BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Aterosklerosis merupakan penyebab utama terjadinya penyakit

kardiovaskuler (PKV) yang sering menyebabkan kematian. Di Negara industri

maju, penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian tertinggi yang

mencapai 40-50% dari seluruh sebab kematian. Dewasa ini di Negara sedang

berkembang termasuk Indonesia ada peningkatan prevalensi PKV nbak dari

angka-angka di Rumah sakit ataupun di komunitas. Penelitian mengenai

penyebab, pengobatan dan pencegahan aterosklerosis telah banyak dilakukan.

Berbagai usaha untuk mencegah terjadinya aterosklerosis telah banyak di anjurkan

baik dengan obat-obbatan maupun dengan mengubah kebiasaan serta pola

makanan.

Beberapa dekade terakhir ini asam lemak tak jenuh omega-3 mendapat

perhatian yang sangat besar dalam usaha pencegahan aterosklerosis. Derivate

asam lemak tak jenuh omega-3 yaitu asam eikosapentaenoat (EPA) dan asam

dokosaheksaenoat (DHA) merupakan prekursor eikosanoid yang bersifat anti

aterogenesis dan anti trombosis. EPA dan DHA juga dapat menghambat

bioseintesis eikosanoid dari asam arakidonat derivate asam lemak tak jenuh

omega-6 yang bersifat vasokonstriksi, proagregatori, dan kemotaktik yang kuat

yang mendukung proses inisisasi dan perkembangan aterogenesis. Makalah ini

membahas asam lemak tak jenuh omega-3, sintesis eikosanoid, efek biologis, lesi

dan patogenesis ateroskelorisis serta efek asam lemak tak jenih omega-3 terhadap

ateroskelorisis.

1.2. Rumusan Masalah

Ada beberapa permasalahan yang akan diangkat dalam makalah ini.

Adapun permasalahannya adalah sebagai berikut :

1. Apa pengertian dari asam lemak tak jenuh omega-3 ?

1

2. Bagaimana sintesis eikosanoid ?

3. Apa saja efek biologis dari asam lemak tak jenuh omega-3?

1.3. Tujuan Makalah

Penulis mempunyai beberapa tujuan makalah, antara lain sebagai berikut :

1. Untuk mengetahui pengertian dari asam lemak tak jenuh omega-3.

2. Untuk memahami sintesis eikosaniod.

3. Untuk mengetahui efek biologis dari asam lemak tak jenuh omega-3

1.4. Metode Makalah

Dalam penyusunan makalah ini, penulis berusaha mengumpulkan data dan

informasi dengan menggunakan :

Studi Pustaka

Metode ini dilakukan dengan membaca guna mendapatkan teori dan

sumber-sumber informasi yang ada hubungannya dengan judul dalam

penulisan makalah ini.

2

BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Asam Lemak Tak Jenuh Omega-3

Asam lemak tak jenuh omega-3 merupakan asam lemak esensial. Manusia

tidak dapat mensintesis asam lemak tak jenuh omega-3 atau menginterkonversi

dengan asam lemak lainnya, oleh karena itu harus di dapat dari makanan sehari-

hari. Asam α linolenat (18:3w-3) merupakan induk asam lemak tak jenuh omega-

3. Asam lemak ini banyak terdapat pada membran kloroplas sehingga dapat

diperoleh dari sayur-sayuran berwarna hijau dan dalam jumlah kecil pada

beberapa jenis biji-bijian meliputi biji rami (linseed) dan kacang kedele EPA

(20:5w-3) dan DHA (22:6w-3) yang merupakan derivate rantai panjang dari asam

α linolenat banyak terdapat pada minyak ikan, khususnya ikan laut. Manusia dan

hewan lainnya kecuali karnivora dapat mengkonversi asam α linolenat menjadi

EPA dan DHA yang sama dengan yang terdapat pada minyak ikan. Asam α

linolenat dalam makanan yang masuk kedalam tubuh akan dikonversi melalui

tahap desaturasi dan elongasi menjadi EPA dan DHA yang merupakan prekursor

eikosanoid. Tahap desaturasi dan elongasi asam α linolenat terjadi terutama di

dalam hati dan berlangsung secara lambat. Pada tahap awal asam α linolenat akan

dikatalisis oleh enzim Δ 6desaturase menjadi 18:4w-3, kemudia rantai

diperpanjang oleh enzim elongase menjadi 20:4w-3 dan selanjutnya melalui

dehidrogenasi oleh enzim Δ5 desaturase terbentuk 20:5w-3 (EPA). EPA yang

telah terbentuk akan mengalami perpanjangan rantai oleh enzim Δ 4 desaturase

menghasilkan 22:6w-3 (DHA). Asam lemak rantai panjang C-20 dan C-22 yang

terbentuk akan segera di transportasikan melalui sirkulasi ke berbagai jaringan

antara lain jaringan adipose, fosfolipid plasma, membran sel, otak dan retina.

