Slide 1

NYERI DAN MANAJEMEN NYERI SECARA FARMAKOLOGISAnindita Putri HapsariG99141012Siska Dewi AgustinaG99141013Candra Aji SetiawanG99141014

Pembimbing dr. Yulyani Werdiningsih, Sp.PDKEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDi

NYERIpengalaman sensori dan emosi yang tidak menyenangkanberhubungan dengan kerusakan jaringan atau potensial terjadi kerusakan jaringan

Persepsi nyeri bersifat individual Banyak dipengaruhi oleh berbagai faktor non fisik dan fisikkombinasi faktor fisiologis, patologis, emosional, psikologis, kognitif, lingkungan, dan sosialThe Pain PathwayPain PerceptionBrainDorsal RootGanglionDorsal HornNociceptorSpinal CordGottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.Fields HL et al. Harrisons Principles of Internal Medicine. 1998:53-8. 33Activation of peripheral pain receptors, also called nociceptors, by noxious stimuli generates signals that travel to the dorsal horn of the spinal cord via the dorsal root ganglion. From the dorsal horn, the signals are carried along the ascending pain pathway or the spinothalamic tract to the thalamus and the cortex. Pain can be controlled by pain-inhibiting and pain-facilitating neurons. Descending signals originating in supraspinal centers can modulate activity in the dorsal horn by controlling spinal pain transmission.1,2

Gottschalk A, Smith DS. New concepts in acute pain therapy: preemptive analgesia. Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984. Fields HL, Martin JB. Pain: pathophysiology and management. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KF, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:53-58.

2:19793:552:19813:55KLASIFIKASI NYERI

Nyeri nosiseptif (inflamasi)Bersifat spontan atau dapat distimulasi oleh kerusakan jaringan dan proses inflamasi.Nyeri neuropatikAkibat lesi primer atau disfungsi pada sistem syaraf.Nyeri campuranGabungan nyeri nosiseptif (inflamasi) dan nyeri neuropatik yang terjadi dalam satu waktu.

Stage of Nociception1.TransductionConversion of noxious stimuli (mechanical, thermal, chemical into electrical activation2TransmissionCommunication of the nerve impulse from the periphery to the spinal cord, up to spinothalamic track to the thalamus and cerebral cortex3ModulationProcess by which impulse travel from the brain back down to the spinal cord to selectiveley inhibit (or sometimes amlpify) pain impulse4PerceptionNet result of three events the subjective experience of painActivation of the Central Nervous System at the Spinal Cord Level Tissue DamageActivation of the Peripheral Nervous SystemTransmission of the Pain Signal to the BrainPainThe Pain ResponseSamad TA et al. Nature. 2001;410:471-5.77

The pain response is a complex process that involves both the peripheral nervous system (PNS) and the central nervous system (CNS).Tissue injury results in the activation of the PNS. Signals from the PNS travel into the CNS. They move through the spinal cord before traveling to the brain, where pain perception occurs.In addition, pain perception can be transmitted directly from the site of injury to the CNS via a humoral signal (probably via interleukin [IL]-6), which then induces cyclooxygenase (COX)-2 in the CNS.1 This concept will be discussed in greater detail later in the presentation.

Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, et al. Interleukin-1-mediated induction of COX-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001;410:471-475.

1:471-2TRANSDUKSIVR1External

StimuliAdapted from Woolf CJ et al. Science. 2000;288:1766.HeatChemicalMechanicalVoltage-Gated Sodium ChannelsAction PotentialsCa2+88Transducer receptor/ion channel complexes on peripheral nociceptor terminals respond to noxious stimuli from mechanical, chemical, or heat sources by generating depolarizing currents. If the current is sufficient, action potentials are initiated and then conducted to the CNS, where they invade central nociceptor terminals and cause the release of neurotransmitters, thus eliciting pain perception. Depicted here is the activation of vanilloid receptor VR1 by noxious heat stimuli, resulting in the generation of action potentials that travel to the spinal cord to cause the release of transmitters.1

Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000;288:1765-1768.

