UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

JOURNAL READINGSIMVASTATIN IN THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

Diajukan Untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan KlinikDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Diajukan kepada :Pembimbing: dr. Bartholomeus Susanto Permadi, Sp.PD.

Disusun oleh:Adi Rahmawan1320.221.155

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit DalamFAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTARUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWAPERIODE 16 Maret 23 Mei 2015LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN KLINIKDEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

Journal Reading Dengan Judul :

SIMVASTATIN IN THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

Diajukan Untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan KlinikDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun oleh :Adi Rahmawan 1320.221.155

Telah disetujui oleh Pembimbing :

Nama Pembimbing Tanda TanganTanggal

dr. B. Susanto Permadi, Sp.PD.

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala berkah dan rahmatNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan journal reading yang berjudul Simvastatin in The Acute Respiratory Distress Syndrome. Penulisan journal reading ini dibuat sebagai salah satu syarat untuk mengikuti ujian Program Studi Profesi Dokter di bagian Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Ambarawa.Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan journal reading ini terdapat banyak kekurangan, namun berkat bantuan, bimbingan, kerjasama dari berbagai pihak dan dokter konsulen, akhirnya penyusunan journal reading ini dapat terselesaikan dengan sebaik-baiknya. Untuk itu penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan kepada dr. Bartholomeus Susanto Permadi, Sp.PD. selaku pembimbing dalam penyusunan journal reading ini dalam memberikan motivasi, arahan, serta saran-saran yang sangat berharga kepada penulis selama proses penyusunan. Terima kasih pula yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung turut membantu penyusunan journal reading ini.

Ambarawa, Mei 2015

Penulis

DAFTAR ISIHalamanJUDULiLEMBAR PENGESAHANiiKATA PENGANTAR..iiiDAFTAR ISIivTERJEMAHAN JOURNAL1JOURNAL13

iv

Simvastatin pada Sindrom Distres Akut Saluran PernapasanDaniel F. McAuley, M.D., John G. Laffey, M.D., Cecilia M. OKane, Ph.D.,Gavin D. Perkins, M.D., Brian Mullan, M.B., T. John Trinder, M.D.,Paul Johnston, M.B., Philip A. Hopkins, Ph.D., Andrew J. Johnston, M.D.,Cliona McDowell, M.Sc., Christine McNally, B.A., and the HARP-2 Investigators,for the Irish Critical Care Trials Group

AbstrakLatar BelakangStudi pada hewan dan in vitro dan fase 2 studi pada manusia menunjukkan bahwa statin mungkin bermanfaat dalam pengobatan dari sindrom distress akut saluran pernapasan (ARDS). Penelitian ini menguji hipotesis bahwa pengobatan dengan simvastatin akan meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ARDS.

MetodeDalam multicenter ini, uji klinis double-blind, kami lakukan secara acak (dalam rasio 1:1) pasien dengan onset ARDS termasuk sebelumnya 48 jam menerima simvastatin enteral pada dosis 80 mg atau plasebo sekali sehari selama maksimal 28 hari. Hasil utama adalah jumlah hari bebas ventilator sampai hari 28. Hasil sekunder termasuk jumlah hari bebas dari kegagalan organ paru, ternyata sampai hari 28, mortalitas pada 28 hari, dan keamanan.

HasilPenelitian itu melibatkan 540 pasien, dengan 259 pasien diberikan simvastatin dan 281 pasien dengan plasebo. Kelompok-kelompoknya sudah dicocokan sehubungan dengan demografis dan dasar variabel fisiologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara studi kelompok dalam jumlah rata-rata ( SD) angka hari bebas ventilator (12,6 9,9 dengan simvastatin dan 11,5 10,4 dengan plasebo, P = 0,21) atau angka hari bebas dari kegagalan organ non paru (19,4 11,1 dan 17,8 11,7, masing-masing; P = 0,11) atau angka kematian di 28 hari (22,0 % dan 26,8 %, masing-masing; P = 0,23). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam kejadian efek samping yang serius yang berhubungan dengan studi obat.

KesimpulanTerapi simvastatin, meskipun aman dan berhubungan dengan efek samping yang minimal, namun tidak meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ARDS.

