I. Trisiklik dan Tetrasiklik

Antidepresan trisiklik dan tetrasiklik (lazim disingkat menjadi TCA)

merupakan terapi yang efektif untuk orang dengan suatu kisaran luas gangguan,

termasuk depresi, gangguan panic, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan

stress pasca trauma, gangguan obsesif kompulsif, gangguan makan dan sindrom

nyeri. Dengan keterseediaan beberapa alternative yang kurang toksik saat ini,

termasuk selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), bupropion (Wellbutrin),

nefazodone (Seizone), venlafaxine (Effexor), trazodone (Desyrel), dan mirtazipine

(Remeron), TCA tidak lagi digunakan secara luas untuk indikasi ini. Antidepresan

Trisiklik

Imipramin suatu derivat dibenzazepin, dan amitriptilin derivat

dibenzodikloheptadin, merupakan antidepresi klasik yang karena struktur

kimianya disebut sebagai antidepresi trisiklik. Kedua obat ini paling banyak

digunakan untuk terapi depresi; boleh dianggap sebagai pengganti penghambat

MAO yang tidak banyak digunakan lagi. Derivat dibenzazepin telah dibuktikan

dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogen. Perbaikan

berwujud sebagai perbaikan suasana perasaan (mood), bertambahnya aktivitas

fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik,

serta berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euphoria pada

orang normal. Golongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali

neurotransmitor. Ada yang sangat sensitif terhadap norepinefrin, ada yang sensitif

terhadap serotonin dan ada pula yang sensitif terhadap dopamin. Tidak jelas

hubungan antara mekanisme penghambatan ambilan kembali katekolamin dengan

efek antidepresinya.

Kerja famakologis

Sebagian besar TCA diabsorbsi secara utuh dari pemberian secara oral,

dan terdapat metabolisme yang signifikan dari efek lintas pertama. Konsentrasi

plasma puncak terjadi dalam 2 hingga 8 jam, dan waktu parah TCA bervariasi dari

10 hingga 70 jam, notyptilin (Vivactile) bias memiliki waktu paruh yang lebih

lama. Waktu paruh yang lama memungkinkan semua senyawa ini diberikan sekali

sehari. Dibeikan 5 hingga 7 hari untuk mencapai konsentrasi plasma yang stabil.

Impiramine pamoate adalah bentuk depo obat untuk pemberian secara

intramuscular (im) indikasi penggunaan sediaan ini terbatas. TCA menyekat

ambilan kembali serotonin dan noepinefrin sera merupakan antagonis kompetitif

pada reseptor muskarinik asetilkolin, histamine H1, dan reseptor alfa 1, dan Beta

2 adrenegik.

Efek pada ogan dan sistem spesifik

Efek utama TCA adalah pada sistem saraf pusat, meskipun efek

antikolinergik obat ini memberikan kisaran efek samping yang berbeda dan

diperantarai oleh sistem saraf otonom. Selain efek ini, TCA memiliki efek yang

signifikan pada sistem kardiovaskular. Pada dosis terapeutik, obat ini digolongkan

sebagai obat anti aritmia tipe 1 A, karena mengakhiri fibrilasi ventrikel dan dapat

meningkatkan pasokan darah kolateral ke jantung yang iskemik. Meskipun

demikian, pada overdosis, obat ini sangat kardiotoksik dan menyebabkan

penurunan kontraktilitas, meningkatkan iritabilitas miokardial, hipotensi serta

takikardia.

Indikasi Terapeutik

Gangguan Depresif Berat

Terapi untuk episode depresif dan terapi profilaktik gangguan depresif

berat merupakan indikasi utama untuk menggunakan TCA. Obat ini juga efektif di

dalam menerapi depresi pada pasien dengan gangguan bipolar I. Ciri melankolik,

episode depresif sebelumnya, dan riwayat keluarga adanya gangguan depresif

meningkatkan kecenderungan respon terapeutik. Terapi episode depresif berat

dengan cirri psikotik hamper selalu memerlukan pemberian obat anti psikotik

dengan anti depresan secara bersamaan.

Gangguan Mood Akibat Keadaan Medis Umum dengan cirri depresif

Depresi akibat keadaan medis umum (depresi sekunder) dapat berespon

terhadap terapi TCA. Depresi terkait dengan demensia dan dengan gangguan

gerakan seperti penyakit Parkinson. Depresi akibat acquired immune deficiency

syndrome (AIDS) dapat berespon tehadap obat ini.

Gangguan Panik dengan Agorafobia

Imipiramine (Tofranil) merupakan obat trisiklik yang paling sering

dipelajari untuk gangguan panik dengan agorafobia, tetapi TCA lain juga efektif.

