Elektrische Hirnstimulation in der Epilepsietherapie

| Der Nervenarzt 8 · 2003664

Der Gedanke,epileptische Anfälle durchelektrische Stimulation von Gehirnstruk-turen zu behandeln, ist nicht neu. Schon1938 wurde beobachtet,dass Kleinhirnsti-mulation deutliche EEG-Veränderungenhervorrief [121]. Moruzzi und Magounfanden eine Verminderung der Dezere-brationsstarre bei Ratten durch Hochfre-quenzstimulation des Kleinhirns [76].Daraufhin wurden in verschiedenen In-stitutionen Tierversuche zur Anfallskon-trolle durch Kleinhirnstimulation durch-geführt, die sowohl positive [5, 42, 51] alsauch negative [47, 62, 79] Ergebnissebrachten.Cooper et al.versuchten schließ-lich 1970, menschliche Anfälle mit Klein-hirnstimulation zu behandeln und berich-teten über Anfallsfreiheit bei 27% der Pro-banden in unkontrollierten Fallserien [27,28,29].Diese Resultate konnten jedoch indoppelblind kontrollierten Studien [110,127] nicht bestätigt werden.

Das Interesse an Epilepsiebehandlungdurch tiefe Hirnstimulation wurde durchden in 2 größeren,kontrollierten Studiennachgewiesenen Effekt der N.-vagus-Sti-mulation [1, 45] wieder neu geweckt.Au-ßerdem wird die Stimulation tiefer Hirn-strukturen („deep brain stimulation“,DBS) in zunehmendem Maße zur Be-handlung von Morbus Parkinson und an-deren Bewegungsstörungen eingesetzt.Dies macht die Technologie von DBS invielen neurologischen Zentren verfüg-bar. Derzeit steht die Stimulation desNucleus subthalamicus (STN) und des

Übersicht

C. Kellinghaus1,3 · T. Loddenkemper1,3 · G. Möddel1,3 · F.Tergau4 · J. Lüders2 · P. Lüdemann3

D. R. Nair1 · H. O. Lüders1

1 Dept.of Neurology,The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA2 Dept.of Neurosurgery,The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA3 Klinik für Neurologie, Universität Münster4 Klinik für Neurophysiologie, Universität Göttingen

Elektrische Hirnstimulationin der Epilepsietherapie

anterioren Thalamus im Vordergrund desInteresses.

Neben der elektrischen Stimulationtiefer Hirnstrukturen gibt es auch Versu-che,Anfälle durch direkte Stimulation derepileptogenen Foci zu verhindern. Diesgeschieht mittels subduraler und Tiefen-elektroden oder durch „fokale“, d. h. di-rekt auf den Fokus gerichtete, repetitivetranskranielle Magnetstimulation (rTMS,[106]).Außerdem wird rTMS zur Inhibi-tion des Propagationsnetzwerkes „unfo-kal“ eingesetzt [104,105].Darüber hinausführte in Einzelfällen Elektrokrampfthe-rapie zur Durchbrechung therapieresis-tenter Status epileptici.

In diesem Literaturüberblick sollen diePrinzipien und Erfolge der wichtigstenTherapieansätze zusammengefasst wer-den.Dabei liegt der Schwerpunkt auf Mo-dellen,die von mehr als einer Arbeitsgrup-pe untersucht und bereits an Menschenerprobt wurden.Einen Überblick über bis-herige Ziele und Methoden gibt ⊡ Tabelle 1.

Stimulation tiefer Hirnstrukturen(„deep brain stimulation“)

Stimulation des Nucleus subthalamicus

Das umfangreichste Material zu Wirkme-chanismus,Effektivität und Sicherheit derStimulation tiefer Gehirnstrukturen liegtfür den Nucleus subthalamicus (STN) vor.Grund für die relative Fülle von Daten istdie umfangreiche Erfahrung mit STN-Sti-

mulation bei der Behandlung von Bewe-gungsstörungen,v.a.von Morbus Parkin-son und Dystonien [9, 11].

Pathophysiologie und potentielleWirkmechanismenIadorola und Gale beschrieben 1980 denantikonvulsiven Effekt von γ-Aminobut-tersäure (GABA) in der Substantia nigra[37,52].Die von dieser Beobachtung inspi-rierten Studien führten zur Hypothese ei-nes endogenen Kontrollsystems gegen An-fälle, der sog. „antikonvulsiven Zone imdorsalen Mittelhirn“, nahe den Colliculisuperiores („dorsal midbrain anticonvul-sant zone“, DMAZ). Diese steht im Ruhe-zustand unter inhibitorischem Einflussvon tonisch feuernden, GABAergen Zel-len in der Substantia nigra pars reticula-ris (SNpr,[83]).Unterbrechung dieses Ein-flusses veranlasst die Neurone der DMAZzu gesteigerter Aktivität [25,89].Die effe-renten Verbindungen der DMAZ sind der-zeit noch nicht näher charakterisiert,derantikonvulsive Effekt einer Blockade derinhibitorischen striatotektalen Verbin-dungen konnte jedoch vielfach nachge-wiesen werden (z. B. [39, 55]).

Die SNpr selbst steht im Ruhezustandsowohl unter tonisch-exzitatorischem,glutamatergem Einfluss des STN als auchunter phasisch-inhibitorischem Einflussdurch den Globus pallidus externus (GPe,[83, 100]). Demnach kann die DMAZ ak-tiviert werden durch Inhibition der SNpr,Aktivierung des GPe,oder Inhibition des

Nervenarzt 2003 · 74:664–676DOI 10.1007/s00115-003-1541-2Online publiziert: 15. Juli 2003© Springer-Verlag 2003

Der Nervenarzt 8 · 2003 | 665

Zusammenfassung · Summary

Nervenarzt 2003 · 74:664–676DOI 10.1007/s00115-003-1541-2© Springer-Verlag 2003

C. Kellinghaus · T. Loddenkemper · G. Möddel · F.Tergau · J. Lüders · P. LüdemannD. R. Nair · H. O. Lüders

Elektrische Hirnstimulation in der Epilepsietherapie

studies are now being carried out. In addition,several uncontrolled reports describe successfultreatment of refractory status epilepticus withelectroconvulsive therapy (ECT). In summary,with the targets and stimulation parameters in-vestigated so far, the effects of electrical brainstimulation on seizure frequency have been mode-rate at best. In the animal laboratory, we are nowtesting high-intensity, low-frequency stimulationof white matter tracts directly connected to theepileptogenic zone (e.g., fornix, corpus callosum)as a new methodology to increase the efficacy ofDBS („overdrive method“).

KeywordsEpilepsy · Brain stimulation · Efficacy · Review · Overdrive

SummaryAttempts to control epileptic seizures by electri-cal brain stimulation have been performed for50 years.Many different stimulation targets andmethods have been investigated.Vagal nerve sti-mulation (VNS) is now approved for the treat-ment of refractory epilepsies by several govern-mental authorities in Europe and North America.However, it is mainly used as a palliative methodwhen patients do not respond to medical treat-ment and epilepsy surgery is not possible.Nume-rous studies of the effect of deep brain stimula-tion (DBS) on epileptic seizures have been per-formed and almost invariably report remarkablesuccess.However, a limited number of controlledstudies failed to show a significant effect.Repeti-tive transcranial magnetic stimulation (rTMS)also was effective in open studies, and controlled

che Durchbrechung von Status epilepticus durchelektrokonvulsive Therapie (EKT). Insgesamt istder Effekt von Hirnstimulation auf die Anfalls-häufigkeit mit den bisherigen Verfahren besten-falls moderat, sodass insbesondere die aufwendi-gen Verfahren der DBS derzeit keine ernsthaftetherapeutische Alternative bieten.

Die Stimulation von direkt mit der epilepto-genen Zone verbundenen Fasertrakten (z. B. Cor-pus callosum, Fornix) mit niedriger Frequenzund supramaximaler Intensität (Overdrive-Konzept) ist ein neuartiger Ansatz zur DBS, derin ersten Tierversuchen ermutigende Resultategezeigt hat.

