Empfehlungen für den Einsatz von Rituximab (anti-CD20-Antikörper) bei bullösen...

PDFlib PLOP: PDF Linearization, Optimization, Protection

Page inserted by evaluation versionwww.pdflib.com – [email protected]

366 Originalarbeit DOI: 10.1111/j.1610-0387.2007.06602.x

JDDG | 5˙2008 (Band 6) © The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag, Berlin • JDDG • 1610-0379/2008/0605-0366

English online version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg

Schlüsselwörter• B-Lymphozyt• Autoantikörper• Immunsuppressiva• Rituximab• Bullöse Hauterkrankungen

Keywords• B lymphocyte• Autoantibody• Immune suppression• Rituximab• Bullous skin diseases

ZusammenfassungBullöse Autoimmundermatosen sind Folge eines Adhäsionsverlustes der Hautdurch Autoantikörper gegen definierte Adhäsionsmoleküle der Epidermis bzw.der dermoepidermalen Junktionszone. Aufgrund des häufig schweren und mit-unter lebensbedrohlichen Verlaufes dieser Erkrankungen erfolgt eine meist lang-fristige immunsuppressive Therapie mit dem Ziel, die Neubildung pathogenerAutoantikörper durch B-Lymphozyten zu unterdrücken. Rituximab, ein chimärermonoklonaler Antikörper gegen das B-Zell-spezifische OberflächenantigenCD20, wurde bereits in Kasuistiken und kleineren Fallserien erfolgreich zur Be-handlung des paraneoplastischen Pemphigus und therapierefraktären Pemphi-gus sowie bei einzelnen Fällen weiterer bullöser Autoimmundermatosen einge-setzt. Ziel ist die langzeitige Depletion pathogener B-Zellen und eine darausresultierende Reduktion Autoantikörper-produzierender Plasmazellen. In der Re-gel wurde Rituximab adjuvant neben der immunsuppressiven Basistherapie ineiner Standarddosis von 375 mg/m2/Woche i. v. viermalig in wöchentlichen Ab-ständen verabreicht. Die derzeitige Indikationsstellung und Durchführung derTherapie mit Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen wurde in einemKonsensustreffen deutschsprachiger Hautärzte, Rheumatologen und internisti-scher Onkologen definiert und zusammengefasst.

SummaryAutoimmune bullous skin disorders are induced by autoantibodies against dis-tinct adhesion complexes of the epidermal and dermal-epidermal junction.Since most of these disorders are characterized by a severe, potentially lethalcourse, they require long-term immunosuppressive treatment to reduce the denovo synthesis of pathogenic autoantibodies by B lymphocytes. Rituximab, a

Empfehlungen für den Einsatz von Rituximab

(anti-CD20-Antikörper) bei bullösen

Autoimmundermatosen§

Recommendations for the use of rituximab (anti-CD20 antibody) in the

treatment of autoimmune bullous skin diseases

Michael Hertl1, Detlef Zillikens2, Luca Borradori3, Leena Bruckner-Tuderman4, Harald Burckhard5, RüdigerEming1, Andreas Engert6, Matthias Goebeler7, Silke Hofmann4, Nicolas Hunzelmann8, Franz Karlhofer9,Ocko Kautz4, Undine Lippert10, Andrea Niedermeier1, Martin Nitschke11, Martin Pfütze1, Marcel Reiser6,Christian Rose2, Enno Schmidt12, Iakov Shimanovich2, Michael Sticherling13, Sonja Wolff-Franke1

(1) Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH, Standort Marburg(2) Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Universität zu Lübeck(3) Clinique Dermatologique Universitaire de Genève, Schweiz(4) Universitäts-Hautklinik Freiburg(5) Rheumatologie Medizinische Klinik II, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt(6) Klinik für Innere Medizin I der Universität zu Köln(7) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg(8) Klinik für Dermatologie und Allergologie der Universität zu Köln(9) Universitätsklinik für Dermatologie, Abteilung für Immundermatologie und infektiöse Hautkrankheiten der

Medizinischen Universität Wien(10) Universitäts-Hautklinik Göttingen(11) Medizinische Klinik I der Universität zu Lübeck(12) Klinik für Dermatologie,Venerologie und Allergologie, Universität Würzburg(13) Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität Erlangen

JDDG; 2008 • 6:366–374 Eingereicht: 25.6.2007 | Angenommen: 29.9.2007

§ Konsensustreffen (Organisation: M.H. und D.Z.) am 4. März 2006 zum Einsatz von Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen;mit freundlicher Unterstützung durch die Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, Deutschland.

Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen Originalarbeit 367

JDDG | 5˙2008 (Band 6)

EinleitungRituximab ist ein chimärer monoklona-ler Antikörper mit murinem Fab- undhumanem Fc-Anteil, der spezifisch andas transmembranöse CD20-Antigenbindet, das von B-Lymphozyten (Prä-B-Zellen bis Prä-Plasmazellen), aber nichtvon hämatopoetischen Stammzellenoder Plasmazellen exprimiert wird. NachBindung an CD20 induziert Rituximabdie Lyse von B-Lymphozyten über di-rekte Apoptose, komplementabhängigeZytotoxizität und antikörperabhängige,zelluläre Zytotoxizität [1]. Auch wenndie antikörperbildenden Plasmazellennicht direkt eliminiert werden, führt dieBehandlung mit Rituximab über die De-pletion von Gedächtnis-B-Zellen (alsPlasmazellzellvorstufen) zu einer Hem-mung der Antikörperproduktion, derenWirkungseintritt von der Halbwertszeitder Plasmazellen abhängt. Rituximab istin Deutschland seit 1998 zur Behand-lung von follikulären Lymphomen undgroßzelligen, diffusen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen zugelassen, seit2006 auch zur Behandlung von Patien-ten mit rheumatoider Arthritis, die un-genügend auf Disease Modifying Drugsund TNF�-Inhibitoren angesprochenoder diese nicht vertragen haben.Die im nachfolgenden aufgeführtenEmpfehlungen zum Einsatz von Rituxi-mab (Handelsname MabThera®) bei Pa-tienten mit bullösen Autoimmunderma-tosen basieren auf klinischen Erfahrungenbzw. publizierten Kasuistiken und Fallse-rien und wurden anlässlich eines am 4.März 2006 in Frankfurt/Main veranstal-teten Konsensustreffen von Experten ausder Dermatologie, Rheumatologie undHämatoonkologie konsentiert.