4:17664:1766

Dorsal HornDorsal rootganglionPeripheral sensoryNerve fibersAACLargefibersSmallfibersTwo Sensory Afferent Neurons

Large myelinated A fibers, very fast conduction velocity. Respond to innocuous stimuli Small myelinated A & C unmyelinated fibers, have slow conduction velocity. Respond to noxious stimuli9LYRICA Neuropathic Pain Slide Kit: February 2005 Update9DHNPAININNOCUOUS SENSATIONNOXIOUS STIMULUS INNOCUOUS STIMULUS DHNTouchTactilePressurePhysiological PainAC fiberAFirst PainSecond Pain10LYRICA Neuropathic Pain Slide Kit: February 2005 Update10TANDA DAN GEJALA KLINISNyeri Nosiseptif (inflamasi)Nyeri NeuropatikNyeri CampuranSomatik superfisialKulit: rasa menyengat, tajam, teriris, atau seperti terbakarPembuluh darah: nyeri berdenyutStimulus Independent Pain:Rasa terbakar kontinyuNyeri seperti ditusuk, menyentak intermitenNyeri seperti tersetrumParestesiaDisestesiaTerdapat gabungan gejala nyeri nosiseptif (inflamasi) dan nyeri neuropatikSomatik dalamAkut: rasa tertusuk, terbakar, atau berdenyutKronis: nyeri pegal-tumpulStimulus Evoked Pain:AlodiniaHiperalgesiaViseralLokasi kurang jelas sering dirujuk ke suatu daerah permukaan kulit (dermatom) yang jauh dari asalnya. Parietal Dirasakan tepat di atas daerah yang nyeri sebagai contoh nyeri kolikKRITERIA DIAGNOSISLokasi NyeriIntensitas nyeriVerbal Rating Scale (VRSs)Word list deskripsi nyeri.

Numerical Rating Scale (NRSs)

Visual Analogue Scale (VASs)

Wong Bakers Faces Pain Scale

KRITERIA DIAGNOSISKualitas NyeriAwitan Nyeri, Variasi Durasi, dan RitmeCara Pasien Mengungkapkan Rasa NyeriFaktor Pemberat dan yang Meringankan NyeriPengaruh NyeriGejala Lain yang Menyertai

KRITERIA DIAGNOSISANALGESIKAnalgesik

Obat penghilang rasa sakitAdalah setiap anggota kelompok obat yang digunakan untuk mencapai analgesia atau pembebasan dari nyeriDibagi menjadi 2Non OpioidOpioidWHO Pain LadderMerupakan pedoman pemberian analgesik pada kasus nyeri

Non OpioidAINSPrototip obat golongan ini adalah aspirin, oleh karena itu, obat golongan ini sering disebut aspirin-like drugs.

Biosintesis Prostaglandin dan Mekanisme Kerja AINS

COX (Cyclooxigenase)2 isoform yaitu COX-1 dan COX-2.COX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringan khususnya ginjal, saluran cerna dan trombosit.Aktivasi COX-1di mukosa lambung menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitoprotektif (menghambat sekresi asam lambung). Tromboksan A2, yang disintesis trombosit oleh COX-1 menyebabkan agregasi trombosit, vasokonstriksi dan proliferasi otot polos. COX-2 juga mempunyai fungsi fisiologis yaitu di ginjal, jaringan vaskuler dan pada proses perbaikan jaringan. Prostasiklin yang disintesis COX-2 di endotel makrovaskuler menyebabkan penghambatan agregasi trombosit, vasodilatasi dan efek anti-proliferatifKlasifikasi AINSKlasifikasi AINS yang bermanfaat diterapkan dalam klinik adalah berdasarkan selektifitasnya terhadap siklooksigenase (COX).

AINS COX-nonselektifAINS COX-2-preferential

AINS COX-2-selektifGenerasi 1AINS COX-2-selektifGenerasi 2Klasifikasi AINSAINS COX-nonselektifAspirinIndometasinPiroksikamIbuprofenNaproksenAsam mefenamat

AINS COX-2-preferentialNimesulidMeloksikamNabumetonDiklofenakEtodolak

AINS COX-2-selektifGenerasi 1SelekoksibRofekoksibValdekoksibParekoksibEterikoksibAINS COX-2-selektifGenerasi 2LumirakoksibKlasifikasi AINSAnalgetik LainnyaParasetamolNYERI.Prostaglandin nyeri yang berkaitan dengan kerusakan jaringan atau inflamasi.Prostaglandin menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri Prostaglandin menimbulkan hiperalgesia, kemudian mediator kimia seperti bradikinin dan histamin merangsang dan menimbulkan nyeri yang nyata.EFEK ANALGESIK. hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedangnyeri yang berkaitan dengan inflamasi sakit kepala, myalgia, atralgia dan integumen, terutama terhadap mengubah persepsi modalitas sensorik nyeri, tidak mempengaruhi sensorik lainNyeri kronis pascabedah dapat diatasi oleh AINS

