Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency Identifiedin Adults and a Child With Mental Retardation

Studi kami menggambarkan dewasa klinis danspektrum biokimia guanidinoacetatemethyltransferase ( GAMT ) kekurangan , baru-baru inimenemukan kesalahan metabolisme bawaan . ituSebagian besar laporan sebelumnya ditangani dengan anakpasien , berbeda dengan penelitian ini .Sebanyak 180 pasien dilembagakan dengancacat mental yang berat diselidiki untukurin dan plasma asam urat dan kreatinin .Pasien dengan asam urat urin meningkat /rasio kreatinin dan / atau penurunan kreatinin yangdikenakan analisis guanidinoacetate( GAA ) . Empat pasien (tiga terkait dan satu darikeluarga tidak berhubungan ) diidentifikasi dengan GAMTdeficiency .Seorang pasien kelima meninggal sebelumdiagnosis biokimia bisa dibuat . mereka semuatelah menunjukkan perkembangan psikomotor yang normaluntuk tahun pertama kehidupan , setelah itu mereka mengembangkansebuah keterbelakangan mental yang mendalam . Tiga dari empatmemiliki kejang dan keempat benar-benar tidak memilikiperkembangan bicara . Kegiatan GAMT mereka dalamlymphoblasts telah rusak dan dua mutasi

barudiidentifikasi : 59 G > C dan 506 G > Amutasi missense . GAA urin meningkat ,tapi sangat bervariasi 347-1,624 mmol / mol creat(Kontrol < 150 mmol / mol creat ) . Dalam plasma danCSF tingkat GAA yang cukup konstan pada 17,3 -27,0 mmol / L ( Kontrol 1,33-3,33 ) dan 11,0 -12,4 mmol / L , masing-masing ( Kontrol 0,068-0,114 ) .Kekurangan GAMT pada orang dewasa dikaitkan denganketerbelakangan mental yang berat dan tidak adanya atau terbatasperkembangan bicara . Kejang mungkin menonjol .Thenonspecificnatureoftheclinicalfindingsserta terbatasnya ketersediaan tes GAAdan / atau dalam spektroskopi resonansi vivomagnetic dariotak mungkin berarti lebih banyak pasientetap tidak terdiagnosis di lembaga-lembaga untuk orangdengan cacat mental.

PENDAHULUANCreatine digunakan dalam otot dan otak , di mana kolamcreatine - creatine phosphate , bersama dengan creatine kinasedan ATP / ADP menyediakan penyangga fosfat energi tinggisistem . Sistem fosfat creatine - creatine ini memainkan ,Oleh karena itu , peran penting dalam penyimpanan dan transmisienergi terikat fosfat [ Sto ¨ ckler - Ipsiroglu , 1997; Wyss

dan Schulze , 2002 ] .Creatine disintesis dari arginin dalam mekanisme dua langkah(Gambar 1 ) . Pengalihan kelompok amidino dari arginineHasil glisin dalam asam guanidinoacetic dan ornithine . inimerupakan langkah pertama , yang terjadi terutama di ginjal dandikatalisis oleh arginin : amidinotransferase glisin ( AGAT ) .Asam Guanidinoacetic kemudian diangkut ke hati di mana itu adalahalkohol pada kelompok amidino oleh S - adenosylmethionine ,sehingga membentuk creatine . Langkah terakhir ini dikatalisis oleh guanidinoacetatemethyltransferase ( GAMT ) [ Sto ¨ ckler et al . , 19941996; Von Figura et al , 2000; . Wyss dan Kaddurah - Daouk ,2000 ] . Creatine dan creatine fosfat non - enzimatisdikonversi ke kreatinin ( dengan omset harian konstan 1,7 %tubuh creatine ) yang pasif berdifusi keluar dari sel dandiekskresikan oleh ginjal dalam urin [ Von Figura et al , 2000. ;Wyss dan Schulze , 2002 ] .Kekurangan GAMT adalah gangguan resesif autosomal daricreatine biosintesis dan ditemukan oleh Sto ¨ ckler et al .[ 1994] . Hal ini ditandai dengan penurunan konsentrasicreatine di otak , cairan serebrospinal , plasma , dan urinedan oleh akumulasi guanidinoacetate ( GAA ) dalam tubuhcairan . Fenotip klinis adalah variabel dan