Dosierung und Pharmakokinetik vonRituximab bei onkologischen undrheumatologischen ErkrankungenDerzeit liegen nur wenige Daten zurPharmakokinetik von Rituximab vor;

bisherige Studien erfassen mittels ELISAnur die Spiegel freier Serumantikörper.Nach Bindung an CD20 wird Rituxi-mab wahrscheinlich auch von Zellen desretikulo-endothelialen Systems aufge-nommen. Standarddosis zur Therapie des follikulärenNon-Hodgkin-Lymphoms (NHL) ist eineDosis von 375 mg/m2 Körperoberfläche(KOF) Rituximab an den Tagen 1, 8, 15,und 22 [2], diese wurde auch in derKombinationstherapie mit CHOP(CHOP-R) übernommen. Da es bereitsnach der ersten Rituximabinfusion von375 mg/m2 KOF zu einer nahezu voll-ständigen Depletion peripherer B-Zellenkommt, wurden in der Folge deutlichniedrigere Dosierungen bei Autoimmun-erkrankungen eingesetzt. Interessanter-weise wurde bereits nach einmaligerGabe von 100 mg Rituximab eine effek-tive B-Zelldepletion beobachtet. Die Halbwertszeit des monoklonalenAntikörpers wird in der Produktinfor-mation mit ca. 8 Tagen (206 h) angege-ben, wobei die Halbwertszeit von 76 hnach der ersten Infusion auf 206 h nachder vierten Infusion ansteigt [3] und so-mit vermutlich eine Kumulation des An-tikörpers stattfindet. Bei rheumatoiderArthritis (2 x 1000 mg i. v.) beträgt dieHalbwertszeit nach der 2. Infusion be-reits ca. 20 Tage. Bei Patienten mit folli-kulärem NHL, die mit 8 Gaben von je x375 mg/m2 KOF in wöchentlichen Ab-ständen behandelt wurden, erhöhte sichnach der 8. Infusion die Halbwertzeit auf422 h. Überraschenderweise fanden sichmessbare Rituximab-Spiegel allerdingsauch noch 9 Monate nach der Therapie,was mit einer Halbwertszeit von 422 hnicht erklärbar ist. PharmakokinetischeModellberechnungen anderer Untersu-cher kamen zu dem Ergebnis, dass nachvier i.v.-Gaben von Rituximab erst 60 %des steady state erreicht sind [4]. Die Daten der Zulassungsstudie legennahe, dass eine Korrelation zwischen Ri-

tuximab-Serumspiegeln und Tumorlast,Tumortyp und klinischem Ansprechenbesteht [3]. Insgesamt unterliegt Rituxi-mab aber offensichtlich einer komplexenMetabolisierung und Pharmakokinetik,die noch nicht systematisch für alleKrankheitsentitäten untersucht wurde. Neben dem Einsatz in der Onkologiewurde Rituximab bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, u. a. rheu-matoider Arthritis, idiopathisch throm-bozytopenischer Purpura, autoimmun-hämolytischer Anämie, Vaskulitiden undKollagenosen eingesetzt. Rituximab istseit 2006 zur Behandlung von Patientenmit rheumatoider Arthritis zugelassen,die auf die derzeit verfügbaren Therapienmit anderen Disease Modifying Drugsund TNF�-Inhibitoren nicht hinrei-chend angesprochen haben. Edwards et al. zeigten in einer multizentrischen Stu-die erstmalig einen überzeugenden The-rapieeffekt von Rituximab auf die defi-nierten klinischen Parameter derrheumatoiden Arthritis, d.h. die AmericanCollege of Rheumatology- (ACR) Verbesse-rungskriterien ACR20, ACR50 undACR70 sowohl beim Einsatz als Mono-therapie (2 x 1000 mg, unabhängig vonKörperoberfläche und -gewicht, jeweilsan Tag 1 und 15) als auch in Kombina-tion mit Cyclophosphamid bzw. Me-thotrexat (2 x 1000 mg im Abstand von14 Tagen) [5]. Die mit der Rituximab-Infusion assoziierten unerwünschten Er-eignisse konnten durch eine Prämedika-tion mit 100 mg Prednisolon i. v. vorjeder Infusion signifikant reduziert wer-den. Rituximab erwies sich insgesamt alsgut verträglich; die Nebenwirkungsratewar derjenigen im Plazeboarm unter Me-throtrexat-Monotherapie vergleichbar.Insbesondere fanden sich keine Hinweiseauf eine erhöhte Inzidenz schwerer In-fektionen. Folgeuntersuchungen Rituximab-be-dingter B-Zelldepletion bei 24 Patientenmit rheumatoider Arthritis zeigten, dass

chimeric monoclonal antibody against CD20 on B lymphocytes, has shownpromise in several case reports or cohort studies in the treatment of paraneoplas-tic pemphigus, refractory cases of pemphigus vulgaris and foliaceus and in otherautoimmune bullous disorders. Treatment with rituximab leads to depletion ofpathogenic B-cells which may last up to 12 months resulting in a reduction ofplasma cells secreting pathogenic autoantibodies. Rituximab is usually adminis-tered in an adjuvant setting at a dose of 375 mg/m2 i.v. in weekly intervals for fourconsecutive weeks in addition to the standard immunosuppressive treatment.The present consensus statement of German-speaking dermatologists, rheuma-tologists and oncologists summarizes and evaluates the current evidence for theuse and mode of application of rituximab in autoimmune bullous skin disorders.