SchlüsselwörterEpilepsie · Hirnstimulation · Effektivität · Review · Overdrive-Konzept

ZusammenfassungDie ersten Versuche, epileptische Anfälle durchelektrische Stimulation des Gehirns zu unter-drücken, liegen bereits mehr als 50 Jahre zurück.Seitdem sind vielfältige Stimulationsziele und -methoden angewandt worden.Die N.-vagus-Sti-mulation (VNS) ist mittlerweile für die Therapierefraktärer Epilepsie in vielen europäischen Län-dern und den USA zugelassen, hat in den meis-ten Fällen jedoch eher palliativen Charakter.DieStimulation tiefer Hirnstrukturen („deep brainstimulation“, DBS) hat in unkontrollierten Fallse-rien gute Erfolge erzielt, die in den wenigen kon-trollierten Studien bisher nicht bestätigt werdenkonnten.Auch mit repetitiver transkranieller Ma-gnetstimulation (rTMS) wurden in offenen Studi-en positive Ergebnisse dokumentiert, kontrollier-te Studien werden derzeit durchgeführt.Außer-dem gibt es Einzelfallberichte über die erfolgrei-

Electric brain stimulation and epilepsy

STN. Und in der Tat führt die Injektionvon GABA-Agonisten [31],Benzodiazepi-nen [55] in die SNpr oder deren direkteSchädigung [38] ebenso zur Anfallsreduk-tion wie Aktivierung des GPe durchGABA-Antagonisten [32] oder die Inhibi-tion des STN durch Glutamatantagonis-ten [118] und GABA-Agonisten [33] oderdie direkte Schädigung des STN [93].Derantikonvulsive Effekt zeigte sich dabei inTiermodellen sowohl für generalisierteals auch für fokale Anfälle.

Effekt von Hochfrequenzstimulationauf HirnstrukturenHochfrequenzstimulation kann je nachOrt und Eigenschaften der stimuliertenStruktur exzitatorischen oder inhibitori-schen Einfluss haben. Beurrier et al. fan-den, dass Hochfrequenzstimulation sub-thalamischer Neurone die physiologischeAktivität dieser Zellen bis zu 5 min nachStimulationsende blockierte.Sie vermute-ten eine Depolarisationsblockade vonspannungsabhängigen Ionenkanälen alsUrsache [13]. Dieser inhibitorische Effektwurde auch bei der Stimulation hippo-kampaler Neurone beobachtet [14].

Auf der anderen Seite zeigten Unter-suchungen mittels funktioneller Kern-spintomographie (fMRT) und nuklear-medizinischer Verfahren eine Aktivierungstimulierter tiefer Hirnstrukturen und de-ren efferenter Projektionsgebiete [91,108],sodass bei der Stimulation des STN auchexzitatorische Mechanismen eine Rollespielen.Für die Disinhibierung der DMAZdurch Hochfrequenzstimulation des STNgibt es bisher keinen direkten tierexperi-mentellen Nachweis.

Ausgeprägte, afferente Verbindungendes STN zu verschiedenen, insbesonderefrontalen Kortexarealen sind gut dokumen-tiert [18,66].Die im Tiermodell beobach-teten kortikalen Potenziale nach Hoch-frequenzstimulation des STN [67] sinddaher wahrscheinlich auf antidrome Ak-tivierung der kortikosubthalamischenVerbindungen zurückzuführen.Dies wirdgestützt durch Befunde an Menschen.Ein-zel- und gepaarte Impulse im STN führ-ten zu zeitlich gekoppelten,evozierten Po-tenzialen im frontalen Kortex [6].Die beider Verabreichung von gepaarten Impul-sen gefundene, extrem kurze Refraktär-zeit von weniger als 1 ms wird typischer-

Übersicht


Tabelle 1

Elektrische Hirnstimulation zur Epilepsietherapie: bisher untersuchte Ziele

Stimulationsziel Erstmalig zur Wahrscheinlicher Erfahrungen Effekt auf Effekt auf Anfalls-Epilepsietherapie Wirkmechanismus mit Anfallsfrequenz frequenz in kontroll-eingesetzt Menschen? in offenen Studien ierten Studien

und Serien (s. auch Tabelle 2)

Gesamtes Zerebrum 1943 Direkte Stimulation Ja 46 Patienten: Durchbrechung N.d.

(EKT) des Fokus von Status epilepticus, keine

konsistente Senkung der

Anfallshäufigkeit

Zerebellum 1955 Direkte anterograde kortikale Ja 112 Patienten: bei 80% Senkung 17 Patienten: kein

Inhibition oder Stimulation der Anfallshäufigkeit um >50% signifikanter Effekt

Nucleus caudatus 1965 Inhibition des kortikalen Ja 57 Patienten: Senkung der N.d.

Fokus Anfallshäufigkeit

(keine näheren Angaben)

Anteriorer Thalamus 1972 Desynchronisation kortikaler Ja 16 Patienten: bei 75% Senkung N.d.

und hippokampaler Aktivität der Anfallshäufigkeit um 20–80%

VNS 1985 Aktivierung von Thalamus, Ja Akute-Phase-Studien: 140 Patien- 310 Patienten:

Hirnstamm und limbischem ten: Senkung der Anfallshäufig- Senkung um 24–28%

System keit um 7–40%; >16000 Implan- in der aktiven Gruppe:

tationen seit Zulassung signifikanter Effekt

Zentromedianer 1987 Desynchronisation Ja 23 Patienten: bei 12 Senkung der 7 Patienten: kein

Thalamus kortikaler Aktivität Anfallshäufigkeit um 60–70%; signifikanter Effekt

insgesamt 49 Patienten implantiert

Locus coeruleus 1989 Kortikale Inhibierung durch Ja 2 Patienten: bei einem Senkung N.d.

Aktivierung noradrenerger der Anfallshäufigkeit um 75%

Neurone

rTMS 1990 Stimulation kortikaler Ja 9 Patienten (unfokale Stimulation): 24 Patienten (fokale

interneuronaler Verbin- mittlere Senkung der Anfalls- Stimulation): mittlere

dungen oder des Fokus häufigkeit um 37% Senkung der Anfalls-

häufigkeit um 16%;

nicht signifikant.

9 Patienten (unfokale

Stimulation): mittlere

Senkung der Anfalls-

häufigkeit um

24–38%; signifikant

Posteriorer 1995 Desynchronisation kortikaler Nein N.d. N.d.

Hypothalamus und hippokampaler Aktivität

STN 1996 Desinhibierung der nigralen Ja 8 Patienten: bei 7 Senkung der N.d.

Anfallskontrollzone (DMAZ), Anfallshäufigkeit um 20–80%

antidrome kortikale

Stimulation

Direkte kortikale 1999 Direkte Stimulation des Fokus Nein N.d. N.d.

Stimulation

N. trigeminus 2000 Desynchronisation kortikaler Nein N.d. N.d.

und thalamischer Kreise

Hippokampus 2000 Direkte Stimulation des Fokus Ja 19 Patienten: Senkung der N.d.

Anfallshäufigkeit (50–95%)

Fornix hippocampi 2002 Stimulation von zum Fokus Nein N.d. N.d.

führenden Fasertrakten

(„Overdrive-Konzept“)

EKT: elektrokonvulsive Therapie, VNS: Vagusnervstimulation, rTMS: repetitive transkranielle Magnetstimulation, STN: Nucleus subthalamicus, N.d.: nicht durchgeführt


weise nur bei axonaler Stimulation gese-hen [6]. Dass Hochfrequenzstimulationzu gleichzeitiger Inhibition von Neuro-nen und zu Exzitation von Axonen füh-ren kann, konnte in Computermodellengezeigt werden [68]. Daher ist der anti-konvulsive Effekt der STN-Stimulationmöglicherweise vorwiegend auf antidro-me Reizung der Pyramidenzellkollatera-len im STN zurückzuführen.