belum baikdidefinisikan, tetapi manifestasi umum adalah keterlambatan perkembanganatau penangkapan selama bulan-bulan pertama kehidupan , kerusakan neurologis ,epilepsi intractable , gangguan gerakan ekstrapiramidal ,cacat pidato , hypotonia muscular , dan kelemahan [ Schulzeet al , 1997; . Sto ¨ ckler - Ipsiroglu dan Jakobs , 2002; Wyss danSchulze , 2002 ]

sudah dicoba, seperti suplemen creatine dikombinasikan denganpembatasan arginine [Schulze et al., 1998], yang gagalmenormalkan konsentrasi GAA. Kombinasi creatine dansuplementasi ornithine dan pembatasan arginin, bagaimanapun,berkurang konsentrasi GAA dalam cairan tubuh dan mengurangiKegiatan epileptogenik menunjukkan GAA yang neurotoksik[Schulze et al., 2001].Hanya 14 pasien yang memiliki penyakit ini telah dipublikasikan sehinggajauh [Sto ¨ ckler et al, 1994;.. Ganesan et al, 1997;. Schulze et al,1997, 2003; Ensenauer et al, 2000;.. Leuzzi et al, 2000; Van derKnaap et al, 2000;. Korall et al, 2002;. Sto ¨ ckler-Ipsiroglu danJakobs 2002]. Dalam studi ini kami melaporkan hasil klinis

dan temuan laboratorium dari lima (empat terbukti dan satu diduga)pasien withGAMTdeficiency yang awalnya diselidiki didasarkan pada urin tinggi rasio asam urat / kreatinin [CaldeiraArau 'jo et al., 2002]. Karena jumlah pasien masihkecil dan untuk pengetahuan kita ada sedikit informasi tentang jangka panjanghasil dari penyakit ini, kami menambahkan informasi pada empat inipasien.

LAPORAN KLINISkeluarga 1Pasien 1-3 adalah tiga putri pertama dari empatanak-anak dari orang tua kerabat sehat. Mereka sekarang26 - dan 29-tahun-tua, masing-masing, sedangkan putri ketiga merekameninggal pada usia 22 tahun (lihat Gambar. 2). Anak keempat adalahlaki-laki terpengaruh.

Pasien 1 lahir setelah kehamilan normal dengan kelahiranberat 3.250 kg , ia memiliki periode baru lahir lancar danmenunjukkan perkembangan yang sehat sampai usia 12 bulan ,mulai berjalan , dan untuk mengekspresikan kata-kata tunggal . dia memilikisebuah kejang demam episodeof dan , diikuti dengan hilangnyafungsi yang diperoleh , mulai mengalami kejang episodik ( 2-5kali / tahun ) dan memiliki regresi perkembangan progresifberakhir dengan cacat mental yang berat . Pasien 2 dan 3 ( twinsaudara ) , lahir setelah kehamilan lancar , dimulai dengankejang pada usia 5 bulan , dan