368 Originalarbeit Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen

JDDG | 5˙2008 (Band 6)

periphere B-Zellen im Blut der Patientennach durchschnittlich ungefähr 8 Mona-ten wieder nachgewiesen werden konn-ten und mit einer vermehrten Anzahl na-tiver, unreifer B-Zellen einhergingen,ähnlich wie man es bei Knochenmarks-transplantationen sieht. Im Gegensatzdazu fand sich bei Patienten, die ein Re-zidiv der rheumatoiden Arthritis ent-wickelten, eine höhere Anzahl von Ge-dächtnis-B-Zellen nach Repopulationim Anschluss an die Rituximab-Therapie[6]. Ferner zeigten sich Veränderungenim Repertoire der Immunglobulin-schwerketten nach Rituximab-Behand-lung als Hinweis auf die Repopulationmit neuen Klonen aus dem Knochen-mark. Gegebenfalls wirkt Rituximabauch auf zellvermittelte Immunreaktio-nen, da unter Rituximab-Therapie nichtnur B-Zellen, sondern auch autoreaktiveT-Zellen beim Pemphigus depletiertwerden [7]. Eine mögliche Erklärung fürdie Abnahme autoreaktiver T-Zellen istdie Depletion von autoreaktiven B-Zel-len in ihrer Funktion als antigenpräsen-tierende Zellen [7].In Phase-II-Studien beim Lupus erythe-matodes wurde Rituximab als Monothe-rapie in einer Dosiseskalation (100mg/m2 bis 1000 mg/m2 KOF) entwederals singuläre oder repetitive Gabe (4 x100 mg/m2 KOF, 4 x 375 mg/m2 KOFbzw. 2 x 1000 mg/m2 KOF) angewendet[8]. Darüber hinaus gibt es bereits eineVielzahl monozentrischer Einzelfallbe-richte über Therapieeffekte bei der He-patitis-C-Virus-assoziierten, kryoglobu-linämischen Vaskulitis, dem MorbusWegener, dem Sjögren-Syndrom, undder Polymyositis [9].

Rituximab bei bullösenAutoimmundermatosen Ziel der Anwendung von Rituximab beibullösen Autoimmundermatosen ist dielangzeitige Depletion pathogener, Auto-antikörper-produzierender B-Zellen.Mittlerweile gibt es eine Vielzahl vonFallberichten und Fallserien, die denguten klinischen Erfolg v. a. beim Pem-phigus dokumentieren. Mittlerweile lie-gen auch erste Erfolg versprechende,prospektive Therapiestudien beim Pem-phigus vor [10, 11]. Der Off-Label-Ein-satz von Rituximab bei bullösen Autoim-mundermatosen basiert daher auf zweiAnsätzen: Zum einen findet sich nureine begrenzte Auswahl an Immunsup-pressiva, die für die Behandlung dieser

meist schweren Erkrankungen zugelas-sen sind. Ferner liegen, wie oben er-wähnt, evidenzbasierte Studien vor, wel-che die gute Wirksamkeit vonRituximab v. a. beim Pemphigus nahe le-gen. Ferner findet sich aufgrund der bis-herigen Datenlage ein gutes Nutzen-Ri-siko-Verhältnis unter Therapie mitRituximab.

PemphigusDer derzeitige Einsatz von Rituximabbeim Pemphigus wurde initiiert durchdie Beobachtung, dass die Behandlungvon Non-Hodgkin-B-Zell-Lypmpho-men auch zu einer deutlichen Verbesse-rung von Lymphom-assoziierten Au-toimmunphänomenen, wie demparaneoplastischen Pemphigus, führte[12]. Diese Pemphigus-Variante ist mitmalignen B-Zell-Klonen assoziiert, dieautoreaktive Antikörper gegen verschie-dene Komponenten von Desmosomenund Hemidesmosomen produzieren. Ba-sierend auf dem unerwartet guten An-sprechen einzelner bis dahin fatal verlau-fender Fälle des paraneoplastischenPemphigus wurden bislang ca. 10 Pati-enten mit dieser schweren Pemphigus-Variante mit Rituximab behandelt; mitt-lerweile wurden jedoch auch Fällebekannt, die aufgrund des Fortschreitensder zugrundeliegenden Tumorerkran-kung kein Ansprechen auf Rituximabzeigten (Tabelle 1).Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Fall-berichte, die den erfolgreichen Einsatzvon Rituximab auch bei schweren Ver-laufsformen des Pemphigus dokumen-tieren [13, 14, 15, 16]. In der Mehrzahlder Fälle wurde Rituximab in einem ad-juvanten Setting verabreicht, d. h. diePatienten erhielten zusätzlich eine im-munsuppressive Basistherapie. Die meis-ten klinischen Studien zeigten ein gutesklinisches Ansprechen schwerer Verlaufs-formen des Pemphigus auf die Rituxi-mab-Therapie mit Remissionen, die we-nige Monate bis zu zwei Jahrenanhielten. Mittlerweile liegen zwei pro-spektive Studien zum Einsatz von Ritu-ximab beim Pemphigus vor [10, 11]. Ah-med et al. erzielten bei 9/11 (82 %)Pemphigus-Patienten mit zwei Indukti-onszyklen von Rituximab und anschlie-ßender Konsolidierungstherapie inKombination mit hochdosierten Im-munglobulinen komplette klinische Re-missionen [10]. Joly et al. zeigten, dassbereits ein einzelner Rituximab-Zyklus(4 x 375 mg/m2) in Kombination mit

systemischen Glukokortikoiden bei 18/21(86 %) Patienten mit refraktärem Pem-phigus über einen Beobachtungszeitraumvon 3 bis zu 34 Monaten zur komplettenklinischen Remission führte [11].Eine kürzlich veröffentlichte offene Stu-die bei einem Pemphigus-foliaceus- undvier Pemphigus-vulgaris-Patienten mitschwerem Krankheitsverlauf zeigte, dassdas klinische Ansprechen mit dem Aus-maß der peripheren B-Zelldepletion kor-relierte [17]. Nicht immer war jedochdas klinische Ansprechen mit einem signifikanten Abfall Desmoglein-spezifi-scher Autoantikörper assoziiert [18].Interessanterweise zeigten sich IgG-Anti-körperspiegel gegen Pathogene wie Her-pes-simplex-Viren, Pneumokokken-Kapselsaccharid oder Tetanustoxoiddurch die Behandlung mit Rituximabnur wenig beeinträchtigt [1, 19, 20, 21].Dieser offensichtlich spezifische Effektlegt nahe, dass Autoantikörper-produzie-rende Plasmazellen ggf. eine kürzere Le-bensdauer aufweisen als Recall-Antigen-spezifische Plasmazellen.