Efek AINS27EFEK SAMPINGInduksi tukak peptikPerpanjangan waktu perdarahan akibat penghambatan sintesis tromboksan A2.Gangguan hemostasis ginjal akibat hambatan terhadap prostaglandinPada pemakaian lama dapat menyebabkan kerusakan hepar (peningkatan SGOT dan SGPT).Reaksi hipersensitivitas.

Efek AINSPembahasan ObatSalisilat (aspirin)Non selektif.Untuk mengobati nyeri tidak spesifik seperti sakit kepala, nyeri sendi, nyeri haid, neuralgia dan mialgia.Dosis dewasa 325-650 mg per 3-4 jam.

Asetaminofen (paracetamol)Penghambat biosintesis prostaglandin lemah.Efek analgesik serupa dengan salisilat. jangka waktu lama nefropatiTidak mengiritasi lambungDosis dewasa 300mg-1g/kali. Maksimal 4g/hari.

PirazolonDipiron, fenilbutazon dan oksifenbutazonDipiron hanya diberikan bila dibutuhkan analgesik-antipiretik suntikan atau bila pasien tidak tahan dengan analgesik-antipiretik yang lebih aman.Dosis dewasa 0,3-1g/hariFenilbutazon dan oksifenbutazon tidak lagi dianjurkan.

Pembahasan ObatAsam mefenamatEfek serupa salisilatEfek samping berupa dispepsia, diare, diare berdarah, iritasi lambung.Dosis 2-3 kali 250-500mg sehari.Tidak dianjurkan pada anak < 14 tahun dan wanita hamil.DiklofenakPreferential COX-2 inhibitor.Waktu paruh 1-3 jam.Diklofenak diakumulasi di cairan sinovial.Dosis dewasa 100-150mg/hari terbagi dua atau tiga dosis.

Pembahasan ObatKetorolacAnalgesik poten parenteral.Selektif COX-1, tidak boleh lebih dari 5 hari tukak lambung dan iritasi lambungKetorolac IM, analgesik pascabedah yang efektivitasnya sebanding dengan morfin/meperidon.Masa kerjanya lebih panjang dan efek sampingnya lebih ringan. Dapat juga diberikan oral.Dosis IM 30-60mg, IV 15-30mg dan oral 5-30mg.

Pembahasan ObatEtodolakSelektif terhadap COX-2.Menghambat bradikinin.Dosis 200-400mg, 3-4 kali sehari. IbuprofenEfek seperti aspirin.Efek samping GIT lebih ringan dibanding aspirin.Efek samping lain yang jarang seperti eritema kulit, sakit kepala, trombositopenia.Dosis dewasa 4x 400mg/hari.Tidak dianjurkan pada wanita hamil dan menyusui.

Pembahasan ObatKetoprofenSama efektif dengan ibuprofen.Efek samping sama seperti AINS lainDosis dewasa 2 kali 100mg sehari.NaproksenSama efektif dengan ibuprofenEfek samping lebih ringan daripada ketoprofenDosis dewasa untuk reumatik sendi adalah 2 kali 250-375mg sehari.

Pembahasan ObatIndometasinEfek samping sama seperti AINS lain.Tidak dianjurkan pada anak, wanita hamil dan pasien dengan gangguan lambung.Digunakan bila AINS lain kurang berhasil.Dosis 2-4 kali 25mg sehari. Untuk mengurangi gejala reumatik di malam hari bisa diberikan 50-100mg sebelum tidur.PiroksikamUntuk penyakit inflamasi sendi.Dosis 10-20mg sehariDiberikan pada pasien yang tidak respon dengan AINS yang lebih aman.Tidak dianjurkan pada wanita hamil, pasien tukak lambung dan pasien yang sedang minum antikoagulan.

