Sindrom Nefrotik FIX

download Sindrom Nefrotik FIX

of 35

description

farmasi klinis

Transcript of Sindrom Nefrotik FIX

BAB IPENDAHULUANSindrom nefrotik (SN) merupakan penyakit glomerulus yang paling sering ditemukan pada anak-anak. Kebanyakan SN pada anak memberikan respons terhadap pengobatan kortikosteroid (prednisone/prednisolon), hanya 10-20% yang tidak memberikan respons terhadap pengobatan kortikosteroid ( Rahmad, 2010 ).Berdasarkan etiologinya, sindrom nefrotik dibedakan menjadi primer dan sekunder; Sindrom nefrotik primer tidak berhubungan dengan penyakit/kelainan sistematik, Sedangkan Sindrom Nefrotik sekunder adalah Sindrom Nefrotik yang berhubungan dengan penyakit/kelainan sistemik, atau disebabkan oleh obat, alergen, maupun toksin. Secara histopatologis Sindrom Nefrotik sekunder dapat berupa kelainan minimal, glomerulosklerosis fokal segmental, glomerulonefritis membranosa maupun glomerulonefritis membranoproliferatif. Penyakit sistemik yang sering menyebabkan Sindrom Nefrotik sekunder adalah purpura Henoch-Schonlein, lupus eritematosus sistemik, infeksi sistemik seperti hepatitis B, penyakit sickle cell, diabetes melitus, ataupun keganasan. Sindrom nefrotik sekunder dapat merupakan salah satu dari sindrom paraneoplastik yaitu kumpulan sindrom klinis yang menyertai penyakit keganasan, yang timbul akibat efek sistemik keganasan tersebut namun bukan akibat metastasis. Hubungan antara keganasan dan Sindrom Nefrotik pertama kali dikenal pada tahun 1930 ( Partini, 2006 ).Disebut Sindrom Nefrotik sensitive steroid (SNSS) bila penderita memberikan respons dan terjadi remisi dalam empat minggu pengobatan kortikosteroid, sedangkan bila tidak mengalami remisi disebut Sindrom Nefrotik resisten steroid (SNRS). Walaupun persentase SNRS anak ras kulit putih dalam waktu 5 tahun dan 80% anak ras Afrika-Amerika dalam waktu 3 tahun akan mengalami komplikasi ekstrarenal dan berkembang menjadi gagal ginjal terminal ( Rachmad, 2010).Dalam beberapa tahun terakhir ini telah berkembang pesat mengenai penelitian genetik molekuler yang sampai saat ini telah ditemukan delapan gen yang terliat dalam pathogenesis Sindrom Nefrotik, yaitu gen yang mengkode sintesis protein yang berperan untuk mempertahankan struktur celah diafragma glomerulus. Adanya mutasi pada gen-gen ini mnyebabkan celah diafragma melebar, sehingga terjadi proteinuria yang berat ( Rachmad, 2010).Sindrom nefrotik ( SN ) pada anak-anak merupakan penyakit ginjal anak yang paling sering ditemukan. Insiden Sindrom Nefrotik pada anak pada kepustakaan di Amerika Serikat dan Inggris adalah 2-7 kasus baru per 100.000 anakper tahun., dengan prevalensi berkisar 12-16 kasus per 100.000 anak. Di negara berkembang insiden nya lebih tinggi. Di indonesia dilaporkan 6 per 100.000 per tahu pada anak berusia kurang dari 14 tahun. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan 2 :1 ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 ).

Berdasarkan jumlah insidens yang tinggi ini, maka kami mengangkat topik tentang penatalaksanaa sindrom nefrotik dan penanganan terapinya. BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 SINDROM NEFROTIK

Sindrom nefrotik adalah penyakit dengan gejala edema, proteinuria, hipoalbuminemia, dan hiperkolesterolimia, kadang-kadang terdapat hematuria, hipertensi dan penurunan fungsi ginjal. Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang disebabkan oleh peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma yang menimbulkan proteinuria, hipoalbuminimia, hiperlipidemia dan edema ( Ikatan Dokter Anak Iindonesia, 2012 ).2.2 KLASIFIKASI SINDROM NEFROTIK ( Ikatan Ddokter Anak Indonesia, 2012 )1. Sindrom nefrotik primer (sindroma nefrotik idiopatik)

Sindroma nefrotik lesi minimal

Glomerulo sklerosis fokal.

Glomerulus nefritis

Glomerulus nefritis

Nefropati membran

Bentuk-bentuk sindroma nefrotik

Glomerulonefritis kronis

Glomerulus nefritis herediter (sindroma alpart)

2. Sindroma nefrotik sekunder

a. Infeksi

a. Kongenital, sipilis, malaria, virus hepatitis B

b. Penyakit sistemik.

c. Glomerulo nefritis pasca infeksi akut.

a. Streptococcus, virus.

d. Neoplastik.

a. Penyakit hodgkin.

b. Leukemia.2.3 ETIOLOGI ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )Etiologi dari penyakit sindrom nefrotik ini belum jelas, biasanya disebabkan oleh infeksi, autoimun, diare, obat-obatan, alergi obat dan makanan.2.4 PATOFISIOLOGI ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )1. Infeksi streptokokusInfeksi streptokokus pada tenggorokan atau kadang-kadang pada kulit sesudah masa laten 1-2 minggu. Organisme penyebab biasanya streptokokus beta hemolitik grup A tipe 12 dan 4, dan jarang disebabkan oleh penyebab yang lain. Namun sebenarnya bukan streptokokus yang menyebabkan kerusakan ginjal, diduga terdapat suatu antibodi yang ditujukan terhadap antigen khusus yang merupakan unsur membran plasma yang spesifik streptokokus. Terbentuk kompleks antigen-antibodi dalam darah yang bersirkulasi kedalam glomerulus dimana kompleks tersebut secara mekanis terperangkap dalam membran basilis.

