιολόγηση κινδύνου για τη λακτόζη και άλλα παράγωγα του ορού του γάλακτος η παραγωγή των οποίων έγινε με χρήση πυτιάς βοοειδούς και κατέληξαν ότι ο κίνδυνος ΣΕΒ είναι αμελητέος εφόσον η πυτιά βοοειδούς έχει παραχθεί σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται στην έκθεση αξιολόγησης κινshy δύνου ( 31 ) Το συμπέρασμα επικυρώθηκε από την ΕΣΕ ( 32 ) η οποία πραγματοποίησε επίσης αξιολόγηση του κινδύνου ΜΣΕ για την πυτιά γενικότερα ( 33 )

Τα παράγωγα γάλακτος βοοειδών που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις συνθήκες που περιγράφονται παρακάτω είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και επομένως πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνονται με το παρόν επεξηγηματικό σημείshy ωμα εφόσον

mdash το γάλα προέρχεται από υγιή ζώα και συλλέγεται με τις ίδιες συνθήκες με τις οποίες συλλέγεται το γάλα που προορίζεται για κατανάλωση από τον άνθρωπο και

mdash κανένα άλλο υλικό από μηρυκαστικά εκτός από την πυτιά βοοειδούς δεν χρησιμοποιείται κατά την παρασκευή των παραshy γώγων αυτών (πχ παγκρεατικά ένζυμα πέψης της καζεΐνης)

Τα παράγωγα γάλακτος που παράγονται με τη χρήση άλλων διαshy δικασιών ή με τη χρήση πυτιάς που προέρχεται από άλλα μηρυκαshy στικά πρέπει να αποδεικνύουν τη συμμόρφωσή τους με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

67 Παράγωγα μαλλιού

Τα παράγωγα μαλλιού και τριχών μηρυκαστικών όπως η λανολίνη και οι αλκοόλες μαλλιού θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εφόσον το μαλλί και οι τρίχες λαμβάνονται από ζώντα ζώα


( 30 ) Για το γάλα και τα παράγωγα γάλακτος μικρών μηρυκαστικών βλ τη γνώμη της EFSA στην ερώτηση αριθ EFSA-Q-2008-310 η οποία εκδόθηκε στις 22 Οκτωβρίου 2008 httpwwwefsaeuropaeuen scdocsscdoc849htm

( 31 ) Η επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση και η ομάδα εργασίας της για τα βιολογικά προϊόντα διενήργησαν αξιολόγηση κινδύνου και κανοshy νιστική αξιολόγηση για τη λακτόζη που παρασκευάζεται με χρήση πυτιάς βοοειδών Η αξιολόγηση κινδύνου περιελάμβανε την πηγή των ζώων την εκτομή του ήνυστρου και την ύπαρξη σαφώς καθορισμένων διαδικασιών διασφάλισης της ποιότητας Ιδιαίτερη σημασία έχει η ποιshy ότητα οποιουδήποτε υποκατάστατου του γάλακτος που χρησιμοποιείται στη διατροφή των ζώων από τα οποία προέρχονται οι στόμαχοι Η έκθεση είναι διαθέσιμη στο δικτυακό τόπο httpwwwemaeuropa eupdfshumanpresspus057102pdf

( 32 ) Προσωρινή δήλωση σχετικά με την ασφάλεια της πυτιάς βοοειδών που χρησιμοποιείται στην παρασκευή λακτόζης εκδοθείσα από την ΕΣΕ στη συνεδρίασή της στις 4-5 Απριλίου 2002 (httpeceuropaeufoodfs scsscout255_enpdf)

( 33 ) Η ΕΣΕ εξέδωσε γνώμη σχετικά με την ασφάλεια της ζωικής πυτιάς όσον αφορά τους κινδύνους από ζωικές ΜΣΕ και ιδίως από τη ΣΕΒ η οποία εγκρίθηκε κατά τη συνεδρίασή της στις 16 Μαΐου 2002 (httpec europaeufoodfsscsscout265_enpdf)

Τα παράγωγα από μαλλί σφαγίων τα οποία έχουν κριθεί laquoκατάλshy ληλα για κατανάλωση από τον άνθρωποraquo και για τα οποία η διαshy δικασία παραγωγής όσον αφορά το pH τη θερμοκρασία και τη διάρκεια της επεξεργασίας ανταποκρίνεται σε μία τουλάχιστον από τις συνθήκες που αναφέρονται παρακάτω είναι απίθανο να παρουshy σιάσουν οποιονδήποτε κίνδυνο ΜΣΕ και πρέπει επομένως να θεωshy ρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

mdash Επεξεργασία σε pΗ ge 13 (αρχικά αντίστοιχο με συγκέντρωση NaOH 01 Μτουλάχιστον ) σε ge 60 degC για 1 τουλάχιστον ώρα Αυτό συμβαίνει συνήθως κατά τη διάρκεια του σταδίου επαshy ναρροής της οργανοαλκαλικής επεξεργασίας

mdash Μοριακή απόσταξη στους ge 220 degC υπό μειωμένη πίεση

Τα παράγωγα μαλλιού που παράγονται υπό άλλες συνθήκες πρέπει να αποδεικνύεται ότι συμμορφώνονται με το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

68 Αμινοξέα

Τα αμινοξέα παράγονται με την υδρόλυση υλικών από διάφορες πηγές

Εκτός εάν δικαιολογείται διαφορετικά το υλικό εκκίνησης για την παρασκευή αμινοξέων πρέπει να είναι υλικό laquoκατηγορίας 3 ή ισοshy δύναμοraquo όπως ορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ 17742002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 2002 για τον καθορισμό υγειονομικών κανόνων σχετικά με τα ζωικά υποπροϊόντα που δεν προορίζονται για κατανάλωση από τον άνθρωπο