Pembahasan ObatMeloksikamPreferential COX-2 inhibitor.Dosis 7,5-15 mg sekali sehari.Efek samping terhadap saluran cerna kurang dari piroksikamNabumetonSelektif menghambat iso-enzim prostaglandintapi kurang efektif menghambat prostasiklin yang bersifat sitoprotektifEfek samping terutama terhadap saluran cerna lebih sedikitDosis 1g/hari.Pembahasan ObatCOX-2-selektifDikembangkan dengan harapan bisa menghindari efek samping saluran cerna. Refekoksib terbukti kurang menyebabkan gangguan gastrointestinal dibandingkan dengan naproksen. Namun karena efek kardiovaskulernya seperti trombosis dan serangan jantung, ditarik dari peredaran.Selekoksib tidak terbukti lebih aman dari AINS non-selektif. Dosis 60mg 1x1.Lumirakoksib ditarik dari peredaran karena kasus kerusakan heparTidak ada koksib yang terbukti lebih efektif dari AINS non-selektif.

Pembahasan ObatPemilihan ObatAnalgesik-antipiretik pilihan untuk anak sebaiknya parasetamolInflamasi pada penyakit reumatik AINS. Pertimbangan adalah waktu paruh, bentuk lepas lambat dan efek samping Paling tidak mengenal dengan 4 obat AINS:Satu obat dengan waktu paruh panjangsatu obat dengan waktu paruh singkatminimal dua jenis obat AINS dari kelas kimiawi lainPenilaian hasil terapi AINS, minimal membutuhkan 7 hari sebelum peningkatan dosisMulai dari dosis kecil, tingkatkan bertahap sampai dosis maksimal yang dianjurkan, bila respon tidak memuaskan baru ganti dengan salah satu dari 4 AINS

OpioidOpioidMorfin agonis opioid prototipikalBerasal dari bunga opium poppyAnalgesik opioid mencakup derivat alami, semisintetik, dan sintetik dari morfin Mekanisme KerjaBekerja pada reseptor opioidTersebar di SSP, saraf perifer dan berbagai jaringa lainnya

Reseptor opioidsystem saraf pusat, terkonsentrasi di otak tengah yaitu di sistem limbic, thalamus, hipothalamus corpus striatum, system aktivasi retikulerkorda spinalis yaitu substantia gelatinosa pleksus saraf usus

Reseptor Opioid dan Opioid EndogenRangsang nyeri dilemahkan di perifer oleh opioid yang bekerja pada reseptor -opioid (MOR). Potensial aksi yang mencapai cornu dorsal dilemahkan pada akhiran presinaptik oleh opioid.Opioid menghambat neuron postsynaptic dengan mempengaruhi reseptor tachykinin (NK1)

Mekanisme Kerja123

Neuron inhibitor rasa sakit secara tidak langsung diaktifkan oleh opioid (eksogen atau endogen), yang menghambat interneuron GABAergic.Penghambatan proses nosiseptif di cornu dorsal sumsum tulang belakangMekanisme Kerja

Neuron inhibitor rasa sakit secara tidak langsung diaktifkan oleh opioid (eksogen atau endogen), yang menghambat interneuron GABAergic.Penghambatan proses nosiseptif di cornu dorsal sumsum tulang belakangMekanisme KerjaEfek OpioidEfek sentral ;analgesiasedatiftranquilizereuforia walaupun sejumlah pasien merasakan sebaliknya (disforia).depresi respirasi dan antitusifPada awalnya menimbulkan mual-muntah (emetik), tapi pada akhirnya menghambat pusat emetik (antiemetik)Menyebabkan miosisMemicu pelepasan hormon antidiuretikaMenunjukkan perkembangan toleransi dan dependensi dengan pemberian dosis yang berkepanjangan

Efek OpioidEfek perifer :Menunda pengosongan lambung dengan kontriksi pilorus.Mengurangi motilitas gastrointestinal dan menaikkan tonusKontraksi sfingter saluran empeduMenaikkan tonus otot kandung kencing.Menurunkan tonus vaskuler dan menaikkan resiko reaksi ortostastik.Menaikkan insidensi reaksi kulit, urtikaria dan rasa gatal karena pelepasan histamin, dan memicu bronkospasmus pada pasien asma.

