Talasemia intermediaPengenalan Latar belakang Thalasemia intermedia adalah istilah yang digunakan untuk menentukan sekelompok pasien dengan Thalassemia Di dalam Dia keparahan klinis dari penyakit ini adalah suatu tempat antara gejalagejala ringan dari sifat Thalassemia dan manifestasi berat Thalassemia utama. Diagnosis adalah satu klinis yang didasarkan pada pasien mempertahankan memuaskan hemoglobin (Hb) tingkat minimal 6-7 g / dL pada saat diagnosis tanpa membutuhkan transfusi darah rutin. Definisi awal Thalassemia intermedia, yang didasarkan pada pengamatan klinis saja, tetap berlaku bahkan setelah beberapa mutasi tertentu yang terkait dengan Thalassemia intermedia diakui karena keparahan klinis tetap saja tidak bisa ditebak bahkan di genotipe dikenal. Untuk alasan ini, beberapa pasien dengan genotipe Thalassemia intermedia diperlakukan seolah-olah mereka telah talasemia besar karena mereka hadir dengan manifestasi parah; sama, orang lain dengan genotipe Thalassemia intermedia dianggap memiliki Thalassemia minor karena sifat ringan atau bahkan tanpa gejala dari kondisi mereka. Keragaman ini kemungkinan besar terkait dengan kehadiran atau tidak adanya memodifikasi gen. Telah mengejutkan terlihat di antara saudara dengan genotipe yang sama. Karena tumpang tindih signifikan dalam keparahan klinis antara 3 jenis Thalassemia dan meskipun fakta bahwa beberapa genotipe yang terkait dengan gambar Thalassemia intermedia, diagnosis terus menjadi satu klinis, terlepas dari genotipe yang terlibat. Selain itu, dalam pasien, diagnosis dapat berubah dari talasemia intermedia untuk talasemia besar sekali pasien mulai memiliki gejala lebih parah dan memerlukan transfusi darah secara teratur. Darah tepi film di Thalassemia intermedia. Darah tepi film di Thalassemia intermedia. [CLOSE WINDOW] Darah tepi film di Thalassemia intermedia. Darah tepi film di Thalassemia intermedia. Patofisiologi Karena, secara umum, semua gejala dan manifestasi Thalassemia disebabkan oleh ketidakseimbangan dalam sintesis rantai globin, gejala lebih ringan dari Thalassemia intermedia dalam satu pasien dapat disebabkan sebagai berikut: * The mewarisi mutasi rantai globin tertentu (yaitu homozigot lebih ringan, atau mutasi heterozigot dikombinasikan mempengaruhi promotor globin ) dapat menghasilkan ge jala-gejala ringan. * Co-warisan dari determinan genetik yang menurunkan ketidakseimbangan antara rantai dan

produksi (misalnya, sifat Thalassemia ) dapat terjadi. Sebuah Cina yang baru lahir dengan talasemia utama co-mewarisi Hb penyakit H dan, sebagai hasilnya, memiliki Thalassemia intermedia phenotype.1 * rantai produksi dapat ditingkatkan, sehingga tingkat yang lebih tinggi dari F Hb, seperti dalam kasus / mutasi penghapusan itu, bila dikaitkan dengan mutasi gen Thalassemia , m enghasilkan kondisi heterozigot gabungan yang dapat menghasilkan Thalassemia intermedia. Misalnya, keluarga dilaporkan dengan homozigositas untuk langka (0) Thalassemia; anak -anak dikembangkan Thalassemia intermedia fenotip dan bukan bentuk yang berat diharapkan dari talasemia utama. Ketika mutasi diteliti, mereka terkait dengan (G) -globin (xmnI) dan (A) globin -promotor, sehingga produksi Hb F.2 * Sebagian besar pasien dengan Hb E / Thalassemia (interaksi Hb E dan Thalassemia ) pameran program klinis Thalassemia intermedia. Insiden kondisi ini meningkat di Amerika Serikat karena penduduk besar imigran baru ke Amerika Serikat dari Asia