Weitere bullöse AutoimmundermatosenBislang liegen drei Fallberichte über denEinsatz von Rituximab bei schwerer Epi-dermolysis bullosa acquisita vor (Tabelle1). Der Fall einer entzündlichen Varianteder Epidermolysis bullosa acquisita undausgeprägter Beteiligung von Stamm,Händen und Mundschleimhaut zeigtenach Therapie mit Rituximab eine kom-plette Remission innerhalb von 7 Wo-chen unter Basistherapie mit Azathio-prin, Colchicin und Prednisolon (80mg/d); als unerwünschte Nebenwirkungtrat eine tiefe Unterschenkelvenen-thrombose auf [22]. Ein weiterer Patientmit Erosionen an Mundschleimhaut,Ösophagus und Nasopharynx sowie Bla-sen und Erosionen an Händen, Unter-schenkeln und Beinen zeigte lediglicheine partielle klinische Remission nachRituximab-Therapie unter Basismedika-tion mit Mycophenolatmofetil (3 g/d)[23]. Bei einem dritten Patienten mitmechanobullöser Epidermolysis bullosaacquisita und ausgedehnten Erosionenan Stamm und Händen kam es inner-halb von 8 Wochen nach Rituximab-Gabe zu einer kompletten Rückbildung von Haut- und Schleimhauterosionenohne additive immunsuppressive Thera-pie; bei den letzteren Patienten tratenkeine unerwünschten Begleitwirkungen auf [23].

Tabelle 1: Publizierte Erfahrungen mit Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen.

Diagnose1 Patient-enzahl Zusätzliche Therapie2 Klinisches

Ansprechen3

Follow-up

(Monate)

UnerwünschteBegleitwirkungen

Literatur

PNP mit NHL 1 Pred (> 50> 100 mg/d) KR 12 Keine Borradori et al., 2001

PNP mit NHL 1 Keine PR 3 Keine Heizmann et al., 2001

PNP mit NHL 1CP (2 mg/kg/d) + Pred (> 50 mg/d)Z

PS 4 Bakterielle Sepsis Schadlow et al., 2003

PNP mit NHL 1 Pred (> 50 > 100 mg/d) PS 2 Keine Rossum et al., 2004

PNP mit NHL 1 CP + Pred + vincristine PS 12 Keine Hoque et al., 2007

PF 1 Dexa-Puls (3-mal 100 mg) KR 37 Keine Goebeler et al., 2003

PF 1 MMF + Pred (>50 mg/d) KR 18 Keine Arin et al., 2005

PF 2Immunapherese + Pred (2 mg/kg/d) + AZA (2,5 mg/kg/d)

PR, R 15, 20Shimanovich et al.,2007

PF 3AZA bzw. MMF bzw. CP +Pred (> 100 mg/d)

KR (n-3) 4–18 Keine Marzano et al., 2007

PF 7 Keine (n-2), + Pred (n-5) KR (n-6) 3 Keine Joly et al., 2007

PV 1 MMF + Pred (> 50 > 100 mg/d PR 11 Bakterielle Sepsis Salopek et al., 2002

PV 1 MMF + Pred (> 100 mg/d) PR 3 Keine Cooper et al., 2003

PV 1 Prednisolon (> 50 mg/d) PR 5 Keine Herrmann et al., 2003

PV 1CP (100 mg/d) + Pred (> 50> 100 mg/d)

KR 10 Keine Virgolini et al., 2003

PV 4AZA bzw. MMF bzw. CsA bzw.CP +Pred (> 50 > 100 mg/d)

PR 9Bakterielle Pneu-monie

Dupuy et al., 2004

PV 2CP (1,6–2 mg/ kg) ± Pred (> 50 mg/d)

KR, PR 5Pneumocystis-carinii-Pneumonie(n-1)

Morrison et al., 2004

PV 1 Pred (> 100 mg/d) PR 10 Keine Espana et al., 2004

PV 1 MMF + MP (> 50 mg/d) KR 31Hypogammaglo-bulinämie

Schmidt et al., 2005

PV 1 MP (>50 mg/d) PR 12 Keine Wenzel et al., 2005

PV 5MMF bzw. MTX bzw. MMF+ Pred (> 50 mg/d)

KR (n-2),PR (n-2)

24 Keine Arin et al., 2005

PV 1 Pred (> 100 mg/d) + KR 17 Keine Kong et al., 2005

PV 1110 x Rtx + 6 x IVIG alle 6Monate

KR (n-9), PR(n-2)

22–37 Keine Ahmed et al., 2006

PV 5Immunapherese + Pred(2 mg/kg/d) + AZA (2,5 mg/kg/d)

KR (n-3), PS(n-2)

Bakterielle Sepsis,tiefe Beinvenen-thrombose mitLungenembolie,Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Shimanovich et al.,2007


JDDG | 5˙2008 (Band 6)


JDDG | 5˙2008 (Band 6)

Tabelle 1: Fortsetzung.

