STUDI KONVERSI DATA FARMAKOKINETIKA … (Lembar... · iii KATA PENGANTAR Puji syukur penulis...

i

STUDI KONVERSI DATA FARMAKOKINETIKA

ANDROGRAFOLID PADA HEWAN MENUJU DATA

FARMAKOKINETIKA MANUSIA SEHAT SECARA IN

SILICO

Skripsi

I PUTU YOGI BUDI IRAWAN

1108505026

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2015

ii

Lembar Pengesahan

STUDI KONVERSI DATA FARMAKOKINETIKA

ANDROGRAFOLID PADA HEWAN MENUJU DATA

FARMAKOKINETIKA MANUSIA SEHAT SECARA IN

SILICO

Skripsi

Skripsi ini diajukan sebagai syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi (S. Farm)

di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Udayana

Oleh

I PUTU YOGI BUDI IRAWAN

NIM. 1108505026

Menyetujui:

Mengesahkan:

Ketua Jurusan Farmasi

Fakultas Matematika dan Ilmu pengetahuan Alam

Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt

NIP. 196804201994021001

Pembimbing I

Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, SF., M.Sc., Apt

NIP. 197809012008122001

Pembimbing II

Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt

NIP. 196804201994021001

iii

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa karena atas

berkat rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan Skripsi yang berjudul “Studi

Konversi Data Farmakokinetika Andrografolid pada Hewan Menuju Data

Farmakokinetika Manusia Sehat secara In Silico” tepat waktu dan diajukan

sebagai syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi (S.Farm) di Jurusan

Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.

Penyusunan Skripsi ini tidak terlepas dari bimbingan, saran dan dukungan

dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati pada

kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terima kasih kepada semua pihak

yang telah memberikan bantuan baik secara langsung maupun tidak langsung,

yaitu kepada:

1. Ida Sang Hyang Widhi Wasa yang selalu memberikan kesehatan, petunjuk

dan Berkat-Nya kepada penulis mulai awal hingga akhir sehingga Skripsi ini

selesai dengan baik dan tepat waktu.

2. Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, SF., M.Sc., Apt, selaku dosen pembimbing I

dengan penuh perhatian telah memberikan motivasi, semangat, bimbingan,

dorongan, saran dan segala bantuan kepada penulis selama penyusunan

Skripsi ini.

3. Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt, selaku dosen

pembimbing II yang telah bersusah payah meluangkan waktunya untuk

mengarahkan, membimbing, memberikan perhatian, serta dorongan semangat

dalam penyusunan Skripsi ini.

iv

4. Made Ary Sarasmita, S.Farm., M.Farm.Klin., Apt., Cokorda Istri Sri Arisanti,

S.Farm., M.Si., Apt, serta Ni Putu Ariantari, S.Farm., M.Farm., Apt., selaku

dosen penguji. Terima kasih atas bimbingan, dukungan, saran, serta motivasi

yang telah diberikan kepada penulis.

5. Ir. Anak Agung Gde Raka Dalem, M.Sc.(Hons), selaku Dekan Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana.

6. Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt., selaku Ketua Jurusan

Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas

Udayana.

7. Seluruh dosen dan staf pegawai Jurusan Farmasi FMIPA Universitas

Udayana, terutama laboran Bu Dwi yang telah memberikan bantuan dan

bimbingan kepada selama pekerjaan mahasiswa di laboratorium yang telah

menjadi faktor pendorong dalam penyelesaian Skripsi ini.

8. Keluarga dan terlebih kedua orang tua tercinta, I Wayan Korma dan Ni

Kadek Kino Rahmayanti yang tak hentinya mendoakan, memberi semangat

dan menjadi sebuah motivasi buat penulis sehingga Skripsi ini selesai tepat

waktu. Juga untuk adik tercinta, I Kadek Doni Darma Putra Irawan, Ni

Komang Ayu Gita Prasasti, dan I Ketut Krisna Soma Diandra Putra yang

senantiasa mendoakan, membimbing, dan selalu memberi semangat dalam

penulisan Skripsi ini.

9. Sahabat sekaligus saudara satu tim penelitian, Putu Eka Sunariyani dan A.A.

Made Istri Rismayanti yang selalu memberi doa, dorongan, semangat, dan

v

bantuan dalam berbagai bentuk selama penelitian hingga penyusnan Skripsi

ini dapat selesai tepat waktu.