Selanjutnya komplemen akan terfiksasi mengakibatkan lesi dan peradangan yang menarik leukosit polimerfonuklear (PMN) dan trombosit menuju tempat lesi. Sebgai respon terhadap lesi yang terjadi, timbul proliferasi sel-sel endotel yang diikuti sel-sel mesangium dan selanjutnya sel-sel epitel. Akibat, semakin meningkat kebocoran kapiler glomerulus maka protein dan sel darah merah dapat keluar ke dalam kemih yang sedang dibentuk oleh ginjal, mengakibatkan proteinuria dan hematuria.2. Edema Terjadi reaksi antigen-antibodi sehingga terjadi kerusakan glomerulus yang akan menurunkan laju GFR sehingga aldosteron meningkat (retensi Na dan H2O) sehingga mengakibatkan edema.

3. Hipertensi Terjadi karena reaksi antigen-antibodi juga yang merusak glomerulus sehingga aktivitas vasopresor meningkat dan vasospasmae/ECF (ekspansi volume cairan ekstrasel) meningkat dan mengakibatkan hipertensi.4. Proteinurea Karena pada sindrom nefrotik mekanisme penghalang/ filtrasi glomerulus yang berdasarkan ukuran molekul terganggu karena ketidak mampuan glomerulus menfiltrasi zat-zat metabolisme tubuh secara sempurna.5. Hipoalbuminemia Karena ketidak mampuan ginjal menyaring sisa metabolisme bermolekul besar (ex: protein) sehingga terjadi proteinuria yang akan menyebabkan terjadinya hipoalbumenia.2.5 DIAGNOSIS ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang ditandai dengan gejala:

1. Proteinuria (> 40 mg/m2 LPB/jam atau 50 mg/kg/hari).

2. Hipoalbminemia.

3. Edema.

4. Dapat disertai hiperkolesterolemia > 200 mg/Dl

2.6 PEMERIKSAAN PENUNJANG ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan antara lain:

Urinalisis, biakan urin hanya dilakukan bila didpatkan gejala klinis yang mengarah kepada infeksi saluran kemih.

Protein urin kwantitatif, dapat menggunakan urin 24 jam atau rasio protein/ kreatinin pada urin pertama pagi hari.

Pemeriksaan darah

Darah tepi lengkap (hemoglobin, leukosit hitung, jenis leukosit, trombosit, hematokrit, LED).

Albumin dan kolesterol serum.

Ureum, kreatinin klirens.

Kadar komplemen C3, bila dicurigai SLE pemeriksaan ditambah dengan komplemen C4, ANA (anti nuklear antibody), dan anti ds-DNA2.7 PENATALAKSANAAN ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )a. Penatalaksanaan UmumAnak dengan manifestasi klinis Sindrom Nefrotik pertama kali, sebaiknya dirawat di Rumah Sakit dengan tujuan untuk mempercepat pemeriksaan dan evaluasi pengaturan diit, penanggulangan edema, memulai pengobatan steroid, dan evaluasi orang tua.

Sebelum pengobatan steroid dimulai, dilakukan pemeriksaan sebagai berikut:

Pengukuran berat badan dan tinggi badan.

Pengukuran tekanan darah.

Pemeriksaan fisis untuk mencari tanda atau gejala penyakit sisemik, seperti SLE, purpura Henoch Schonlein.

Mencari fokus infeksi di gigi, telinga ataupun cacingan. Setiap infeksi perlu dieradikasi lebih dahulu sebelum terapi steroid dimulai.

Melakukan uji mantoux. Bila hasilnya positif diberikan profilaksis INH selama 6 bulan bersama steroid, dan bila ditemukan tuberkulosis diberikan obat anti tuberkulosis.

Perawatan di rumah sakit pada Sindrom Nefrotik relaps hanya dilakukan bila terdapat edema anasarka yang berat atau disertai komplikasi muntah, infeksi berat, gagal ginjal atau syok. Tirah baring tidak perlu dipaksakan dan aktivitas fisik disesuaikan dengan kemampuan pasien.Bila edema tidak berat, anak boleh sekolah.

b. Diitetik

Pemberian diit tinggi protein dianggap merupakan kontraindikasi karena akan menambah beban glomerulus untuk mengeluarkan sisa metabolisme protein protein (hiperfiltrasi) dan menyebabkan sklerosis glomerulus. Bila diberi diit rendah akan terjadi malnutrisi energi protein (MEP) dan menyebabkan hambatan pertumbuhan anak. Jadi cukup diberikan diit protein normal sesuai dengan RDA (recommended daily allowances) yaitu 1,5-2 g/kg bb/hari. Diit rendah garam (1-2 g/ hari) hanya diperlukan selama anak menderita edema.c. Diuretik

Restriksi cairan dianjurkan selama ada edema berat. Biasanya diberikan loop diuretik seperti furosemida 1-3 mg/kgBB/ hari bila perlu dikombinasikan dengan spironolakton 2-4 mg/kgBB/hari. Sebelum pemberian diuretik, perlu disingkirkan kemungkinan hipovolemia.Pada pemakaian diuretik lebih dari 1-2 minggu perlu dilakukan pemantauan elektrolit kalium dan natrium darah.

Bila pemberian diuretik tidak berhasil, biasanya terjadi hipovolumia, atau hipoalbuminemia berat, dapat diberikan infus albumin 20-25% dengan dosis 1g/kgBB selama 24 jam untuk menarik cairan dari jaringan interstisial dan diakhiri dengan pemberian furosemida intravena 1-2 mg/kgBB. Bila diperlukan , suspensi albumin dapat diberikan selang sehari untuk memberikan kesempatan pergeseran cairan dan mencegah overload cairan. d. Imunisasi