Diagnose1 Patient-enzahl Zusätzliche Therapie2 Klinisches

Ansprechen3

Follow-up

(Monate)

UnerwünschteBegleitwirkungen

Literatur

PV 4

AZA + Pred (20 mg/d)1 Dexa-Puls+CPMMF + Pred (50 mg/d)MMF + Pred (> 50 mg/d)

KR (n-3PR (n-1)) 7–21

Bakterielle Pneumonie,Lungenembolie


PV 3AZA bzw. MMF bzw. CP +Pred (> 100 mg/d)

KR (n-1);PR (n-2),

2–24 Keine Marzano et al., 2007

PV 5 AZA bzw. MMF + PredKR (n-1);PR (n-2);PR (n-2)

18Pneumonie (n-1),Cytomegalievirus-Infektion (n-1)

Goh et al., 2007

PV 6 MMF + Pred (1 mg/kg/d)KR (n-4),PR (n-2)

6–24 Keine Pfütze et al., 2007

PV 5Immunadsorption,; MMFbzw. AZA + Pred

KR (n-3),PR (n-2)

24 Keine Pfütze et al., 2007

PV 14Keine (n-3); + Pred (n-9)kombiniert mit anti-TNF (n-1)

KR (n-12) 3

Pyelonephritis(12 Monate nachRtx), Sepsis (18Monate nachRtx/anti-TNF)

Joly et al., 2007

BP1

MMF + MP (> 50 > 100 mg/d) + Daclizumab (1 mg/kg/Woche)

KR13

Bei akuter lymphatischerLeukämie undGraft-versus-Host-Disease:Bakterielle Sepsis,

Szabolcs et al., 2002

BP2

Dexa-Puls + CP/MMF +Pred (< 10 mg/d) + DapsonPred (10 mg/d)

KR (n-1)PR (n-1)

2–13

Letale bakterielleSepsis, Varizella-Zoster-Sepsis,Parainfluenza-Pneumonie, exsudative Ente-ropathie, Clos-tridium-difficile-Enteropathie,letale bakteriellePneumonie


MMP 1 Dexa-Puls + CP PR 13 Keine Schmidt et al., 2007

EBA 1AZA + Pred (> 100 mg/d) +Colchicin

KR 19Tiefe Beinvene-nthrombose


EBA 2Immunadsorption,danach Rtx

PR, KR > 24 Keine Niedermeier et al., 2007

EBA 1 MMF (2 g/d), Pred (30 mg/d) PR > 12 Keine Crichlow et al., 2007

Modifiziert und ergänzt nach Schmidt et al., 2006; Kasperkiewicz et al., 2007; Marzano et al., 2007.1BP, bullöses Pemphigoid; EBA, Epidermolysis bullosa aquisita,; MMP, Schleimhautpemphigoid; PF, Pemphigus foliaceuis; PV, Pemphigus vulgaris2AZA, Azathioprin; CsA, Ciclosporin A; CP, Cyclophosphamid; Dexa-Puls, Pulstherapie mit Dexamethason; MMF, Mykophenolat Mofetil; MTX,Methotrexat; Pred, Prednisolon; Rtx, Rituximab

3KR, komplette Remission; PR, partielle Remission; PS, Progress.


JDDG | 5˙2008 (Band 6)

Einzelfallberichte über den erfolgeichenEinsatz von Rituximab finden sich auchbeim Schleimhautpemphigoid und beimtherapierefraktären bullösen Pemphigoid[24] (Tabelle 1). Eine konkrete Einschät-zung der Wirksamkeit von Rituximab beiPemphigoid-Erkrankungen ist aufgrundniedriger Fallzahlen derzeit nicht möglich.

Ein- und Ausschlusskriterien für denEinsatz von Rituximab bei bullösenAutoimmundermatosenDie in der Abbildung 1 zusammengefass-ten Indikationen für den Einsatz von Rituximab bei bullösen Dermatosen ba-sieren auf der adjuvanten Gabe. Krite-rien für den Einsatz von Rituximab beimPemphigus sind, neben der Schwere derErkrankung, Chronizität und Therapie-resistenz. Die Gabe von Rituximab istauch dann zu erwägen, wenn eine im-munsuppressive Basistherapie aufgrundgravierender Begleitwirkungen abgebro-chen werden musste oder Kontraindika-tionen für ihren Einsatz bestehen. In der Tabelle 2 sind die wichtigsten Kri-terien zusammengefasst, die gegen eine

Rituximab-Therapie sprechen. FürSchwangerschaft und Stillzeit besteht fürRituximab keine Zulassung. Rituximabpassiert die Plazentaschranke von Mut-tertieren und führt zur B-Zell-Depletionbei neugeborenen Affen. Frauen im ge-bärfähigen Alter sollten während und bis12 Monate nach Behandlung mit Rituxi-mab einen wirksamen Konzeptionsschutzanwenden. Ferner ist laut Fachinforma-tion der Einsatz von Rituximab bei Kindern und Jugendlichen kontraindi-ziert.Patienten mit bekannter Lungeninsuffi-zienz oder pulmonalen Tumorinfiltratensollten mit besonderer Vorsicht behan-delt werden, da sie eine schlechtere Pro-gnose im Rahmen eines sich möglicher-weise unter der Therapie entwickelndenCytokine Release Syndrome aufweisen. Beivorbestehender Herzerkrankung sollteder Einsatz von Rituximab engmaschigüberwacht werden, da es zu Blutdruck-abfall kommen kann. Gegebenenfallssollte eine bestehende antihypertensiveTherapie 12 Sunden vor Rituximab-Gabe abgesetzt werden.