Tenggara. * Sebaliknya, beberapa interaksi kompleks daripada genetik dapat menghasilkan fenotipe yang lebih parah dari expected.3 Gejala-gejala Thalassemia intermedia eritropoiesis mencerminkan tidak efektif, yang mengarah ke anemia, ekspansi meduler, dan hematopoiesis extramedullary. overload Besi merupakan komplikasi potensial talasemia, bahkan pada pasien yang tidak memerlukan transfusi RBC. Ini hasil dari penyerapan berlebihan dari zat besi makanan, dimediasi oleh downregulation dari hepcidin, yang merupakan hormon hati yang bertindak sebagai pengatur utama homeostasis besi sistemik. Hepcidin menghambat penyerapan zat besi dari makanan dan menghambat daur ulang besi oleh makrofag. Hal ini meningkat dengan memuat besi dan dihambat oleh aktivitas erythropoietic. Pada pasien dengan talasemia intermedia yang menerima transfusi darah rutin, kegiatan erythropoietic berlebihan. Hal ini biasanya menghasilkan penghambatan hepcidin, yang menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi dari makanan dan deplesi besi makrofag. Besi overload seharusnya untuk meningkatkan tingkat hepcidin, sehingga menekan penyerapan zat be si. Namun, hal ini tidak terjadi pada pasien dengan talasemia karena pada talasemia , faktor serum yang diproduksi oleh sumsum tulang, dikenal sebagai faktor pertumbuhan diferensiasi 15 (GDF 15), dapat menimpa dampak potensial dari overload besi terhadap ekspresi yang hepcidin gen (HAMP), sehingga menghapus hepcidin perlindungan terhadap penyerapan zat besi. Hal ini memberikan penjelasan atas kegagalan untuk menangkap penyerapan zat besi yang berlebihan dalam patients.4 seperti Sebaliknya, tingkat hepcidin biasanya meningkat pada pasien dengan talasemia mayor yang menerima transfusi darah rutin karena kegiatan erythropoietic dikurangi dan kelebihan zat besi meningkat. Sebagai akibat dari efek hepcidin di daur ulang besi oleh makrofag, tingkat feritin biasanya tinggi pada pasien dengan Thalassemia yang menerima transfusi darah utama dibandingkan dengan mereka yang Thalassemia intermedia yang tidak menerima transfusi meskipun konsentrasi besi hati yang sama di kedua conditions.5 pengukuran Hepcidin mungkin dapat digunakan di masa depan sebagai alat diagnostik untuk kelebihan zat besi pada pasien dengan talasemia, dan hepcidin bahkan dapat digunakan sebagai agen terapi untuk beberapa overload besi conditions.6

Frekuensi Amerika Serikat Karena gelombang imigrasi baru dari Eropa Timur dan Asia Tenggara, dengan lebih banyak pasien Thalassemia diharapkan dapat ditemui di Amerika Serikat. Internasional Kondisi ini tampaknya jauh lebih umum di daerah aliran Mediterania, Afrika utara, India, dan Eropa Timur dari daerah lain di dunia. Salah satu alasan kejadian Thalassemia intermedia lebih tinggi di negara-negara berkembang adalah bahwa sumber daya medis untuk manajemen agresif Thalassemia gejala tidak tersedia. Kebanyakan orang yang terkena dampak di wilayahini tetap tidak diobati. Banyak orang lain mungkin mati akibat komplikasi penyakit tersebut;, yang memiliki program lebih ringan dan, menurut definisi, diperkirakan memiliki Thalassemia intermedia karena mereka mampu mempertahankan tingkat Hb lebih dari 6-7 g / dL, bertahan hidup dengan penyakit kronis . Jika orang-orang ini tinggal di negara maju, mereka akan didiagnosis dengan talasemia mayor dan akan diperlakukan. Untuk alasan ini, mirip dengan situasi di Amerika Serikat, tidak ada angka yang akurat untuk kejadian di seluruh dunia