Τα αμινοξέα στέατος που παρασκευάζονται σύμφωνα με τις παραshy κάτω συνθήκες είναι απίθανο να παρουσιάσουν οποιοδήποτε κίνshy δυνο ΜΣΕ και πρέπει να θεωρείται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εφόσον

mdash τα αμινοξέα λαμβάνονται από δορές και δέρματα με μέθοδο η οποία περιλαμβάνει έκθεση των υλικών σε pH από 1 έως 2 εν συνεχεία σε pH gt 11 και τέλος υποβολή τους σε θερμική επεξεργασία σε 140 degC επί 30 λεπτά σε 3 bars

mdash μετά την παραγωγή τα αμινοξέα ή τα πεπτίδια υποβάλλονται σε διήθηση και

mdash η ανάλυση πραγματοποιείται με χρήση επικυρωμένης και ευαίshy σθητης μεθόδου ώστε να ελεγχθούν τα τυχόν υπολειμματικά ανέπαφα μακρομόρια για την οποία έχει καθοριστεί κατάλληλο όριο

Τα αμινοξέα που παράγονται υπό άλλες συνθήκες πρέπει να αποshy δεικνύεται ότι συμμορφώνονται προς το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα

69 Πεπτόνες

Οι πεπτόνες είναι προϊόντα μερικής υδρόλυσης που πραγματοποιshy είται με ενζυματική ή όξινη χώνευση Χρησιμοποιούνται σε μέσα μικροβιολογικής καλλιέργειας για την υποστήριξη των διατροφικών απαιτήσεων μικροοργανισμών που μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως αποθέματα καλλιεργειών ή σε ζυμώσεις βιομηχανικής κλίμακας για την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιαshy τρική χρήση συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων Υπάρχει ιδιαίshy τερο ενδιαφέρον για τη χρήση φυτικών πρωτεϊνών ως εναλλακτικών των πρωτεϊνών ζωικής προέλευσης Ωστόσο

mdash όταν χρησιμοποιείται ζελατίνη ως πρωτεϊνικό υλικό εκκίνησης πρέπει να γίνεται αναφορά στο τμήμα 62 ζελατίνη του παρόshy ντος επεξηγηματικού σημειώματος

mdash όταν χρησιμοποιείται καζεΐνη ως πρωτεϊνικό υλικό εκκίνησης πρέπει να γίνεται αναφορά στο τμήμα 66 γάλα και παράγωγα γάλακτος του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος

mdash Όταν το πρωτεϊνικό υλικό εκκίνησης είναι ιστοί ζωικών ειδών που συνδέονται με τις ΜΣΕ ο ιστός πρέπει να λαμβάνεται από ζώα κατάλληλα για κατανάλωση (βλ τμήμα 32 χρησιμοποιshy ούμενα ζώα του παρόντος επεξηγηματικού σημειώματος) μέγιshy στης ηλικίας 30 μηνών για βοοειδή από χώρες με ελεγχόμενο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηγορία Β) Η ηλικία των ζώων είναι ήσσονος σημασίας για ζώα από χώρες με αμελητέο κίνδυνο ΣΕΒ (κατηshy γορία Α)


ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Κύριες κατηγορίες μολυσματικότητας

Οι πίνακες που ακολουθούν προέρχονται από τις κατευθυντήριες γραμμές της ΠΟΥ για την κατανομή της μολυσματικότητας των ιστών στις μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (2010)

Οι καταχωρίσεις των δεδομένων χαρακτηρίζονται ως εξής

+ Παρουσία μολυσματικότητας ή PrP TSE

ndash Απουσία ανιχνεύσιμης μολυσματικότητας ή PrP TSE

NT Δεν έχει ελεγχθεί

Αντιφατικά ή αβέβαια αποτελέσματα

Κατηγορία ΙΑ Ιστοί υψηλής μολυσματικότητας

Ιστός

Βοοειδή Αιγοπρόβατα Άλκες και ελάφια

ΣΕΒ Τρομώδης νόσος (scrapie) ΧΕΝ

Μολυσματικόshy τητα ( 1 ) PrP TSE Μολυσματικόshy

τητα ( 1 ) PrP TSE Μολυσματικόshy τητα ( 1 ) PrP TSE

Εγκέφαλος + + + + + +

Νωτιαίος μυελός + + + + NT +

Αμφιβληστροειδής χιτώνας + NT NT + NT +

Οπτικό νεύρο ( 2 ) + NT NT + NT +

Νωτιαία γάγγλια + + + + NT +

Γάγγλια του τριδύμου + + NT + NT ndash

Υπόφυση ( 3 ) ndash NT + + NT +

Σκληρά μήνιγγα ( 3 ) NT NT NT NT NT NT

Κατηγορία ΙΒ Ιστοί χαμηλότερης μολυσματικότητας

Ιστός





Περιφερικό νευρικό σύστημα

Περιφερικά νεύρα |+| + + + NT +

Αυτόνομα γάγγλια ( 4 ) NT + NT + NT +

Λεμφοειδείς ιστοί

Σπλήνα ndash ndash + + NT +

Λεμφαδένες ndash ndash + + NT +


Ιστός





Αμυγδαλή + ndash + + NT +

Σκαρδαμυκτική μεμβράνη + ndash [+] + NT +

Θύμος ndash NT + + NT ndash

Πεπτικός σωλήνας ( 5 )