Pasien sindrom nefrotik mendapatkan kortikosteroid > 2mg/kgBB perhari atau lebih dari 20 mg/hari, selama lebih dari 14 hari, merupaka pasien imunokompromais. Pasien sindrom nefrotik dalam keadaan ini dan dalam 6 minggu setelah obat dihentikan hanya boleh diberikan vaksin virus mati, seperti IPV( inactivated polio vaccine). Setelah penghentian prednison selama 6 minggu dapat diberikan vaksin virus hidup, seperti polio oral, campak, MMR, varisela.Semua anak dengan sindrom nefrotik sangat dianjurkan untuk mendapatkan imunisasi terhadap infeksi pneumokokus dan varisela.2.8 PENGOBATAN DENGAN KORTIKOSTEROID ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 )Pada Sindrom Nefrotik idiopatik, kortikosteroid merupakan pengoatan awal, kecuali ada kontraindikasi.Jenis steroid yang digunakan prednison atau prednisolon.a. Terapi insial

Pada anak dengan SN idiopatik tanpa kontraindikasi steroid diberikan prednison 60 mg/ m3 LPB/hari atau 2 mg /kgBB (maks 80 mg/hari) dalam dosis terbagi. Prednison dosis penuh diberikan selama 4 minggu, bila terjadi remisi dalam 4 minggu pertama, dilanjutkan dengan 4 minggu kedua dengan dosis 40 mg/m3 LPB (2/3 dosis awal) atau 1,5 mg/kgBB/hari secara alternating (selang sehari), 1 kali sehari setelah makan pagi. Bila setelah 4 minggu setelah pengobatan steroid dosis penuh tidak terjadi remisi, pasien dinyatakan sebagai resisten steroid.b. Pengobatan Sindrom Nefrotik relaps

Pemberian prednison dosis penuh sampai remisi (maksimal 4 minggu) dilanjutkan dosis alternating selama 4 minggu.Pada pasien SN remisi yang mengalami proteinuria kembali >++ tetapi tanpa edema sebelum pemberian prednison dicari lebih dulu pemicunya, biasanya ISPA. Bila terjadi infeksi diberikan antibiotik 5-7 hari dan bila kemudian protein menghilang tidak perlu diberikan pengobatan relaps. Bila sejak awal ditemukan proteinuria ++2 disertai edema, maka diagnosis relaps dapat ditegakkan dan predison dapat diberikan.c. Pengobatan Sindrom Nefrotik relaps sering atau dependen steroid

Terdapat 4 opsi pengobatan Sindrom Nefrotik relaps sering atau dependen steroid:

1. Steroid jangka panjang

Pada anak yang telah dinyatakan relaps sering atau dependen steroid, setelah remisi dengan prednison dosis penuh, diteruskan dengan steroid dosis 1,5 mg/kgBB secara alternating. Dosis ini kemudian diturunkan perlahan/ bertahap 0,2 mg/kgBB setiap 2 minggu. Penurunan dosis tersebut dilakukan sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan relaps yaitu antara 0,1-0,5 mg/kgBB alternating, dipertahankan selama 6-12 bulan, kemudian dicoba dihentikan. Umumnya anak usia sekolah dapat bertoleransi dengan prednison 0,5 mg/kgBB, sedangkan anak usia prasekolah sampai 1 mg/kgBB secara alternating.2. Levamisol

Levamisol diberikan dengan dosis 2,5mg/kgBB dosis tunggal, selang sehari, selama 4-12 bulan.Efek samping levamisol adaah mual, muntah, hepatotoksik, dan neutropenia yang reversibel.3. Sitostatika

Obat sitostika yang paling sering digunakan pada pengobatan SN anak adalah siklofosfamid atau klorambusil.

Siklofosfamid dapat diberikan peroral degan dosis 2-3 mg/kgBB/hari dalam dosis tunggal maupun secara intravena. Efek samping siklofosfamid adalah mual,muntah, depresi sumsum tulang, alopesia.4. Siklosporin

Pada Sindrom Nefrotik idiopatik yang tidak responsif dengan pengobatan steroid atau sitostatik dianjurkan untuk pemberian siklosporin dengan dosis 4-5mg/kgBB/hari (100-150 mg/m2 LPB). Dosis tersebut dapat mempertahankan kadar siklosporin darah berkisar antara 150-250 ng/ml.

5. Mikofenolat mofetil

Pada SNSS yang tidak memberikan respon dengan levamisol atau sitostatik dapat diberikan mikofenolat mofetil. Dosis 800-1200 mg/m2 LPB atau 25-30 mg/kgBB bersamaan dengan penurunan dosis steroid selama 12-24 bulan. Efek samping adalah nyeri abdomen, diare, leukopenia.d. Pengobatan Sindrom Nefrotik dengan kontraindikasi steroid

Bila didapatkan gejala atau tanda yang merupakan kontra indikasi steroid, sepeti tekanan darah tinggi, peningkatan ureum dan atau kreatinin, infeksi berat, maka dapat diberikan sitostatik siklofosfamid oral.Siklofosfamid dapat diberikan per oral dengan dosis 2-3 mg/kgbb/hari dosis tunggal.e. Pengobatan Sindrom Nefrotik resisten steroid

Pengobatan Sindrom Nefrotik resisten steroid sampai sekarang belum memuaskan. Pada pasien SNRS sebelum dimulai pengobatan sebaiknya dilakukan biopsi ginjal untuk melihat patologi anatomi, karena gambaran patologi antomi proknosis :1. Siklofosfamid

Pemberian siklofosfamid oral pada Sindrom Nefrotik resisten steroid dilaporkan dapat menimbukan remisi. iPada Sndrom Nefrotik resisten steroid yang mengalami remisi dengan pemberian siklofosfamid, bila terjadi rileks dapat dicoba pemberian prednison lagi karena Sindrom Nefrotik yang resisten steroid dapat menjadi sensitif kembali.

2. Siklosporin

Pada Sindrom Nefrotik resisten steroid, siklofosfamid dilaporkan dapat menimbulkan remisis total sebanyak 20% pada 60 pasien dan remisi parsial pada 13%.Efek samping siklosporin adalah hipertensi, hiperkalemia, dan nefrotoksik.

3. Metil prednisolon

Dosis 30 mg/kgbb max 1000 mg diberikan selama 2-4 jam.4. Imuno supresif lain

Yang dilaporkan telah digunakan pada SNRS adalah vinkristin, takrolimus, dan miko venolat movetil.

