ABSTRAKTujuan. - Untuk membandingkan pemantauan glukosa kontinyu (CGM) profil di vildagliptin dibandingkan sitagliptin di samping metformin, pada pasien dengan tipe yang tidak cukup terkontrol 2 diabetes mellitus (HbA1c 6,5-8,0%).Metode. - Sebuah multicenter, prospektif, acak, studi open-label dengan analisis endpoint buta. Data CGM diperoleh selama tiga hari - pertama pada metformin saja dan kemudian 8 minggu setelah penambahan baik vildagliptin (n = 14) atau sitagliptin (n = 16)-buta dan dianalisis secara terpusat. Hasil. - Dalam populasi sebanding dengan rata-rata HbA1c awal sebesar 7,1%, variabilitas glukosa 24-jam - diukur dengan rata-rata amplitudo fluktuasi glukosa dan deviasi standar dari rata-rata konsentrasi glukosa - menunjukkan peningkatan serupa pada kedua obat dibandingkan metformin saja. Sebaliknya, serangkaian parameter yang telah ditetapkan mencerminkan kontrol glikemik setiap hari - berarti konsentrasi glukosa darah 24 jam, dan waktu yang dihabiskan di kisaran glikemik optimal (70-140 mg / dL) dan di atas ambang batas hyperglycaemic dari 140 dan 180 mg / dL bersama-sama dengan nilai-nilai yang sesuai AUC - secara signifikan meningkat dari baseline hanya di lengan vildagliptin. Selain itu, hiperglikemia keseluruhan (AUC [24 h]> 100 mg / dL) turun signifikan dari baseline pada vildagliptin [-37%] tetapi tidak pada sitagliptin [-9%], sedangkan hiperglikemia postprandial (AUC [0-4 h] 3) secara signifikanberkurang pada kedua, dan hiperglikemia basal (keseluruhan - hiperglikemia postprandial berkurang hanya pada vildagliptin [-41%, P = 0,04]). Kesimpulan. - Penambahan DPP-4 inhibitor secara signifikan mengurangi variabilitas glikemik dengan tidak ada perbedaan antara kedua obat. Namun, vildagliptin diinduksi kontrol glikemik sirkadian lebih baik daripada sitagliptin dengan penurunan yang signifikan pada hiperglikemia secara keseluruhan, terutama didorong olehpengurangan pada hiperglikemia basal.

kata kunci: diabetes mellitus tipe 2; Vildagliptin; sitagliptin; Pemantauan glukosa kontinyu; Profil glikemik Circadian