Antikonvulsive Effekte der STN-Sti-mulation konnten in Tiermodellen bestä-tigt werden. Hochfrequenz-STN-Stimu-lation führte zur Unterdrückung von epi-leptischen Anfällen bei Ratten mit gene-ralisierten Anfällen [119].Dieselbe Arbeits-gruppe konnte zeigen, dass die durch In-jektion von Kainsäure in das Amygdalage-biet hervorgerufenen fokalen Anfälledurch STN-Stimulation mit denselben Pa-rametern unterdrückt werden können[17]. Der Effekt hielt über das Ende derStimulation hinaus an. Der nach subku-taner Kainsäureinjektion übliche Statusepilepticus tritt unter der Stimulation desSTN deutlich später auf und dauert sig-nifikant kürzer als bei nicht stimuliertenKontrolltieren [16].

Klinische Erfahrungen mit STN-StimulationDie 1. Hochfrequenzstimulation (130 Hz)bei einem Patienten mit refraktärer Epi-lepsie wurde von Benabid et al. in Greno-ble durchgeführt. Bei einem 5-jährigenMädchen mit zentroparietaler Epilepsieergab sich nach mittlerweile 30-monati-gem Follow-up eine Reduktion der An-fallshäufigkeit um 80% ohne ernsthafteNebenwirkungen. Die verminderte An-fallsfrequenz führte zu einer Verbesserungder kognitiven und motorischen Leistun-gen [10].Bei 2 weiteren Patienten mit foka-ler Epilepsie aus Grenoble, die STN-Sti-mulation erhielten, wurde ein Rückgangder Anfallsfrequenz von 60–70% beobach-tet.Eine Patientin mit generalisierter Epi-lepsie erreichte einen Rückgang von 41%,ein 5. Patient mit Frontallappenepilepsieblieb unverändert [8, 21].

Darüber hinaus wurden in Clevelandinsgesamt 4 Epilepsiepatienten (2 Patien-ten mit bilateraler fokaler Epilepsie,2 mitunilateraler fokaler Epilepsie) mit bilate-raler,kontinuierlicher und intermittieren-der Hochfrequenzstimulation des STN

behandelt (100 Hz, [63]). Ein Patient hat-te einen mittleren Rückgang der Anfalls-häufigkeit um 56% bei kontinuierlicherund um 75% bei intermittierender Stimu-lation.Bei einem Patienten konnte bei bei-den Stimulationsarten eine mittlere Re-duktion der Anfallsfrequenzum etwa 40%,und bei einem 3. Patienten um etwa 20%erzielt werden. Bei einem Patienten wur-de keine Veränderung gefunden [80].Beieinem Patienten mit generalisierter Epi-lepsie in Beirut führte bilaterale STN-Sti-mulation mit 130 Hz zu einem Rückgangder Anfallsfrequenz um 75% [4].

Diesem insgesamt eher moderaten Ef-fekt,der noch nicht in kontrollierten Stu-dien bestätigt worden ist,stehen die Risi-ken der Elektrodenanlage und Stimulati-on gegenüber. Bei der STN-Stimulationzur Parkinson-Therapie wurden u.a.vor-übergehender Hemiballismus, Dyskine-sien, Parästhesien, Nystagmus, postope-rativer Verwirrung, und Depression be-obachtet [12,46].Die Anwendung von ex-ternen elektrischen Stromimpulsen wiez.B.Kardioversion oder pulsmodulierterDiathermie [128] kann bei Patienten mitintrakranialen Elektroden zu schwerenHirnläsionen führen.

Akute Komplikationen des operativenEingriffs umfassen Infektionen, lokaleHautnekrose und intrakranielle Blutun-gen [7]. Langzeitkomplikationen durchElektroden oder Drähte (z. B. Infektion,Elektrodenwanderung oder -bruch) tretenin 8–9% pro Elektrodenjahr auf [82].Ins-gesamt wird das Risiko für mittelschwereoder schwere Komplikationen auf etwa6% geschätzt,ohne dass bisher von einemTodesfall berichtet wurde [12]. Dagegenliegt das Mortalitätsrisiko für Patientenmit unkontrollierten epileptischen Anfäl-len bei bis zu 0,5% pro Jahr.

Stimulation des zentromedianen Thalamus

Der Thalamus, das retikuläre Aktivie-rungssystem (RAS) und EpilepsiePenfield beobachtete zu Beginn des letz-ten Jahrhunderts,dass schon relativ klei-ne Läsionen innerhalb des Mesenzepha-lon und kaudalen Dienzephalon zu schwe-ren Bewusstseinsstörungen führen kön-nen [85].Obwohl die von Jaspers und Pen-field vertretene Auffassung von rein tha-

lamisch ausgelösten generalisierten An-fällen zugunsten eines Modells der Akti-vierung kortikothalamokortikaler Schlei-fen abgelöst wurde [15], ist die maßgebli-che Beteiligung des Thalamus bei der Ent-stehung generalisierter Anfälle mittler-weile allgemein akzeptiert.

Daneben sind nach Moruzzi und Ma-goon [76] die unspezifischen Kerngebie-te des Thalamus Bestandteil des retikulä-ren Aktivierungssystem (RAS). Sie fan-den bei Stimulation des RAS bei Katzenmit höheren Frequenzen, dass synchro-ne,langsame Wellen durch diffuse,schnel-lere Aktivität mit niedrigerer Amplitudeersetzt wurden. Dieser Effekt wurde fürpotenziell antikonvulsiv gehalten.Außer-dem produzierte die Hochfrequenzstimu-lation medialer Thalamuskerne negativekortikale Gleichstrompotenziale („DCshifts“). Diese sind Ausdruck der Depo-larisation apikaler kortikaler Dendritenund führen zur Hyperpolarisation (unddamit Inhibition) tiefer liegender Pyra-midenzellen [20].Gleiche Effekte (Desyn-chronisation des Oberflächen-EEG,nega-tive „DC shifts“) wurden auch bei Hoch-frequenzstimulation des zentromedianenThalamus von Menschen beschrieben[116].

Einsatz bei EpilepsiepatientenInnerhalb des RAS ist der zentromedia-ne Thalamus aufgrund seiner Größe undLage ein stereotaktisch einfach anzusteu-erndes Ziel. Daher wurde dieses Gebietbei der 1.beschriebenen Patientin mit the-rapierefraktärer Epilepsie 1984 als Stimu-lationsziel ausgewählt [113]. Die Arbeits-gruppe um die Gebrüder Velasco implan-tierte in einem Kurzzeitversuch bei 23 Pa-tienten externe,d.h.nicht vollständig sub-kutan geführte Elektroden beidseits inden zentromedianen Thalamus [112, 113].Die Stimulation erfolgte 2 h pro Tag alter-nierend unilateral (60 Hz, 1 min „on“,4 min „off“). Die antikonvulsive Medika-tion wurde über die 3-monatige Baseline-,die 3-monatige Stimulations- und die 3-monatige Poststimulationsphase unver-ändert weitergeführt.

Nach Berichten der Autoren profitier-ten 12 Patienten von der Stimulationdurch Rückgang der Anfallshäufigkeit(keine Angabe von Zahlen durch die Au-toren), die auch 3 Monate nach Ende der

Übersicht


Stimulation anhielt.Elf Patienten zeigtenkeine Veränderung. In beiden Gruppenwaren fokale und generalisierte Epilep-sien vertreten. Insgesamt 13 Patienten (9mit generalisierter, 4 mit fokaler Epilep-sie) wurden mit vollständig implantier-ten Elektroden über mindestens 9 Mo-nate mit den gleichen Parametern stimu-liert [112, 113]. Hier wurde ein Rückgangder Anfallshäufigkeit von etwa 50–80%berichtet. Der Effekt hielt auch über dieabschließende,3-monatige Off-Phase an,jedoch diskutieren die Autoren möglichePlaceboeffekte nicht.