BehandlungsprotokollAufgrund der geschilderten Datenlagewird eine viermalige, in wöchentlichenAbständen erfolgende Dosierung von jeweils 375 mg Rituximab/m2 KOF i. v.an vier aufeinander folgenden Wochenempfohlen (Tabelle 3). Die Wiederho-lung eines Therapiezyklus ist möglich.Ggf. ist auch die bei der rheumatoidenArthritis verabreichte Dosis von 2 x1000 mg wirksam; hierzu liegen aberkeine publizierten Daten bei bullösenDermatosen vor. Eine Kombination vonRituximab mit anderen adjuvanten Ver-fahren wie der Immunadsorption ist auf-grund der vorliegenden Daten denkbar[25, 26, 27].Dosisoptimierungsstudien stehen nochaus. Entsprechend den Angaben desHerstellers wird Rituximab (375 mg/m2

KOF) in 500 ml NaCl 0,9 % gelöst(Endkonzentration: 1–4 mg/ml) undüber einen Zeitraum von 4–5 h i. v. verab-reicht. Vor jeder Infusion sollte eine Prä-medikation mit einem Antipyretikum, z.B. 1000 mg Paracetamol p. o., und einemAntihistaminikum, z. B. Clemastin, erfol-gen (s. Fachinformation). Empfehlenswertist die zusätzliche Gabe von 100 mg Pred-nison vor der ersten Infusion (Tabelle 3). Bei erstmaliger Infusion sollte Rituxi-mab in einer Dosierung von 50 mg/hverabreicht werden mit halbstündigerSteigerung um jeweils 50 mg/h bis zurMaximaldosis von 400 mg/h (entspre-chend einer Endgeschwindigkeit von500 ml/h). Aus der klinischen Erfahrungkann bei guter Verträglichkeit, im Ge-gensatz zu den Angaben der Fachinfor-mation, ab der zweiten Infusion einekürzere Gesamtinfusionsdauer von zweiStunden gewählt werden. Folgebehand-lungen, d. h. weitere Zyklen mit vierEinzelbehandlungen, sind nach klini-schem Ermessen und Ansprechen auf dieErstbehandlung sinnvoll. Vorher sollteeine Bestimmung der B-Lymphozytenim peripheren Blut zum Nachweis einerRepopulation erfolgen.

Unerwünschte Begleitwirkungen derTherapie mit RituximabUnter Therapie mit Rituximab kann esunabhängig von der Grunderkrankungzu Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen,Hypotonie, Übelkeit, Schwindel, Bron-chospasmus sowie urtikariellen Exanthe-men mit Angioödemen kommen. DieseSymptome treten in der Regel bereitskurz nach Beginn der Behandlung auf.

Paraneoplastischer

Pemphigus

Pemphigus vulgaris

Pemphigus foliaceus

Epidermolysis bullosa acquisita

Schleimhautpemphigoid

Bullöses Pemphigoid

Glukokortikoide + Immunsuppressivum

(Azathioprin, Mycophenolsäure etc.)

Rituximab

4 x 375 mg/m2

> 3 Monate: ohne Therapieerfolg

Abbildung 1: Algorithmus für den Einsatz von Rituximab bei bullösen Autoimmundermatosen.

Tabelle 2: Ausschlusskriterien für die Therapie mit Rituximab bei bullösenAutoimmundermatosen.

• Schwangerschaft, Stillzeit

• < 18 Jahre aufgrund mangelnder Erfahrung bei Kindern

• Nachgewiesene Sensibilisierung gegen Mausproteine

• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C

• HIV-Infektion (< 250 T4-Zellen/ µl)

• Schwere Herzinsuffizienz

• Unkontrollierbare Infektionen


JDDG | 5˙2008 (Band 6)

Davon abzugrenzen ist das sogenannteCytokine Release Syndrom, das sich häufiginnerhalb der ersten oder zweiten Stundenach Beginn der ersten Infusionen, ins-besondere bei onkologischen Patienten,die eine hohe Tumorlast aufweisen, in

Form von Dyspnoe, Fieber, Schüttelfrostund Urtikaria bis zur pulmonalen Insuf-fizienz zeigen kann.Bei unerwünschten Soforttypreaktionenerfolgt der Abbruch der Therapie. Gege-benenfalls kann nach Pausieren für eine

1/2 Stunde die Infusion mit Rituximabbei langsamer Geschwindigkeit (halbeFlussgeschwindigkeit) fortgeführt wer-den; dies sollte unter erneuter Gabe vonKortison und Antihistaminika erfolgen.Unter Rituximab-Gabe aufgetretenebakterielle und virale Infektionen mitmitunter letalem Verlauf stehen mögli-cherweise in Zusammenhang mit zuvoroder zeitgleich applizierten immunsup-pressiven Therapien (bei rheumatoiderArthritis) (Tabelle 1). Ebenso ist das Auf-treten tiefer Beinvenenthrombosen unterRituximab-Therapie ggf. auch durchlangfristige Glukokortikoidgaben (mit)be-dingt. Da es sich hierbei ausschließlichum retrospektiv analysierte Daten han-delt, ist die objektive Einschätzung desRisikos unerwünschter schwerer Begleit-infektionen und weiterer Komplikationenunter Rituximab-Therapie derzeit nichtmöglich. Kürzlich wurden zwei Fälle ei-ner progressiven, multifokalen Leukoen-zephalopathie bei Patienten mit systemi-schem Lupus erythematodes unterRituximab-Therapie beschrieben [28].Aufgrund dieser Einzelbeobachtungensollte die Indikationsstellung für Rituxi-mab außerhalb des Zulassungsbereichesmöglichst sorgfältig gestellt werden.

Abbruchkriterien der Therapie mitRituximabDie Therapie mit Rituximab sollte beifolgenden Komplikationen abgebrochenwerden: a) schwerwiegende Infektionen,b) schwere unerwünschte Begleitwir-

kungen, z. B. Anaphylaxie bei Un-verträglichkeit von Mausproteinen,

c) Schwangerschaft.Bei allen geschilderten Situationen müs-sen im Einzelfall Nutzen und Risiko derWeiterführung der Rituximab-Therapieabgewogen werden.