keterbelakangan perkembanganmenjadi jelas . Mereka berjalan di 2 ½ tahun denganbantuan , dan mereka tidak pernah memperoleh pidato . Semua tiga saudara perempuan yangdilembagakan , pada 17 dan 14 tahun ( si kembar ) usia ,masing-masing, dan salah satu saudara kembar meninggal 8 tahun kemudian , padausia 22 . Perjalanan klinis pasien tersebut adalahprogresif , gejala yang muncul pertama terutama parahketerbelakangan mental dengan IQ < 20 , masalah perilaku ( yaitu ,agresif dan merugikan diri ) yang telah berkembang dengan usia .Mereka memiliki keterlambatan bahasa yang parah dengan pidato absenpembangunan; ringan , obat epilepsi responsif dengan sporadistonik klonik dan kepala penurunan kejang , tidak membaik dengan usia .Kejang terjadi kira-kira sekali seminggu dan diperlakukandengan sodium valproate , carbomazepine , dan clonazepam . merekaotak MRI yang normal; EEG rekaman menunjukkan multifocallonjakan perubahan gelombang . Defisit neurologis , paraparesis , dankekakuan, telah memburuk dengan usia . Penglihatan dan pendengaran yangnormal.keluarga 2Pasien 4 , sepupu ketiga Pasien 1-3 ( . Lihat Gambar 2 ) , adalah 8 -boy tahun . Dia adalah anak pertama dari pasangan yang sehat yang jugamemiliki seorang putri 3 tahun dengan keterbelakangan mental , cerebralpalsy, dan kebutaan . Anak itu menunjukkan untuk menjadi bayi hipotonik ,tidak bereaksi atau tersenyum dan tidak menunjukkan perilaku prespeech

atau kepentingan dalam berkomunikasi dengan orang tua . dia memegangkepalanya pada usia 5 bulan , duduk dengan support di 8 bulan , danberjalan pada usia 14 bulan . Dia ditelitiuntuk gangguan metabolik yang mendasari tanpa diagnosis . di8 tahun ia memiliki keterbelakangan mental yang mendalam , iahiperaktif dengan perilaku agresif sesekali , dan tidakmemperoleh pidato tetapi dipahami beberapa perintah sederhana .Kadang-kadang ia memiliki perilaku autistik seperti , pribadi danpembangunan sosial yang sangat terpengaruh. Keterampilan motorikadalah daerah yang kurang dikompromikan pembangunan nya . Dia memilikipertumbuhan dan lingkar kepalanya yang normal berada di ke-50sentil . Dia memiliki kelenturan pada tungkai bawah , ataksia , dantremor . Dia juga memiliki bilateral Babinski dan hyperreflexia . ituEEG normal tanpa aktivitas peroxistic . Hasil otakCT dan MRI yang normal. Pasien ini , tidak seperti sepupunya , melakukantidak hadir dengan epilepsi . Visi dan pendengarannya normal .Baru-baru ini ia telah dirawat di rumah sakit dengan sering muntah .keluarga 3Keluarga ini tidak berhubungan dengan dua keluarga sebelumnya . pasien5 , putri 19 tahun dari sehat non - kerabatorang tua , lahir setelah kehamilan normal dan tenaga kerja denganberat 3.450 kg . Ayahnya telah memiliki seorang putra dengan berat mental yangketerbelakangan , dari pernikahan sebelumnya , yang telah meninggal sudah .Sang ibu memiliki dua anak laki-laki dewasa dari pernikahan pertamanya , satudengan masalah perilaku . Pasien ini duduk

tanpa dukungan di9 bulan , berjalan pada usia 2 tahun , dan mulai menerimadukungan dari pendidikan khusus pada 5 tahun ketika diapembangunan jelas menunjukkan akan terancam .Perkembangan psikomotorik yang tertunda itu melihat antara1 dan 2 tahun . IQ tujuannya berada di bawah 20 . Dia tidak punyaagresif atau merugikan diri perilaku . Dia menderita dari kepalamenjatuhkan kejang , yang telah diobati dengan sodium valproate .

Rekaman EEG menunjukkan multifocal perubahan gelombang lonjakan , danMRI otak normal . Sebuah keterlambatan bahasa yang parah denganekspresi beberapa kata tunggal saja diamati . neurologisdefisit seperti umum hypertonia dan kekakuan memilikimemburuk dengan usia . Penglihatan dan pendengaran yang normal fungsi yangdiamati .BAHAN DAN METODESebanyak 180 pasien dilembagakan dengan mental yang berathandicap yang diselidiki untuk urin dan asam urat plasma dankreatinin . Pasien dengan asam urat urin meningkat /rasio kreatinin dan / atau penurunan kreatinin menjadi sasaranuntuk analisis GAA .sampelSampel darah puasa semalam dikumpulkan di lithiumheparinate berisi tabung dan tabung EDTA . Dini hari

