PendahuluanObat: zat kimia yang dapat mempengaruhi proses

hidupFarmakologi: ilmu yang mempelajari tentang

obatFarmakologi klinik: cabang farmakologi yang

mempelajari efek obat pada manusiaFarmakoterapi: cabang ilmu tentang penggunaan

obat untuk pencegahan dan pengobatanFarmakokinetik: aspek farmakologi yang

mencakup nasib obat dalam tubuh yang meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi

Farmakodinamik:aspek farmakologi yang mencakup efek biokimiawi dan dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya.

Tahapan penemuan obatUji praklinis

Uji efek farmakologiUji toksikologi akut,kronis,subkronisUji teratogenikUji mutagenikdll

Uji klinisTahap I : pd orang sehatTahap II : pd orang sakit terbatasTahap III : pada orang sakit jumlah>banyakTahap IV : post marketing survailance

FarmakokinetikMenentukan hubungan dosis obat-

konsentrasi obat dalam darahProses farmakokinetik meliputi: absorbsi,

distribusi, metabolisme, eksresiObat yang masuk dalam tubuh mengalami

absorbsi/penyerapan,distribusi/penyebaran,metabolisme dan ekskresi pengeluaran dari tubuh(ADME/absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi)

Obat masuk tubuh dengan berbagai caraEnteral: per oral/melalui mulut,supposituriaParentaral: injeksi IM(intra

muskuler),IV(in,tra vena), SC(sub cutan), IC(intra kutan)

Topikal( kulit&mata)

Tempat kerja /reseptorTerikat bebas

Depot jaringanBebas terikat

Sirkulasi sistemik

Obat bebas

Obat terikat metabolit

absorpsiekskresi

biotransformasi

- Dosis - Interval pemberian - Waktu

Kadar dlm darah

Farmakokinetik

* model kompartemen * kinetika * parameter

Model Kompartemen Tubuh Manusia

1. Model satu kompartemen terbuka

D / f.DKS

VdCp

eliminasi D / f.D = Dosis / fraksi dosis KS = kompartemen sentral Vd = volume distribusi Cp = kadar plasma

-Tubuh dianggap satu ruang tempat obat menyebar-Distribusi cepat

-Terlalu sederhana-Kebanyakan obat tidak sesuai

Model Kompartemen Tubuh Manusia

2. Model dua kompartemen terbuka

KS

Cp

eliminasiD / f.D

KP

D / f.D = Dosis / fraksi dosis KS = kompartemen sentral KP = kompartemen perifer Cp = kadar plasma

1. Kinetika linear (first order)

: kecepatan proses kinetika sebanding dgn jumlah obat yg ada

- terjadi pd hampir semua obat dlm dosis terapi - tidak mengalami kejenuhan - ada hubungan antara dosis dgn kadar dlm plasma

2. Kinetika zero order : proses berlangsung dgn kecepatan konstan per satuan waktu

3. Kinetika non linear -eliminasi obat dlm dosis toksik -zero order first order

Parameter Farmakokinetik

Bioavailabilitas oral = Bioavailabilitas absolut

F = AUC IV

AUC oral

Bioavailabilitas produk = Bioavailabilitas relatif

F = AUC oral produkAUC oral standard

Absorbsi 0bat

Bowman WC and Rand MJ, 2 ed.nd

Parameter farmakokinetika2. Volume distribusi: menunjukkan luasnya

penyebaran obat hubungan jumlah obat dalam tubuh dan kadarnya dalam plasma

Vd= X/CVd: volume distribusiX: jumlah obat dalam tubuh C: kadar obat dalam plasma

PERHITUNGAN AUC

Paramater Farmakokinetik

3. CLEARANCE (bersihan)

Volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh seluruh tubuh

•Eliminasi obat: - ginjal - ASI - sal.cerna - hati - paru

Filtrasi glomeruli obat:

F = Cp . GFR mg/min{(1 – p) . Cp} . GFR mg/min

FF = GFR

RBF= 0,20 – 0,25

Cp = kadar obat dlm plasma F = obat yg difiltrasi p = fraksi obat yg terikat FF = fraksi filtrasi

Bersihan total (Clearance total ):Adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat

per satuan waktu oleh seluruh tubuh

Cl T ke x Vd

0.693t 1/2

x Vd

=

=

Bersihan total, tergantung : - t ½ - Vd

Ke: konstanta laju eliminasiT1/2: waktu paruh eliminasi: waktu yg

diperlukan untuk turunnya kadar obat dalam plasma/serum pada fase eliminasi menjadi separuhnya