Klinische und serologischeVerlaufsparameterVor und nach abgeschlossener Rituxi-mab-Gabe sollte eine Bestimmung desBlutbildes incl. des Differenzialblutbil-des mit Bestimmung der B-Lympho-zyten-Zahl stattfinden. Um den weiterenVerlauf der B-Zelldepletion verfolgen zukönnen, sind Blutbilduntersuchungen indreimonatigen Abständen empfehlens-wert. Bei Patienten mit einer Neutrophi-lenzahl von unter 1,5 x 109/l und/odereiner Thrombozytenzahl von unter 75 x109/l sollte die Therapie mit Rituximab

Tabelle 3: Therapieprotokoll mit Rituximab bei bullösen Autoimmunder-matosen.

• Prämedikation: 1000 mg Paracetamol p. o.- H1-Blocker, z. B. Clemastin 4 mg i. v. in 500 ml NaCl 0,9 %- 100 mg Prednison i. v. oder p. o. (optional)

• Rituximab 375 mg/m2 Körperoberfläche (d0, d7, d14, d21) i. v. in 500 ml NaCl 0,9% (1–4 mg/ml)

• Erstinfusion: 50 mg/h, halbstündige Steigerung um 50 mg/h,Endgeschwindigkeit 400 mg/h, Gesamtinfusionsdauer: 4–5 h

• Folgeinfusionen: 100 mg/h, halbstündige Steigerung um 100 mg/h, Endgeschwindigkeit 400 mg/h

Abbildung 2: Therapeutischer Effekt von Rituximab bei Pemphigus vulgaris der Mundschleimhaut.Der dargestellte 51-jährige Patient wies ausgeprägte, schmerzhafte Erosionen der oralen Mukosa auf,die unter mehrmonatiger hochdosierter Immunsuppression keine Abheilung zeigten (Tag 0). Rituxi-mab (4 x 375 mg/m2 KOF i. v. in wöchentlichen Abständen) wurde adjuvant mit Prednisolon (initial1 mg/kg/d) und Mycophenolat Mofetil (initial 3 g/d) eingesetzt. Innerhalb von 9 Monaten erfolgteeine komplette klinische Remission, die mit einem Abfall der Desmoglein-3-spezifischen IgG (Dsg3)-Autoantikörpers korrelierte. 12 Monate nach Rituximab-Therapie erfolgte die immunsupressive Me-dikation lediglich noch mit 2 g/d Mycophenolat Mofetil.

nur mit Vorsicht erfolgen, da hier keineausreichenden Erfahrungen vorliegen.Wichtig ist die Abgrenzung Rituximab-induzierter Thrombopenien, die meistnach der ersten Gabe aufgrund toxi-scher Effekte auftreten können und in-nerhalb weniger Tage reversibel sind. InAbhängigkeit von der jeweiligen Be-gleittherapie kann die Bestimmung zu-sätzlicher Laborparameter notwendigsein.Die Serumspiegel der Autoantikörpersollten vor und 1 Monat nach Therapiebestimmt werden, anschließend in drei-monatigen Abständen. Autoantikörper-titer werden mittels indirekter Immun-fluoreszenzuntersuchung bzw. ELISAuntersucht. Ein Beispiel für die Korrela-tion zwischen Autoantikörpertitern unddem klinischen Verlauf ist in der Abbil-dung 2 aufgeführt. Klinische Scores sindbislang für den Verlauf bullöser Derma-tosen noch nicht einheitlich definiert.Die meisten publizierten Scores bezie-hen sich auf das Ausmaß von Blasen/-Erosionen an den Schleimhäuten undder Haut bzw. auf die Dosis der erfor-derlichen immunsuppressiven Basisthe-rapie [29]. Ferner werden zunehmend auchScores unter Berücksichtigung von Lebensqualitätsparametern verwendet. <<<

InteressenkonfliktProf. Dr. Michael Hertl und Prof. Dr.Detlef Zillikens waren als Berater für dieRoche Pharma AG tätig.

KorrespondenzanschriftenProf. Dr. Michael HertlKlinik für Dermatologie und AllergologieUniversitätsklinikum Gießen und Mar-burg GmbH, Standort MarburgDeutschhausstraße 9D-35037 MarburgE-Mail: [email protected]

Prof. Dr. Detlef ZillikensKlinik für Dermatologie, Allergologieund VenerologieUniversität zu LübeckRatzeburger Allee 160D-23538 LübeckE-Mail: [email protected]

Literatur1 Arin MJ, Hunzelmann N. Anti-B-cell-

directed immunotherapy (rituximab)

in the treatment of refractory pemphi-gus - an update. Eur J Dermatol 2005;15: 224–230.

2 McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, LinkBK, Levy R, Czuczman MS, WilliamsME, Heyman MR, Bence-Bruckler I,White CA, Cabanillas F, Jain V, HoAD, Lister J, Wey K, Shen D, DallaireBK. Rituximab chimeric anti-CD20monoclonal antibody therapy for relap-sed indolent lymphoma: half of the pa-tients respond to a four-dose treatmentprogram. J Clin Oncol 1998; 16:2825–2833.

3 Berinstein NL, Grillo-Lopez AJ, WhiteCA, Bence-Bruckler I, Maloney D,Czuczman M, Green D, Rosenberg J,McLaughlin P, Shen D. Association ofserum Rituximab (IDEC-C2B8) con-centration and anti-tumor response inthe treatment of recurrent low-grade orfollicular non-Hodgkin’s lymphoma.Ann Oncol 1998; 9: 995–1001.

4 Reiser M, Wenger M, Nickenig C, Pe-ter N, Metzner B, Pfreundschuh M. Se-rum levels and pharmacokinetic of ritu-ximab in Bi-weekly R-CHOP in elderlypatients with DLBCL treated in the RI-COVER-60 trial. J Clin Oncol 2006;24: 7537A.

5 Edwards JC, Szczepanski L, SzechinskiJ, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P,Close DR, Stevens RM, Shaw T. Effi-cacy of B-cell-targeted therapy with ri-tuximab in patients with rheumatoidarthritis. N Engl J Med 2004; 350:2572–2581.