urines dikumpulkan dalam botol steril . lithium heparinatesampel darah segera disentrifugasi pada 1.600 g untuk12 menit dan asam urat plasma dan urin awal dananalisis kreatinin diproses dalam waktu 2 jam . darah EDTASampel disimpan pada suhu kamar untuk memungkinkan transformasi EBVdari limfoblastik .Pengukuran Asam Urat dan KreatininKreatinin dan konsentrasi asam urat dalam plasma dan urindiukur dengan metode Jaffe kinetik ' tanpa deproteinisationdan tes kolorimetri enzimatik menggunakan uricase ,masing-masing. Semua reagen disuplai oleh BoehringerMannheim ( Mannheim , Jerman ) . Tes ini dilakukanpada Hitachi 912 analyzer ( Boehringer Mannheim )sesuai dengan petunjuk dari produsen.Guanidinoacetic Analisis AsamAsam Guanidinoacetic ditentukan dalam plasma dan urindengan stabil isotop uji dilusi menggunakan 13C2 - GAA sebagai internal yangstandar. Metode ini membutuhkan prosedur derivatisasisebelum analisis kromatografi . Asam Guanidinoacetic adalahpertama dikonversi ke N -bis - 4 , 6 - ( Trifluoromethyl ) pyrimidinylaminoaceticasam dengan reaksi dengan heksafluoro - asetilasetondan kemudian , dengan penambahan ( metil - tertiarybutyl ) trimethylsilyltrifluoroacetamide

( MTBSTFA ) untuk produk ini reaksi pertama ,yang tert -butyl- dimetilsilil - N -bis - 4 , 6 - ( trifluoromethyl) pirimidinil -turunan asetat dibentuk . kuantitatifpenentuan GAA kemudian dilakukan dengan kromatografi gas /spektrometri massa ( GC / MS ) dengan pemantauan ion dipilih( SIM ) , menggunakan asam 13C2 - guanidinoacetic sebagai internstandar.Pengukuran Guanidinoacetate Methyltransferase( GAMT ) Kegiatan di limfoblastikKegiatan GAMT ditentukan dalam lymphoblasts berbudaya olehmenginkubasi sel dengan stabil isotop berlabel GAA danberlabel S - adenosylmethionine . Analisis terbentuk berlabelcreatine dibuat oleh spektrometri gas-chromatography/mass[ Verhoeven et al . , 2001 ] . Penjelasan lengkap rinci iniMetode akan diserahkan di tempat lain .Mutasi Analisis GAMT GeneGenomic DNA diisolasi dari darah pasien dankerabat keluarga . Gen GAMT terdiri dari enam ekson . iniekson dan situs sambatan berdekatan diamplifikasi olehpolymerase chain reaction ( PCR ) menggunakan primer diterbitkan[ Isbrandt dan Von Figura 1995 ] . Amplifikasi dimulaisetelah denaturasi 15 menit dan HotstarTaq ( Qiagen , Venlo , Belanda) langkah aktivasi di 958C, diikuti oleh 35 siklusdenaturasi, annealing dan amplifikasi

(siklus: 45 detik pada948C, 45 detik pada 568C, dan 1 menit pada 728C). PCR produkdimurnikan dan dianalisis untuk ukuran yang tepat dan kuantitas pada 1%gel agarosa. Selanjutnya produk PCR dimurnikan (Milliporevacufold multiscreenPCRplates) secara langsung sequencingmenggunakan BigDye terminator dan sequencer ABI3100. ituurutan yang diperoleh selaras menggunakan alat ledakan dari NCBImenggunakan urutan genom GAMT sebagai referensi: I20336210(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/GenBank).Analisis DNA dilakukan dengan PCR amplifikasi dananalisis urutan produk amplifikasi.