BAB IIITINJAUAN KASUS3.1. Identitas Pasien

Nama

: LT

MR

: 079XXX

Jenis kelamin : Perempuan

Umur

: 6 tahun

Pekerjaan

: Pelajar

Alamat

: Birugo Puhun ABTB BukitTinggi

Ruangan

: Kamar Melati

Agama

: Islam3.2. Anamnesa Seorang pasien anak perempuan berumur 6 tahun datang ke Rumah Sakit Stroke Nasional Bukitinggi pada tanggal 13 april 2015, dengan keluhan wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki sejak 2 hari yang lalu sebelum masuk rumah sakit yang disertai Batuk.3.2.1 Keluhan UtamaWajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki sejak 2 hari sebelum masuk rumah sakit yang disertai batuk batuk.3.2.2 Riwayat penyakit sekarang

Pasien mengeluh wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki sejak 2 hari yang lalu sebelum masuk rumah sakit yang disertai batuk.3.3.3 Riwayat Penyakit Terdahulu :

Pasien telah pernah dirawat sebelumnya di RSSN dengan diagnosa penyakit sindrom nefrotis dan ISK (infeksi saluran kemih) kurang lebih 5 bulan yang lalu.

3.2.4 Riwayat Penyakit Keluarga :

Berdasarkan hasil wawancara, keluarga pasien mengatakan bahwa tidak ada riwayat syndrome nefrotik sebelumnya.

3.3. Pemeriksaan Fisik :

Hasil pemeriksaan fisik di bangsal anak pada tanggal 13 April 2015 :

a. Pemeriksaan Umum Kondisi umum

: Sedang Tekanan darah : 100/70 mmHg Frekuensi Nadi : 90 x/menit Frekuensi Nafas : 20 x/menit

Suhu

: 36 Cb. Pemeriksaan khusus

Tingkat kesadaran : Compos mentis

GCS

: E = 4, M = 6, V = 53.4. Pemeriksaan Penunjang a. Pemeriksaan vital signTanggalTDPernapasanNadiSuhuBB

13/4/2015100/7020903620kg

14/4/201590/6020803620kg

15/4/201590/7020803520kg

16/4/201590/70208036,220kg

17/4/2015100/702710536,520kg

18/4/2015100/70259036,419kg

19/2/2015110/70208536,419kg

20/4/2015110/7024883719kg

21/4/2015130/80206936,620kg

22/4/2015130/80227636,420kg

b. Data Pemeriksaan laboratorium Tanggal14/415/416/417/418/4Normal

WBC6,67 x 103/L16,3. 1035000-10000/ Ul

RBC4,66 x 106/L4,13.1064,5- 5,5. 106/ Ul

HgB12,9 g/dL11,3 g/dL13-16 g/dL

HCT36,9 %36,1%40-48%

MCV79,2 fL87,4 fL82-92 fL

MCH27.2 pg27,4 pg27-31 pg

MCHC35,0 g/dL31,3 g/dL32-36 g/dl

Plt392 10^3/uL150 450 10^3/Ul

Natrium138 mmol/L88 mmol/L136-145 mmol/L

Kalium4,3 mmol/LMmol/L3,5-5,1 mmol/L

Klorida111 mmol/L97-111 mmol/L

Protein total3,7 g/dL3,7g/dL3,2g/dL6,1 g/dL6-8 g/dL

Albumin 2,3 g/dL1,5 g/dL2,6 g/dL3,1 g/dL4-5,2 g/dL

Globulin 1,4 g/dL2,2 g/dL0,6 g/dL3,0 g/dL1,3-2,7 g/dl

Ureum14 mg/dL20-40 mg/dL

Kreatinin0,4mg/dL0,5-1,5 mg/dL

Colesterol total299mg/dL150-250 /Dl

c. Data Pemeriksaan Laboratorium urinalisNoPemeriksaanTanggal

14/415/416/417/418/419/420/421/4

1.Urinalisa

Eritrosit5-70-1

Leukosit12-142-3

Epitel+++

Protein+++++

pH6,06,0

Bakteri+-

Silinder Granuler2-3

Silinder leukosit1-2

Kristal amorf+

Kristal Ca oxalate0-1+ (4-5)

BJ1.0151.020

Ket :

Protein : + (30 mg/dl)

++ (100 mg/dl)

+++ (300 mg/dl)

++++ (1000mg/dl)3.5. Diagnosa Kerja

Sindrom Nefrotik dan ISK(Infeksi Saluran Kemih)3.6.Terapi / TindakanTerapi yang diberikan dibangsal anak : Diet Nefritis 1500 kkal

Vit B.Com 2 x 1 Ca laktat 2 x 300 Cefixim 2 x 100 Kontrol urin 2x/minggu Kontrol ginjal 1x/minggu BAB IVFOLLOW UP4.1 Follow Up

a. Hari pertama rawatan ( 13 April 2015)

S : Pasien mengeluh wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki sejak 2 hari yang lalu sebelum masuk rumah sakit dan batuk .

O : Kesadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 100/70 mmHg, pernafasan 20 x/menit, suhu 36C, nadi 90 x/ menit, urine protein +3, kreatinin 6-7/LBP, berat badan 20 kgA : Sindrom nefrotik dan ISK(Infeksi Saluran Kemih)P : Diet Nefritis 1500 kkal, Vit B.Com 2 x 1, Ca laktat 2 x 300, Cefixim 2 x 100 , Kontrol urin 2x/minggu, Kontrol ginjal 1x/minggu.b. Hari Kedua Rawatan (14 April 2015)

S : Wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki serta batuk.

O : Kesdaaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 90/60 mmHg, pernafasan 20x/menit, nadi 80x/menit, edema, BB 20 kg, suhu 36, WBC 6,67 x 103/L, RBC 4,66 x 106/L, HgB 12,9 g/dL, HCT 36,9%, MCV 79,2 Fl, MCH 27,2 pg, MCHC 35,0 g/dL, Albumin 1,1 Globulin 3,7, kolesterol total 299 mg/dLP : Terapi tetap dilanjutkan, tetapi ditambahkan dengan obat prednisone 3 x 12 mg.c. Hari Ke Tiga Rawatan (15 April 2015)

S : Wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki serta batuk .O : Kesadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 90/70 mmHg, BB 20 kg,pernafasan 20x/menit, nadi 80x/menit, suhu 36C, edema sudah mulai berkurangP : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-2.

d. Hari Ke Empat Rawatan (16 April 2015)

S : Wajah dan kelopak mata sembab diikuti oleh tangan dan kaki serta batuk.

O : Kesadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 90/70 mmHg, BB 20 kg, pernafasan 20x/menit, nadi 80x/menit, suhu 36C, kondisi umum : sedang.

P : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-3e. Hari Ke Lima Rawatan (17 April 2015)

S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain.O : Kasadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 100/70 mmHg, pernafasan 27x/menit, nadi 105x/menit, BB 20 kg, suhu 36,5C, edema berkurang.

P : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-4.f. Hari Ke Enam Rawatan (18 April 2015)

S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain.O : Kesadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 100/70 mmHg,pernafasan 25x/menit, nadi 90x/menit, BB 19 kg, suhu 36CP : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-5.g. Hari ke tujuh rawatan ( 19 Maret 2015)

S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain

O : Kesadaran : CM, GCS : 15, tekanan darah 110/70 mmHg, pernafasan 20x/menit, nadi 85x/menit, BB 19 kg, suhu 36C.

P : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-6.h. Hari ke delapan rawatan (20 April 2015)

S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain.O : Kesadaran : GCS : 15, tekanan darah 110/70 mmHg, pernafasan 24x/menit, nadi 88x/menit, BB 19 kg, suhu 36,5C, protein urin (+3), kondisi umum : sedangP : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-7.i. Hari kesembilan rawatan (21 April 2015)

S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain.

O : Kesadaran : GCS : 15, tekanan darah 130/80 mmHg, pernafasan 20x/menit, nadi 69x/menit, BB 20 kg, suhu 36,6C, kondisi umum : sedangP : Terapi tetap dilanjutkan seperti hari ke-8j. Hari kesepuluh rawatan (22 April 2015)S : Pasien sudah mulai membaik secara fisik dimana pasien sudah bisa berjalan, bermain, urin normal pasien dibolehkan pulang.O : Kesadaran : GCS : 15, tekanan darah 100/70 mmHg, pernafasan 22x/menit, nadi 76x/menit, BB 19 kg, suhu 36,4C, urin normalP : Obat yang diberikan ketika pulang :

Vit. Bcom 2x1 Cefixim 100 mg 2x1 Prednison 12 mg 3x1

4.2 Follow up dan pemakaian obat bersama

a. Follow up

NOTANGGALPEMERIKSAANTINDAKAN

113/4/2015 Tekanan darah 100/70 mmHg Nadi 90x/menit Pernafasan 20x/menit Berat badan 20 kg Suhu 36C Protein urin +3

Kreatinin 6-7 Diet Nefritis 1500 Kkal

Vit BCom 2x1 Cefixim 2x100

Kontrol Urin 2x/minggu

Kontrol Ginjal 1x/minggu

214/4/2015 Tekanan darah 90/60 mmHg Pernafasan 20x/menit Nadi 80x/menit Berat badan 20 kg Edema (+)

WBC 6,67 x 103/L RBC 4,66 x 106/L HgB 12,9 g/dL HCT 36,9 % MCV 79,2 fL MCH 27,2 pg MCHC 35,0 g/dL Albumin 1,1 g/dL Globulin 3,7 g/dL Kolesterol total 299 mg/dL urinaliseritrosit (5-7)leukosit (12-14)

efitel(+)

protein(++)

pH (6,0)

bakteri(+) Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300 Prednison 3x12 mg

315/4/2015 Tekanan darah 90/70 mmHg Pernafasan 20x/menit Nadi 80x/menit Suhu 35C Berat badan 20 kg Edema berkurang

Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

416/4/2015 Tekanan darah 90/70 mmHg Pernafasan 20x/menit Nadi 80x/menit Suhu 36,2C Berat badan 20 kg Kondisi Umum = Sedang

Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

517/4/2015 Tekanan darah 100/70 mmHg Pernafasan 27x/menit Nadi 105x/menit Suhu 36,5C Berat badan 20 kg Edema berkurang Kondisi Umum = Sedang

Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

618/4/2015 Tekanan darah 100/70 mmHg Pernafasan 25x/menit Nadi 90x/menit Suhu 36,4C Berat badan 19 kg Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

719/4/2015 Tekanan darah 110/70 mmHg Pernafasan 20x/menit Nadi 85xmenit Suhu 36,4C Berat badan 19 kg Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

820/4/2015 Tekanan darah 110/70 mmHg Pernafsan 2x/menit Nadi 88x/menit Suhu 37C Berat badan 19 kg Protein urin (+3)

Kondisi Umum = Sedang

Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

9

21/4/2015 Tekanan darah130/80 mmHg Pernafasan 20x/menit Nadi 69x/menit Suhu 36,6C Kondisi Umum = Sedang

Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

Cal Laktat 2x300

-Prednison 3x12 mg

1022/4/2015 Tekanan darah 130/80 mmHg Pernafasan 22x/menit Nadi 69x/menit Suhu 36,4C Urin normal Vit BCom 2x1