10. Sahabat terkasih, Ida Ayu Putu Suara Swasti yang selalu menemani penulis

dalam susah senang dalam penelitian dan penyusunan proposal serta selalu

memberi doa, semangat, saran, kritik dan bantuan dalam segala hal hingga

penyusunan Skripsi ini dapat selesai tepat waktu.

11. Sahabat seperjuangan dan menjadi keluarga penulis “Rapid Isocratic” Ida

Ayu Putu Chandra Dewi, I Nyoman Gde Waisnawa, I Putu Krisnantara

Wijana Putra, Yuni Muftihatin, Evi Savitri, Putu Eka Sunariyani, A.A. Made

Istri Rismayanti, I Wayan Suparwata, dan A.A. Ratu Hendri Trijaya W. yang

selalu memberi semangat, doa dan perasaan senasib, serta yang selalu berbagi

keceriaan dari awal kuliah khususnya sebagai grup mahasiswa Jurusan Kimia

Analisis Angkatan 2011 di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam Universitas Udayana.

12. Seluruh Mahasiswa/i Jurusan Farmasi Fakultas MIPA Universitas Udayana,

khususnya Angkatan 2011 Lumiere Onze Vauquelin yang telah berjuang

bersama sejak awal yang telah membantu dan memberikan semangat dalam

penyusunan Skripsi ini.

13. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.

Penulis menyadari bahwa penyusunan Skripsi ini masih belum sempurna.

Untuk itu penulis secara terbuka mengharapkan kritik dan saran dari semua pihak

yang bersifat membangun sehingga di masa yang akan datang dapat menjadi lebih

vi

baik. Penulis berharap semoga Skripsi ini dapat bermanfaat bagi semua pihak

yang membutuhkan.

Jimbaran, April 2015

Penulis

vii

DAFTAR ISI

HALAMAN

HALAMAN JUDUL ................................................................................................ i

LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................... ii

KATA PENGANTAR ........................................................................................... iii

DAFTAR ISI ......................................................................................................... vii

DAFTAR TABEL .................................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xiv

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH ............................................................. xv

ABSTRAK ........................................................................................................... xix

ABSTRACT ............................................................................................................. xx

BAB I. PENDAHULUAN ....................................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ............................................................................................ 1

1.2. Rumusan Masalah ....................................................................................... 3

1.3. Tujuan Penelitian ......................................................................................... 4

1.4. Manfaat Penelitian ....................................................................................... 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................. 5

2.1. Pemodelan Farmakokinetika Kompartemen ................................................ 5

2.2. Prediksi Parameter Farmakokinetika Antar-Spesies .................................... 9

2.2.1. Alometri Sederhana (SA) ...................................................................... 9

2.2.2. Alometri dengan Faktor Koreksi (CorA) ............................................ 10

2.2.3. Wajima Scale-up ................................................................................. 11

2.3. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Plot Dedrick ... 12

2.3.1. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-SA ............................................ 12

2.3.2. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-CorA ....................................... 15

2.4. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Css-MRT ....... 19

2.5. Prediksi Bioavailabilitas Absolut .................................................................... 21

2.6. Prediksi Tetapan Laju Absorbsi ...................................................................... 23

viii

2.7. Kompilasi Data Farmakokinetika Andrografolid Pre-Klinik ...................... 25

2.7.1. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Tikus .............................. 25

2.7.2. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Kelinci ............................ 25

2.7.3. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Anjing ............................ 27

2.8. Kompilasi Data Farmakokinetika Andrografolid pada Manusia ............... 27

2.9. Sifat Fisikokimia Andrografolid ................................................................ 28

2.10. Data Fisiologis Spesies Hewan dan Manusia ............................................. 29

BAB III. METODE PENELITIAN........................................................................ 30

3.1. Rancangan Penelitian ................................................................................. 30

3.2. Lokasi dan Waktu Penelitian ...................................................................... 31

3.3. Alat Penelitian ............................................................................................ 31

3.4. Bahan Penelitian ......................................................................................... 31

3.5. Data Hasil Penelusuran Pustaka ................................................................. 32

3.6. Prosedur Penelitian ..................................................................................... 34

3.6.1. Penelusuran Pustaka............................................................................ 34

3.6.2. Pengolahan Data Parameter Farmakokinetika Andrografolid Pre-

Klinik Rute Intravena .......................................................................... 34