3

2.2. Sintesis Eikosanoid

Eikosanoid merupakan produk spesifik dari oksidasi polienoat

C-20 (eiokosa) yang terdiri dari prostanoid meliputi prostaglandin

(PG), prostasiklin (PGI) dan tromboksan (TX) serta lekotrien (LT).

Jalur metabolisme pembentukan prostanoid dan lekotrien adalah berbeda

yaitu jalur siklooksigenasi untuk pembentukan prostanoid dan jalur

lipoksigenasi untuk pembentukan lekotrien.

2.2.1 Prostanoid Seri-3

Enzim prostaglandin sintase yang terdiri dari siklooksigenase

dan peroksidase pada jalur siklo oksigenasi dari asam lemak tak jenuh

omega-3 akan mengubah EPA menjadi bentuk antara endoperoksid

siklik prostaglandin G3 (PGG3) dan prostaglandin H3 (PGH3). PGH3

selanjutnya dengan cepat akan diubah oleh prostasiklin sintase menjadi

prostasiklin 3 (PGI3) dalam sel endotel pembuluh darah, oleh

tromboksan sintase menjakdi tromboksan A3 (TXA3) dalam trombosit

atau oleh isomerase menjadi prostaglandin D, E, F tergantung jaringan

yang terlibat. PGI3 yang terbentuk mempunyai aktivitas antiagregasi

trombosit yang dapat menurunkan kecenderungan terbentuknya

trombosis sedangkan TXA3 yang terbentuk bersifat agregator trombosit

yang lemah dan vasodilator yang kuat.

Jalur siklooksigenasi sintesis prostanoid seri-3 dari asam lemak

tak jenuh omega 3 (EPA) dan sintesis prostanoid seri-2 dari asam lemak

tak jenuh omega-6 (AA) menggunakan enzim siklooksigenase yang

sama pula. Oleh karena itu, EPA dan DHA dapat menekan sintesis

prostanoid seri-2. pengaruh asam lemak tak jenuh omega-3 terhadap

sintesis prostanoid seri-2 secara selektif lebih besar terhadap jalur

sintesis tromboksan A2 dam hanya sedikit terhadap jalur sintesis

prostasiklin seri-2.

4

2.2.2 Lekotrien Seri-5

Lekotrien adalah kelompok konjugat trien yang terbentuk dari

asam eikosanoat dalam lekosit, sel netrofil, trombosit dan makrofag

melalui jalur lipoksigenasi. Enzim 5 lipoksigenase akan mengkatalisis

EPA menjadi lekotrien A5 (LTA5) yang kemudian di metabolisme

melalui hidrogenasi menjadi likotrien B5 (LTB5) atau dengan

penambahan peptida glutation melalui ikatan tio-ester menjadi lekotrien

C5 (LTC5). LTC5 dikatalisis oleh enzim γ glutamil transpeptidase

menjadi likotrien D5 (LTD5) dan selanjutnya oleh sisteinil glisin di

peptidase diubah menjadi lekotrien E5 (LTE5).

Metabolisme lipoksigenasi EPA dan AA adalah melalui jalur

dan enzim yang sama daan saling berinteraksi pada setiap tahap. EPA

yang ada dalam membrane sel akan berkompetisi dengan AA dan

menghambat jalur lipoksigenasi AA sehingga tidak terbentuk LTB4.

2.3 Efek Biologis

Asam lemak tak jenuh omega-3 dapat menurunkan trigliserida

dan very low density lipoprotein (VLDL). Mekanisme efek penurunan

VLDL plasma oleh asam lemak tak jenuh omega-3 diperkirakan oleh

karena penekanan sintesis trigliserida dan apolipoprotein B yang

merupakan bahan pembentuk VLDL di hepar. Walaupun VLDL

merupakan prekursor Low density lipoprotein (LDL), efek asam lemak

tak jenuh omega-3 terhadap LDL plasma ternyata memberikan hasil

yang masih bervariasi.