Thalassemia intermedia saat ini tersedia. Mortalitas / Morbiditas Morbiditas cukup umum dalam Thalassemia intermedia karena banyak pasien tidak ditransfusikan secara teratur meskipun tingkat marjinal Hb mereka. Peningkatan wajib dalam hasil eritropoiesis di cacat tulang, osteoporosis, patah tulang, gangguan pertumbuhan, massa tumorlike dengan kompresi mungkin kabel tulang belakang, komplikasi neurologis, juga acara-acara trombotik. Tambahan morbiditas berasal dari kelebihan besi, yang pada akhirnya terjadi bahkan pada pasien yang tidak menerima transfusi darah. Tingkat feritin biasanya lebih rendah di Thalassemia intermedia dibandingkan dengan tingkat ditemui di Thalassemia besar, meskipun tingkat overload besi serupa. Tingkat kematian yang tinggi biasanya di negara berkembang karena komplikasi seperti kegagalan organ, anemia parah dan gejala sisa nya, infeksi, dan (unchelated) overload besi. Penyakit jantung adalah penyebab utama kematian yang berkaitan dengan kondisi in Ini hasil dari kondisi keluaran i. tinggi disebabkan oleh hipoksia jaringan kronis serta keterlibatan pembuluh darah yang mengarah ke resistensi pembuluh darah paru. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa publikasi membahas masalah hiperkoagulabilitas d an hipertensi paru pada pasien dengan talasemia intermedia, terutama mereka yang menjalani splenectomy.7 tren ini terus berlanjut, dengan sejumlah besar laporan yang menggambarkan beberapa presentasi klinis, yang semuanya ke titik trombotik mendasari acara sebagai penyebab dari komplikasi klinis. emboli paru, 8 kecelakaan serebrovaskular, 9 hipertensi paru, penyakit Moyamoya 10, 11 dan diam otak infarction12 antara laporan tersebut. Penyebab dari negara hiperkoagulabilitas adalah multifaktorial, 13 melibatkan disfungsi endotel, kurangnya ketersediaan hayati oksida nitrat (NO), 8 peningkatan agregasi trombosit, dan fosfolipid membran sel darah merah contribution.14 Namun,

peran utama splenektomi di Thalassemia intermedia tidak boleh dianggap remeh . Negara hiperkoagulabilitas yang agak mencolok di Thalassemia intermedia tidak terbatas pada kondisi ini, namun juga dilaporkan dalam sel sabit disease.15 Sebuah studi multicenter untuk menilai kejadian peristiwa trombotik pada pasien dengan talasemia ditemukan bahwa 4% dari pasien dengan talasemia intermedia mengembangkan kegiatan trombotik dibandingkan dengan hanya 0,9% dengan Thalassemia major.16 Ras Seperti dengan semua sindrom talasemia, kondisi ini ditemui pada orang dari semua ras. Namun, talasemia intermedia lebih umum di antara kelompok-kelompok rasial tertentu di Amerika Serikat, seperti orang dari Mediterania, Asia, atau keturunan Afrika. Seks Thalasemia intermedia terjadi dengan frekuensi yang sama pada laki-laki dan perempuan. perempuan menstruasi adalah, rata-rata, agak lebih anemia dan sedikit lebih kecil kemungkinannya untuk mengembangkan overload besi. Usia Tidak seperti talasemia utama, yang biasanya menjadi jelas pada tahun pertama kehidupan, awal Thalassemia intermedia biasanya agak terlambat karena lebih ringan dengan gambaran klinis. Dalam beberapa kasus, diagnosis dibuat secara kebetulan bila kelainan hematologi ditemukan kebetulan. Klinis Sejarah Sejarah di Thalassemia intermedia biasanya tergantung pada usia pasien saat diagnosis dan beratnya kondisi saat onset. * Pasien dengan kasus ringan tidak menunjukkan gejala yang signifikan dan dapat pergi terdiagnosis. * Pada kasus parah, pasien