Am wenigsten profitierten Patientenmit fokaler Epilepsie. In einer randomi-sierten, doppelblinden und placebokon-trollierte Studie (Cross-over-Design) mit7 Patienten (gleiche Stimulationsparame-ter) der Arbeitsgruppe um Robert Fisherkonnte dieser Effekt nicht bestätigt werden[36].Es wurde kein Unterschied zwischender „Off-“ und der „On-Periode“ gefun-den, obwohl beide Phasen durch eine 3-monatige Auswaschzeit getrennt waren.In der anschließenden entblindeten Pha-se zeigte sich bei 3 von 6 Patienten eineReduktion der Anfallshäufigkeit um 50%.

Zu Komplikationen und unerwünsch-ten Wirkungen liegen nur wenige Anga-ben vor.Bisher wurden eine kleinere Blu-tung ohne Langzeitfolgen [36],durch de-fekte oder leere Stimulatorbatterien be-dingte Reoperationen [36, 111], und eineElektrodenexplantation wegen Hautne-krose über dem Bohrloch [111] berichtet.Kognitive Nebenwirkungen oder schwe-re Komplikationen wurden bisher nichtbeobachtet.

Stimulation des anterioren Thalamusund des limbischen Systems

Auch der anteriore Thalamus ist Bestand-teil des oben beschriebenen RAS. Darü-ber hinaus ist er eine wichtige Relaissta-tion des limbischen Systems.Cooper undUpton [28, 109] stellten daher die Hypo-these auf,dass die Stimulation des anterio-ren Thalamus gesteigerte, abnorme neu-ronale Entladungen innerhalb des limbi-schen Systems unterdrücken könnte.Mirski und Ferrendelli [72] fanden, dassdie Injektion von Muscimol (GABA-Ago-nist) in den anterioren Thalamus vonMeerschweinchen das Auftreten von

durch Pentylentetrazol (PTZ) induziertenAnfallsmustern im EEG verhinderte oderverkürzte.Das war bei Injektion in ande-re thalamische Kerngebiete, den Kortexoder den Liquor nicht der Fall.

Außerdem führte die kombinierteGabe von PTZ und Ethosuximid zur se-lektiven Anhebung des Glukosever-brauchs in den Mammillarkörpern undderen unmittelbar vor- und nachgeschal-teten Strukturen [72]. Hochfrequenzsti-mulation (100 Hz) niedriger Intensität derMamillarkörper hob die Schwelle für PTZ-induzierte tonisch-klonische Anfälle imVergleich zu Kontrolltieren signifikant anund verlängerte die Zeit bis zum Auftre-ten der Anfälle [74]. Der gleiche Effektwurde bei elektrolytischer Schädigung desmammillothalamischen Traktes, aberauch der Mammillarkörper gefunden [73].Demnach hat die Hochfrequenzstimula-tion der Mammillarkörper mit hoherWahrscheinlichkeit vorwiegend einen in-hibitorischen Effekt auf die Generalisie-rung von Anfällen.

Da der posteriore Hypothalamus auf-grund seiner Lage und der Nachbarschaftzu wichtigen Hirngefäßen ein stereotak-tisch schwer anzusteuerndes operativesZiel ist, und eine Schädigung der Mam-millarkörper zu Wernicke-Enzephalopa-thie mit tiefgreifenden Folgen führenkann,hielt man nach alternativen Stimu-lationszielen Ausschau. Die Mammillar-körper sind eng mit dem besser zugäng-lichen anterioren Thalamus verbunden,der ebenfalls Teil des sog. Papez-Kreises(Hippokampus→Fornix→Mammillar-körper→anteriorer Thalamus→Zingu-lum→entorhinaler Kortex→Hippokam-pus) ist.Mirski et al.[75] untersuchten denantikonvulsiven Effekt der Stimulationdes anterioren Thalamus.Sie fanden,dasshochfrequente Stimulation (100 Hz) dieSchwelle des Auftretens klonischer Anfäl-le nach PTZ-Injektion im Vergleich zuKontrolltieren anhob, während niedrig-frequente Stimulation (8 Hz) prokonvul-siv wirkte und sogar ohne PTZ zu rhyth-mischen EEG-Veränderungen mit beglei-tenden Verhaltensauffälligkeiten führte.

Vorderer (anteriorer) ThalamusIn einer 1. Fallserie wurden 6 Patientenmit chronischer Hochfrequenzstimulati-on des anterioren Thalamus behandelt

[109]. Bei 4 dieser Patienten ging die An-fallsfrequenz zurück,einer von ihnen wur-de anfallsfrei. In einer weiteren Fallserie[50] wurden 5 Patienten mit generalisier-ten und fokalen Epilepsien mit Hochfre-quenzstimulation (100 Hz,1 min on,5 minoff) behandelt.Alle Patienten berichtetenüber einen Rückgang der Anfallshäufig-keit (24–89%) bei einer Mindestbeobach-tungszeit von knapp 11 Monaten.

Allerdings trat der Rückgang unmit-telbar nach Elektrodenimplantation undvor Aktivierung des Stimulators 4Wochenpostoperativ ein, blieb unter Stimulationstabil,und änderte sich auch während ei-ner 2-monatigen, für die Patienten unbe-merkten Abschaltung des Stimulatorsnicht. Ein Placeboeffekt ist daher nichtunwahrscheinlich. Sussmann et al. [102]berichteten über eine Verringerung derAnfallshäufigkeit bei 3 von 5 implantier-ten Patienten.

Dr. Robert S. Fisher und seine Mitar-beiter in der Stanford University,Califor-nia, USA, bereiteten eine größere, multi-zentrische Studie zur Stimulation des an-terioren Thalamus (Fisher 2002, persön-liche Mitteilung) vor. In dieser randomi-sierten und placebokontrollierten Studiesollte die bilaterale Stimulation des Ziel-gebiets (130 Hz, 1 min on, 4 min off) er-folgen.Der 3-monatigen Blindphase soll-te sich eine einjährige entblindete Phaseanschließen. Geplant war der Einschlussvon mindestens 54 Patienten. Mit dieserStichprobengröße wird die erwartete Re-duktion der Anfallshäufigkeit um 30% miteiner Wahrscheinlichkeit von 80% statis-tisch signifikant.Aus versicherungsrecht-lichen Gründen musste die Durchführungjedoch auf unbestimmte Zeit verschobenwerden.

Abgesehen vom allgemeinen Risiko fürstereotaktisch durchgeführte Elektroden-anlagen gibt es keine spezifischen Anga-ben zu unerwünschten Wirkungen derStimulation des anterioren Thalamus beiEpilepsiepatienten.

N.-vagus-Stimulation (VNS)

Pathophysiologie

Der N.vagus führt im zervikalen Bereichvorwiegend afferente Fasern [2]. Diesewerden in verschiedenen Kerngebieten


der Medulla oblongata umgeschaltet.Diemeisten Afferenzen erhält der Nucleus-solitarius-Trakt (NST), aber es bestehenauch Verbindungen zur Formatio reticu-laris sowie zu den motorischen Kernendes N.vagus,und dem Nucleus cuneatus.Von dort wird die Information polysy-naptisch u.a.zum Hypothalamus,Thala-mus und limbischen System vermittelt[49,92].Diese diffusen,weit verzweigtenProjektionswege legen nahe, dass eineReizung des Vagus weitreichende Effek-te auf das ZNS haben kann.So wurden inTierversuchen durch VNS evozierte Po-tenziale im zerebralen Kortex [30,81], imThalamus [30],und Kleinhirn [30,48] ge-funden.