Οισοφάγος ndash NT [+] + NT +

Προστόμαχος ( 6 ) (μόνο για τα μηρυκαστικά)

ndash NT [+] + NT +

Στόμαχοςήνυστρο ndash NT [+] + NT +

Δωδεκαδάκτυλο ndash ndash [+] + NT +

Νήστις ( 7 ) ndash + [+] + NT NT

Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +

Προσάρτημα ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ ΜΔ

Παχύ έντεροτυφλό έντερο ( 7 )

ndash ndash + + NT +

Ορθό NT NT NT + NT +

Αναπαραγωγικοί ιστοί

Πλακούντας ( 8 ) ndash NT + + NT ndash

Ωοθήκη ( 3 ) ndash NT ndash ndash NT ndash

Μήτρα ( 3 ) ndash NT ndash ndash NT ndash

Άλλοι ιστοί

Μαστικός αδέναςμαστός ( 9 ) ndash NT ndash + NT NT

Δέρμα ( 3 ) ( 10 ) ndash NT ndash + [+] [+]

Λιπώδης ιστός ndash NT NT NT [+] NT

Καρδιάπερικάρδιο ndash NT ndash NT NT +

Πνεύμονας ndash NT ndash ndash NT +

Ήπαρ ( 3 ) ndash NT + ndash NT ndash

Νεφρός ( 3 ) ( 11 ) ndash ndash [+] + NT +

Επινεφρίδια [+] + + ndash NT +

Πάγκρεας ( 3 ) ndash NT + NT NT +


Ιστός





Μυελός οστών ( 12 ) (+) NT + NT NT ndash

Σκελετικός μυς ( 13 ) [+] NT [+] + [+] ndash

Γλώσσα ( 14 ) ndash NT [+] + NT ndash

Αιμοφόρα αγγεία ndash NT NT + NT ndash

Ρινικός βλεννογόνος ( 15 ) ndash NT + + NT +

Σιελογόνος αδένας ndash NT + NT ndash ndash

Κερατοειδής χιτώνας ( 16 ) NT NT NT NT NT NT

Σωματικά υγρά εκκρίματα και απεκκρίσεις

ΕΝΥ ndash NT + ndash NT NT

Αίμα ( 17 ) ndash + +

Σίελος NT NT ndash NT + [ndash]

Γάλα ( 18 ) ndash ndash + [+] NT NT

Ούρα ( 19 ) ndash NT ndash ndash ndash[+] [+]

Κόπρανα ( 19 ) ndash NT ndash NT ndash[+] NT


Ιστός






Όρχις ndash NT ndash ndash NT ndash

ΠροστάτηςΕπιδιδυμίδα Σπερματοδόχος κύστη

ndash NT ndash ndash NT ndash

Σπέρμα ndash NT ndash ndash NT NT

Υγρά πλακούντα ndash NT NT NT NT NT

Έμβρυο άνω των 8 εβδομάshy δων ( 20 )

ndash NT ndash ndash NT (ndash)

Έμβρυο κάτω των 8 εβδοshy μάδων ( 20 )

ndash NT NT NT NT


Ιστός





Μυοσκελετικοί ιστοί

Οστούν ndash NT NT NT NT NT

Τένοντας ndash NT NT NT NT NT


Ουλαίοι ιστοί NT NT NT NT NT NT

Οδοντικός πολτός NT NT NT NT NT NT

Τραχεία ndash NT NT NT NT ndash

Θυρεοειδής αδένας NT NT ndash NT NT ndash


Πρωτόγαλα ( 21 ) (ndash) ndash () NT NT NT

Αίμα ομφάλιου λώρου ( 21 ) ndash NT NT NT NT NT

Ιδρώτας NT NT NT NT NT NT

Δάκρυα NT NT NT NT NT NT

Ρινική βλέννα NT NT NT NT NT NT

Χολή NT NT NT NT NT NT

( 1 ) Βιοδοκιμές μολυσματικότητας ανθρώπινων ιστών έχουν διενεργηθεί σε πρωτεύοντα ή μυς (ή και στα δύο) βιοδοκιμές ιστών βοοειδών έχουν διενεργηθεί σε βοοειδή ή μυς (ή και στα δύο) οι περισσότερες βιοδοκιμές σε ιστούς αιγοπροβάτων έχουν διενεργηθεί μόνο σε μυς Όσον αφορά τα αιγοπρόβατα δεν είναι όλα τα αποτελέσματα συνεπή για τα δύο είδη πχ δύο αίγες (αλλά κανένα πρόβατο) μολύνθηκαν από ΣΕΒ με φυσικό τρόπο [Eurosurveillance 2005 Jeffrey et al 2006] Ομοίως τα περισσότερα αποτελέσματα που περιγράφονται για τη ΧΕΝ προέρχονται από μελέτες σε ελάφια και τα συμπεράσματα μπορεί να μην είναι ταυτόσημα για άλκες ή άλλα παρόμοια είδη

( 2 ) Σε πειραματικά μοντέλα ΜΣΕ παρατηρήθηκε ότι το οπτικό νεύρο αποτελεί οδό νευροεισβολής και περιέχει υψηλούς τίτλους μολυσματικόshy τητας