Laporan awal juga menunjukan bahwa imipramine dosis kecil (50 mg perhari)

sering efektif. Meskipun demikian, studi baru-baru ini menunjukan bahwa

biasanya diperlukan dosis anti depresan yang biasa. Beberapa tahun terakhir ini,

SSRI, terutama paroxetine (Paxil), telah menjadi agen tambahan untuk terapi

gangguan panik.

Gangguan Anxietas Menyeluruh

Pengguanaan doxepine (Adapin, Sinequan) untuk menerapi gangguan

ansietas disetujui oleh food and drug Administration (FDA) di Ameika. Sejumlah

data riset menunjukan bahwa imipramine juga dapat berguna, dan sejumlah klinisi

menggunakan obat yang mengandung kombinasi chlordiazepoxide dengan

amitryptiline (Limbitrol) untuk campuran ganggguan ansietas dan depresif.

Gangguan Obsesif kompulsif

Gangguan Obsesif kompulsif digolongkan sebagai gangguan ansietas.

Gangguan ini tampak secara khusus memberikan respons terhadap

chlormipramine dan SSRI. Tidak ada TCA lain yang seefektif clomipramine

untuk gangguan ini. Percobaan multisentra dengan control placebo menemukan

bahwa clomipramine mengungguli SSRI dan percobaan terkontrol lain

menemukan bahwa paoxetine sama efektifnya dengan clomipramine untuk terapi

gangguan obsesif kompulsif.

Gangguan makan

Anoreksia nervosa dan bulimia nervosa telah berhasil diterapi

menggunakan imipramine dan desipramine (Norpramine, pertorfane), meskipun

TCA lain juga dapat efektif.

Gangguan Nyeri

Gangguan Nyeri kronis, termasuk sakit kepala (seperti migrain), sering

diterapi dengan TCA

Gangguan lain

Enuresis masa kanak sering diterapi dengan imipramine. Penyakit ulkus

lambung dapat diterapi dengan doxepin, yang memiliki efek antihistaminergik

yang nyata. Indikasi lain untuk trisiklik dan tetrasiklik adalah narkolepsi,

gangguan mimpi buruk, serta gangguan stres pascatrauma. Obat ini kadang-

kadang digunakan untuk anak dan remaja dengan gangguan defisit

atensi/hiperaktivitas, gangguan berejalan saat tidur, gangguan ansietas perpisahan

dan gangguan teror tidur. Clomipramine telah digunakan untuk menerapi ejakulasi

dini, gangguan gerakan, dan perilaku kompulsif pada anak dengan gangguan

autistik.

PERHATIAN DAN REAKSI SIMPANG

Efek Psikiatrik

Efek simpang utama semua TCA dan anti depresan lain adalah

kemungkinan untuk mencetuskan episode manik pada pasien dengan dan tanpa

riwayat gangguan bipolar I. Klinisi harus mengamati efek ini pada pasien dengan

gangguan bipolar I, terutama jika mania yang dicetuskan zat pernah menjadi

masalah di masa lalu. Mengguanakan TCA dosis rendah pada \pasien ini atau

menggunakan agen seperti fluoxetine (Prozac) atau bupropion, yang mungkin

lebih kecil kemungkinannya untuk mencetuskan episode manik, merupakan

tindakan bijaksana. TCA juga dilapokan memicu gangguan psikotik pada pasien

yang rentan.

Efek Antikolinergik

Klinisi harus memperingatkan pasien bahwa efek antikolinergik lazim

terjadi tetapi pasien bisa mengalami toleransi terhadap efek ini dengan

berlanjutnya terapi. Amitryptiline (Elavil, Endep), imipramine, trimipramine

(Sumontil), dan doxepine merupakan obat yang paling bersifat antikolinergik,

amoxapine (Asendin), nortriptyline, dan maprotiline kurang bersifat antikolinegik,

dan desipramine merupakan yang paling kurang besifat antikolinergik. Efek

antikolinergik termasuk mulut kering, konstipasi, penglihatan buram, dan retensi

urine. Permen karet tanpa gula, permen, atau tablet hisap befluorida dapat

mengurangi gejala mulut kering. Bethanecol (Uecholine), 25 hingga 50 mg tiga

sampai empat kali sehari, dapat mengurangi hesitensi urine dan dapat membantu

pasien dengan impotensi jika obat dikonsumsi 30 menit sebelum hubungan

seksual. Glaukoma sudut sempit juga dapat dipeburuk dengan obat antikolinergik,

seta tercetusnya glaukoma membutuhkan terapi gawat darurat dengan agen

mikotik. TCA dapat digunanakan pada pasien dengan glaukoma sudut sempit,

dengan tetes mata pilocarpine yang diberikan bersamaan. Efek antikolinerfik berat

dapat menimbulkan sindrom antikloinergik SSP dengan kebingungan dan

delirium, terutama jika TCA diberikan dengan antipsikotik atau obat

antikolinergik. Sejumlah klinisi mengguankan physostigmine (Antilirium)

intramuskula atau intravena sebagai alat diagnositk untuk mayakinkan adanya

delirium antikolinergik.