T1/2 =(0,693)/ke=(0,693)vd/cl

Vd=volume distribusi, cl=clearance

Renal Clearance ( ClR )

: volume darah yang dibersihkan dari obat oleh ginjal per satuan waktu

CLR = ml/min

CLR = ml/min

Cu . V

Cp

Cu . V

( 1 – p ) . Cp

E = Cu . V

- Cu = kadar obat dlm urin (mg/ml)- V = volume urin (ml/min)- P = fraksi obat yg terikat protein- Cp = kadar obat dlm plasma (mg/ml)- E = jml obat yg diekskresi ( mg/ml)

Clearance hepar ( ClH )

: volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh hepar

Metabolisme obat

pro-drug

obat

aktif

konjugasi

metab. inaktif metab. aktif

Fase I

Fase II

Clearance hepar ( ClH )

ClH = laju metabolisme obat oleh hepar

kadar obat dalam plasma

Cli . Cu Cli . fuC

C

Cli . fu

C

ClH = QH . EH Cli = bersihan intrinsik hepar Cu = kadar obat bebas dlm plasma fu = fraksi obat bebas dlm plasma QH = aliran darah hepar EH = ratio ekstraksi hepar

=

= =

Waktu Paruh Eliminasi ( t ½ )

: waktu yg diprlukan untuk turunnya kadar obat dlm plasma pada fase eliminasi menjadi separuhnya

Kinetika first orderln Xt

Xo= - ket

- t ½ = konstan

- = 0,5

- ln 0,5 = - 0,693

Xt

Xo

t ½ =

0,693ke

Cl = ke . Vd

0,693t 1/2

Cl =0.693. Vd

Dalam tubuh obat harus menembus barrier/sawar sel diberbagai

jaringantranspor lintas membran

Membran sel terdiri 2 lapis lemak yang mebentuk fase hidrofilik

dikedua sisi membran dan fase hidrofobik diantaranya

Cara transport lintas membran terpenting: difusi dan transport

aktif

Cara transport teresebut tergantung dari BM, derajad kelarutan

dalam air dan lemak &derajad ionisasi

Bentuk non ion mudah larut dalam lemak mudah difusi

Umumnya sbsorbsi dan distribusi obat terjadi secara difusi pasif

Membran sel berupa semipermiabel yi mudah dilalui oleh air

dan obat BM kecil(BM<200)kanal hidrofilik

Transport obat melalui indotel kapiler terutama melalui

celah antar sel (kecuali Saraf pusat) yang dapat dilalui

senyawa BM 69.000

Pinositosis: transpor obat dg membentuk vesikel seperti

pada protein

Transport aktif biasanya pd sel saraf, hati dan tubulus

ginjalperlu energi

Difusi terfasilitasi: proses transport yg terjadi dg bantuan

faktor pembawa/carier yg merupakan komponen membran

sel tanpa perlu energi misal transpor glukosa kedalam sel

Absorpsi/bioavailabilitas Absorpsi: proses penyerapan obat dari tempat pemberian menyangkut

kelengkapan (%dari jumlah obat yg diberikan) dan kecepatan proses

tersebut

Bioavailabilitas: jumlah obat(dalam % thd dosis)yg mencapai sirkulasi

sistemik dalam bentuk utuh/aktif ini terjadi karena beberapa obat tidak

semua yg diabsorpsi dari tempat pemberian akan mencapai sirkulasi

sistemik. Sebagian akan dimetabolisme oleh enzim dinding usus (p.o)

atau di hati pada lintasan pertamanya di organ tersebut ini disebut

metabolisme/eliminasi lintas pertama/eliminasi prasistemik(first past

metabolism). Eliminasi lintas. Eliminasi lintas pertama ini dapt

dihindari/dikurangi dengan pemberian obat secara parenteral (lidokain),

sublingual(nitrogliserin), rektal atau meberikannya bersama makanan

Faktor yg mempengaruhi bioavailabilitas obat oralFaktor obat

Sifat fisikokimiawi obatFormulasi obat

Faktor penderitaPH saluran cernaKecepatan pengosongan lambungWaktu transit di saluran cernaKapasitas absorpsiMetabolisme di lumen ususKapasitas metabolisme di dinding saluran cerna&hati

Interaksi dalam absorpsi di saluran cernaMakanan,antasida,perubahan motilitas usus(opiat),

perubahan perfusi sal. Cerna(obat kardiovaskuler), gangguan fungsi normal mukosa usus(neomisin,kolkisin),interaksi langsung

Pemberian obat per oral Paling umum dilakukan Perlu kerjasama penderita Banyak faktor mempengaruhi bioavailabilitasnya Tidak bisa pada psien koma Dapat mengiritasi saluran cerna Absorpsi biasanya secara difusi pasif sehinggga mudah untuk obat

dalam bentuk non ion dan larut dalam lipid Absorpsi diusus halus lebih cepat dari lambung tetapi jumlah yang

mencapai sistemik tidak dipengarugi oleh motilitas lambung tersebut kecuali pada: Obat yg absorpsinya lambat karena sukar larut dalam sal.