Disamping efek tersebut, asam lemak tak jenuh omega-3

khususnya asam dokosaheksaenoat juga mempunyai efek terhadap

pertumbuhan dan perkembangan. Hal ini disebabkan DHA terdapat

dalam jumlah besar dijaringan retina dan otak. Pada indvidu dengan

defisiensi asam lemak tak jenuh omega-3 dapat terjadi gangguan

penglihatan dan fungsi retina serta gangguan kemampuan belajar.

5

2.4 Aterosklerosis

Aterosklerosis bukan merupakan penyakit tetapi merupakan suatu

sindroma yang disebabkan oleh berbagai faktor yang dikenal sebagai

faktor resiko. Hipertensi, hiperkolesterolemia, jenis kelamin, diabetes,

dan merokok merupakan faktor resiko utama. Proses terjadinya

ateroskelrosis merupakan proses patologik yang berlangsung secara

bertahap menghasilkan lesi yang berupa pengerasan dan penebalan

dinding pembuluh darah. Lesi-lesi ini diklasifikasikan sebagai fatty

streak, fibrous plaque dan complicated lesions.

Fatty streak merupakan lesi aterosklerosis awal yang ditandai

dengan akumulasi sel-sel otot polos, sel busa, dan jaringan fibrosa. Lesi

ini tidak menimbulkan obstruksi arteri. Fibrous plaque adalah lesi yang

ditandai dengan penebalan lapisan intima yang terdiri dari sel-sel otot

polos yang dikelilingi oleh jaringan pengikat yang mengandung lemak

intraseluler dan ektraseluler dan jaringan nekrosis. Bagian ini dilapisi

oleh lapisan penutup yang terdiri dari otot polos dan jaringan ikat.

Fibrous plaque akan bertambah besar dan mengalami klasifikasi yang

mengandung jaringan nekrosis dan lemak mementuk complicated

plaque. Peningkatan jaringan nekrosis dan klasifikasi menyebabkan

dinding pembuluh darah menjadi lemah dan mudah ruktur dan terjadi

pendarahan intralumen. Selanjutnya akan terbentuk thrombus dan

lambat laun pembuluh darah menjaldi tersumbat dan pada tahap ini

sering kali di sertai dengan gejala klinis.

Beberapa teori telah dikemukakan dalam upaya menjelaskan

patogenesis terjadinya aterosklerosis. Diantara beberapa teori tersebut

yang paling anyak di anut dewasa ini adalah teori intima injury. Ross

(1986) mengemukakan bahwa beberapa faktor seperti hiperlipidemia,

deposisilipid dan peningkatan gaya robek pada hipertensi dapat

menyebabkan kerusakan lapisan endothelium dan perubahan sifat

permeabilitas lapisan sel endotel. Kerusakan sel endotel mengakibatkan

perubahan ikatan antara sel-sel endotel dan atau sel endotel dengan

6

jaringan pengikat yang dapat menginduksi terjadinya pelepasan sel-sel

endotel dari dinding pembuluh darah. Terlepasnya sel endotel ini akan

menyebakan terjadinya interaksi lapisan subendotel pembuluh darah

dengan komponen darah dan trombosit sehingga terjadi adesi trombosit.

Trombosit yang melekat pada lapisan subendotel pembbuluh darah akan

melepaskan adenosine difosfat (ADP) yang selanjutnya akan

mengaktifkan enzim fosfolipase A2 memecah fosfolipid yang terdapat

pada membran trombosit dan melepaskan asam arakidonat.Asam

arakidonat akan diubah menjadi Prostaglandin G2(PGG2) dan menjadi

prostaglandin H2(PGH2),selanjutnya PGH2 diubah menjadi tromboksan

A2(TXA2).TXA2 yang terbentuk ini akan menginduksi agregasi

trombosit dan trombosit dan beragregasi juga akan melepaskan ADP dan

TXA2,yang kemudian akan merangsang agregasi lebih lanjut .proses ini

akan berlangsung teris menerus.

Gambar:2.A. Ddeskuamasi endotel menyebabkan terpaparnya jaringan

ikat dibawah lapisan intima B.agregasi trombosit ,atau mikrotrombi

yang dapat terbentuk sebagai hasil perlekatan trombosit pada jaringan

ikat subendotel.C.Migrasi sel-sel otot polos dari lapisan media

kelapisan intima.

Sumber:Ross,R,Glomset J.A. The Pathogenesis of atherosclerosis

(second of twopart),N.Engl.J.Med.295,8:420-5.