Die hochfrequente Stimulation desN.vagus rief bei Katzen eine Desynchro-nisation des EEG hervor [130]. Späterkonnte gezeigt werden, dass die Art derEEG-Veränderungen von der Stimulati-onsintensität und -frequenz abhing. DieStimulation mit hohen Frequenzen(>70 Hz) und niedriger Intensität (<3 V)führte zur Synchronisation, währendniedrigere Frequenzen (20–50 Hz) sowiehöhere Intensitäten eine Desynchronisa-tion zur Folge hatten [22, 23]. An Men-schen konnten Veränderungen der EEG-Hintergrundaktivität bisher nicht gefun-den werden [43, 96]. Allerdings wird be-richtet,dass VNS gelegentlich Anfälle un-terbreche [44], und generalisierte Spike-wave-Komplexe mit zunehmender Zeit-dauer der Stimulation weniger häufigwürden [56]. Durch Gabe von systemi-schen Prokonvulsiva ausgelöste Anfällebei Hunden [129] und Ratten [69,103,126]konnten mittels VNS beendet oder ver-kürzt werden.Dieser Effekt hielt über dieStimulationszeit hinaus an [103,129].Auchin chronischen Epilepsiemodellen wur-de die Anfallshäufigkeit durch VNS redu-ziert [35, 61].

Efferente Vaguseffekte können den Ein-fluss auf EEG und Anfälle nicht erklären,denn die Durchtrennung oder Schädigungdes N. vagus unmittelbar distal zum Sti-mulationsort hatte keinen Einfluss auf denEffekt [57, 129].

Erfolge bei Menschen

Erstmals wurde 1988 ein Mensch mit chro-nischer VNS behandelt.Er wurde anfalls-

frei [86]. 1992 und 1996 wurden 2 rando-misierte kontrollierte Studien abgeschlos-sen [1, 45], die schließlich zur Zulassungder VNS zur Therapie bei refraktärer Epi-lepsie führten. In diese Studien wurden313 Patienten mit allen Typen von Epilep-sie eingeschlossen. Bei therapeutischerStimulation (20–50 Hz, 1 min on, 5 minoff) wurde ein Rückgang der Anfallsfre-quenz um mehr als 50% bei 26–31% derPatienten gefunden, im Vergleich zu14–16% bei Patienten mit nichttherapeu-tischer Stimulation (1 Hz, 1 min on,180 min off).

Mehrere offene Studien führten beiverschiedensten Patientengruppen (foka-le Epilepsien, generalisierte Epilepsien,Kinder, Ältere) zur – z. T. erheblichen –Verbesserung der Anfallshäufigkeit [97,125].Dabei scheinen Kinder schneller aufdie Stimulation anzusprechen [78].

Aufgrund der im Vergleich zu ande-ren Stimulationsverfahren sehr hohen Pa-tientenzahlen sind die spezifischen Risi-ken und Nebenwirkungen der VNS gutbekannt. In 1–2% treten Flüssigkeitsan-sammlungen im Bereich der Impulsge-neratortasche auf. Infektionen sind nochseltener und lassen sich problemlos be-handeln. Eine einseitige Stimmbandläh-mung tritt bei etwa 1% der Patienten aufund ist in den meisten Fällen vorüberge-hend [124].

Nebenwirkungen der Stimulation sindabhängig von der Impulsintensität undtreten in der On-Phase auf.Die Patientenberichten über Heiserkeit,Kribbeln in derlinken Halsseite oder Muskelverspannun-gen mit subjektiver Luftnot [97]. Da derantikonvulsive Effekt vermutlich alleinauf der Stimulation von B- und A-Fasernberuht und kardiopulmonale Effekte überC-Fasern mit deutlich höherer Reizschwel-le vermittelt werden [57], sind systemi-sche Effekte selten [1]. Bradykardie oderAsystolie traten daher lediglich währendder Elektrodentestung im Operationssaalauf.Alle Patienten blieben ohne dauerhaf-ten Schaden [124].

Direkte Stimulation des epileptogenen Fokus

Bisher wurde die Stimulation sowohl hip-pokampaler als auch kortikaler Focidurchgeführt.

Hippokampale Foci

Die Stimulation von Amygdala und Hip-pokampus mit kurzen Impulsen hoherFrequenz (50–60 Hz) und höherer Inten-sität löst bei Versuchstieren Anfälle ausund führt bei wiederholter Anwendungzu spontanen Anfällen („kindling“) [40].Dieser Prozess konnte durch Stimulati-onsimpulse mit niedriger Frequenz (1–3Hz) verzögert oder gar verhindert wer-den [117].

Velasco et al. in Mexico City stimulier-ten den Hippokampus von 10 Patienten,denen zur prächirurgischen Diagnostikmesiotemporale Tiefenelektroden oderbasotemporale subdurale Plattenelektro-den implantiert worden waren [114, 115].Die Stimulation (130 Hz) erfolgte konti-nuierlich über mehrere Tage. Sie berich-ten,dass in den ersten 6 Tagen der Stimu-lation die Patienten insgesamt zwischen2 und 20 Anfällen hatten, und ab dem7. Tag bei 7 von ihnen keine Anfälle mehrauftraten,obwohl die antikonvulsive Me-dikation zu Beginn der Evaluation abge-setzt worden war. Außerdem berichtensie, dass bei diesen 7 Patienten auch dieHäufigkeit interiktaler Spikes abnahm.

Bei den übrigen 3 Patienten trat keinwesentlicher Effekt auf. Bei 2 dieser 3 Pa-tienten waren die Elektroden mehr lateral,im parahippokampalen Gyrus oder an-grenzenden Fasergebieten, gelegen. Da-rüber hinaus verringerte die Stimulationnach Angaben der Autoren die zuvor er-höhte regionale Durchblutung und erhöh-te die Benzodiazepinrezeptordichte [114,115].Allerdings stieg die Anfallshäufigkeitbei den stimulierten sowie bei anderen,nichtstimulierten Patienten nach Abset-zen der antikonvulsiven Medikamente an,sodass der beobachtete Effekt möglicher-weise dem natürlichen, unbehandeltenErkankungsverlauf der Patienten ent-spricht.

Mittlerweile sind 3 Patienten mit bila-teraler Temporallappenepilepsie in eindoppelblindes Versuchsprotokoll zur chro-nischen Hippokampusstimulation einge-schlossen, und ein 4. Patient erhält chro-nische Hippokampusstimulation in ei-nem Open-label-Versuch [114].Dieser Pa-tient wurde nach 5 Monaten bilateralerStimulation anfallsfrei.Allerdings wurdezur gleichen Zeit auch das Antikonvulsi-

Übersicht


varegime maßgeblich umgestellt, sodassdieser Effekt nicht notwendigerweise aufdie Stimulation zurückzuführen ist. Da-rüber hinaus wurden in Gent/Belgien 3 Pa-tienten mit unilateraler,chronischer amyg-dalohippokampaler Stimulation behan-delt. Unter reduzierten Dosen der Anti-konvulsiva ging die Anfallsfrequenz die-ser Patienten um 50–95% zurück [120].Bisher wurden jedoch noch keine kontrol-lierten Studien veröffentlicht,die diese Er-gebnisse bestätigen.

Neben dem allgemeinen Risiko bei Im-plantation von hippokampalen Tiefen-elektroden sind wurden bisher keine spe-zifischen Risiken der Hippokampus-Sti-mulation berichtet.

Kortikale Foci

Die kortikale Stimulation ist eine Routine-methode zur Lokalisation eloquenter

Areale bei Patienten mit Epilepsie undchronisch implantierten subduralen Git-terelektroden [64]. Die Stimulation wirdmit einem bipolaren Rechteckimpuls (300µs, 50 Hz) mit Stromstärken zwischen 1und 15 mA und einer Stimulationsdauervon 5 s durchgeführt.Jede Elektrode wirdmonopolar gegen eine entfernte intrakra-nielle Referenzelektrode stimuliert. Initi-al wird mit 1 mA begonnen. Die Strom-stärke wird dann schrittweise um1–2 mAerhöht, bis entweder Symptome auftre-ten, das Maximum von 15 mA erreicht istoder epilepsietypische Muster,sog.„after-discharges“, auftreten.