3.6.2.1. Data Publikasi Parameter Farmakokinetika Andrografolid Pre-

Klinik Rute Intravena ................................................................... 34

3.6.2.2. Data Publikasi Parameter Farmakokinetika Andrografolid Pre-

Klinik Rute per-Oral .................................................................... 34

3.6.2.3. Data Publikasi Profil Kadar Plasma-Waktu Andrografolid Pre-

Klinik Rute per-Oral .................................................................... 35

3.6.3. Penetapan Model Alometri Parameter Farmakokinetika Antar-Spesies

dan Prediksi Parameternya pada Manusia .......................................... 35

3.6.3.1. Model SA ..................................................................................... 35

3.6.3.2. Model CorA ................................................................................. 36

3.6.3.3. Model Wajima .............................................................................. 36

3.6.4. Prediksi Model Persamaan dan Profil Kadar Plasma-Waktu

Andrografolid pada Manusia Rute Intravena ...................................... 37

ix

3.6.5. Prediksi Model Persamaan dan Profil Kadar Plasma-Waktu

Andrografolid pada Manusia Rute per-Oral ....................................... 38

3.6.5.1. Metode 1 (Metode prediksi F, Mahmood dan Prediksi Harga

𝐾𝑎𝑏𝑠 ) ............................................................................................ 38

3.6.5.2. Metode 2 (Prediksi F dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 melalui prediksi 𝐶𝑚𝑎𝑥 dan 𝑇𝑚𝑎𝑥

pada Manusia) .............................................................................. 38

3.6.6. Analisis Statistik, serta Penetapan Akurasi Model dan Parameter ..... 40

3.7. Skema Kerja Penelitian ............................................................................... 41

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN .............................................................. 42

4.1. Hasil Penelusuran Pustaka ......................................................................... 42

4.2. Hasil Pengolahan Data Parameter Farmakokinetika Andrografolid Pre-

Klinik Rute Intravena ................................................................................. 44

4.3. Hasil Penetapan Model Alometri Parameter Farmakokinetika Antar-

Spesies dan Prediksi Parameternya pada Manusia ..................................... 45

4.4. Hasil Prediksi Model Persamaan dan Profil Kadar Plasma-Waktu

Andrografolid pada Manusia Rute Intravena ............................................. 51

4.5. Hasil Prediksi Model Persamaan dan Profil Kadar Plasma-Waktu

Andrografolid pada Manusia Rute per-Oral ............................................... 55

4.6. Hasil Analisis Statistik, serta Penetapan Akurasi Model dan Parameter

Farmakokinetika Terprediksi ..................................................................... 61

BAB V. PENUTUP ................................................................................................ 66

5.1. Kesimpulan ................................................................................................. 66

5.2. Saran ........................................................................................................... 67

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 68

LAMPIRAN ........................................................................................................... 72

x

DAFTAR TABEL

HALAMAN

Tabel 2.1. Parameter farmakokinetika andrografolid pada kelinci yang

diberikan secara per-oral ................................................................... 25

Tabel 2.2. Data fisiologis dari mencit, tikus, kelinci, monyet, anjing, dan

manusia ............................................................................................. 29

Tabel 3.1. Daftar publikasi yang diperoleh, serta kata kunci digunakan pada

mesin pencari Google ....................................................................... 33

Tabel 4.1. Data Farmakokinetika dari Publikasi dan Data Hasil Derivatisasi

yang Digunakan ................................................................................ 43

Tabel 4.2. Data Model dan Parameter Farmakokinetika Andrografolid Pre-

Klinik Rute Intravena hasil Derivatisasi ........................................... 45

Tabel 4.3. Data parameter fisiologis dan farmakokinetika andrografolid

masing-masing spesies yang digunakan untuk pembuatan model SA

dan CorA antar-spesies, serta untuk prediksi parameter

farmakokinetika pada manusia dewasa pada model SA, CorA, dan

Wajima .............................................................................................. 46

Tabel 4.4. Penetapan model parameter farmakokinetika (𝐶𝑙, 𝐶𝑙/𝐹, 𝑉𝑠𝑠, 𝑉𝛽 , dan

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 /𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠) antar-spesies menggunakan model SA dan CorA.... 47