1. Pendahuluan

Obat menargetkan berbagai sistem yang digunakan untuk mengelola diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) [1]. The gliptins, seorang yang relatif kelas baru antidiabetik oral, bertindak dengan menghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) yang inactivates incretins, yaitu lambung inhibitory polypeptide (GIP) dan glucagon-like peptide-1 (GLP-1) [2]. Hasil bersih dari tindakan incretin berkepanjangan adalah meningkatkan kontrol glukosa [3] dikaitkan dengan peningkatan dan - sensitivitas sel terhadap glukosa [4]. Hal ini membuat kelas baru ini calon yang baik untuk pengobatan tambahan untuk metformin untuk meningkatkan kontrol Gly-caemic tanpa terjadi penambahan berat badan atau menyebabkan episode hipoglikemia [5]. Hasil dari dua studi percontohan baru-baru ini [6,7] menunjukkan bahwa agen terapeutik yang bekerja pada sistem incretin memodulasi tidak hanya hiperglikemia kronis tetapi juga profil glukosa harian dan variabilitas. Ia telah mengemukakan bahwa fluktuasi temporal yang akut pada konsentrasi glukosa darah dapat trigonometri-ger stres oksidatif [8] dan dengan demikian menjadi penentu patogen pada diabetes [9-11]. Dua gliptins paling banyak digunakan, sitagliptin dan vildagliptin, adalah spesies kimia yang berbeda dengan yang berbeda char acteristics mengikat DPP-4: sedangkan yang pertama adalah inhibitor kompetitif, tindakan kedua sebagai substrat untuk enzim membentuk kompleks kovalen reversibel dengan situs katalitik dari DPP-4 yang memisahkan perlahan, memunculkan berkepanjangan DPP-4 inhibitor-tion meskipun paruh agak pendek sekitar 2 sampai 3 jam [12]. Hal ini menimbulkan utuh GLP-1 tingkat, tidak hanya setelah makan konsumsi tetapi juga dalam keadaan puasa [13-16] dan memelihara ditekan tingkat glukagon dan penurunan produksi glukosa hepatik semalam [16]. Namun, implikasi dari farmakodinamik perbedaan-perbedaan seperti itu sebagian besar tetap belum diselidiki. Kemanjuran klinis dari berbagai DPP-4 inhibitor umumnya tampaknya serupa [17] tetapi vildagliptin dan sitagliptin belum pernah dibandingkan dalam percobaan klinis head-to-head secara acak pada pasien dengan DMT2. Secara klasik, kontrol glukosa pada diabetes dinilai oleh mea-suring HbA1c tiga atau empat kali dalam setahun, mungkin dilengkapi dengan monitoring SMBG sesekali kadar glukosa darah puasa dan wisata postprandial. Sebagian besar pemahaman kita tentang patogenesis diabetes berasal dari informasi resolusi rendah seperti yang mengabaikan faktor-faktor yang lebih sulit untuk memantau meskipun mereka mungkin penting [18,19]. Efek dari fluktuasi harian konsentrasi glukosa darah tidak nec-essarily tercermin dalam tingkat HbA1c meskipun mereka mungkin berhubungan dengan gangguan fungsi sel [20], perubahan dalam insulin dan sekresi glukagon postprandial, dan stres oksidatif [21,22]. Bagaimana hal ini berhubungan dengan kontrol glukosa sebagai tradisional dievaluasi oleh tingkat HbA1c [23] sekarang dapat diselidiki menggunakan pemantauan glukosa kontinyu (CGM) yang menghasilkan data resolusi tinggi tentang bagaimana konsentrasi glukosa darah bereaksi terhadap latihan, makanan, obat-kation dan lainnya faktor [24]. Dengan demikian, alat baru ini menyoroti perubahan yang halus dan jangka pendek daripada yang dapat dievaluasi dengan menggunakan modalitas pengawasan tradisional, dalam data tertentu pada profil glikemik sirkadian dan 24 jam kontrol glikemik. Karena sistem CGM pertama berlisensi pada tahun 1999, banyak penelitian telah dilakukan untuk memantau profil glukosa dalam penderita diabetes tipe 1, terutama anak-anak, tipe 2 diobati dengan insulin dan hamil perempuan, tetapi relatif sedikit penelitian telah berfokus pada pasien diabetes tipe 2 pada pengobatan antidiabetik oral [25,26]. Penelitian yang telah dilakukan telah menunjukkan bagaimana 24 jam profil glisemik dapat digunakan untuk tahap diabetes [27] memberikan kesempatan mengajar [28] dan menginformasikan terapi proses pengambilan keputusan [10,25,27]. Dalam penelitian secara acak ini, kami berangkat untuk langsung membandingkan profil CGM pada dua gliptins, vildagliptin dan sitagliptin, pada pasien dengan DMT2 yang tidak optimal terkontrol pada metformin saja.