TXA2 merupakan suatu vasokonstruktor yang kuat dan dapat

mengaktivasi trombosit serta pelepasan isi granularnya yaitu

ADP,serotonin dan platelet derived growth factor (PDGF). (23) PDGF

mempunyai sifat kemotaktik dan mitogenetik yang dapat menginduksi

migrasi otot polos dari lapisan media ke intima (Gambar:2c) (18,21)

Disamping itu PDGF juga dapat menarik monosit sehingga bermigrasi

ke tempat luka.Monosit mengandung liposigenase yang dapat

menghasilkan lekotrien B4 yang bersifat kemotaktik dan kemokinetik

7

yang kuat sehingga dapat menarik lebih banyak monosit dan terjadi

akumulasi monosit.Monosit dapat melepaskan growth factor yang

menyerupai PDGF sehingga dpat menstimulasi sel-sel otot polos untuk

bermigrasi ke lapisan intima.Monosit yang bermigrasi ke lapisan intima

akan berubah menjadi magrofag jaringan yang merupakan sel

penyapu(scavenger).

Konsentrasi LDL yang tinggi dalam plasma akan memperburuk

keadaan oleh karena LDL plasma dapat teroksidasi.LDL teroksidasi ini

merupakan suatu kemotaktik bagi magrofag sehingga akan lebih

meningkatkan migrasi magrofag dan inisiasi proses inflamasi.Makrofag

akan menangkap patikel-partikel LDL teroksidasi masuk kedalam

magrofag membentuk sel busa yang mempunyai peranan dalam

pembentukan lesi awal aterosklerosis ( fatty streak).Kerusakan lapisan

endote lyang hanya terjadi sekali dan dalam waktu yang singkat,lapisan

endotel akan beregenerasi dan tebentuk lapisan endotel yang normal

kembali.Akan tetapi bila kerusakan lapisan endotel terjadi berulang-

ulang dan berlangsung dalam waktu lama,maka lesi awal bersama-sama

dengan agregasi trombosit,proliferasi sel otot polos dan deposit jaringan

nekrotik akan berlangsung terus sehingga dinding pembuluh darah akan

menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis.

2.5. Efek Asam Lemak Tak Jenuh Omega-3 Terhadap Pembentukan

Aterorosklerosis

Efek asam lemak tak jenuh omega-3 terhadap pembentukan aterosklerosis

telah banyak dipelajari dan diteliti baik secara epidemiologi ,pada hewan

percobaan ataupun pada manusia.Hal ini bermula pada penelitian di masyarakat

eskimo di Greendland yang mempunyai angka kematian akibat penyakit

kardiovaskuler (PKV) yang rendah dan tingginya konsumsi asam lemak jenuh

omega-3 terutama EPA dan DHA. Sampai saat ini sebagian besar hipotesis

mekanisme efek asam lemak tak jenuh omega-3 dalam pencegahan aterosklerosis

8

adalah bahwa asam lemak tak jenuh omeaga-3 dapat mempengaruhi metabolisme

serta fungsi trombosit dan monosit.

Pada individu dengan konsumsi makanan sehari-hari yang kaya

akan asam lemak tak jenuh omoga-3,maka konsentrasi AA di membran

trombosit akan menurun sedangkan konsentrasi asam lemak tak jenuh

omega-3 meningkat.Peningkatan perbandingan EPA/AA ini disebabkan

penurunan produksi AA akibat kompetisi asam lemak tak jenuh omega-

3 dan omega -6 desaturase.Perubahan kompetensi asam lemak tak jenuh

pada membran trombosit ini mempengaruhi respon terhadap agonis.Bila

agonis mengaktivasi enzim fosfolipase A2 di membran trombosit ,maka

EPA juga akan dilepaskan bersama-sama dengan AA.EPA yang terlepas

dari membran trombosit sebagai respon terhadap agonis tersebut dapat

menghambat metabolisme asam arakidonat menjadi prostanoitd seri-2

terutama TXA2 dengan jalan berkompetisi dengan AA terhadap enzim

siklooksigenase.Terhambatnya pembentukan TXA2 yang bersifat

agregator dan vasakonstriktor yang kuat dan meningkatnya TXA3 yang

bersifat agregator yang lemah,maka agregasi trombosit akan

menurun.Disampig itu,pembentukan PGI2 yang bersifat antiagregasi

yang kuat di dinding pembuluh tidak dihambat dan terdapat

pembentukan PGI3 yang mempunyai sifat sama dengan PGI2 sehingga

menunjang penurunan agregasi trimbosit.

