Farmakokinetika Nonlinear

16
Farmakokinetika Nonlinear

description

biofarmasi-farmakokinetika

Transcript of Farmakokinetika Nonlinear

Farmakokinetika

Nonlinear

Spesific Outcomes

1. Menjelaskan konsep farmakokinetika nonlinier

2. Menjelaskan kinetika eliminasi ensimatik

3. Menentukan Vm & KM (eksperimental)

4. Menentukan Vm & KM pada pasien

5. Merancang pengaturan dosis dan Css pada kondisi

nonlinier

Obat Peningkatan Dosis Farmakokinetika

Linier

Farmakokinetika Non-linier

(Dose Dependent Pharmacokinetics)

Peningkatan Dosis /

Pemberian Dosis Kronik

Why ?

Obat Dengan Kinetika Nonlinear

● GI Absorption: Riboflavin, Gabapentin, L-Dopa, Baclofen

Saturable transport in gutt wall

Salicylamide, Propanolol Intestinal metabolism

Distribution: Phenylbutazone, Lidocain, Saliciyic acid,

Ceftriaxone, Phenytoin, Warfarin Saturable

plasma protein binding

Methotrexate Saturable transport into/out of

tissue

● Renal Elimination: Mezlocillin, PAH Active secretion

Ribolavin, Ascorbic acid Tubular reabsorption

Metabolism: Phenytoine, Saliciyic acid, Theophylline Saturable

metabolism

Acetaminophen Cofactor/enzyme limitation

Propanolol, Verapamil Altered hepatic blood-flow

Carbamazepin Enzyme induction

Diazepam Metabolite inhibition

● Billiary Excretion: Iodipamide Billiary secretion

Cimetidine, Isotertinoin Enterohepatic recycling

Karakteristik

● Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu

● t½ eliminasi meningkat pada peningkatan dosis

● AUC tidak proporsional dengan jumlah obat yang

tersedia dalam sistemik

● Kejenuhan dari kapasitas proses dipengaruhi oleh

obat yang menggunakan sistem ensim/pembawa

yang sama

● Komposisi dan/atau rasio metabolit dapat

dipengaruhi oleh perubahan dosis

● Pola Linier:

Dosis rendah kurva A

Dosis tinggi kurva B

● Pola Non-linier:

Dosis rendah kurva A

Dosis tinggi kurva ... ?

t

Cp

A

B

Saturasi Proses Eliminasi Ensimatik

Vmax = Vm = ......................

..........................................

Laju eliminasi: V

Cp

Vm

½ Vm

KM

KM = K Michaelis-Menten =

.............................................

............................................

Penentuan Vm & KM

● Michaelis-Menten:

● Lineweaver-Burke:

● Eddie-Hofstee:

Lineweaver-Burk

1/v

1/C

● Vm ?

● KM ?

Eadie -Hofstee

V

V/C

● Vm ?

● KM ?

Studi Kasus 1 No C

(µM/ml)

V (µM/ml

per min)

1/V 1/C

1 1 0,500

2 6 1,616

3 11 2,062

4 16 2,285

5 21 2,423

6 26 2,516

7 31 2,583

8 36 2,634

9 41 2,673

10 46 2,705

● Vm ?

● KM ?

Penentuan Vm & KM Pada Pasien

● Pemberian dosis dilakukan sampai mencapai Css

● Asumsi: laju eliminasi (V) setara dengan laju obat

masuk (R = dosis per hari)

Phenytoin: pemberian dosis 150 mg/hari dan dosis 300 mg/hari CSS = 8,6 mg/L

dan 25,1 mg/L.

● Hitung Vm & KM pada pasien ini !

● Berapa dosis yang harus diberikan untuk memperoleh

CSS = 11,3 mg/L ?

● Berapa Css yang diperoleh pada pemberian dosis 200

mg/hari ?

● Apakah pemberian dosis 200 mg/hari masih aman bagi

pasien ini ?

Pustaka: rentang terapi phenytoin 10-20 µg/ml

t (jam) Cp D-1 Cp D-2 Cp D-3 Cp D-4 Cp D-5

1 21,0 0

2 22,3 0

3 19,8 0

4 16,9 0

5 14,3 21,0

6 12,0 22,3

7 10,1 19,8

8 8,5 16,9 0

9 7,15 14,3 21,0

10 6,01 12,0 22,3

11 5,06 10,1 19,8

12 4,25 8,5 16,9 0

13 ......... 7,15 14,3 21,0

Dosis:

Setiap 4 jam

250 mg

Css ?