( 3 ) Δεν έχουν αναφερθεί πειραματικά δεδομένα σχετικά με τη μολυσματικότητα της υπόφυσης ή της σκληράς μήνιγγος του ανθρώπου με όλες τις μορφές ανθρώπινης ΣΕΒ αλλά επιθέματα πτωματικής σκληράς μήνιγγος και αυξητική ορμόνη που έχει προέλθει από πτωματικές υποφύσεις έχουν μεταδώσει τη νόσο σε εκατοντάδες άτομα και επομένως πρέπει να περιληφθούν στην κατηγορία των ιστών υψηλού κινδύνου PrPTSE ανιχνεύτηκε με ανοσοαποτύπωση σε σκληρά μήνιγγα ασθενούς με vCJD ο οποίος πέθανε στις ΗΠΑ ύστερα από ασυνήθιστα μακρά περίοδο επώασης (βλ επίσης πίνακα ΙΒ για άλλους θετικούς ιστούς δέρμα νεφρός ήπαρ πάγκρεας ωοθήκες και μήτρα) [Notari et al 2010] Πρέπει να αναφερθεί ότι προηγούμενες μελέτες διαφόρων περιπτώσεων που εξετάστηκαν στο ΗΒ ανέφεραν ότι όλοι οι ιστοί αυτοί είναι αρνητικοί [Ironside et al 2002 Mills et al 2004)

( 4 ) Στα βοοειδή η παρουσία PrPTSE αναφέρεται να παρουσιάζει διαφοροποιήσεις στο εντερικό πλέγμα στον άπω ειλεό όμως από ανοσοϊshy στοχημική εξέταση ιστών σε ένα μοναδικό laquoνεκρό ζώοraquo από κρούσμα ΣΕΒ στην στην Ιαπωνία προέκυψε ένδειξη (αν και όχι αδιαμφισβήτητη) για την εμπλοκή μυεντερικών πλεγμάτων σε όλο το λεπτό και παχύ έντερο [Kimura and Haritani 2008]

( 5 ) Στη νόσο vCJD το PrPTSE περιορίζεται σε λεμφοειδείς και νευρικούς ιστούς που σχετίζονται με τον πεπτικό σωλήνα (βλεννογόνος μύες και ορογόνες κοιλότητες είναι αρνητικοί)

( 6 ) Οι προστόμαχοι των μηρυκαστικών (κεκρύφαλος μεγάλη κοιλία και εχίνος) καταναλώνονται ευρέως όπως και ο κύριος στόμαχος (ήνυστρον) Το ήνυστρον βοοειδών (και καμιά φορά και των προβάτων) είναι επίσης πηγή πυτιάς

( 7 ) Όταν χρησιμοποιήθηκε μεγάλη από του στόματος δόσης ΣΕΒ για την πειραματική επιμόλυνση βοοειδών η μολυσματικότητα ανιχνεύθηκε στη νήστιδα και στην ειλεοτυφλική βαλβίδα σε διαγονιδιακούς μύς που υπερεκφράζουν το PrP [με την ευγενική άδεια του δρ M Groschup] Το PrPTSE ανιχνεύθηκε με μικρή επίπτωση στο λεμφοειδή ιστό του ειλεού [Terry et al 2003] και με ακόμη χαμηλότερη συχνότητα σε λεμφαδένες της νήστιδος βοοειδών που είχαν επιμολυνθεί κατά παρόμοιο τρόπο διά της στοματικής οδού [EFSA 2009]

( 8 ) Η μοναδική αναφορά μετάδοσης της μολυσματικότητας της σποραδικής μορφής της CJD από ανθρώπινο πλακούντα δεν επιβεβαιώθηκε ποτέκαι θεωρείται απίθανη

( 9 ) Το PrPTSE έχει ανιχνευτεί σε μολυσμένα από την τρομώδη νόσο πρόβατα με χρόνια μαστίτιδα όχι όμως και σε μολυσμένα πρόβατα χωρίς μαστίτιδα [Ligios et al 2005]

( 10 ) Μελέτες σε κρικητούς που είχαν επιμολυνθεί από του στόματος με την τρομώδη νόσο αποκάλυψαν ότι η επαπόθεση του PrPTSE στο δέρμα σημειωνόταν κατά κύριο λόγο στις μικρές νευρικές ίνες PrPTSE και μολυσματικότητα έχει επίσης αναφερθεί ότι περιέχει το laquoβελούδοraquo του δέρματος των κεράτων μολυσμένων από τη ΧΕΝ [Angers et al 2009]

( 11 ) PrPTSE ανιχνεύθηκε ανοσοϊστοχημικά στη νεφρική πύελο προβάτων μολυσμένων με τρομώδη νόσο [Siso et al 2006]καθώς και στα λεμφοειδή κύττρα του παρακείμενου στη νεφρική πύελο συνδετικού ιστού σε ελάφια Odocoileus hemionus με ΧΕΝ [Fox et al 2006]


( 12 ) Πολλαπλά πειράματα μετάδοσης διά της στοματικής οδού από βοοειδή με μολυσμένο εγκέφαλο με ΣΕΒ έδωσαν ένα μοναδικό θετικό αποτέλεσμα [Wells et al 1999 Mills et al 2005 Mills et al 2009)