Sindrom distress akut saluran pernapasan adalah penyakit yang umum sering terjadi, sindrom yang menggancurkan klinis ditandai dengan kegagalan pernapasan yang membutuhkan ventilasi mekanik dan kegagalan banyak organ. Pada ARDS terdapat proses inflamasi yang tidak terkontrol yang mengakibatkan kerusakan alveolar dengan eksudasi pengeluaran cairan edema paru yang kaya akan protein pada ruang alveolar yang menyebabkan gagal nafas.1 Penghambatan 3-hydroxy-3methylglutaryl koenzim A (HMG - CoA) reduktase dengan statin telah ditunjukkan untuk memodifikasi sejumlah mekanisme yang mendasari keterlibatan dalam pengembangan dari ARDS.2 Statin mengurangi peradangan dan bukti histologis cedera paru-paru pada model mencit dengan ARDS.3 Simvastatin mengurangi respon inflamasi paru dan sistemik pada model manusia dengan ARDS yang disebabkan oleh inhalasi lipopolisakarida.4 Selain itu, dalam satu pusat kecil, studi acak, kontrol plasebo yang melibatkan pasien dengan cedera paru akut, simvastatin memperbaiki disfungsi organ non paru dan aman.5 Kedua studi itu tidak dirancang atau dibuat untuk menunjukkan efek simvastatin pada hasil klinis. Tujuan dari uji coba ini adalah untuk menguji hipotesis pengobatan dengan simvastatin yang enteral dengan dosis 80 mg sehari dapat meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ARDS, terlepas dari penyebabnya.

MetodePasienPasien yang memenuhi syarat jika mereka diintubasi dan dipasang ventilasi mekanik dalam waktu 48 jam setelah onset ARDS seperti yang didefinisikan oleh rasio tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) ke fraksi oksigen inspirasi (FiO2) dari 300 mm Hg atau kurang, jika infiltrat paru bilateral konsisten dengan edema paru yang muncul pada radiografi dada, dan jika tidak ada bukti dari hipertensi atrium kiri.7 Kriteria eksklusi tercantum pada Gambar 1, dan daftar lengkap disediakan dalam protokol penelitian. Protokol penelitian diubah untuk memungkinkan pendaftaran pasien yang menerima makrolida 9 bulan kedalam studi dan meningkatkan kriteria kelayakan mengenai tingkat SGPT atau AST dari lebih dari 5 kali batas atas dari kisaran normal sampai 8 kali batas atas dari kisaran normal dalam waktu 15 bulan studi.

Penelitian PengobatanPengacakan dilakukan dengan otomatis, terpusat, layanan pengacakan 24 jam. Pasien secara acak dimasukan untuk penelitian kelompok dalam rasio 1: 1 dengan menggunakan permutasi blok dan stratifikasi menurut situs penelitian dan kebutuhan vasopressor.Pasien menerima simvastatin sekali sehari (pada dosis 80 mg) atau tablet plasebo enteral sampai 28 hari. Dosis pertama penelitian, obat diberikan sesegera mungkin, idealnya dalam waktu 4 jam setelah pengacakan, dan selanjutnya dosis diberikan setiap pagi mulai hari sesuai kalender. Penelitian pengobatan dilanjutkan sampai hari 28, debit dari kritis perawatan, kematian, penghentian perawatan medis aktif, pengembangan kondisi klinis yang memerlukan perawatan segera dengan statin, atau penarikan pasien dari penelitian. Penelitian pengobatan dihentikan pada alasan keselamatan jika dokter menentukan bahwa hal tersebut diperlukan, jika tingkat creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas dari kisaran normal, atau jika tingkat alanin aminotransferase atau AST lebih dari 8 kali batas atas dari kisaran normal.

Pengumpulan Data dan ProsedurPada saat pendaftaran, karakteristik demografi masing-masing pasien, ventilasi dan fisiologis variabel, dan Fisiologi akut dan Evaluasi II Kesehatan kronis (APACHE II) skor pada saat masuk dicatat. Penyebab ARDS diidentifikasi oleh dokter yang merawat. Untuk setiap hari di ICU, ventilasi dan fisiologis variabel serta data mengenai dukungan organ, yang berdasarkan pada Critical Care Minimum Data Set dari Britania Raya,8 dicatat. Status penting dalam 28 hari tercatat, tetapi untuk pasien yang meninggal, penyebab kematian tidak tercatat.Partisipasi ICU didorong untuk menggunakan ventilasi volume rendah tidal pada 6 sampai 8 ml per kilogram berat badan diprediksi dan untuk menjaga tekanan dataran tinggi kurang dari 30 cm air,9 tetapi tidak ada skema khusus manajemen - ventilator. Semua keputusan pengobatan lain dibuat oleh dokter pasien.