HASILPasien 1 dan 2 pada awalnya dijemput oleh urat urin yang tinggirasio asam / kreatinin dengan kadar asam urat normal dan terus terangkonsentrasi kreatinin plasma sedikit rendah , dibandingkan denganKontrol . Hasil ini mengangkat kecurigaan kemih terlalu rendahkonsentrasi creatine , mungkin karena biosintesis kreatincacat . Penilaian asam guanidinoacetic menunjukkan sangatekskresi meningkat pada kedua pasien . Metabolit ini jugahadir dalam plasma andCSFat tingkat abnormal tinggi seperti dapatdilihat pada Tabel I. Tiga pasien dari Institutetampaknya memiliki asam urat molar kemih meningkat /

tingkat kreatinin , yaitu , > 0,65 . Namun, creatinines plasma merekatampaknya sepenuhnya normal seperti guanidinoacetic kemih merekakadar asam ( data tidak ditampilkan ) . Dengan demikian inipasien tidak mengalami enzim assay .Defisiensi GAMT kemudian dikonfirmasi enzimatisdan dengan analisis mutasi ( Tabel II ) di Pasien 1 dan 2 .Kegiatan GAMT tidak terdeteksi di lymphoblasts( Tabel II ) . Analisis mutasi menunjukkan homozigot barumissense mutasi pada gen GAMT . Mutasi ini , G ke Ctransversi ( c.59G > C ) , terletak di ekson 1 dan hasil dalamsubstitusi tryptophan oleh serin pada posisi 20 ( W20S ) . kamimemutuskan untuk menyelidiki anggota lain dari keluarga dan menemukansedikit peningkatan dari plasmaGAAin ayah dan saudara laki-laki tetapi tidakpada ibu . Ekskresi urin mereka GAA normal( Tabel III ) . Analisis mutasi dari orang tua menunjukkan baik untuk menjadipembawa mutasi W20S . Saudara itu juga menunjukkan untuk menjadipembawa mutasi ini . Diagnosis gadis kembar ( Pasienno . 3 ) tidak dapat dikonfirmasi , karena tidak ada bahan telahdisimpan .Pasien 4 dipelajari karena beberapa alasan , yaitu keluargaSehubungan dengan Pasien 1-3 , beberapa gejala umum dan ,akhirnya, kencing urat rasio asam / kreatinin

relatif tinggi sebagaiserta kreatinin plasma yang rendah . The highGAAexcretion dan yangsangat peningkatan konsentrasi plasma merupakan jelasbukti defisiensi GAMT ( Tabel I) . Kegiatan GAMTtidak terdeteksi dalam limfoblastik dan analisis mutasi darigen GAMT menunjukkan pasien ini menjadi homozigot untuk W20S; 59g> C mutasi (Tabel II), mutasi yang sama dengan yangsaudaranya, seperti yang diharapkan. Adik retardasi mental nyamemiliki plasma dan urine GAA sepenuhnya normal.Berdasarkan tinggi kemih urat rasio asam / kreatinindan kreatinin plasma yang rendah, kami menyelidiki Pasien 5. juga dalamkasus ini, akumulasi asam dalam tubuh guanidinoaceticcairan diamati (Tabel I). Studi aktivitas enzim nya dilymphoblasts dikonfirmasi kekurangan dalam GAMT, dan DNAanalisis urutan menunjukkan mutasi missense baru diGAMTgene. Mutasi ini, aGto Transisi (c.506G> A), adalahterletak di ekson 5 dan menghasilkan substitusi sistein olehtirosin pada posisi 169 (C169Y) (Tabel II).