( 13 ) Ομογενοποιημένα παρασκευάσματα μυών δεν μετέδωσαν τη νόσο σε πρωτεύοντα από άνθρωπο με σποραδική CJD ούτε σε βοοειδή με ΣΕΒ Ωστόσο ο διεγκεφαλικός ενοφθαλμισμός ομογενοποιημένου ημιτενοντώδους παρασκευάσματος μυ (που περιελάμβανε νευρικά και λεμφικά στοιχεία) από ένα μοναδικό βοοειδές με κλινική BSE μετέδωσε τη νόσο σε διαγονιδιακούς μυς που υπερεκφράζουν το PrP σε επίπεδα που υποδεικνύουν ίχνη μολυσματικότητας [Buschmann and Groschup 2005] Επίσης προσφάτως δημοσιευθείσες και αδημοσίευτες μελέτες αναφέρουν την παρουσία του PrPTSE σε σκελετικούς μυς σε πειραματικά τρωκτικά μοντέλα τρομώδους νόσου (scrapie) και vCJD [Beekes et al 2005] σε πειραματικές και φυσικές μολύνσεις από την τρομώδη νόσο (scrapie) σε αιγοπρόβατα [Andreoletti et al 2004] σε πρόβατα που μολύνθηκαν διά της στοματικής οδού με ΣΕΒ [Andreoletti μη δημοσιευμένα στοιχεία ] καθώς και σε ανθρώπους με τη σποραδική την ιατρογενή μορφή CJD καθώς με παραλλαγές CJD [Glatzel et al 2003 Mills et al 2004 Mills et al 2006) Βιοδοκιμές μυών σε διαγονιδιακούς μυς που εκφράζουν το PrP των ελαφοειδών έχουν τεκμηριώσει την ύπαρξη μολυσματικότητας σε μολυσμένα με ΧΕΝ ελάφια Odocoileus hemionus [Angers et al 2006] ενώ διεξάγονται πειράματα προκειμένου να προσδιοριστεί κατά πόσον συνδέεται με την ύπαρξη μολυσματικότητας το ανιχνεύσιμο PrPTSE σε άλλες μορφές της ΣΕΒ

( 14 ) Αρνητική ήταν βιοδοκιμή στα βοοειδή μολυσματικότητας στη γλώσσα ανησυχίες όμως προκάλεσε η ύπαρξη μολυσματικότητας σε παρίshy σθμια αμυγδαλή για την πιθανή ύπαρξη μολυσματικότητας σε ιστό γλωσσικής αμυγδαλής στη βάση της γλώσσας που μπορεί να μην έχει αφαιρεθεί κατά τη σφαγή [Wells et al 2005 EFSA 2008] Σε πρόβατα μολυσμένα με τρομώδη νόσο σε 7 από τα 10 ζώα το PrPTSE ήταν ανιχνεύσιμο στη βάση της γλώσσας [Casalone et al 2005Μills et al 2006)

( 15 ) Περιορίζεται κυρίως σε περιοχές που συμμετέχουν στην όσφρηση ( 16 ) Επειδή στους εκατοντάδες χιλιάδες λήπτες κερατοειδούς έχει αποδοθεί με βεβαιότητα μόνο ένα κρούσμα ιατρογενούς CJD (ένα ακόμη

κρούσμα θεωρείται πιθανό και ένα άλλο μόνο δυνητικό) ο κερατοειδής ταξινομείται στους ιστούς χαμηλότερου κινδύνου σε άλλους ιστούς του πρόσθιου θαλάμου (φακός υδατοειδές υγρό οφθαλμού ίριδα επιπεφυκώς) έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμές με αρνητικό αποτέλεσμα τόσο για τη vCJD όσο και για άλλες ΜΣΕ του ανθρώπου και δεν υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις οι οποίες να συνδέονται με ιατρογενή μετάδοση νόσου

( 17 ) Πάρα πολλά στοιχεία μελετών για τη μολυσματικότητα του αίματος σε πειραματικά τρωκτικά μοντέλα ΣΕΒ έχουν επεκταθεί με πρόσφατες μελέτες που τεκμηριώνουν τη μολυσματικότητα στο αίμα προβάτων με φυσική τρομώδη νόσο και προβάτων στα οποία έχει γίνει μετάγγιση αίματος με αίμα μολυσμένων με ΣΕΒ βοοειδών [Houston et al 2008] ελαφιών με φυσική ΧΕΝ [Mathiason et al 2006] καθώς και (από επιδημιολογικές παρατηρήσεις) στο κλάσμα ερυθρών αιμοσφαιρίων (το οποίο περιλαμβάνει σημαντικές ποσότητες πλάσματος και λευκών αιμοσφαιρίων) τεσσάρων αιμοδοτών σε προκλινικό στάδιο της vCJD [επισκόπηση Brown 2006 Hewitt et al 2006] Η χορήγηση παράγοντα πήξης VIII θεωρείται επίσης ως πιθανή αιτία ενός υποκλινικού κρούσματος vCJD σε έναν ασθενή με αιμορροφιλία [Peden et al 2010] Το αίμα ανθρώπου με οποιαδήποτε μορφή laquoκλασσικήςraquo ΜΣΕ [Dorsey et al 2009] ή βοοειδών με ΣΕΒ (συμπεριλαμβανομένου του βοείου εμβρυικού αίματος) δεν έχει αποδειχθεί ότι μεταδίδει τη νόσο Ορισμένα εργαστήρια που χρησιμοποιούν νέες ιδιαίτερα ευαίshy σθητες μεθόδους για την ανίχνευση του PrPTSE αναφέρουν επιτυχίες σε διάφορες ΜΣΕ του ανθρώπου ή των ζώων Ωστόσο πολλά εργαστήρια αντιμετωπίζουν δυσκολίες στο να επιτύχουν αναπαραγώγιμα αποτελέσματα στο πλάσμα και δεν είναι ακόμη σαφές ότι τα θετικά αποτελέσματα συνεπάγονται τη δυνατότητα μετάδοσης της νόσου είτε εξαιτίας των ψευδών θετικών αποτελεσμάτων είτε επειδή τα laquoόντωςraquo θετικά αποτελέσματα οφείλονται σε συγκεντρώσεις του PrPTSE κάτω από το επίπεδο μετάδοσης Έτσι (και με βάση το γεγονός ότι δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία από τυφλές μελέτες με δείγματα ανθρώπων ή ζώων με τη φυσική νόσο) η ομάδα εμπειρογνωμόνων κρίνει ότι είναι ακόμη πολύ νωρίς για να αξιολογηθεί η εγκυρότητα αυτών των πειραμάτων με επαρκή εμπιστοσύνη που να επιτρέπει να συναχθεί αρνητικό ή θετικό συμπέρασμα