atau anggota keluarga mereka dapat mengamati sedikit pucat, perubahan warna kekuningan sedikit dari sclerae, atau perut membesar. Rendah hemoglobin (Hb) level atau pembesaran limpa pada pemeriksaan fisik rutin mungkin merupakan indikasi pertama dari penyakit ini. * Dalam bentuk yang lebih berat, pasien dapat mencari saran medis karena malaise, pucat, fatigability mudah, atau cacat atau patah tulang. * Dalam keadaan yang sangat langka, pasien dengan anemia dan perut membesar dapat mengembangkan gejala tak terduga yang serius, seperti kelumpuhan. o Hal ini biasanya mencerminkan myelopathy melintang bahwa hasil dari kompresi saraf tulang belakang oleh massa tumorlike jaringan hematopoietic extramedullary. o Pada pasien tersebut, hasil pemeriksaan rinci menunjukkan diagnosis yang benar. * Pasien mungkin akan mencari nasihat medis karena sejarah keluarga Thalassemia atau pengetahuan bahwa kedua orang tua adalah pembawa kondisi thalassemic. Fisik

Temuan pemeriksaan fisik bervariasi menurut keparahan dan tahap penyakit. * Pucat hampir selalu hadir dalam tingkatan tertentu. * Abnormal fasies dengan tulang menonjol dan wajah malocclusions gigi yang diamati pada pasien dengan penyakit berat yang tidak diobati. Retardasi pertumbuhan, gagal tumbuh, patah tulang, dan kelainan bentuk tulang juga sering ditemukan di grup ini pasien. * Sebuah limpa membesar adalah penemuan yang umum. * Muda pasien yang terlihat di awal mungkin hanya menampilkan minimal atas temuan pemeriksaan, seperti pucat atau splenomegaly. Penyebab * Kondisi ini diwariskan dan dapat berakibat dari berbagai genotipe. Alel tertentu Thalassemia homozigot, seperti talasemia + di beberapa Amerika Afrika atau alel homozigot 0 ( - / - ) pada beberapa pasien keturunan Arab, telah menghasilkan Thalassemia intermedia. Beberapa bentuk dari Thalassemia heterozigot * gabungan juga dapat menghasilkan program klinis yang konsisten dengan Thalassemia intermedia. Dua contoh adalah 0 / ( - ) 0 Thalassemia, dijelaskan di Yunani, Italia, dan Asia, dan + / ( - ) 0 varian, yang secara klinis mirip dengan kondisi pertama, tetapi dapat dibedakan dengan kehadiran beberapa A. Hb * Heterosigositas untuk Hb Lepore, sebuah hemoglobinopathy thalassemic, ketika dikaitkan dengan baik atau Thalassemia + 0 juga dapat menghasilkan Thalassemia intermedia. Seperti disebutkan sebelumnya, interaksi dengan penyakit talasemia E Hb menghasilkan Thalassemia intermedia pada banyak pasien. * Lebih dari 150 mutasi yang berbeda dalam gen Thalassemia saat ini dikenal. Untuk informasi lebih lanjut, lihat Talasemia. Diferensial Diagnosa Acrodermatitis Enteropathica Masalah lain yang perlu dipertimbangkan Leukemia akut Anemi hemolitik (autoimun, metabolik) Hemophagocytosis Hypersplenism Anemia defisiensi besi Thalassemia Beta utama Sifat Thalassemia Trombositopenia, terkait dengan splenomegaly dalam entitas klinis berbagai Anemia, hipokrom dan mikrositik Hasil pemeriksaan Laboratorium Studi * Parah bentuk Thalassemia intermedia harus dibedakan dari talasemia utama; ini terutama