Cefixim 2x100

-Prednison 3x12 mg

Pemberian Obat BersamaNAMA OBATATURAN13/414/415/416/417/418/4

DAN DOSISPAKAIPSMPSMPSMPSMPSMPSM

Vit. B.com2X1

Cal Laktat 300 mg1X1

Cefixim 100 mg2X1

Prednison 12 mg3X1

Nama Obat Aturan

Pakai Cara

Pakai19/420/421/422/4

PSMPSMPSMPSM

Vit B.Com2x1Peroral

Ca laktat 300 mg1x1Peroral

Cefixim 100 mg2x1Peroral

Prednison 12 mg3x1Peroral

4.3 Monitoring dan EvaluasiTerapi Obat

No.Nama ObatGolonganGuna

1. Vit. BcomSuplemen tulangUntuk meminimalkan efek samping kortikosteroid

2. CalacVitaminUntuk meminimalkan efek samping kortikosteroid

3. CefiximAntibiotikUntuk terapi ISK (infeksi saluran kemih)

4. PrednisoneKortikosteroidTerapi pilihan utama untuk syndrom nefrotik

BAB V

PEMBAHASANSeorang pasien perempuan berinisial L Berusia 6 tahun dibawa ke rumah sakit ,dirawat di bangsal anak dengan keluhan utama wajah dan kelopak mata sembab sejak 2 hari yang lalu, kemudian diikuti edema pada tangan dan kaki. Riwayat penyakit sekarang yang dialami pasien berupa sembab seluruh badan sejak 2 hari yang lalu, mula-mula di perut menyebar di muka dan di kaki, demam hilang timbul dan tidak tinggi. Pasien pernah dirawat di RSSN dan didiagnosa sindrom nefrotik (SN) pada tanggal 29 oktober 2014 dengan keluhan seperti diatas.Sindrom nefrotik adalah penyakit dengan gejala edema, proteinuria, hipoalbuminemia, dan hiperkolesterolimia, kadang-kadang terdapat hematuria, hipertensi dan penurunan fungsi ginjal. Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang disebabkan oleh peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma yang menimbulkan proteinuria, hipoalbuminemia, hiperlipidemia dan edema ( Ikatan Dokter Anak Iindonesia, 2012 ).Pasien dirawat untuk kedua kalinya, pasien mendapatkan terapi diuretik yaitu Diet nefritis 1500 Kkal, Vit Bcom 2x1, calcium laktat 2x300 mg, cefixim 2x100 mg, Prednison 3 x 12 mg, kontrol urin 2x/miggu, kontrol ginjal 1x/minggu. Sedangkan untuk penanganan edema tidak diberikan karena pasien tidak mengalami edema berat. Pada kasus ini pasien dengan diagnosa sindrom nefrotik mendapatkan terapi prednison dengan dosis 36 mg /hari terbagi dalam 3 dosis pada pagi, siang dan malam hari masing-masing 12 mg. Pada tabel pemberian obat bersama terlihat bahwa pemberian obat prednison dimulai pada hari ke 1 ( tanggal 13/4 ) sampai terakhir pasien pulang ( tanggal 22/4 ). Hal ini sejalan dengan anjuran ISKDC (International Study for Kidney Diseases in Children) bahwa terapi inisial pada anak dengan sindrom nefrotik tanpa kontraindikasi steroid diberikan prednison 60 mg/m2LPB/ hari atau 2 mg/kgbb/hari ( maksimal 80 mg/hari) dalam dosis terbagi, untuk menginduksi remisi. Prednison dosis penuh inisial diberikan selama 4 minggu. Bila terjadi remisi dalam 4 minggu pertama, dilanjutkan dengan 4 minggu kedua dengan dosis 40 mg/m2LPB/ hari atau 1,5 mg/kgbb/hari, secara alternating selang sehari, 1 kali sehari setelah makan pagi. Dosis diturunkan perlahan / bertahap 0,2 mg/kgbb setiap dua minggu. ( Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012 ). Penurunan dosis secara bertahap pada pemakaian prednison jangka panjang di sebut juga dengan tapering down/off. Proses Tapering down hendaklah di lakukan secara benar. Karena bila tidak akan menimbulkanwithdrawal symtomsseperti nyeri sendi,nyeri otot, kelelahan, sakit kepala, demam, penurunan tekanan darah, mual dan muntah. Penghentian secara tiba-tiba dari pemakaian obat dalam waktu yang lama dapat menyebabkan beberapa gejala yang mengarah pada kenyataan bahwa produksi steroid dari tubuh telah terhenti.

Efek samping yang dapat ditimbulkan oleh penggunaan prednison adalah gangguan gastrointestinal, mual, penurunan berat badan dan osteoporosis, sedangkan efek samping diatas tidak dialami pasien. Pengobatan dengan kasus sindrom nefrotik ini biasanya dilakukan selama 8 minggu (2 bulan), jika obat golongan kortikosteroid ini digunakan dalam jangka panjang akan menyebabkan terjadinya osteoporosis karena obat golongan kortikosteriod dapat menyebabkan metabolit vitamin D keluar melalui urine sehingga tubuh kekurangan vitamin D. Oleh karena itu pada pasien sindrom nefrotik yang mendapat terapi steroid jangka lama ( lebih dari 3 bulan) dianjurkan pemberian suplemen kalsium 250-500 mg/hari (Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012), dimana Vitamin D berfungsi untuk proses pembentukan tulang dengan bantuan kalsium. Oleh karena itu pada pasien sindrom nefrotik dianjurkan memberikan suplemen kalsium seperti Calc dan B.complek Pada kasus ini terlihat bahwa pasien mengalami demam hilang timbul dan tidak tinggi, pasien kelihatan sehat karena pasien dapat berjalan dan bermain, sehingga penggunaan obat penurun panas atau parasetamol tidak digunakkan. Pada pemeriksaan laboratorium menunjukan kadar protein tinggi dalam urine ( proteinuria ) disebabkan kemampuan filtrasi glomerulus tidak berfungi secara normal sehingga senyawa yang memiliki bobot molekul besar ikut masuk( contohnya protein).Berdasarkan data pemeriksaan laboratorium pada urin menunjukkan adanya bakteri yang mengakibatkan terjadinya ISK (Infeksi Saluran Kemih) sehingga pasien diberikan Cefixim. Pemberian Cefixim menurut Ikatan Dokter Anak Indonesia 2012 efektif untuk infeksi pada kasus sindrom nefrotik karena antibiotik pilihan utama yang diberikan pada kasus sindrom nefrotik yaitu sefalosporin generasi ketiga yaitu sefotaksim, atau sefriakson, sefiksim selama 10-14 hari .Hasil pemeriksaan laboratorium darah pada pasien ini menunjukkan kadar kolesterol total adalah 299 dan hipoalbuminemia hal ini disebabkan karena filtrasi glomerulus tidak berfungsi secara normal sehingga molekul yang bobot molekul besar ikut masuk ke tubulus (contohnya albumin) yang menyebabkan albumin keluar melalui urin, karena terjadinya hipoalbuminemia sehingga organ hati akan menghasilkan albumin dalam jumlah berlebih dan juga menghasilkan lipoprotein sehingga terjadi peningkatan kadar kolesterol, namun pada pasien ini tidak diberikan terapi untuk menurunkan kadar kolesterol. Hal ini dikarenakan terapi prednison pada anak penderita sindrom nefrotik akan mengalami penurunan kadar kolesterol total darah, sesuai dengan penelitian yang menunjukkan bahwa rata-rata kadar kolesterol darah anak penderita sindrom nefrotik sensitif steroid akan mengalami penurunan setelah diberikan terapi prednison dosis penuh. Hal tersebut berlaku untuk sindrom nefrotik serangan pertama dan relaps pertama, tetapi tidak untuk sindrom nefrotik relaps sering (Gunawan, 2011).BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN5.1 KESIMPULAN