( 18 ) Τα στοιχεία σχετικά με το ότι δεν υπάρχει μολυσματικότητα στο γάλα μολυσμένων με ΣΕΒ βοοειδών περιλαμβάνουν χρονοχωρικές επιδηshy μιολογικές παρατηρήσεις που αποτυγχάνουν να ανιχνεύσουν μετάδοση από τη μητέρα σε μόσχους που θήλασαν για μακρές περιόδους Κλινικές παρατηρήσεις σε περισσότερα από εκατό βοοειδή που θήλαζαν από μολυσμένες αγελάδες και πειραματικές παρατηρήσεις που υποδεικνύουν ότι το γάλα μολυσμένων αγελάδων ηλικίας μεγαλύτερης της ελάχιστης περιόδου επώασης δεν μεταδίδει τη νόσο όταν χορηγείται διεγκεφαλικώς σε μυς [Middleton and Barlow 1993 Mills et al 1995) Επίσης δεν ανιχνεύτηκε το PrPTSE σε γάλα από αγελάδα σε στάδιο επώασης της ΣΕΒ ύστερα από πειραματική στοματική πρόκληση [SEAC 2005] Ωστόσο ανιχνεύθηκαν χαμηλά επίπεδα(μg to ngL) φυσιολογικού PrP σε γάλα ζώων και ανθρώπων [Franscini et al 2006] Το PrPTSE ανιχνεύθηκε στους μαστικούς αδένες προβάτου με τρομώδη νόσο που έπασχε από χρόνια μαστίτιδα [Ligios et al 2005] ενώ πολύ πρόσφατα αναφέρθηκε ότι το γάλα (το οποίο σε ορισμένες περιπτώσεις περιείχε και πρωτόγαλα) προβάτου με τρομώδη νόσο μετέδωσε τη νόσο σε υγιή ζώα [Konold et al 2008Μills et al 2008)

( 19 ) Μεικτό υλικό ενοφθαλμισμού από ούρα και κόπρανα ελαφιών με φυσιολογική ΧΕΝ δεν μετέδωσαν τη νόσο κατά τη διάρκεια της 18μηνης περιόδου παρατήρησης μετά τον ενοφθαλμισμό υγιούς ελαφιού ετεροζυγωτικού ως προς το PRNP (96 GS) [Mathiason et al 2006] Ωστόσο σε πρόσφατες βιοδοκιμές με διαγονιδιακούς μυς επετεύχθηκε η μετάδοση της νόσου τόσο από τα ούρα [Haley et al 2009] όσο και από τα κόπρανα [Tamguumlney et al 2009] Επιπλέον σε βιοδοκιμές με διαγονιδιακούς μυς μυς με λεμφοκυτταρική νεφρίτιδα που είχαν μολυνθεί πειραματικά με την τρομώδη νόσο εμφάνιζαν στα ούρα τόσο PrPTSE όσο και μολυσματικότητα [Seeger et al 2005] Πολύ χαμηλά επίπεδα μολυσματικότητα ανιχνεύθηκαν επίσης στα ούρα (και σε ιστολογικά φυσιολογικούς νεφρούς) κρικητών που είχαν μολυνθεί πειραshy ματικά με την τρομώδη νόσο [Gregori and Rohwer 2007 Gonzalez-Romero et al 2008] Τέλος στα πλαίσια των βιοδοκιμών με διαγονιδιαικούς μυς που υπερεκφράζουν το PrP μετά τη μόλυνση διά της στοματικής οδού εμφανίστηκε μολυσματικότητα στα κόπρανα [Safar et al 2008]

( 20 ) Τα έμβρυα προσβεβλημένων με ΣΕΒ βοοειδών δεν έχουν μεταδώσει νόσο σε ποντίκια αλλά δεν έχουν γίνει μετρήσεις μολυσματικότητας σε άλλους ιστούς διαμορφωμένου εμβρύου βοοειδούς εκτός από το αίμα (αρνητική βιοδοκιμή σε ποντίκια) [Fraser and Foster 1994] Τα βοοειδή που γεννήθηκαν από θηλυκά στα οποία τοποθετήθηκαν έμβρυα μολυσμένα με ΣΕΒ επιβίωσαν σε περιόδους παρατηρήσεων έως και επτά ετών και η εξέταση του εγκεφάλου τόσο των μη προσβεβλημένων μητέρων όσο και των απογόνων τους δεν έδειξε σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια ή PrPTSE

( 21 ) Οι πρώτες αναφορές μετάδοσης μολυσματικότητας σποραδικής CJD από αίμα ανθρώπινου ομφάλιου λώρου πρωτογάλατος και ούρων δεν επιβεβαιώθηκαν ποτέ και θεωρούνται απίθανες Το αποτέλεσμα μίας βιολογικής δοκιμής μετάδοσης από αγελάδα με ΣΕΒ σε διαγονιδιακό μυ που υπερεκφράζει το βόειο PrP ήταν αρνητικό [Buschmann and Groschup 2005] ενώ δεν ανιχνεύθηκε το PrPTSE σε πρωτόγαλα από αγελάδες σε στάδιο επώασης της ΣΕΒ ύστερα από διά του στόματος πρόκληση [SEAC 2005]