Hasil TindakanParameter utama adalah angka hari bebas ventilator sampai hari 28, yang didefinisikan sebagai jumlah hari dari waktu memulai bernapas tanpa bantuan sampai hari 28 setelah pengacakan.6 Definisi rinci dari angka hari bebas ventilator disediakan dalam protokol penelitian. Hasil sekunder termasuk perubahan dalam Indeks oksigenasi dan Penilaian Kegagalan Organ Sequential (SOFA) score10 sampai hari 28, yang jumlah hari bebas dari kegagalan organ non paru sampai hari 28, kematian dari setiap penyebab dalam 28 hari setelah pengacakan, kematian sebelum dikeluarkan dari perawatan kritis atau rumah sakit, dan keamanan. Skor pada kisaran SOFA 0-24, dengan skor tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah. Skor dihitung dari jumlah enam individu skor organ (masing-masing pada skala dari 0 sampai 4), untuk pernapasan, jantung, hati, koagulasi, ginjal, dan sistem saraf. Skor individu organ kurang dari 2 digunakan untuk menunjukkan tidak adanya disfungsi organ secara klinis yang signifikan.Tambahan hasil sekunder tercantum dalam protokol penelitian. Tingkat plasma C reaktif Protein diukur melalui suatu immunoturbidimetric assay (Randox Testing Services) di darah yang diperoleh pada awal dan pada hari 3 dan 7.

Analisis StatistikAsumsi ukuran sampel didasarkan pada data sebelumnya.5,9 Asumsi rata-rata diterbitkan ( SD) jumlah angka hari bebas ventilator dari 12,7 10,6, diperkirakan bahwa 524 sampel pasien akan perlu mendaftarkan diri agar penelitian memiliki kekuatan 80 %, tingkat two tailed significance pada 0,05, untuk mendeteksi perbedaan rata-rata antara kelompok 2,6 hari bebas ventilator. Atas dasar data dari Pulmonary Artery Catheters in Management of Patients in Intensive Care (PAC - Man), kami memperkirakan bahwa tingkat penarikan penelitian akan menjadi 3 %,11 dan oleh karena itu kami menghitung bahwa penelitian diperlukan sebanyak 540 pasien.Karena angka hari bebas ventilator dan angka hari bebas dari kegagalan organ paru, ternyata diketahui memiliki distribusi bimodal, data awalnya dianalisis dengan menggunakan Tes T, dengan perbedaan antara kelompok yang disajikan sebagai sarana dan interval kepercayaan 95%. Sebuah hasil analisis sekunder ini melibatkan bootstrap sebuah t -test yang juga dilakukan untuk mendukung hasil analisis primer, seperti yang dijelaskan dalam rencana analisis statistik (lihat protokol penelitian). Untuk ukuran hasil biner, risiko rasio dan terkait interval kepercayaan 95 % sudah dihitung. Data disajikan sebagai plot Kaplan - Meier. Rasio hazard dihitung dan uji log - rank chi - square digunakan untuk membandingkan ketahanan hidup dalam dua kelompok penelitian. Semua rasio hazard disajikan dengan dua sisi Interval kepercayaan 95%. Semua melaporkan nilai P dua sisi. Analisis Subkelompok prespesifikasi dilakukan untuk menentukan apakah efek pengobatan dimodifikasi dengan usia, kebutuhan vasopressor, ada atau tidak adanya sepsis, atau dasar tingkat C-reaktif protein. Kami menggunakan uji statistic interaksi untuk analisis subkelompok, dan hasil dilaporkan dengan interval kepercayaan 99 %.