2. Metode

2.1. Desain dan prosedur penelitianPercontohan ini, multicenter,, acak, studi aktif yang dikontrol prospektif dilakukan dengan menggunakan Calon Acak Terbuka Label dengan Blinded Endpoint (PROBE) metodologi untuk poin akhir kemanjuran utama (semua data CGM). Pasien direkrut di tujuh pusat oleh spesialis diabetes (lima rumah sakit universal sity dan dua praktek swasta). Pasien menghadiri salah satu Seleksi Visit (Minggu 2) di mana inklusi dan eksklusi kriteria yang dinilai. Mereka dilengkapi dengan meter glukosa (Contour Tautan Bayer / Medtronic) dan menunjukkan bagaimana menggunakannya untuk diri-monitor glukosa darah (SMBG). pasien yang memenuhi syaratdimasukkan setelah periode run-in 2-minggu-pendidikan dengan pengujian laboratorium-pidato. Sebuah rekaman CGM 72 jam pertama dilakukan saat metformin saja. Pasien dengan rekaman sukses kemudian terpusat acak atas dasar satu-ke-satu untuk menerima baik vildagliptin (50 mg dua kali sehari) atau sitagliptin (100 mg sekali sehari) selama delapan minggu ke depan, di samping metformin yang sedang berlangsung (dosis dari yang tetap tidak berubah). Sebuah profil CGM 72 jam kedua kemudian direkam setelah 8 minggu terapi tambahan.2.2. Kriteria inklusi dan eksklusiPria dan wanita (subur atau menggunakan metode pengendalian kelahiran yang diakui secara medis) 18 sampai 80 tahun dengan indeks massa tubuh (BMI) dari 22 sampai 45kg/m2, dengan DMT2 (HbA1c 6,5-8,0%) pada metformin selama minimal 3 bulan (stabil, dosis toleransi harian maksimum minimal 1500 mg), yang bersedia untuk melakukan SMBG setidaknya 6 kali sehari dan menggunakan CGMS (iProTM, Medtronic / MiniMed, Northridge, CA) selama 3 hari berturut-turut pada dua kesempatan yang berbeda , yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi.Pasien dengan riwayat diabetes tipe 1 atau bentuk sekunder dari diabetes dikeluarkan, seperti juga mereka dengan komplikasi metabolik diabetes akut dalam 6 bulan terakhir, infeksi akut yang dapat mempengaruhi kontrol glukosa dalam 4 minggu sebelum mengunjungi 1, jantung serius kondisi, hati secara klinis signifikan atau penyakit ginjal, atau ASAT / ALAT> 3 kali batas atas normal atau bersihan kreatinin 7 hari berturut-turut) kronis atau kortikosteroid parenteral dilarang dalam delapan minggu sebelum inklusi dan selama penelitian.2.3. Pemantauan glukosa kontinyu (CGM)CGMS (iProTM, Medtronic / MiniMed, Northridge, CA) mengukur konsentrasi glukosa interstitial menggunakan metode berbasis oksidase glukosa. Sistem ini digunakan lebih dari dua 72 - jam periode (pada metformin saja [Minggu 0] dan lagi setelah delapan minggu adjunctive DPP-4 inhibitor pengobatan [Minggu 8]) dengan pengukuran glukosa setiap lima menit. Sensor dimasukkan pada Hari 0 dan dihapus, setelah periode 72-jam, pada Hari 3. Semua analisis dilakukan pada data yang diperoleh pada Hari 1 dan 2 untuk menghindari distorsi akibat penyisipan atau penghapusan sensor dan untuk menghindari bias karena penurunan progresif dalam keandalan pembacaan sensor. Data ini rata-rata untuk menghasilkan 24 - Data jam. Untuk analisis yang valid dari pasien pada hari tertentu, data yang CGM harus tersedia untuk seluruh 24 jam. Pasien juga diminta untuk merekam enam pembacaan SMBG pada masing-masing hari ini untuk mengkalibrasi CGM, dan dokumen peristiwa penting (misalnya makanan ringan dan olahraga).2.4. Penilaian efikasi dan keamananData CGM diperlakukan seperti yang dijelaskan oleh Rodbard [29]. Semua rekaman CGM dianalisis secara buta di laboratorium inti pusat untuk mengevaluasi perubahan antara baseline dan Minggu 8 pada dua gliptins pada akhir kemanjuran-poin utama yang berkaitan dengan variabilitas glikemik dan kontrol sirkadian.Penyidik dan pasien juga tetap buta untuk CGM rekaman selama penelitian. Variabilitas glikemik Harian dinilai dengan perubahan amplitudo rata-rata fluktuasi glukosa index (Mage), dan melalui standar deviasi (SD) dari konsentrasi glukosa darah rata-rata 24 jam. Variabilitas Hari-hari dinilai melalui mean perbedaan sehari-hari (MoDD dalam mg / dL). Secara paralel, harian glikemik kendali dinilai oleh mean (M) nilai CGM harian, serta oleh waktu (inminutes / hari) dihabiskan di kisaran glikemik optimal (70-140mg/dL) dan di atas ambang batas yang telah ditetapkan hyperglycaemic (140 dan 180 mg / dL) bersama-sama dengan daerah berkorespondensi-ing di bawah kurva (AUC) nilai. Hipoglikemia didefinisikan sebagai setidaknya dua pembacaan CGM berturut-turut