Έχει αναφερθεί ιατρογενής μετάδοση των σπογγωδών εγκεφαλοπαshy θειών Στα πρόβατα η τρομώδης νόσος μεταδόθηκε τυχαία με τη χρήση του εμβολίου Louping Ill που είχε παρασκευαστεί από εγκεshy φάλους και σπλήνες προβάτων οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποshy στεί επεξεργασία με φορμαλδεΰδη και όπου είχε ενσωματωθεί κατά λάθος υλικό από πρόβατα μολυσμένα από τον παράγοντα της τρομώδους νόσου Επίσης η μετάδοση της τρομώδους νόσου σε αιγοπρόβατα σημειώθηκε ύστερα από χρήση αδρανοποιημένου με φορμαλδεΰδη εμβολίου κατά της λοιμώδους αγαλαξίας το οποίο παρασκευάστηκε από ομοιογενοποιημένο εγκέφαλο και μαστικό αδένα προβάτου που είχε μολυνθεί με Mycoplasma agalactiae Στον άνθρωπο έχουν αναφερθεί κρούσματα μετάδοσης της CJD τα οποία αποδόθηκαν στην παρεντερική χορήγηση αυξητικής ορμόshy νης και γοναδοτροπίνης από την υπόφυση ανθρώπινων πτωμάτων Κρούσματα CJD έχουν επίσης αποδοθεί στη χρήση μολυσμένων οργάνων κατά τη χειρουργική του εγκεφάλου και κατά τη μεταμόshy σχευση σκληράς μήνιγγος και κερατοειδούς χιτώνα ανθρώπου

Η μετάδοση των ΜΣΕ μεταξύ των ειδών περιορίζεται από φυσικά εμπόδια λόγω του ότι η μεταδοτικότητα επηρεάζεται από το είδος καταγωγής το στέλεχος πρίον τη δοσολογία την οδό έκθεσης και σε ορισμένα είδη από το αλληλόμορφο του γονιδίου PRNP του ξενιστή Ωστόσο τα εμπόδια αυτά μεταξύ των ειδών είναι δυνατόν να ξεπεραστούν εάν υπάρξουν οι κατάλληλες συνθήκες

Η ΣΕΒ διαγνώστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1986 όπου προσβλήθηκε μεγάλος αριθμός βοοειδών και μεμονωshy μένων κοπαδιών Είναι σαφές ότι η ΣΕΒ είναι τροφιμογενής νόσος που συνδέεται με ζωοτροφές (πχ κρεατάλευρα και οστεάλευρα) που προέρχονται από ζώα που έχουν μολυνθεί από ΜΣΕ Σε άλλες χώρες παρουσιάστηκαν κρούσματα ΣΕΒ είτε σε ζώα που είχαν εισαχθεί από το Ηνωμένο Βασίλειο είτε σε αυτόχθονα ζώα Υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι η παραλλαγή της CJD (vCJD) προshy καλείται από τον παράγοντα που ευθύνεται για τη ΣΕΒ στα βοοειδή Ως εκ τούτου η προσεκτική προσέγγιση εξακολουθεί να είναι δικαιολογημένη αν στην παρασκευή φαρμακευτικών προϊόντων χρησιμοποιούνται βιολογικά υλικά που λαμβάνονται από είδη που μπορεί να προσβληθούν από ΜΣΕ και ιδίως από βοοειδή

Κατά την εφαρμογή των προγραμμάτων ενεργητικής επιτήρησης εντοπίστηκαν δύο μη αναγνωρισμένες προηγουμένως μορφές άτυshy πης ΣΕΒ (ΣΕΒ-L επονομαζόμενη και BASE και ΣΕΒ-H) σε σπάνια σποραδικά κρούσματα από την Ευρώπη τη Βόρειο Αμερική και την Ιαπωνία Τα γράμματα laquoLraquo και laquoHraquo προσδιορίζουν την υψηλότερη και τη χαμηλότερη θέση ηλεκτροφόρησης των ανθεκτικών στα πρωshy τεολυτικά ένζυμα των ισομόρφων PrP TSE Πρέπει να σημειωθεί ότι άτυπα κρούσματα έχουν διαπιστωθεί σε χώρες στις οποίες μέχρι στιγμής δεν έχει εμφανιστεί κλασσική ΣΕΒ όπως η Σουηδία ή σε χώρες που έχουν εντοπιστεί λίγα μόνο κρούσματα ΣΕΒ όπως ο Καναδάς και οι ΗΠΑ Ο παράγοντας της άτυπης ΣΕΒ μεταδόθηκε πειραματικά σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν την ανθρώshy πινη πρωτεΐνη πρίον και σε μακάκο cynomolgus

Κρούσματα της τρομώδους νόσου έχουν σημειωθεί σε όλο τον κόσμο και έχουν αναφερθεί στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες Ο μεγαλύτερος επιπολασμός της σημειώνεται στην Κύπρο Παρά το γεγονός ότι ο άνθρωπος εκτίθεται στην τρομώδη νόσο εδώ και πάνω από 250 χρόνια δεν υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις σύμφωνα με τις οποίες να συνδέεται άμεσα η τρομώδης νόσος με τις σπογshy

γώδεις εγκεφαλοπάθειες στον άνθρωπο ( 1 ) Ωστόσο εξακολουθεί να υπάρχει θεωρητικά ο κίνδυνος ο οποίος δεν έχει έως τώρα εκτιμηshy θεί ποσοτικά να έχουν ενδεχομένως χρησιμοποιηθεί στη διατροφή προβάτων συμπληρώματα πρωτεΐνης μολυσμένα από τη ΣΕΒ Επιshy πλέον πρέπει επίσης να θεωρηθεί ότι οποιοσδήποτε παράγοντας ΣΕΒ εισαχθεί στον πληθυσμό των μικρών μηρυκαστικών μέσω μολυshy σμένης ζωοτροφής είναι πιθανόν να ανακυκλωθεί και να πολλαπλαshy σιαστεί ( 2 )