HasilPesertaPasien direkrut dari 21 Desember 2010, sampai 13 Maret 2014. Dari 5.926 pasien yang dinilai untuk kelayakan, 540 (9 %) dipilih dari pengacakan. Sebanyak 8 pasien yang tidak memenuhi kriteria kelayakan mengalami kesalahan pengacakan, dengan 4 ditugaskan masing-masing untuk kelompok; pasien ini dimasukkan dalam analisis. Total dari 5 pasien dalam kelompok simvastatin dan 3 di kelompok plasebo tidak mendapat penelitian pengobatan. Satu pasien, dalam kelompok simvastatin, hilang untuk follow up. Tidak ada hasil data primer yang tersedia untuk pasien ini di kelompok simvastatin dan 2 pasien di kelompok plasebo (Gbr. 1).Karakteristik dasar dari pasien pada pengacakan adalah sama dalam dua studi kelompok, kecuali untuk perbedaan kecil tapi signifikan pada PaO2 : rasio FiO2, yang lebih rendah pada kelompok simvastatin dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel 1). Penyebab utama ARDS adalah pneumonia dan sepsis. Pada hari ke-3, volume tidal di kelompok simvastatin tidak berbeda secara signifikan dari pada kelompok plasebo; perbedaan rata-rata adalah 0,05 ml per kilogram prediksi berat badan (95 % interval kepercayaan [CI] , -0,61 untuk 0,71; P = 0,89).Pasien menerima penelitian pengobatan selama rata-rata 10,2 7,1 hari pada kelompok simvastatin dan 11,0 7,9 hari pada kelompok plasebo (P = 0,23). Sebagian alasan umum untuk penghentian penelitian obat adalah keluarnya dari perawatan kritis, kematian, dan peristiwa buruk yang dianggap berhubungan dengan penelitian pengobatan. Sebanyak 5 pasien ditugaskan untuk simvastatin dan 3 ditugaskan untuk placebo mendapat pengobatan dengan statin nontrial (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).

HasilAngka hari bebas ventilator tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok penelitian (12,6 9,9 hari dengan simvastatin dan 11,5 10,4 hari dengan plasebo; perbedaan berarti, 1,1 hari [95 % CI, -0.6 Sampai 2.8]; P = 0,21). Ada juga perbedaan yang tidak signifikan antara kelompok angka hari bebas ventilator setelah penyesuaian untuk baseline PaO2 : FiO2 ratio (rata-rata perbedaan, 1,4 hari [95 % CI ,-0.3 sampai 3.2]; P = 0,10).Perubahan dari awal sampai hari 28 di Indeks oksigenasi tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel S2 dan S3 di Lampiran), begitu pula skor SOFA (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka hari bebas dari kegagalan organ non paru atau kematian pada 28 hari. mortalitas pada ICU atau rumah sakit juga tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2). Di antara korban, durasi rata-rata dari tinggal di ICU adalah 13,9 14,4 hari pada kelompok simvastatin dan 14,4 13,3 hari pada kelompok placebo (rata-rata perbedaan, -0.5 hari [95 % CI ,-3,2 2,2]; P = 0.71); durasi rata-rata tinggal di rumah sakit adalah 37,7 64,5 hari dan 35,4 31,1 hari, masing-masing (rata-rata perbedaan, 2,3 hari [95 % CI , -8,0 12,6]; P = 0,66). Dari 28 hari pengacakan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam probabilitas pernapasan tanpa bantuan atau kemungkinan bertahan hidup (Gbr. 2).Analisis subkelompok tidak menunjukkan bahwa efek simvastatin sudah dimodifikasi oleh salah satu variabel yang diteliti. Tidak ada yang signifikan antara pengobatan dan usia (P = 0.62), persyaratan vasopressor (P = 0,17) , ada atau tidak adanya sepsis (P = 0,50), atau dasar tingkat C reaktif protein (P = 0,77) (Tabel S4 dalam Tambahan Usus Buntu).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok simvastatin dan kelompok plasebo dalam plasma tingkat C-reaktif protein pada awal, pada hari ke 3, atau pada hari ke 7 (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada juga perbedaan signifikan antar kelompok dalam perubahan tingkat C reaktif protein dari awal sampai hari ke-7 (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan)

KeselamatanSecara keseluruhan, efek samping yang berkaitan dengan penelitian pengobatan secara signifikan lebih sering terjadi pada kelompok simvastatin dibandingkan kelompok plasebo. Mayoritas dari efek samping yang berhubungan dengan peningkatan creatine kinase dan aminotransferase hati. Jumlah efek samping yang serius (selain yang dilaporkan sebagai hasil sidang, seperti kematian) adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Disana tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam proporsi pasien dengan disfungsi organ nonparu, yang diukur dengan skor SOFA kurang dari 2 untuk setiap organ (Tabel S8 dalam Tambahan Usus Buntu).