Efek OpioidEfek SampingPerilaku gelisahDepresi pernafasanMual dan muntahPeningkatan tekanan intrakranialSembelitRetensi urinUrtikariaPenggolongan obat opioidOpioid agonis kuatopioid agonis parsialopioid campuran agonis-antagonisantitusifopioid antagonis

Penggolongan obat opioidDidasarkan pada tingkat nyeriDipertimbangkan dengan tingkat toleransi dan ketergantunganNyeri parah (misal kasus kanker) memerlukan opioid kuat secara terus menerusPemberian secara teratur lebih efektif daripada pemberian sewaktuBentuk sediaan lepas lambat lebih efisien karena memberikan efek analgesia yang lebih lama

KesimpulanNyeri merupakan pengalaman sensori dan emosi yang tidak menyenangkan dimana berhubungan dengan kerusakan jaringan atau potensial terjadi kerusakan jaringan.Perjalanan nyeri dari sumber rasa sakit meliputi proses transduksi, transmisi, modulasi, dan persepsi.Analgesik merupakan obat yang dapat menghilangkan rasa nyeri.WHO membuat suatu pedoman pemberian analgesia untuk kasus nyeri yang disebut pain ladderMekanisme obat non-opioid terutama menghambat enzim siklooksigenase (COX)Mekanisme obat opioid terutama mempengaruhi reseptor opioidDaftar PustakaAnthony SF. 2010. Harrison's Internal Medicine, 18th Edition. USA: McGraw Hill, pp: 275-292.Baron R. 2006. Mechanisms of Disease: Neuropathic Pain-a Clinical Perspective. Nature Clinical Practice: Neurology. 2(2).Benzon et al. 2005. The Assesment of Pain, In Essential of Pain Medicine and Regional Anaesthesia, 2nd ed, Philadelphia.Davis MP. 2007. What is new in neuropatic pain? Support Care Cancer. 15 (4): 363-372Dewoto HR. 2008. Farmakologi dan Terapi : Analgesik opioid dan antagonis. Edisi 5. Jakarta, Balai Penerbit FKUI : 210-229.Gan S, Wilmana PF (2008). Farmakologi dan Terapi : Analgesik-antipiretik, analgesik anti-inflamasi nonsteroid, dan obat gangguan sendi lainnya. Edisi 5. Jakarta, Balai Penerbit FKUI : 230-246.Hartwig MS dan Wilson LM. 2005. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Edisi 6. Jakarta: EGC.Katzung BG,Masters SB, Trevor AJ. 2012 . Basic and Clinical Pharmacology. 12th edition. USA: Lange McGraw-Hill Company.Kidd BL and Urban LA. 2001. Mechanisms of Infammatory Pain. Br. J. Anaesth. 87: 3-11.Latief SA, Suryadi KA, Dachlan MR2001. Petunjuk Praktis Anestesiologi. Edisi II. Jakarta:Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-UI.Mangku G. 2005. Nyeri dan Mutu Kehidupan. Denpasar: Buletin IDI.Melati E. 2003. Pediatric Pain Management In Trauma, Bagian/SMF Anestesiologi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang.Daftar PustakaMeliala L. 2004. Terapi Rasional Nyeri: Tinjauan Khusus Nyeri Neuropatik. Jogjakarta: Aditya Media.Merskey H. . 2005. Pharmacology of Inflamatory Pain ; The Paths of Pain 1975 2005. USA: IASP Press Seattle, p. 177.Morgan GE. 1996. Pain Management, In: Clinical Anesthesiology 2nd ed. Stamford:Appleton and Lange, pp: 274-316.Price SA and Wilson LM. 2008. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta: EGC, pp: 1063-1101.Ritchie M. 2011. Mixed Pain. Midlife and Beyond. 41: 624-627.Setiyohadi B et al. 2009. Nyeri. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi V. Jakarta: Interna Publishing.SWRWC. 2011. WHO Pain Ladder with Pain Management Guidelines. http://www.southwesthealthline.ca/healthlibrary_docs/B.5.3.WHOPainLadder.pdf - diakses November 2014.Wibowo S. 2001. Farmakoterapi dalam neurologi, Jakarta: Salemba Medika.Woolf CJ. 2004. Pain: Moving from ympton control toward mecanism-sesific pharmacologic management. Ann Intern Med. 140: 441-451.World Health Organization. 2009. WHOs Pain Relief Ladder. www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/ - diakses November 2014.Xu Q and Yaksh TL. 2011. A brief comparison of the pathophysiology of inflammatory versus neuropathic pain. Curr Opin Anaesthesiol. 24(4): 400407.