Pada kasus sindrom nefrotik yang dialami pasien LT tidak terdapat malasah pengobatan yang diterima oleh pasien.5.2 SARANUntuk pengobatan rawat jalan setelah pasien pulang ( tidak dirawat ), pemberian obat prednison tetap dilanjutkan dengan mengurangi dosis setelah pada 4 minggu pertama pemakaian prednison dengan penurunan dosis sebanyak 1,5 mg/kgbb/hari (kurang lebih 20%) selama 4 minggu dari dosis awal, secara alternating ( selang sehari ), satu kali sehari setelah makan pagi. Pemakaian kortikosteroid jangka panjang atau lebih dari 4 minggu pada dosis penuh perlu dilakukan proses tapering down dan off. Tapering dilakukan selama secara bertahap dengan penurunan Jadi dengan kata lain harus pelan-pelan untuk mencegah withdrawal symtoms dan bertahap proses penurunannya agar kelenjar penghasil hormon kortison tersebut dapat bekerja secara normal kembali.DAFTAR PUSTAKA.Depkes RI, 2009. Pelayanan Informasi Obat, Jakarta.Gunawan A, muryawan H, 2011, Kadar kolesterol darah anak penderita sindrom nefrotik sensitif steroid sebelum dan sesudah terapi prednison dosis penuh, Semarang : Fakultas kedokteran Universitas Diponegoro. Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2012. Konsensus tata laksana sindrom nefrotik Idiopatik pada anak. Jakarta : Unit Kerja Koordinasi Nefrologi Ikatan dokter anak IndonesiaRachmad Dedi. Jurnal Aspek Genetik Sindrom Nefrotik Resisten Steroid. Bandung : Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran. 2010 : Vol. 42 No 1

Partini Pudjiastuti T, dkk. Jurnal Sindrom Nefrotik Sekunder pada Anak DenganLimfoma Hodkin. Jakarta : Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2006 : Vol. 8 No 1

www.Madscape.comLAMPIRANLampiran 1.Table Analisa DRP NOJENIS PERMASALAHANANALISA MASALAHPERMASALAHAN YANG TERKAIT DENGAN OBAT

1Korelasi antara terapi obat-dengan penyakit

1. Adakah obat tanpa indikasi medis?Tidak ada permasalahan

2. Adakah pengobatan yang tidak dikenal?Tidak ada permasalahan

3. Adakah kondisi klinis yang tidak diterapi? dan apakah kondisi tersebut membutuhkan terapi obat?Tidak ada permasalahan.

2Pemilihan obat yang sesuai1. Bagaimana pemilihan obat? Apakah sudah efektif dan merupakan obat terpilih pada kasus ini?Tidak ada permasalahan

2. Apakah pemilihan obat tersebut relatif aman?Tidak ada permasalahan

3. Apakah terapi obat dapat ditoleransi oleh pasien?

Tidak ada permasalahan

3Regimen dosis 1. Apakah dosis, frekwensi dan cara pemberian sudah mempertimbangkan efektifitas keamanan dan kenyamanan serta sesuai dengan kondisi pasien?Tidak ada permasalahan

2. Apakah jadwal pemberian dosis bisa memaksimalkan efek terapi, kepatuhan, meminimaIkan efek samping, interaksi obat, dan regimen yang komplek?Tidak ada permasalahan

3. Apakah lama terapi sesuai dengan indikasi ?Tidak ada permasalahan

4Duplikasi terapi1. Apakah ada duplikasi terapi?Tidak ada permasalahan

5Alergi obat atau intoleran

1. Apakah pasien alergi atau intoleran terhadap salah satu obat (atau bahan kimia yang berhubungan dengan pengobatanya)?Tidak ada permasalahan

2. Apakah pasien telah tahu yang harus dilakukan jika terjadi alergi serius?Tidak ada permasalahan

6Efek merugikan obat

1. Apakah ada gejala/ permasalahan medis yang diinduksi obat?Ada permasalahan

Komentar : prednison dapat menyebabkan osteoporosis sehingga diberikan calac.