Υπάρχει ενδιαφέρον για την επιμόλυνση κυττάρων με παράγοντες ΜΣΕ για την ανάπτυξη δοκιμών και για βασικούς ερευνητικούς λόγους Αναφέρθηκε κάποια πρόοδος συνήθως αλλά όχι πάντοτε με σειρές νευρικών κυττάρων Οι συνθήκες που απαιτούνται για την επιμόλυνση ενός κυττάρου δεν είναι επαρκώς γνωστές και η διαδιshy κασία είναι δύσκολη επειδή απαιτεί συγκεκριμένους συνδυασμούς παραγόντων και κυττάρων Δεν κρίνεται σκόπιμη η κατάρτιση ειδιshy κών συστάσεων όσον αφορά τα υποστρώματα κυττάρων που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την παραγωγή ουσιών βιολογικήςβιοτεshy χνολογικής προέλευσης Ωστόσο η δυνατότητα επιμόλυνσης κυτshy ταρικών σειρών με παράγοντες ΣΜΕ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις αξιολογήσεις κινδύνου

12 Συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις

Αξιολόγηση κινδύνου ndash Επειδή η χρήση υλικών που προέρχονται από ζώα είναι αναπόφευκτη στην παραγωγή ορισμένων φαρμακευshy τικών προϊόντων και επομένως η πλήρης εξάλειψη του κινδύνου στην πηγή είναι μάλλον αδύνατη τα μέτρα που λαμβάνονται για τη διαχείριση του κινδύνου μετάδοσης ζωικών ΜΣΕ μέσω των φαρshy μακευτικών προϊόντων αφορούν την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μάλλον παρά την εξάλειψή του Συνεπώς η συμμόρφωση προς τις κανονιστικές διατάξεις πρέπει να βασίζεται σε αξιολόγηση του κινshy δύνου λαμβάνοντας υπόψη όλους τους σχετικούς παράγοντες όπως προσδιορίζονται στο παρόν επεξηγηματικό σημείωμα (βλ παραshy κάτω)

Νομική βάση ndash Το παρόν επεξηγηματικό σημείωμα εκδίδεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή σύμφωνα με

mdash το παράρτημα Ι μέρος Ι ενότητα 3 τμήμα 32 Περιεχόμενο βασικές αρχές και απαιτήσεις σημείο 9 της οδηγίας 200183ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουshy λίου της 6ης Νοεμβρίου 2001 περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση ( 3 ) όπως τροshy ποποιήθηκε και

mdash παράρτημα Ι τίτλος Ι μέρος 2 τμήμα Γ παραγωγή και έλεγχος αρχικού υλικού της οδηγίας 200182ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 6ης Νοεμβρίου 2001 περί κοινοτικού κώδικος για τα κτηνιατρικά φάρμακα ( 4 ) όπως τροποποιήθηκε


( 1 ) Υπό αξιολόγηση από την EFSA και το ECDC Επικαιροποιημένες πληshy ροφορίες στο σύνδεσμο httpregisterofquestionsefsaeuropaeu roqFrontendquestionsListLoadermandate=M-2009-0221

( 2 ) Τον Ιανουάριο του 2005 ύστερα από την επιβεβαίωση κρούσματος ΣΕΒ σε αίγα στη Γαλλία θεσπίστηκαν πρόσθετα μέτρα σχετικά με την παραshy κολούθηση και την ένταση των δοκιμών σε μικρά μηρυκαστικά Από την ενισχυμένη επιτήρηση δεν εντοπίστηκαν άλλα κρούσματα ΣΕΒ σε αιγοshy πρόβατα στην ΕΕ

( 3 ) ΕΕ L 311 της 28112001 σ 67 ( 4 ) ΕΕ L 311 της 28112001 σ 1











































( 10 ) ΕΕ L 136 της 3042004 σ1










































































































62 Ζελατίνη




































iv) Ηλικία




Πίνακας 1





δότη




βοοειδούς






βοοειδούς


Κατ Α και Β

Κατ Α και Β


Κατ Α και Β




lt 30 μηνών






χαλάλ)






































68 Αμινοξέα








69 Πεπτόνες






ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός





















































































( 10 ) ΕΕ L 136 της 3042004 σ1










































































































62 Ζελατίνη




































iv) Ηλικία




Πίνακας 1





δότη




βοοειδούς






βοοειδούς


Κατ Α και Β

Κατ Α και Β


Κατ Α και Β




lt 30 μηνών






χαλάλ)






































68 Αμινοξέα








69 Πεπτόνες






ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός




















































































































































62 Ζελατίνη




































iv) Ηλικία




Πίνακας 1





δότη




βοοειδούς






βοοειδούς


Κατ Α και Β

Κατ Α και Β


Κατ Α και Β




lt 30 μηνών






χαλάλ)






































68 Αμινοξέα








69 Πεπτόνες






ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός




































































iv) Ηλικία




Πίνακας 1





δότη




βοοειδούς






βοοειδούς


Κατ Α και Β

Κατ Α και Β


Κατ Α και Β




lt 30 μηνών






χαλάλ)






































68 Αμινοξέα








69 Πεπτόνες






ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός








































































68 Αμινοξέα








69 Πεπτόνες






ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός











































ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ









Ιστός














Ιστός












Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός











































Ιστός











ndash NT [+] + NT +




Ειλεός ( 7 ) + + + + NT +




















Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός











































Ιστός




















Ιστός














ndash NT NT NT NT


Ιστός











































Ιστός











































Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση ... - EUR-Lex

Documents

Transcript of Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση ... - EUR-Lex