PEMBAHASANPentingnya ketersediaan creatine untuk normalfungsi otak telah lama dikenal , namun dampak penuh memilikihanya terungkap dengan ditemukannya kekurangan creatine

sindrom . Ini termasuk creatine transporter X -linkedcacat , arginin [ Salomons et al , 2001. ] : amidinotransferase glisinKekurangan [ Barang et al . , 2001 ] , dan guanidinoaceticKekurangan asam methyltransferase [ Sto ¨ ckler et al . , 1996b ] .Meskipun kondisi yang terakhir dipelajari paling luas ,hanya 14 pasien telah dilaporkan sejauh ini, membuat alamsejarah gangguan yang relatif jelas . Kami telah mengidentifikasidua mutasi novel dalam GAMT - kekurangan . Dua missense barumutasi ( W20S dan C169Y ) kemungkinan besar bersifat patogen ,sejak : ( 1 ) residu asam amino yang terkena dampakevolusi dilestarikan dari Xanopus laevis , Mus musculus ,Rattus rattus ke Homo sapiens , (2 ) mutasi ini tidakdihadapi oleh kami dalam basis data yang SNP dan EST , (3 ) tidak lainmutasi yang muncul dalam kerangka baca terbuka di keduatingkat genom baik di themRNAlevel di theGAMTgenedari pasien yang terkena dampak; ( 4 ) homozigositas dari W20S atauAlel C169Y dikaitkan dengan aktivitas GAMT gangguan dalamfibroblas , meningkatkan GAA dalam cairan tubuh , dan keterbelakangan mental .Heterosigositas dari W20S ( orang tua dan sib sehat ) adalahtidak terkait dengan penyakit , metabolit atau gangguan enzim( kerabat keluarga C169Y yang tidak

tersedia untukstudi ) .Laporan kami pada lima pasien dari sebuah komunitas yang relatif kecil( 250.000 ) menunjukkan heterogenitas klinisGAMT - kekurangan , bahkan pada pasien dengan mutasi identikgen. Hal ini terlihat paling jelas pada pasien 1 dan 2 disatu sisi dan sepupu jauh mereka ( Pasien 4 ) di sisi laintangan . Diagnosis untuk salah satu saudara kembar tidak bisadikonfirmasi , karena tidak adanya bahan yang disimpan . Semua menunjukkanlebih atau kurang perkembangan motorik awal yang normal : mereka mampududuk , berdiri , dan berjalan pada saat tertentu . Dari tahun keduakehidupan mereka menunjukkan regresi mental yang sangat cepat . Hebatnya , inidimulai pada tiga saudara dengan kejang mereka sedangkananak itu tidak pernah punya kejang . Pengamatan ini menekankan Fakta bahwa GAMT - kekurangan tidak selalu berhubungan dengankejang , sehingga membuat pemilihan pendahuluan klinis untuk skrininglebih luas . Sebaliknya anak itu jelas memiliki perilakugangguan yang tidak diamati dalam sepupu perempuan.Otak MRI pada pasien kami gagal untuk mengungkapkan strukturalkelainan . Temuan ini sejalan dengan orang-orang dari Schulzeet al . [ 2003], yang juga melaporkan MRI normal pada orang dewasapasien . Laporan sebelumnya pada kelainan

reversibel dari basalganglia berurusan dengan pasien jauh lebih muda [ Sto ¨ ckler et al . ,1996a ] . Satu mungkin berspekulasi tentang toksisitas relatif menurunasam guanidinoacetic dengan usia .Pasien non - terkait - 5 dia punya sama sekali berbedamutasi - ditampilkan kursus yang sama seperti yang dari dua saudara perempuan ,kejang yang sedikit lebih berat . Juga dalam gadis ini yang pertamatahun kehidupan berlalu relatif lancar .Jumlah pasien di komunitas kecil kami seharusnya tidakterlalu ditekankan . The Madeira penduduk telah hidup untukwaktu yang cukup lama dalam isolasi relatif danprevalensi pembawa dua mutasi mungkin cukup tinggi .Hal ini ditunjukkan oleh kerabat keluarga 1 .Hal ini menggoda untuk menghubungkan keparahan gejala klinissampai sebatas kelainan biokimia . Dalam hal inikedua efek defisiensi creatine dan mungkin beracunaksi GAA harus diperhitungkan [ Schulze et al . ,2001 ] . Tiga pasien (no. 1 , 2 , dan 5 ) di antaranya CSF GAAdapat diukur , memiliki tingkat sangat mirip ( Tabel I) .Evolusi klinis mereka adalah sebanding : ketiga dikembangkankejang , yang agak kurang parah pada Pasien 5 ,Namun . Juga tingkat GAA plasma dari urutan yang samabesarnya pada semua pasien , kira-kira 10