Direkte kortikale Stimulation kann alsNebeneffekt zum Auftreten epilepsiety-pischer Muster („afterdischarges“) sofortnach Applikation eines kortikalen Stimu-lationsimpulses führen. Diese Induktionvon kurzen,rhythmischen,epilepsietypi-schen Mustern wird im klinischen Alltag

beispielsweise zur Ermittlung epileptoge-ner Areale genutzt: so kann die kortikaleStimulation die Anfallssemiologie sponta-ner Auren reproduzieren und somit wei-tere Informationen zur Anfallslokalisati-on liefern [98].

„Afterdischarges“ können durch Ap-plikation eines 2., kurzen Stimulations-impulses unterbrochen werden.Eine Stu-die, die den Effekt von kortikaler Stimu-lation auf die Beendigung induzierter „af-terdischarges“ untersuchte, zeigte, dasssich deren Dauer bei 17 Patienten nachApplikation eines 2. Stimulationsimpul-ses deutlich verringerte [59]. Dadurchkonnten die „afterdischarges“ binnen 2 sin 115 Fällen,innerhalb von 2–5 s in 22 Fäl-len und nach mehr als 5 s in 89 Fällen un-terbrochen werden.Im Vergleich dazu en-deten die „afterdischarges“ spontan in-nerhalb von 2 s in 21 Fällen, nach 2–5 s in114 Fällen und nach 5 s oder später in 340

Abb. 1 ▲ EEG eines Patienten mit subduralen Elektroden (8××8-Gitter, Abstand der Elektrodenmittel-punkte: 1 cm). Beginn des Anfalls mit rhythmischer Aktivität in den Elektroden SA5–6, SA12–15;nach 27 s Detektion und Stimulation (50 Hz, bipolar, 3 mA, 0,5 s) von 4 benachbarten Elektroden-paaren. Schwarze vertikale Blöcke: Stimulationsartefakte


Fällen.Dieser Unterschied war hochsigni-fikant.

Verschiedene Stimulationsparameterbeeinflussen den Effekt des 2. Impulsesauf die Terminierung der „afterdischar-ges“.„Afterdischarges“ konnten mit grö-ßerer Wahrscheinlichkeit unterbrochenwerden,wenn der 2. Impuls früher appli-ziert wurde,wenn er während der negati-ven Phase der Spikes appliziert wurde,wenn die „afterdischarges“ rhythmischwaren, und wenn sie nicht sofort nachEnde des 1. Stimulationsimpulses auftra-ten [77].

Zur Zeit wird an der Cleveland Cliniceine Studie zur kortikalen Unterbrechungvon fokalen epileptischen Anfällen mit-tels Kontrastimulation an Patienten mitchronisch implantierten subduralen Git-terelektroden durchgeführt.In dieser Stu-die wird eine sog.„Closed-loop-Stimula-tion“ des Anfallsfokus vorgenommen,d.h.dass direkt nach computergesteuerter De-tektion eines Anfalls eine fokale Stimula-tion des Anfallsurprungs ausgelöst wird(⊡ Abb. 1).

Vorläufige Ergebnisse dieser Studiedeuten darauf hin, dass die Wahrschein-lichkeit,einen Anfall durch fokale Stimu-lation zu unterbrechen,in reziproker Pro-portionalität zur räumlichen Ausbreitungdes initialen subduralen elektrographi-schen Anfallsmusters steht. Je weiter aus-gedehnt die epileptogene Zone ist, destoschwieriger ist es,Anfälle mit fokaler Sti-mulation zu unterbrechen.Es scheint,dassdirekte kortikale Stimulation Anfälle un-terbrechen kann,wenn es möglich ist,denkomplette Anfallsursprung mit den Sti-mulationselektroden abzudecken.

Transkranielle Magnetstimulationund Epilepsie

Bei der transkraniellen Magnetstimulati-on (TMS) wird durch eine auf den Kopfaufgelegte Kupferdrahtspule ein Magnet-feld von bis zu etwa 1–2 Tesla für die Dau-er von etwa 200 µs erzeugt, welches ver-lustfrei und schmerzfrei den Schädeldurchsetzt und durch den auf dem Wegeder elektromagnetischen Induktion imKortex erzeugten Stromfluss Neurone ak-tiviert. Je nach Konfiguration der Spule –rund oder achtförmig [26] – und je nachStärke des Magnetfeldes kann die Stimu-

lation große Bereiche des Kortex oder um-schriebene Hirnrindenareale aktivieren.Die TMS ist mit Einzelreizstimulation beider Untersuchung der kortikomotoneu-ronalen Bahnen in der neurophysiologi-schen Routinediagnostik seit langem be-kannt.

Repetitive TMS (rTMS) desselben Kor-texareals kann hingegen Veränderungender Exzitabilität der stimulierten Neuro-ne bewirken, die das Ende der Stimulati-on überdauern. In Abhängigkeit von derStimulationsfrequenz kommt es zur Er-regbarkeitssteigerung [84] oder -abnahme[24].Die diesen Effekten zugrunde liegen-den physiologischen Mechanismen sindbisher kaum verstanden, diskutiert wer-den u.a.Langzeitpotenzierung (LTP) undLangzeithemmung (LTD, [87]). In Mes-sungen mit Einzel- und Doppelreiz-TMSist bei Patienten mit Epilepsie eine erhöh-te intrakortikale Exzitabilität nachgewie-sen worden [131].

Basierend auf der zufälligen Beobach-tung,dass wiederholte TMS-Pulse mit ei-ner Frequenz von 0,3 Hz einen hemmen-den Einfluss auf die Rate epilepsietypi-scher Muster im EEG von Patienten mitmesiotemporaler Epilepsie haben [101],entstand das hypothetische Konzept,dassdie niederfrequente rTMS die kortikaleHemmung bei Patienten mit Epilepsie ver-stärken bzw. die Übererregbarkeit nor-malisieren und auf diese Weise das Auftre-ten von Anfällen verhindern könnte.

In der 1.publizierten Untersuchung,ei-ner systematischen, offenen, nicht place-bokontrollierten Studie an 9 Patienten mittherapieresistenten fokalen Epilepsien,zeigte sich nach rTMS (jeweils 1000 Sti-muli; 0,3 Hz) an 5 aufeinander folgendenTagen eine signifikante Reduktion der An-fallsfrequenz für die Dauer von 4 Wochennach Ende der Stimulation von im Mittel37% mit hoher interindividueller Variabi-lität [105]. Dabei wurde eine nichtfokaleStimulation gewählt mit dem Ziel,das kor-tikale Netzwerk inhibitorisch zu modulie-ren und Anfallspropagation zu verhindern;es wurde dabei nicht versucht,den epilep-togenen Fokus gezielt zu erreichen.

Andere Arbeitsgruppen konnten mitz.T.anderen Stimulationscharakteristikaebenfalls antikonvulsive Effekte der rTMSam Menschen [71, 122] und auch tierex-perimentell [3] nachweisen. Dem stehen

Ergebnisse einer placebokontrolliertenStudie an 24 Patienten mit fokaler Epilep-sie entgegen [106]: Die Stimulation mit1 Hz über insgesamt eine Woche für täg-lich 2×15 min zeigte nur eine geringe,nichtsignifikante Anfallsreduktion um 16% für2 Wochen nach rTMS. Hierbei wurde je-doch eine gezielte fokale Stimulation desvermuteten epileptogenen Fokus gewählt.