Tabel 4.5. Penetapan model alometri parameter farmakokinetika (𝐶𝑙, 𝑉𝑠𝑠, 𝑉𝛽 )

antar-spesies ...................................................................................... 50

Tabel 4.6. Data fisiologis dan parameter farmakokinetika digunakan untuk

prediksi profil kadar plasma-waktu andrografolid pada manusia

secara intravena ................................................................................. 51

Tabel 4.7. Model persamaan kadar plasma-waktu andrografolid pada manusia

rute intravena hasil prediksi .............................................................. 52

Tabel 4.8. Data digunakan dan hasil penetapan 𝐹 dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 untuk pengerjaan

“Metode 1” ........................................................................................ 56

xi

Tabel 4.9. Model kadar plasma-waktu andrografolid pada manusia rute per-oral

terprediksi menggunakan “Metode 1” .............................................. 56

Tabel 4.10. Data digunakan dan hasil penetapan 𝐹 dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 untuk pengerjaan

“Metode 2” ........................................................................................ 58

Tabel 4.11. Model kadar plasma-waktu andrografolid pada manusia rute per-oral

terprediksi menggunakan “Metode 2” .............................................. 59

Tabel 4.12. Analisa statistik model kadar plasma-waktu andrografolid pada

manusia per-oral dengan “Metode 1” ............................................... 63

Tabel 4.13. Analisa statistik model kadar plasma-waktu andrografolid pada


Tabel 4.14. Hasil analisa statistik parameter farmakokinetika andrografolid pada


Tabel 4.15. Hasil analisa statistik parameter farmakokinetika andrografolid pada


xii

DAFTAR GAMBAR

HALAMAN

Gambar 2.1. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci ... 26

Gambar 2.2. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci .. 26

Gambar 2.3. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada anjing ... 27

Gambar 2.4. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada manusia 28

Gambar 3.1. Skema kerja prediksi model persamaan 𝑪𝒑𝒊𝒗(𝒕) manusia

memanfaatkan 𝑪𝒑𝒊𝒗(𝒕) pre-klinik menggunakan 5 model prediksi 37

Gambar 3.2. Skema kerja penelitian ...................................................................... 41

Gambar 4.1. Regresi linear hubungan logCl vs. BW model SA ........................... 48

Gambar 4.2. Regresi linear hubungan logVβ vs. BW model SA .......................... 48

Gambar 4.3. Regresi linear hubungan logVss vs. BW model SA ......................... 48

Gambar 4.4. Regresi linear hubungan logCl/F vs. BW model SA ........................ 49

Gambar 4.5. Regresi linear hubungan logCpmax/Dose vs. logBW model SA ....... 49

Gambar 4.6. Regresi linear hubungan logCl.BrW/fu vs. logBW model CorA .... 49

Gambar 4.7. Regresi linear hubungan logVβ/fu vs. logBW model CorA ............. 50

Gambar 4.8. Regresi linear hubungan logVss/fu vs. logBW model CorA ............ 50

Gambar 4.9. Kurva kadar plasma-waktu andrografolid rute intravena terprediksi

pada manusia dengan memanfaatkan data pada tikus ..................... 53


pada manusia dengan memanfaatkan data pada kelinci .................. 54


pada manusia dengan memanfaatkan data pada anjing ................... 54

Gambar 4.12. Kurva kadar plasma-waktu andrografolid rute per-oral terprediksi

pada manusia dengan memanfaatkan data pada tikus (Metode 1) .... 57

Gambar 4.13 Kurva kadar plasma-waktu andrografolid rute per-oral terprediksi

pada manusia dengan memanfaatkan data pada kelinci (Metode 1) 57


pada manusia dengan memanfaatkan data pada anjing (Metode 1) . 58

xiii


pada manusia dengan memanfaatkan data pada tikus (Metode 2) .... 60


pada manusia dengan memanfaatkan data pada kelinci (Metode 2) 60


pada manusia dengan memanfaatkan data pada anjing (Metode 2) . 61

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

HALAMAN

Lampiran 1. Skema Kerja Residual Model Persamaan 𝐶𝑝(𝑡) per-Oral dengan

bantuan Software Microsoft Office Excel ...................................... 73