kali lipat meningkat di atastingkat kontrol. Sebaliknya , ekskresi urin dari GAA berbedanyata antara empat pasien, sejauh tingkat tertinggiditemukan pada pasien 5 . Tingkat kemih mungkin mencerminkan sehari-hariTingkat produksi GAA , dan berbanding terbalik bahwa creatine( fosfat ) . Ini menyerang kita bahwa setidaknya sangat dipengaruhipasien ( no. 4 , Tabel I) memiliki tingkat GAA urin terendah , hanyadua kali saat menerima tingkat yang normal atas. Kita tidak bisamengecualikan ketergantungan usia tingkat ekskresi GAA ,meskipun tidak ada contoh telah diberikan dalam literatur . ituarginin untuk kreatinin jalur berada di bawah kendalitingkat ornithine , yang mempengaruhi AGAT - aktivitas . mudaanak-anak memiliki asupan protein harian yang relatif lebih tinggi dandapat diasumsikan bahwa tingkat ornithine puncak mereka sedikitlebih tinggi . Oleh karena GAA mereka dapat diperkirakan akan lebih rendah , daritentunya dengan derajat yang sama defisiensi creatine . dalam nya ekstrim pertimbangan ini mungkin mendukung gagasan GAAmenjadi beracun , seperti juga dikemukakan oleh Schulze et al . [ 2001 ] . ituperkembangan yang relatif adil dalam tahun pertama kehidupan - periodedengan protein tinggi ( ornithine ) intake - dengan demikian bisa dijelaskan .Kedua subyek heterozigot laki-laki yang dapat dipelajari

( Tabel III ) mengalami sedikit peningkatan kadar plasma GAA , dalamkisaran yang sama seperti yang diamati pada pasien hyperargininemia( data tidak ditampilkan ) . Sebagai heterozigot memiliki sepenuhnya normalfungsi neurologis , kita mempertanyakan efek merusak dariGAA pada tingkat moderat ini .Meskipun creatine fosfat sangat penting bagifungsi otot normal, tidak ada gejala otot yang diamati .Hal ini sesuai dengan pasien lain yang dilaporkan dalamliteratur [ Schulze et al . , 2003 ] .GAMT mengurus transfer gugus metil dari Sadenosylmethionineuntuk GAA , sehingga membentuk S - adenosylhomocysteinedan akhirnya homocysteine. Bisa dibayangkan bahwaGAMT - kekurangan akan mengakibatkan menurunkan kadar homosistein .Ini jelas ditunjukkan dalam Pasien 1 dan 2 yang telahkadar homosistein plasma sebesar 2,4 dan 3,5 mmol / L masing-masing .( Perempuan Portugis Controls 8.0 ? 2.0 ) . TingkatCSF S - adenosylmethionine pada pasien 1 dan 2 yang baik dalamtinggi rentang normal atau cukup meningkat . Berbedatingkat S - adenosylhomocysteine mereka tidak menurun (datatidak ditampilkan ) . Arti penting dari temuan ini tidak sepenuhnyajelas, apalagi, karena kita tidak tahu mana peraturansistem memainkan peran dalam mempertahankan tingkat optimal dari ini

zat . Dalam kesimpulan kami telah menunjukkan bahwa pasiendengan GAMT - kekurangan mungkin bertahan hidup sampai usia dewasa . merekafungsi pada tingkat intelektual yang cukup rendah setelah jelasdownhill saja setelah tahun pertama kehidupan mereka . Hal ini diharapkanbahwa lebih - diobati - pasien akan ditemukan di lembaga-lembagauntuk cacat mental . Seperti yang ditunjukkan oleh Schulze et al .[ 2003], pengobatan bisa dimulai dengan sukses pada usia berapa pun .