sebuah diferensiasi klinis berdasarkan dekat pemantauan untuk menentukan apakah kadar Hb pasien dapat dipertahankan di 6-7 g / dL tanpa transfusi darah. Anemia parah, jika berhubungan dengan trombositopenia, hypersplenism, dan belum menghasilkan leukosit yang sering dijumpai pada film darah perifer, menimbulkan pertanyaan tentang leukemia akut atau limfoma metastasis. kasus lebih ringan, di sisi lain, harus dibedakan dari sifat talasemia atau bahkan anemia yang berhubungan dengan defisiensi besi atau peradangan kronis. Berbeda dengan bentuk intermedia, sifat Thalassemia jarang menghasilkan tingkat Hb kurang dari 9 g / dL. Anemia defisiensi besi ditandai dengan pola elektroforesis Hb normal dan hasil studi besi abnormal. * Tes-tes berikut biasanya cukup untuk menunjukkan diagnosis talasemia utama atau intermedia: o menghitung CBC dan diferensial menunjukkan anemia dengan hypochromasia ditandai dan microcytosis. Tingkat Hb di bawah 7-8 g / dL mengindikasikan kasus yang parah, apakah talasemia adalah utama atau intermedia dapat ditentukan hanya setelah pemantauan yang memadai. o elektroforesis Hb menunjukkan pola abnormal. Sebuah Hb A2 ditinggikan fraksi sebanyak 7% menunjukkan Thalassemia , biasanya sifat talasemia atau bentuk tertentu Thalassemia intermedia. Namun, ketiadaan Hb A2 tidak mengesampingkan diagnosis Thalassemia , bahkan, sebuah A2 Hb 0% sering muncul dari penghapusan homozigot baik dari dan gen rantai rantai karena dibutuhkan untuk memproduksi Hb A2. Dalam tipe intermedia keseluruhan, Hb F berkisar 210%, Hb A 0-80%, dan A2 hingga 7% dari total. o pemeriksaan darah perifer film biasanya mengungkapkan ditandai hypochromasia dan microcytosis, polychromasia, sel target, dan variasi yang signifikan dalam ukuran sel darah merah (lihat Media file 1). Darah tepi film di Thalassemia intermedia. Darah tepi film di Thalassemia intermedia. [CLOSE WINDOW] Darah tepi film di Thalassemia intermedia. Darah tepi film di Thalassemia intermedia. * Besi studi harus dilakukan, baik sebagai baseline untuk mengantisipasi overload besi di masa depan atau untuk diagnosis dan pengelolaan kondisi saat dicurigai. o tingkat feritin adalah suatu alat yang memadai untuk pemeriksaan namun tidak tes yang sempurna untuk melakukan evaluasi yang tepat dari kemajuan overload besi dan perkembangan kerusakan jaringan sebagai komplikasi. Ini adalah tes non-invasif yang mudah diperoleh dan nilai pada tahap awal proses overload besi, namun menjadi tidak akurat ketika besi terakumulasi berat, ia tidak sensitivitas dan spesifisitas, dan berkorelasi buruk dengan konsentrasi besi hati. Hal ini juga dikenal sebagai reaktan plasma positif, yang bersumber di asosiasi dengan peradangan. o Serum transferin saturasi dapat memberikan beberapa informasi tentang status zat besi pasien, namun ia tidak memiliki kepekaan. Dua puluh empat jam deferoxamine-induced ekskresi besi adalah tes urin bermanfaat dalam menentukan saat terapi chelation harus dimulai (kehadiran besi yang memadai tersedia untuk chelation); itu bukan tes praktis untuk mengevaluasi kelebihan besi, namun. Urin aliquots biasanya tidak dikumpulkan dengan benar, rasio dari besi bangku-ke-urin bervariasi, dan lebih jauh lagi, berkorelasi buruk dengan deposito besi hati. Entah o sumsum tulang grading toko besi atau pemantauan jumlah sel darah merah nukleasi

dalam darah perifer dapat mencerminkan tahap overload besi. Pasien dengan Thalassemia intermedia cenderung mengembangkan kelebihan besi yang agak lambat dibandingkan dengan talasemia utama terlepas dari apakah mereka berada di jadwal transfusi. o Setelah pasien dimulai pada transfusi darah, mulai dari overload besi harus diharapkan lebih awal dari pada pasien yang tidak menerima transfusi, dan lebih dekat tindak lanjut diperlukan. * Tes untuk mengidentifikasi gangguan endokrin seperti diabetes mellitus atau