Pengaruh asam lemak tak jenuh omega-3 terhadap metabolisme

dan fungsi monosit adalah berdasarkan observasi yang dilakukan oleh

Lee dkk (1985).Pada tujuh individu sehat yang diberi suplementasi 3.2 g

EPG dan 2.2 DHA selama 6 minggu didapatkan kandungan EPA pada

netrofil dan monosit meningkat 7 kali dibanding sebelum mendapat

suplemensi sedangkan kandungan AA tidak mengalami

perubahan.Pembentukan LTB4 melalui jalur lipoksigensi

terhambat,sebaliknya LTB5 sebagai produk dari EPA meningkat.LTB5

mempunyai efek kemotaktik dan kemokinetik yang sangat lemah di

banding LTB4,sehingga proses inflamasi terhambat.

9

Gambar:3.Tempat-tempat yang dapat dipengaruhi untuk mencegah

terjadi aterosklerosis.

Sumber:Dikutip dari Simopolus,omega-3 fatty acids in healt and

disease and in growth and development.Am.j.Clin.Nutr.54:48-63

Dengan menurunnya agregasi trombosit akan terjadi penurunan

sekresi PDGF yang mengakibatkan menurunnya hiperplasia sel-sel otot

polos di lapisan intima.terhambatnya pembentukan LTB4 monosit dapat

menurunkan akumulasi monosit,menurunkan proliferase sel-sel otot

polos dan pembentukan sel busa pada penbuluh darah yang luka.Semua

ini akan menghambat pembentukan lesi aterosklerosis awlal.(Gambar)

Besarnya dosis efektif asam lemak tak jenuh omega-3 untuk

pencegahan aterosklerosis sampai saat ini masih belum dapat

dipastikan.Dosis efektif pemberian asam lemak tak jenuh omega-3

tergantung dari efek yang diharapkan,jenis asam lemak tak jenuh

omega-3 yang digunakan ,interval pemberian dan juga jumlah serta

komposisi lemak yang dikonsumsi dalam hal ini perbandingan asam

lemakmtak jenuh omega-6 dan omega-3.Leaf dan Weber (1988)

mengemukakan bahwa dosis asam lemak tak jenuh omoga-3 untuk

menurunkan kadar asam arakdonat dalam pasma ataupun dalam

membran sel dan menurunkan pembentukan TXA2 tampaknya lebih

rendah dibandingkan untuk menurunkan kadar kolestrol

plasma.Beberapa penelitian menunjukkan bahwa konsumsi 2-3 g

EPA/hari dapat memberikan efek profilatik.Disamping itu perbandingan

asam lemak tak jenuh omega-6/omega-3 juga memang

peranan.Neuringer menganjurkan perbandingan asam lemak tak jenuh

omega -6omega-3 adalah sebesar 4:1 – 10:1.Kandungan asam lemak tak

jenuh omega-3 dan komposisi lemak dari makanan asal laut sangat

berbeda demikian juga untuk sayur-sayuran serta biji-bijian.Dewasa ini

untuk mempermudah konsumsi asam lemak tak jenuh omega -3,sudah

10

tersedia asam lemak tak jenuh omega-3 murni yang diambil dari minyak

ikan.Kemasan dalam bentuk kapsul lunak dengan 1 gram minyak ikan

terdiri dari 20-80 persen asam lamak tak jenuh omega-3.

Penggunaan asam lemak tak jenuh omega-3 sampai saat ini dapat

dianggap aman,akan tetapa untuk dikonsumsi dalam jumlah besar perlu

juga diperhatikan beberapa efek negatif yang mungkin dapat

ditimbulkan.efek negatif yangsngat mungkin adalah adanya perdarahan

spontan atau perdarahan masif pada penderita yang menjalani operasi

atau terkena trauma.Tingginya kejadian apopleksia pada masyarakat

eskimo di greenland perlu juga dipikirkan sebagai efek asam lemak tak

jenuh omega-3 yang di konsumsi masyarakat tersebut.

11

BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Asam lemak tak jenuh omega -3 mempunyai peranan dalam

mencegah aterosklerosis karena dapat mempengaruhi metabolisme dan

fungsi trombosit serta monosit sehingga terjadi penurunan agresi

trombosit dan akumulasi monosit.Diketahui trombosit dan monosit

mempunyai peranan yang penting dalam proses terjadinya

trombosis,ploriferasi sel-sel otot polos,pembentukan sel busa yang

semuanya merupakan komponen lesi awal aterosklerosis.Dosis yang

tepat dan efaktif masih belum dapat dipastikan namun,dari beberapa

penelitian dosis 2-3 g/hari dalam bentuk EPA dapat digunakan.

12

DAFTAR PUSTAKA

13