Da die Eindringtiefe fokaler Stimulati-on begrenzt ist,gilt das Erreichen tief lie-gender Strukturen als unwahrscheinlich.Deshalb kann bei Patienten mit mesio-temporaler Epileptogenese – in der ge-nannten Studie [106] fast die Hälfte derPatienten – wahrscheinlich kein Effekt er-zielen werden. Daneben könnte auch diegewählte Stimulusfrequenz von entschei-dender Bedeutung sein. In einer multi-zentrischen placebokontrollierten Cross-over-Studie, die derzeit in verschiedenenEpilepsiezentren in Deutschland durch-geführt wird,wird der Effekt von 0,3-Hz-und 1-Hz–Stimulation untersucht. EineZwischenanalyse [104] spricht dafür,dassrTMS mit 0,3 Hz die Anfallshäufigkeitdeutlicher senkt als mit 1 Hz.

Ob das Konzept einer generellen Inhi-bition des kortikalen Netzwerks mit unfo-kaler Stimulation dem Konzept, die epi-leptogene Zone gezielt zu stimulieren,überlegen ist, wird Gegenstand weitererStudien sein.Außerdem müssen optima-le Stimulationsparameter zum Erreicheneiner länger anhaltenden antikonvulsivenWirksamkeit von rTMS gefunden werden.Möglicherweise unterscheiden sich dabeiunterschiedliche epileptische Syndromein ihrem Ansprechen auf rTMS.

Bisher wurden keine Nebenwirkungender rTMS registriert.Auch dies muss in wei-teren Untersuchungen bestätigt werden.

Elektrokrampftherapie (EKT) und Epilepsie

Die Elektrokrampftherapie (EKT) wirdseit über 60 Jahren in der Psychiatrie alsAlternative oder Ergänzung zur Pharma-kotherapie von affektiven und psychoti-schen Störungen eingesetzt. Prinzip derEKT ist die Auslösung eines generalisier-ten,tonisch-klonischen epileptischen An-falls von mindestens 30 s Dauer mittelselektrischer Stimulation über Elektroden,die am Kopf des Patienten bitemporal

Übersicht


Tabelle 2

Randomisierte und kontrollierte Studien zur Hirnstimulation bei Epilepsie

Ziel Publikationsjahr/ Epilepsiesyndrome Methode Behandlungsarme Primärer Patienten Dauer ErgebnisErstautor Endpunkt einge-

schlossen/evaluierbar

Zerebellum 1978 – Van Buren Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, Stimulation Anfalls- 5/5 9–16 Kein signifikanter

[110] fokal und cross-over on – häufigkeit Monate Unterschied

generalisiert Stimulation off zwischen Stimu-

lation on und off

Zerebellum 1984 – Wright Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, Kontinuierliche Anfalls- 12/9 6 Monate Kein signifikanter

[127] fokal und cross-over Stimulation – häufigkeit (2 Monate Unterschied

generalisiert intermittierende pro Phase) zwischen konti-

Stimulation – nuierlicher, inter

keine Stimulation mittierender oder

keiner Stimulation

Zentro- 1992 – Fisher [36] Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, Stimulation Anfalls- 7/6 9 Monate Kein signifikanter

medianer fokal und cross-over on – häufigkeit (3 Monate Unterschied

Thalamus generalisiert Stimulation off Phase 1, 3 zwischen

Monate Aus- Stimulation

waschphase, on und off

3 Monate

Phase 2)

Vagusnerv 1995 – The Vagus Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, Stimulation Anfalls- 125/114 3 Monate Hohe Intensität:

Nerve Stimulation fokal und parallele hohe Intensität – häufigkeit Anfallsfrequenz

Group [1] generalisiert Gruppen niedrige Intensität –24,5%, niedrige

Intensität: Anfalls-

frequenz –6,1%

(p=0,01)

Vagusnerv 1998 – Handforth Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, Stimulation Anfalls- 254/196 3 Monate Hohe Intensität:

[45] fokal und parallele hohe Intensität – häufigkeit Anfallsfrequenz

generalisiert Gruppen niedrige Intensität –28%, niedrige

Intensität: Anfalls-

frequenz −−15%

(p<0,05)

rTMS – 2002 – Tergau Refraktäre Epilepsie – Doppelblind, 2 verschiedene Anfalls- 19/9 27 Wochen 0,3 Hz: Anfalls-

unfokal [104] fokal und generalisiert dreiarmig, Stimulations- häufigkeit (9 Wochen frequenz –38%;

cross-over frequenzen – je Phase) 1,0 Hz: Anfalls-

Placebospule frequenz –24%;

Placebo: Anfalls-

frequenz –8%

rTMS von 2002 – Theodore Refraktäre Einfachblind, Spule auf Fokus – Anfalls- 24/24 1 Woche Kein signifikanter

kortikalen [106] Epilepsie – Fokal parallele Spule um 90° häufigkeit Stimulation – Unterschied

Foci Gruppen abgewendet 2 Monate zwischen aktiver

Beobachtung und Pseudo-

stimulation

oder (häufiger) unilateral über der nicht-dominanten Hemisphäre befestigt wer-den.Unter Kurznarkose und Muskelrela-xation werden kurze (0,5–2 ms) Recht-eckstrompulse mit einer Frequenz von30–100 Hz appliziert. Die elektrische La-dung (Q = Stromstärke x Zeit), die not-wendig ist, um generalisierte Krampfak-

tivität auszulösen, ist als „Krampfschwel-le“ definiert.

Hypothesen zum Wirkmechanismusbei Epilepsie

Ursprünglich wurde die EKT zur Thera-pie der Schizophrenie eingesetzt. Klini-

sche Fallberichte und tierexperimentel-le Studien, v. a. aus der psychiatrischenLiteratur, legen eine – wenn auch kurz-fristige – antikonvulsive Wirkung derEKT nahe. So wird das „kindling“ durchAmygdalastimulation bei Ratten durchvorhergehende,elektrisch ausgelöste epi-leptische Anfälle gehemmt [88], und die


repetitive elektrische Auslösung von An-fällen führt zu einem Anstieg der zurAuslösung notwendigen elektrischen La-dung [34].

Zur Therapie depressiver Episodenwird die EKT in Therapiezyklen vonmeist 3 Sitzungen pro Woche über etwa2–4 Wochen eingesetzt. Im Verlauf einessolchen Zyklus kommt es zu einem An-stieg der Krampfschwelle um 30–50% so-wie zu einer Abnahme der Dauer der elek-trisch ausgelösten epileptischen Anfälle[95].Allerdings bleibt die Krampfschwel-le nicht dauerhaft erhöht [58], sondernwahrscheinlich nur für 1–4 Wochen [123].Die zugrunde liegenden pathophysiolo-gischen Mechanismen sind noch weitge-hend ungeklärt. Neben einer Verände-rung der GABAergen Neurotransmissi-on [70, 123] spielt wahrscheinlich auchdas endogene Opioidsystem eine Rolle[107]. Darüber hinaus führen elektrischausgelöste Anfälle zur Induktion vonhirnspezifischen Wachstumsfaktoren,so-dass auch ein neuroprotektiver Effekt dis-kutiert wird [99].

Erfahrungen mit Epilepsiepatienten

Über den Erfolg von EKT in der Epilepsie-therapie liegen nur sporadische Beobach-tungen vor [19, 41, 54, 94, 60, 90]. Insge-samt konnte in 9 Fällen ein therapieresis-tenter Status epilepticus mit Hilfe von EKTdurchbrochen werden [19, 41, 54, 60]. Ineiner Serie von 12 Psychiatriepatientenmit spontanen epileptischen Anfällenwurde jedoch nur bei 2 Patienten vorüber-gehende Anfallskontrolle erreicht [54].Beiinsgesamt 26 Patienten mit Epilepsie, dieaus psychiatrischer Indikation EKT erhal-ten hatten, konnte vorübergehend eineSenkung der Anfallsfrequenz um bis zu75% erreicht werden [19, 90]. Dieser an-tikonvulsive Effekt war jedoch in derMehrzahl der mitgeteilten Fälle auf etwa4 Wochen begrenzt.

Dem bisher dokumentierten Effekt derEKT steht das Narkoserisiko, die Belas-tung des kardiovaskulären Systems wäh-rend des induzierten generalisierten An-falls und langfristig eine Beeinträchtigungdes Gedächtnisses gegenüber [53].