Cerna(digoksin,prednison) Seian salut interik Obat yg mengalami metabolisme disaluran cerna misal

penisilin G& eritromisin oleh asam lambung dan levodopa&klorpromazin oleh enzim dinding saluran cerna

Absorpsi secara transport aktif terjadi terutama di usus

halus untuk zat makanan, glukosa, asam amino dll.

Kecepatan absorpsi obat padat ditentukan oleh kecepatan

disintegrasi dan disolusinya sehinga ada sediaan lepas

lambat(sustained release) untuk memeprpanjang masa

absoprsi dan ada tablet salut interik untuk menghindarai

dirusak asam lambung dan mengakibatkan iritasi lambung

Absorpsi bisa dimukosa mulut (tidak banyak) misal

nitrogliserinterhindar metabolisme lintas pertama

Pemberian perektal 50% yg diabsorpsi rektal melalui

sistem porta hepar

Pemberin suntikan

KelebihanEfek lebih cepat Dapat diberikan pd penderita koma, muntah

muntah dllSangat berguna dalam emergensi

KekuranganNyeriJika asepsis menularkan penyakitHarus oleh tenaga medisTidak praktis&ekonomis

Macam suntikanIV (intra vena)IM (intra muskuler)SK (sub kutan)Intra kutanIntra tekalintraperitoneal

Intra venaKeuntungan

Efek cepat &tepatBisa diberikan untuk obat yg mengiritasi

lambungKerugian

Mudah toksikSuntikan pelan pelan

subkutanHanya untuk obat yg tidak mengiritasi

jaringanAbsorpsi lambat dan konstan sehingga efek

lebih lama

intramuskularKelarutan obat dalam air menetukan

kecepatan absorpsiObat yg sukar larut dalam air

(digoksin,fenitoin,diazepam), akan mengendap ditempat suntikan sehingga absorpsinya lambat,tidak lengkap &tidak teratur dan sebaliknya

intratekalSuntikan langsung ke ruang subarachnoid

spinal (misal pada anestesi dan obat pada infeksi sistem saraf pusat

intraperitonealHanya pada hewan uji karena bahaya infeksi

Inhalasi/pemberian melalui paru paruHanya untuk obat bentuk gas atau cairan yg

mudah menguapAbsorpsi melalui epitel paru &mukosa sal.

NafasAbsorpsi cepat akrena permukaan absorpsinya

luas, terhindar eliminasi lintas pertama, bisa langsung ke bronkus pd penderita asma

Kerugian: perlu alat/metode khusus, sukar mengatur dosis dan sering obat mengiritasi epitel paru

Pemberian topikalTopikal kulit

Tergantung kelarutan obat dalam lemak karena epidermis bertindak sebagai sawar lemak

Topikal mataEfek lokal mataAbsorpsi obat melalui kornea

Distribusi Setelah diabsorbsi obat akan didistribusi

Dibedakan atas 2 fase:

Fase I: segera setelah penyerapan, keorgan yg Perfusinya sangat baik misalnya

jantung, hati, ginjal dan otak

Fase II: jauh lebih luas yi mencakup jaringan yg perfusinya tidak sebaik organ di atas

misalnya:otot, viscera, kulit dll. Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah

waktu yg agak lama. Difusi ke ruang intersel lebih cepat karena celah antar sel

indotel kapiler mampu melewatkan semua obat bebas kecuali di otak. Obat yg larut

lemak akan akan mudah menembus membran sel, sedang yg tidak larut dalam lipid

akan sulit menembus membran dan hanya terdistribusi cairan ekstrasel.