tiroid, adrenal, atau disfungsi kelenjar lainnya juga diperlukan. Tes fungsi hati * dibutuhkan saat diagnosis dan selama tindak lanjut, terutama pada pasien yang menerima transfusi darah. Studi Imaging * Dada radiografi harus diperoleh untuk mengevaluasi ukuran jantung. * Sebuah survei kerangka harus dilakukan untuk mengevaluasi status tulang dan untuk memantau perubahan tulang yang disebabkan oleh hiperaktivitas sumsum kronis. * CT scan atau bahkan MRI hati untuk mengevaluasi deposisi besi telah membantu dalam monitoring pasien pada regimen transfusi dan terapi khelasi. Variabel hasil korelasi dilaporkan untuk keduanya. Namun, R2 *- MRI tampaknya sangat informatif, dengan korelasi kuat dengan kadar besi hati (HIC) dan lemah tetapi asosiasi yang signifikan dengan tingkat feritin. Ini adalah metode noninvasif yang sangat baik untuk menilai kelebihan besi dan respon terhadap chelation therapy.17 Jantung magnetic resonance (CMR) digunakan untuk mengukur T2 jantung pada pasien dengan talasemia. Tidak seperti hati MRI, yang juga berkorelasi dengan konsentrasi besi dalam hati diukur dengan biopsi hati dan dengan tingkat feritin serum, CMR tidak berkorelasi dengan baik dengan feritin, hati tingkat besi, atau bahkan hasil pencitraan echocardiographic. Hal ini menunjukkan bahwa pengukuran pengganti besi jantung adalah misleading.18 * Ekokardiografi harus dilakukan untuk mengevaluasi fungsi jantung. Tes Lainnya * Dengan overload besi, EKG diperlukan untuk memantau kerusakan konduksi jantung (misalnya, blok atrioventrikular). * Konseling genetik dan studi DNA menggunakan probe DNA dari genotipe Thalassemia intermedia dikenal sangat berguna dalam diagnosis prenatal dan identifikasi kasus baru pada pasien yang dipilih berisiko. * Studi dari hasil genotipe tidak menguntungkan dan tidak dibenarkan untuk membedakan antara Thalassemia intermedia utama dan ketika, misalnya, tingkat Hb yang sebelumnya stabil pada pasien diasumsikan memiliki Thalassemia intermedia tiba-tiba menurun, dan pasien menjadi tergantung transfusi. * Pengujian genotipe bermanfaat ketika memutuskan apakah akan menghentikan kehamilan bila janin dipengaruhi. Sebuah Thalassemia intermedia mungkin genotipe menunjukkan penyakit yang ringan, dan orang tua dapat memutuskan untuk melanjutkan keham ilan. Prosedur * Pemeriksaan dari jaringan hati yang diperoleh dengan biopsi ultrasonographically dipandu

adalah cara optimal untuk mengevaluasi beban badan besi dan status hati itu sendiri (misalnya, fibrosis, peradangan). Biopsi jantung tidak sensitif karena distribusi besi di jantung tidak homogen. Sebuah metode non-invasif yang berkorelasi persis dengan biopsi-ditentukan tingkat besi hati adalah superkonduktor susceptometry kuantum perangkat gangguan (Squid). * Setelah terapi chelation dipandang perlu, evaluasi kerusakan jaringan hati dari deposisi besi diperlukan. Beberapa orang menyarankan bahwa studi histologis hati untuk status besi diperoleh setiap 2 tahun. Temuan histologis * Hiperplasia erythroid adalah temuan utama dalam sumsum tulang. Selain itu, deposisi besi berlebihan secara bertahap kemudian diamati di kedua sumsum dan hati. Osteopenia dan osteoporosis juga diamati pada orang yang tidak diobati dengan tingkat Hb yang relatif rendah. * Penilaian kuantitatif endapan hati besi dapat digunakan sebagai panduan untuk memulai chelation; konsentrasi besi sebesar 1.5 mg / g hati (berat kering) telah menyarankan sebagai ambang batas yang sesuai.