6 Leandro MJ, Cambridge G, EhrensteinMR, Edwards JC. Repopulation of Blymphocytes in peripheral blood follo-wing B lymphocyte depletion with ritu-ximab in rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2006; 54: 613–620.

7 Hertl M, Eming R, Borradori L. Ritu-ximab (anti-CD20 monoclonal anti-body) - ultimate or first choice in pem-phigus? Dermatology 2007; 214:275–277.

8 Looney RJ, Anolik JH, Campbell D,Felgar RE, Young F, Arend LJ, SloandJA, Rosenblatt J, Sanz I. B-cell deple-tion as a novel treatment for systemiclupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. ArthritisRheum 2004; 50: 2580–2590.

9 Edwards JCW, Cambridge G. B-celltargeting in rheumatoid arthritis andother autoimmune diseases. NatureRev Immunol 2006; 6: 394–403.

10 Ahmed AR, Spigelman Z, CavaciniLA., Poster MR. Treatment of pemphi-gus vulgaris with rituximab and intra-venous immune globulin. N Engl JMed 2006; 355: 1772–1779.

11 Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D’In-can M, Gilbert D, Jacquot S, GougeonML, Bedane C, Muller R, Dreno B,Doutre MS, Delaporte E, Pauwels C,Franck N, Caux F, Picard C, Tancrede-Bohin E, Bernard P, Tron F, Hertl M,Musette P. A single cycle of rituximabfor the treatment of severe pemphigus.N Engl J Med. 2007; 357: 545–552.

12 Borradori L, Lombardi T, Samson J,Girardet C, Saurat JH, Hugli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab)for refractory erosive stomatitis secon-dary to CD20(+) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus.Arch Dermatol 2001; 137: 269–272.

13 Arin MJ, Engert A, Krieg T, Hunzel-mann N. Anti-CD20 monoclonal anti-body (rituximab) in the treatment ofpemphigus. Br. J. Dermatol, 2005;153: 620–625.

14 Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D,Bröcker EB, Goebeler M. Rituximab inrefractory autoimmune bullous diseases.Clin Exp Dermatol 2006; 31: 503–508.

15 Eming R, Niedermeier A, Pfütze M, Ja-cobi A, Hertl M. Treating autoimmunebullous skin disorders with biologics.Boehncke WH, Radeke H (Eds.): Bio-logics in General Medicine. SpringerScience+Business Media, 2007.

16 Kasperkiewicz M, Zillikens D. Rituxi-mab (anti-CD20) zur Behandlung vonbullösen Autoimmundermatosen.Hautarzt 2007; 58: 115-121.

17 Marzano AV, Fanoni D, Venegoni L,Berti E, Caputo R. Treatment of refrac-tory pemphigus with the anti-CD20monoclonal antibody (rituximab).Dermatology 2007; 214: 310–318.

18 Niedermeier A, Worl P, Barth S, Schu-ler G, Hertl M. Delayed response oforal pemphigus vulgaris to rituximabtreatment. Eur J Dermatol 2006; 16:266–270.

19 Goebeler, M., Herzog S, Brocker EB,Zillikens D. Rapid response of treat-ment-resistant pemphigus foliaceus tothe anti-CD20 antibody rituximab. BrJ Dermatol 2003; 149: 899–901.

20 Schmidt E, Herzog S, Bröcker EB, Zil-likens D, Goebeler M. Rituximab in-duced long-standing remission in a 14-year-old boy with treatment-resistant


JDDG | 5˙2008 (Band 6)


JDDG | 5˙2008 (Band 6)

pemphigus vulgaris. Br J Dermatol2005; 153: 449–451.

21 Cambridge G, Stohl W, Leandro MJ,Migone TS, Hilbert DM, Edwards JC.Serological changes following B cell de-pletion therapy for rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2003; 48: 2146–2154.

22 Schmidt E, Benoit S, Bröcker E-B, Zil-likens D, Goebeler M. Successful treat-ment of recalcitrant epidermolysisbullosa acquisita with rituximab. ArchDermatol 2006; 142: 47–50.

23 Niedermeier, A. Eming R, Pfütze M,Neumann CR, Happel C, Reich K,Hertl M. Clinical response of severemechanobullous epidermolysis bullosa

acquisita to combined treatment withimmunoadsorption and rituximab(anti-CD20 monoclonal antibodies).Arch Dermatol 2007; 143: 192–198.

24 Schmidt E, Seitz CS, Benoit S, BröckerEB, Goebeler M. Rituximab in autoim-mune bullous diseases: mixed responsesand adverse effects. Br J Dermatol2007; 156: 352–356.

25 Shimanovich I, Nitschke M, Rose C,Grabbe J, Zillikens D. Treatment of se-vere pemphigus with protein A immu-noadsorption, rituximab and intrave-nous immunoglobulins. Br J Dermatol2007; doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08358.x.

26 Herrmann G, Hunzelmann N, Engert A.Treatment of pemphigus vulgaris withanti-CD20 monoclonal antibody (rituxi-mab). Br J Dermatol 2003; 148: 602–603.

27 Pfütze M, Eming R, Niedermeier A, U.Kuhlmann, Hoyer J., Hertl M. Bothimmunoadsorption and rituximab in-duce prolonged clinical responses inpemphigus vulgaris. (einger. z. Publ.).

28 Rituxan warning. FDA Consum. 2007;41:3.

29 Pfütze M, Niedermeier A, Hertl M,Eming R. Introducing a novel autoim-mune bullous skin disorder intensityscore (ABSIS) in pemphigus. Eur JDermatol. 2007; 17: 4–11.

Empfehlungen für den Einsatz von Rituximab (anti-CD20-Antikörper) bei bullösen...

Documents

Transcript of Empfehlungen für den Einsatz von Rituximab (anti-CD20-Antikörper) bei bullösen...