7Interaksi dan Kontra Indikasi

1. Apakah ada interaksi obat dengan obat? Apakah signifikan secara kilnik?Tidak ada Permasalahan

2. Apakah ada interaksi obat dengan makanan? Apakah bermakna secara klinis?Tidak ada Permasalahan

3. Apakah ada interaksi obat dengan data laboratorium? Apakah bermakna secara klinis?Tidak ada permasalahan

4. Apakah ada pemberian obat yang kontra indikasi dengan keadaan pasien?Tidak ada permasalahan

Lampiran 2. Profil Obata. Calcium acetate tabletIndikasi : Digunakan sebagai terapi dan pencegahan defisiensi kalsium. Kondisi yang berisiko mengakibatkan defisiensi kalsium, termasuk : kehamilan, laktasi, masa pertumbuhan (usia anak-anak) - karena peningkatan kebutuhan kalsium; lanjut usia - karena gangguan absorpsi; beberapa kondisi medis (seperti: hipotiroidisme, diare kronis, gagal ginjal) dan obat (seperti: diuretikDosis : Defisiensi ringan : per oral, 10-50 mmol (400 mg - 2 g) kalsium per hari; dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing individuEfek samping : Gangguan saluran cerna (iritasi, konstipasi). Hiperkalsemia dapat terjadiKontra indikasi : Kondisi yang terkait dengan hiperkalsemia dan hiperkalsiuria; fibrilasi ventrikulerMekanisme kerja : Kalsium merupakan mineral yang penting untuk memelihara fungsi integritas sistem saraf dan otot, menjaga abnormalitas kontraktilitas jantung dan koagulasi darahFarmakologi : ADME. Absorpsi : sekitar sepertiga dari kalsium yang diberikan per oral akan di absorpsi di usus halus. Absorpsi kalsium meningkat dengan adanya makanan. Distribusi : segera terdistribusi ke dalam jaringan skeletal. Konsentrasi serum kalsium yang normal adalah 9 - 10,4 mg/dL (4,5 - 5,2 mEq/L). Kalsium dapat melewati plasenta, dan juga terdistribusi dalam air susu ibu. Ekskresi : terutama di ekskresikan ke dalam feses

Interaksi obat : Calac dan Prednison : Prednison menurunkan tingkat calc dengan meningkatkan eliminasib. Prednison tablet

Indikasi : Nefrotik syndrom 2 mg/kg/hari PO ; tidak melebihi 80 mg /hariDosis : Dosis awal sangat bervariasi, dapat antara 5 80 mg per hari, bergantung pada jenis dan tingkat keparahan penyakit serta respon pasien terhadap terapi. Tetapi umumnya dosis awal diberikan berkisar antara 20 80 mg per hari.

Untuk anak-anak 1 mg/kg berat badan, maksimal 50 mg per hari. Dosis harus dipertahankan atau disesuaikan, sesuai dengan respon yang diberikan. Jika setelah beberapa waktu tertentu hasil yang diharapkan tidak tercapai, maka terapi harus dihentikan dan diganti dengan terapi lain yang sesuaiEfek samping : osteoporosis, lemah otot

Kontra indikasi : Infeksi jamur sistemik dan hipersensitivitas terhadap prednison atau komponen-komponen obat lainnya

Mekanisme kerja : Glucocorticosteroid, memunculkan aktivitas ringan mineralokortikoid dan efek anti-inflamasi moderat, kontrol atau mencegah peradangan dengan mengendalikan laju sintesis protein, menekan migrasi leukosit polimorfonuklear (PMN) dan fibroblast, membalikkan permeabilitas Capilary, dan menstabilkan lisosom pada tingkat sel; dalam dosis fisiologis, kortikosteroid diberikan untuk menggantikan hormon endogen kekurangan; dalam dosis yang lebih besar, mereka mengurangi peradanganFarmakologi : Efek utamanya sebagai glukokortikoid. Glukokortikoid alami (hidrokortison dan kortison), umumnya digunakan dalam terapi pengganti (replacement therapy) dalam kondisi defisiensi adrenokortikal.Pemberian prednison per oral diabsorpsi dengan baik. Prednison dimetabolisme di dalam hati menjadi prednisolon, hormon kortikosteroid yang aktif

c. Cefixim tabletDosis : Dosis disesuaikan dengan umur, berat badan dan kondisi pasien. Dewasa dan anak BB 30 kg : 50 100 mg, 2 kali sehari. Pada infeksi yang berat atau dapat berinteraksi, dosis dapat ditingkatkan menjadi 200 mg, 2 kali sehari. Cefixime suspensi 100 mg : dosis anak adalah 1,5 3 mg/kg BB, 2 kali sehari. Untuk infeksi yang berat atau dapat berinteraksi, dosis dapat ditingkatkan menjadi 6 mg, 2 kali sehari.Kontra Indikasi :Penderita dengan riwayat shock atau hipersensitif akibat beberapa bahan dari sediaan ini.Efek Samping :Shock, Hipersensitivitas,Hepatik (Jarang terjadi peningkatan GOT, GPT atau alkaline phosphatase), Renal, Saluran Cerna (Kadang-kadang terjadi kolitis seperti kolitis pseudomembranosa, yang ditunjukkan dengan adanya darah di dalam tinja), Nyeri lambung atau diare, Pernafasan (Kadang-kadang terjadi pneumonia interstitial atau sindroma PIE).Mekanisme Kerja :Menghambat sintesis dinding sel. Cefixime memiliki afinitas tinggi terhadap penicillin-binding-protein (PBP) 1 (1a, 1b, dan 1c) dan 3, dengan tempat aktivitas yang bervariasi tergantung jenis organismenya.d. B.komplekkomposisi : Vitamin B1(thiamine), Vitamin B2(riboflavin), Vitamin B3 (niacin), Vitamin B5(pantothenic acid/asam pantotenat) , Vitamin B6(pyridoxamine) , Vitamin B9(folic acid/asam folat) , vitamin B12(cyanocob), vitamin B7(biotin) biotin, Kolin dan inositol.Indikasi : Untuk mencegah dan mengobati kekurangan vitamin B.comEfek Samping : Tidak terlalu banyak dan jarang diamati jika suplemen yang diambil dalam jumlah yang ditentukan. Efek samping umum (jika ada) dari overdosis vitamin B kompleks meliputi : tinja berwarna hitam, sakit perut, sembelit, mual muntah, pusing, perubahan warna urin, sering buang air kecil, diare, kemerahan pada kulit, gatal-gatal.4