Lampiran 2. Skema Kerja Fitting dan Skrip Model Persamaan 𝐶𝑝(𝑡)

menggunakan Micromath Scientist 2.0. ......................................... 75

Lampiran 3. Skema Kerja Konversi Model Farmakokinetika Per-Oral menuju

Model Intravena.............................................................................. 77

Lampiran 4. Pengolahan Data Farmakokinetika Andrografolid pada Tikus ...... 78

Lampiran 5. Pengolahan Data Farmakokinetika Andrografolid pada Kelinci .... 79

Lampiran 6. Pengolahan Data Farmakokinetika Andrografolid pada Anjing .... 89

Lampiran 7. Pengolahan Data dalam Penetapan Model Alometri ...................... 95

Lampiran 8. Hasil Uji Paired t-test pada Parameter Farmakokinetika

Andrografolid per-Oral terprediksi pada Manusia terhadap

Referensi ......................................................................................... 98

xv

DAFTAR ISTILAH DAN SINGKATAN

α, β : tetapan laju hibrida pada model dua kompartemen

ADME : absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi

ANG : andrografolid

AUC0t : luas daerah dibawah kurva hubungan 𝐶𝑝(𝑡) vs. 𝑡 dari waktu 0

sampai 𝑡 setelah administrasi

AUC0∞ : luas daerah dibawah kurva hubungan 𝐶𝑝(𝑡) vs. 𝑡 dari waktu 0

sampai ∞ setelah administrasi

BrW : berat organ otak

BW : berat badan

Cl : klirens total obat

Cliv : klirens total obat yang ditetapkan dari model intravena

Clpo : parameter klirens oral Cl/F

CorA : simple alometry dengan faktor koreksi

Cp(t) : kadar obat dalam plasma pada waktu 𝑡 satuan waktu setelah

administrasi; Cpiv(t) dan Cppo(t) berturut-turut menunjukkan

intravena dan per-oral

xvi

Div : dosis obat rute intravena

Dpo : dosis obat rute per-oral

F : bioavailabilitas absolut

FE : fold error

FK : Farmakokinetika

fu : fraksi obat tak-terikat protein

Ha : jumlah atom penerima ikatan hidrogen

i.v. : Intravena

K : tetapan laju eliminasi pada model 1 kompartemen

K10 : tetapan laju eliminasi murni pada model 2 kompartemen

K12 : tetapan laju intrakompartemen dari kompartemen sentral

menuju kompartemen perifer pada model 2 kompartemen

K21 : tetapan laju intrakompartemen dari kompartemen perifer

menuju kompartemen sentral pada model 2 kompartemen

Kabs : tetapan laju absorpsi rute ekstravaskular

log D : log koefisien distribusi

Log D6,0 : nilai log koefisien distribusi pada pH 6,0

xvii

MLP : potensi lama hidup maksimal (maximum life span potential)

MRT : mean residence time

MW : bobot molekul

Papp : apparent permeability

Papp, Caco2 : nilai apparent permeability pada esai CaCo-2

Peff : permeabilitas efektif

Peff, human : permeabilitas efektif senyawa pada manusia

Pers. : persamaan matematika

p.o. : per-oral

PSA : luas permukaan polar molekul (polar surface area)

SA : simple alometry

SD : standar deviasi

(subskrip) a : data parameter farmakokinetika hewan (misal 𝐶𝑙𝑎 menandakan

data 𝐶𝑙 hewan)

(subskrip) h : data parameter farmakokinetika manusia (misal 𝐶𝑙ℎ

menandakan data 𝐶𝑙 manusia)

t1/2 : waktu paruh obat

xviii

tmax : waktu diperlukan obat dari sejak administrasi untuk mencapai

kadar obat maksimum dalam plasma

Vβ : volume distribusi terminal

Vc : volume distribusi kompartemen sentral

Vss : volume distribusi steady state

WFE : weighted fold error

xix

ABSTRAK

Andrografolid merupakan senyawa aktif yang terdapat dalam Andrographis

paniculata Nees dan telah terbukti memiliki beberapa aktivitas farmakologi.

Penelitian ini dikerjakan untuk memprediksi farmakokinetika andrografolid per-

oral pada manusia dari data farmakokinetika pre-klinik.