Distribusi juga dipengaruhi oleh ikatan obat pada protein plasma yg dipengaruhi afinitas

obat pada protein palsma. Ikatan obat pd protein akan berkurang pada malnutrisi

Redistribusi:faktor yg dapat menghentikan kerja obat. Fenomena ini akan terjadi pada

obat yg sangat larut dalam lipid misal thiopental. Karena aliran darah ke otak sangat

tinggi setelah disunikan IV obat segera mencapai kadar maksimal dalam otak tetapi

karena kadar dalam plasma dg cepat menurun akibat difusi ke jaringan lain maka

tiopental dalam otak juga secra cepat akan berdifusi lagi keplasma untuk selanjutnya

diredistribusi ke jaringan lain

Eliminasi obat dari otak kembali kedarah terjadi melalui 3 cara:Transport aktif melalui epitel pleksus koroid

dari cairan LCS/liquor cerebro spinalis/cairan otak kekapiler darah untuk ion organik misal penisilin

Difusi pasif lewat sawar darah-otak dan sawar darah-CCS dipleksus koroid untuk obat yg larut lemak

Ikut bersama aliran LCS melalii vili araknoid ke sinus vena untuk semua obat&metabolit indogen, larut lemak/tidak, ukuran kecil/besar

Biotransformasi/metabolisme Adalah proses perubahan struktur kimia obat yg terjadi dalam

tubuh dan dikatalis oleh enzim Pada proses ini :

molekul obat diubah jadi lebih polar(mudah larut dalam air) Umumnya obat dibuat jadi metabolit inaktif, tapi ada yg metabolitnya

sama/lebih aktif Dibagi:

Reaksi fase I: oksidasi, reduksi &hidrolisismerubah obat jd lebih polar yg bisa inaktif, kurang aktif atau lebih aktif dari bentuk asalnya

Reaksi fase II: reaksi sintetik/konjugasikonjugasi metabolit fase I yg lebih polar &lebih mudah terionisasi sehingga lebih mudah diekskresimetabolitny bisanya tidak aktif kecuali untuk pro drug

Tidak semua obat dimetabolisme melalui 2 fase ini Enzim pada biotransformasi dibagi2:

Enzim mikrosom(di retikulum endoplasma halus)mengkatalis reaksi konjugasi glukoronid, reaksi oksidasi obat, reduksi dan hidrolisis

Enzim non mikrozommengkatalis reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis

Kedua enzim tersebut terutama tdp di hati Sebaian besar biotransformasi obat dikatalis oleh enzim mikrosom

hepar Glkoronid merupakan metabolit utama dari obat yg punya gugus

fenol, alkohol atau asam karboksilat. Metabolit ini biasanya tidak aktif dan cepat diekresi lewat ginjal

Oksidasi obat obat tertentu oleh sitokrom P450 menghasilkan senyawa yg sangat reaktif yg dalam keadan normal segera diubah mjd metabolit yg lebih stabil

Enzim non mikrosom mengkatalis semua reaksi konjugasi yg bukan dg glukoronat yi konjugasi dg asam asetat, glisin, glutation, asam sulfat, asam fosfat dan gugus metil

Aktivitas enzim mikrosom dan non mikrosom ditentukan oleh genetik shg kecepatan metabolisme obat antar individu bervariasi sampai 6 kali lipat/>lebih

Pada bayi prematur aktivitas enzim metabolisme ini rendah &fungsi ekskresi maupun sawar darah –otak yg belum sempurna sehingga mudah toksik

Reaksi fase I Reaksi oksidasi:melibatkan oksidase(menarik H+, ), monooksigenase(1

atom oksigen dari molekul oksigen diikat pada bahan lain&atom oksigen lain direduksi jadi air)&dioksigenase(memasukkan kedua atom dari 1 molekul oksigen ke xenobiotika). Monoksigenase(mikrosom) mengandung sitokrom P450 dan P448. selain diatas enzim pengoksidasi penting lainnya : alkoholdehidrogenase, monoaminoksidase,aldehide-oksidase dan N-oksidase

Reaksi fase II:reaksi konjugase yg melibatkan transferase. Reaksi ini meliputi: Reaksi antara senyawa yg punya gugus hidroksil alkohol/fenol, gugus

amino,gugus sulfihidril&sebagian juga gugus karboksil dg senyawa tubuh sendiri yg kaya energi

Reaksi penggabungan antara senyawa asing setelah diaktivasi dg senyawa tubuh sendiri

Reaksi fase II terpenting adalah konjugasi dg: Asam glukoronat aktif Asam amino Sulfat aktif Asam asetat aktif S-adenosil metionin

EkskresiGinjal merupakan organ ekskresi terpenting

Glomerulus: filtrasi. Semua obat yg tidak terikat protein plasma akan terfiltrasi

Tubulus proksimal&distal:reabsorpsi pasif untuk bentuk non ion. Jika urin basa, reabsorpsi berkurang shg ekskresi meningkat &sebaliknya

Pada fungsi ginjal yg menurun, ekskresi akan berkurang shg dosis perlu diturunkan atau interval perlu diperpanjang

Terima kasih