Zusammenfassung und Ausblick –das „Overdrive-Konzept“

Nach 2 Jahrzehnten intensiver Forschungzur antikonvulsiven oder antiepilepti-schen Wirkung von elektrischer Hirnsti-mulation konnte bisher noch kein thera-peutischer Durchbruch erzielt werden.Eine Analyse der Daten zeigt,dass der an-tikonvulsive Effekt der Verfahren sehr be-grenzt ist.Die Überprüfung der Anfangs-erfolge durch randomisierte und place-bokontrollierte Studien ergab lediglichbei der N.-vagus-Stimulation einen – bes-tenfalls moderaten – Effekt (⊡ Tabelle 2).Studien zur Kleinhirnstimulation sowiezur Stimulation des zentromedianen Tha-lamus ergaben keinen signifikanten Un-terschied zwischen Therapiestudienarmund Placebostudienarm.Zur Stimulationanderer Ziele wurden bisher noch keineausreichenden randomisierten und kon-trollierten Studien durchgeführt.

Die Ursachen des geringen Effektessind vielfältig. So wurden die Stimulati-onsparameter meist nur unvollständig

auf Unterschiede hinsichtlich der Effek-tivität untersucht.Angesichts der immen-sen Kombinationsmöglichkeiten von Fre-quenz,Pulsweite,„On-“ und „Off-Zeiten“,und anderer Stimulationsmodi erscheintjede A-priori-Auswahl zunächst willkür-lich. In der Regel wurden auch die Para-meter von anderen Anwendungsgebietenzunächst übernommen; eine systemati-sche Abtastung der möglichen Parame-ter in Tierversuchen oder auch Compu-termodellen wurde nur selten durchge-führt.

Daneben gibt es grundsätzliche Erwä-gungen,die den schwachen Effekt der bis-herigen Verfahren erklären und zur Unter-suchung anderer Ziele und Modi führenkönnen.

Wie oben gezeigt,scheint der antikon-vulsive Effekt hauptsächlich auf der di-rekten exzitatorischen oder inhibitori-schen Beeinflussung der epileptogenenZone zu beruhen. Die Stimulation der„dorsal midbrain anticonvulsant zone“,aber auch VNS, erreicht wohl nur einenkleinen Teil der epileptogenen Neurone

Abb. 2 ▲ Schematische Darstellung desmutmaßlichen Wirkprinzips von VNS: IndirekteBeeinflussung der epileptogenen Zone undvieler anderer kortikaler Areale mit relativgeringer Intensität

Abb. 3 ▲ Problem der direkten Fokusstimulationmit subduralen Elektroden: Nur ein geringerTeil der epileptogenen Zone liegt im direktenEinflussbereich der Elektrodenoberfläche

Abb. 4 ▲ Schematische Darstellung des „Over-drive-Konzeptes“ am Beispiel der Corpus-callo-sum-Stimulation: direkte Beeinflussung derepileptogenen Zone mit maximaler Intensität

Übersicht


auf indirektem Weg (⊡ Abb.2).Die Stimu-lation anderer tiefer Hirnstrukturen, diedirekt mit dem Kortex verbunden sind(z.B.Thalamuskerngebiete und STN),hatdirekten Einfluss auf kortikale Foci, abererreicht ebenfalls nur wenige epileptoge-ne Neurone.Dies gilt auch für die direkteStimulation des Fokus und die direkt-fokale rTMS.

⊡ Abbildung 3 zeigt, dass subduraleElektroden nur einen kleinen Prozentsatzder Neurone eines Fokus abdecken.Neu-rone,die nicht direkt unter einer Elektro-de liegen, werden nur sehr begrenzt be-einflusst. Die vorläufigen Ergebnisse ausder Cleveland Clinic zeigen, dass die Sti-mulation mit subduralen Elektroden amerfolgreichsten war,wenn die epileptoge-ne Zone klein und nahezu komplett vonden Stimulationselektroden abgedecktwar (s.oben).Der zumindest im Einzelfallnachgewiesene Erfolg der elektrokonvul-siven Therapie könnte ebenfalls dadurcherklärt werden,dass die Mehrzahl der ak-tivierten Neurone supramaximal stimu-liert wird.

Unfokale rTMS, die nicht den Fokus,sondern skalpnahe kortikale Propagati-onsareale moduliert, scheint eine besse-re Wirksamkeit zu haben. Die Mechanis-men, die diesem Unterschied zugrundeliegen, sind jedoch noch nicht geklärt.

Diese Beobachtungen legen nahe,dasszur maximalen Verhinderung von An-fällen

▂ alle epileptogenen Neurone des Focivom Stimulus erfasst werden müssen,und

▂ die Stimulation mitsupramaximalerIntensität erfolgen muss, damit dieepileptische Aktivität der Neuronetatsächlich blockiert bzw. durcheinen stärkeren Impuls überschriebenwird.

Um diese Bedingungen zu erfüllen, wur-de an der Cleveland Clinic ein neuer An-satz zur Hirnstimulation, das sog.„Over-drive-Konzept“, entwickelt [65].

Demnach ist in den meisten Szenari-en das ideale Zielgebiet nicht ein Kern-oder Rindengebiet, sondern eine Faser-struktur, die (ortho- oder antidrom) mitder Mehrzahl der Neurone eines Fokusdirekt verbunden ist (⊡ Abb.2).Das Cor-

pus callosum scheint dabei geeignet fürviele kortikale Areale,und der Fornix fürhippokampale Foci. Der Fornix enthältmehr als 1 Mio. Fasern, von denen diemeisten den Hippokampus mit dem Hy-pothalamus und den Mamillarkörpernverbinden. Vor allem die Pyramidenzel-len der Regionen CA1 bis CA4 und desSubikulum senden Fasern in den Fornix,sodass dessen Stimulation die meistenhippokampalen Neurone erreicht.Außer-dem verlaufen Verbindungen zwischenHypothalamus und dem Gyrus dentatusdurch den Fornix.

Vorläufige Ergebnisse der Corpus-cal-losum-Stimulation an Versuchstieren zei-gen, dass die Stimulation mit hoher In-tensität Anfälle auslösen kann.Allerdingsgeschieht dies v.a.bei hohen Frequenzen,die wahrscheinlich durch temporale Sum-mation zur Hypersynchronisation füh-ren. Die Stimulation mit niedrigen Fre-quenzen (z. B. 1 Hz) erlaubt dagegen einewesentlich höhere Stimulusintensität.Ers-te Ergebnisse der Anwendung des Over-drive-Konzeptes (⊡ Abb.4,bilaterale For-nix-Stimulation im Tiermodell) warenvielversprechend und werden demnächstandernorts veröffentlicht.

Insgesamt sind die hochinvasiven Ver-fahren der tiefen Hirnstimulation jedochderzeit noch keine therapeutische Alter-native bei refraktärer Epilepsie und soll-ten nur im Rahmen kontrollierter Studi-en in erfahrenen Zentren angewandt wer-den.VNS hat sich zur palliativen Therapiebewährt. Die Anwendung von rTMS beiEpilepsie bedarf weiterer Studien, aberverdient aufgrund der geringen Invasivi-tät besondere Aufmerksamkeit. Die EKTscheint aufgrund der notwendigen Nar-kose und der mehrfach erforderlichenWiederholungen nur als „Ultima ratio“ inder Therapie des Status epilepticus sinn-voll einsetzbar.

Korrespondierender AutorDr. C. Kellinghaus

Department of Neurology, S51,The Cleveland ClinicFoundation, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio,44195 USAE-Mail: [email protected]

Danksagung

Die Autoren C.K.,T.L. und G.M. werden durch Stipen-dien der Innovativen Medizinischen Forschung(IMF), Medizinische Fakultät der Universität Münster,unterstützt.

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Elektrische Hirnstimulation in der Epilepsietherapie

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