Sedasi

Sedasi adalah efek TCA yang lazim terjadi dan dapat diterima dengan baik

jika tidak dapat tidur merupakan suatu masalah. Efek sedatif TCA terjadi akibat

aktivitas serotonergik, kolinergik, dan histaminergik (H1). Amityptiline,

trimipramine, dan doxepin merupakan agen yang paling bersifat sedasi.

Imipramine, amoxapine, nortriptyline, dan maprotiline memiliki beberapa efek

sedasi dan desipramine serta protryptiline yang paling tidak bersifat sedasi.

Efek otonom

Efek otonom yang paling lazim, sebagian karena blokade Alfa 1

adrenergik, adalah hipotensi ortostatik, yang dapat mengakibatkan jatuh serta

cedera pada pasien yang mengalaminya. Nortryptiline mungkin merupakan obat

yang paling kecil kemungkinannnya untuk menimbulkan masalah tersebut, dan

beberapa pasien berespons terhadapfludrocortisone (Florinef) 0,05 mg dua kali

sehari. Efek otonom yang mungkin lainnya adalah keringat yang berlebihan,

palpitasi, dan meningkatnya tekanan darah.

Efek jantung

Jika dibeikan dengan dosis terapeutik yang biasa, TCA dapat

menimbulkan takikardia, mendatarnya gelombang T, interval QT yang

memanjang, dan depresi segmen ST pada elektrokadiogram (EKG). Imipiramine

memili efek mirip quiinidine pada konsentrasi plasma terapeutik dan dapat

mengurangi jumlah kontraksi ventrikel prematu. Karena obat ini memperpanjang

waktu konduksi, penggunaannya pada pasien dengan defek konduksi sebelumnya

dikontraindikasikan. Pada pasien dengan riwayat gangguan jantung, TCA harus

dimulai dengan dosis rendah, dengan peningkatan dosis secarra bertahap dan

pengawasan fungsi jantung. Pada konsentrasi plasma yang tinggi, seperti yang

terjadi pada overdosis, obat menjadi aritmogenik. Agen ini haus dihentikan

beberapa hari sebelum operasi bedah elektif karena dapat terjadi episode

hipertensif selama pembedahan pada pasien yang mendapatkan TCA.

Efek neurologis

Disamping sedasi yang dicetuskan oleh TCA dan kemungkinan terjadinya

delirium yang dicetuskan antikolinergik, dua trisiklik (desipramine dan

protriptyline) dikaitkan dengan stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik serta

tremor lidah dan ekstemitas atas lazim terjadi. Efek yang jarang mencakup

hambatan bicara, paratyesia, palsi peroneal dan ataksia.

Amoxapine bersifat unik didalam menimbulkan gejala parkinson, akatisia,

dan bahkan diskinesia, karena aktivitas penyekatandopaminergik dari salah satu

metabolitnya. Amoxapine juga dapat menimbulkan sindrom maligna neuoleptik

pada kasus yang jarang. Maprotiline dapat menimbulkan bangkitan ketika dosis

ditingkatkan terlalu cepat atau dipertahankan pada kadar tinggi terlalu lama.

Clomipramine dan amoxapine dapat lebih mengurangi ambang bangkitan

daripada obat lain di dalam golongkan ini. Meskipun demikian, sebagai salah satu

golongan obat, TCA memiliki risiko yang relatif rendah untuk mencetuskan

bangkitan kecuali pada pasien yang memang memiliki risiko untuk bangkitan

(contoh pasien dengan epilepsi atau lesi diotak). Meskipun TCA tetap dapat

digunakan pada pasien tersebut, dosis awal harus lebih rendah dari biasanya, dan

peningkatan dosis selanjutnya harus dilakukan secara bertahap.

Efek Hematologis dan Alergik

Ruam Eksantematosa ditemukan pada 4 hingga 5 persen pasien yang

diterapi dengan maprotiline. Ikterik jarang terjadi. Agranulositosis, leukositosis,

leukopenia, dan eosinofilia adalah komplikasi terapi obat tetrasiklik yang jarang

terjadi. Meskipun demikian, seorang pasien yang mengalami nyeri tenggorok atau

demam selama beberapa bulan pertama terapi dengan TCA, harus segera

dilakukan hitung darah lengkap.