Farmakokinetika andrografolid pre-klinik diambil dari tikus, kelinci, dan

anjing. Parameter farmakokinetika dari spesies tersebut dibuatkan model alometri

antar-spesies menggunakan model alometri sederhana (SA) dan alometri

terkoreksi (CorA). Data model alometri, serta parameter terprediksi pada manusia

(SA, CorA, dan Wajima) digunakan untuk memprediksi kadar plasma-waktu

intravena (Cpiv(t)) manusia menggunakan plot Dedrick dan Css-MRT.

Bioavalabilitas absolut (F) dan tetapan laju absorbsi (Kabs) diprediksi dengan dua

“metode” berbeda: (1) Prediksi Kabs menggunakan sifat fisikokimia obat dan F

dengan formula Mahmood; (2) Prediksi Kabs dari waktu kadar plasma puncak

(Tmax) manusia (dari data pre-klinik) dan parameter dari model Cpiv(t), serta F

diprediksi dari Tmax dan kadar plasma puncak (Cpmax). Parameter Kabs, F, dan

model Cpiv(t) digunakan untuk membuat model farmakokinetika andrografolid

per-oral (Cppo(t)) pada manusia.

Model dan parameter andrografolid per-oral terprediksi dilakukan analisa

statistik (korelasi silang dan paired t-test) dan penetapan akurasi menggunakan

(fold error) FE dan (weighted fold error) WFE terhadap model andrografolid in

vivo pada manusia. Model terbaik diperoleh dari Dedrick-CorA “metode 2” dari

data kelinci. Parameter dihasilkan beserta harga fold error (FE)-nya (p>0,05),

yaitu: klirens (Cl/F; 1,53), volume distribusi sentral (Vc/F; 1,53), volume

distribusi terminal (Vβ/F; 1,04), Tmax (2,91), Cpmax (1,14), waktu paruh (t1/2; 1,24),

dan area under curve (AUC0-∞; 1,59)

Kata Kunci: prediksi farmakokinetika manusia, simple alometry, simple alometry

dengan faktor koreksi, Wajima, Css-MRT, plot Dedrick, andrografolid.

xx

ABSTRACT

Andrographolide is bioactive compound found in Andrographis paniculata

Nees and has been proven to have some pharmacological activities. This study

was conducted to predict andrographolide per-oral pharmacokinetic on human

using pre-clinical pharmacokinetics data

Pre-clinical andrographolide pharmacokinetics were chosen from rats, rabbits,

and dogs. Their pharmacokinetics parameters were used to create interspecies

modelling using simple alometry (SA) and corrected alometry (CorA) models.

Alometric models and predicted human parameters (SA, CorA, and Wajima) were

used to predict human concentration as time function intravenous models (Cpiv(t))

using Dedrick-plot and Css-MRT approaches. Drug absolute bioavailability (F)

and absorption rate constant (Kabs) were predicted using two different “methods”:

(1) drug physicochemical properties were used to harness Kabs and F using

Mahmood formula; (2) Kabs prediction through human peak time (Tmax, from

preclinical) and Cpiv(t) parameters. F was predicted using Tmax and peak plasma

concentration (Cpmax). Kabs, F, and Cpiv(t) models were used for andrographolide

per-oral pharmacokinetics modelling (Cppo(t)) on human.

Predicted andrographolide per-oral models and parameters were carried out

on statistical analysis (cross correlation and paired t-test) and their accuracy were

evaluated by computing (fold error) FE and (weighted fold error) WFE against

human in vivo data. The best fit model was given by Dedrick-CorA “Method 2”

using rabbits pharmacokinetics data. Its pharmacokinetic parameters (FE) were

predicted involve the following (p>0.05): Cl/F (1,53), Vc/F (1.53), Vβ/F (1.04),

Tmax (2.91), Cpmax (1.14), t1/2 (1.24), dan AUC0-∞ (1.59)

Keywords: human pharmacokinetic prediction, simple alometry, corrected

alometry, Wajima, Css-MRT, plot Dedrick, andrographolide.

STUDI KONVERSI DATA FARMAKOKINETIKA … (Lembar... · iii KATA PENGANTAR Puji syukur penulis...

Documents

Transcript of STUDI KONVERSI DATA FARMAKOKINETIKA … (Lembar... · iii KATA PENGANTAR Puji syukur penulis...