DiskusiUji klinis dengan plasebo yang melibatkan pasien dengan ARDS, simvastatin dibandingkan dengan plasebo, tidak meningkatkan hasil klinis. Simvastatin dikaitkan dengan peningkatan efek samping. Namun, tidak ada peningkatan efek samping yang serius. Penelitian Statin untuk luka paru-paru akut dari Sepsis (SAILS), yang melibatkan pasien dengan sepsis terkait ARDS, menunjukkan bahwa rosuvastatin tidak memperbaiki hasil klinis, dibandingkan dengan plasebo, dan dikaitkan dengan lebih sedikit hari bebas pada gagal ginjal dan hati.12 Populasi dalam penelitian kami tidak terbatas pada pasien dengan sepsis terkait ARDS, dan karena itu, secara bersama-sama, data ini menunjukkan nilai yang kecil dalam penggunaan rutin statin dalam ARDS, terlepas dari penyebabnya.Kami menggunakan simvastatin dengan dosis 80 mg pada data kami sebelumnya dari studi klinis,4,5 dimana simvastatin meningkatkan hasil dan mekanisme biologis yang terlibat di ARDS. Data dari penelitian kami saat ini dan percobaan SAILS menunjukkan bahwa lipofilik statin (simvastatin) atau statin hidrofilik (rosuvastatin) adalah efektif dalam pengobatan ARDS . Dosis tinggi dari simvastatin (80 mg) digunakan dalam uji coba ini dipilih atas dasar data pilot5 serta data3 praklinis dan pengamatan penelitian.13,14 Meskipun kami tidak mengukur konsentrasi simvastatin, ada kemungkinan bahwa konsentrasi simvastatin dicapai, karena beberapa alasan. Sebuah studi sebelumnya yang melibatkan pasien kritis yang sakit menunjukkan bahwa simvastatin pada dosis harian 80 mg menghasilkan konsentrasi obat sistemik yang berada di range terapi tinggi.15 Selanjutnya, pasien menerima simvastatin selama rata-rata 10 hari. Akhirnya, peningkatan insiden terkait efek samping statin diekspektasi menunjukkan bahwa konsentrasi simvastatin yang cukup dicapai. Kurangnya efek pada plasma C - reaktif protein menunjukkan bahwa tingkat statin tidak dapat cukup memodulasi peradangan untuk memberikan efek klinis yang bermanfaat dalam ARDS. Ada kemungkinan bahwa HMG - CoA reduktase sudah dihambat, seperti yang tercermin pada kadar kolesterol rendah yang terlihat pada pasien kritis.16Meskipun kejadian efek samping terkait pengobatan lebih tinggi pada kelompok simvastatin dibandingkan dengan kelompok plasebo, jumlah efek samping yang serius adalah sama pada kedua kelompok. Ditemukan bahwa proporsi pasien tanpa disfungsi organ, yang diukur dengan skor SOFA, adalah sama pada kedua kelompok selama penelitian ini adalah meyakinkan. Tidak adanya bahaya serius dengan simvastatin pada populasi ini menyediakan jaminan yang berkaitan dengan keamanan statin yang digunakan terbukti untuk indikasi lainnya pada pasien dengan ARDS.

Meskipun kami merekomendasikan praktek terbaik untuk pengobatan ARDS, termasuk ventilasi pelindung paru, kami tidak mencatat secara rinci semua aspek manajemen klinis. Pada pengacakan, volume tidal rata-rata adalah 8,1 ml per kilogram dari prediksi berat badan, dan mungkin bahwa tingkat volume tidal membingungkan potensi efek simvastatin. Namun, situasi ini tidak mungkin, mengingat tidak adanya manfaat yang sama dengan rosuvastatin dalam studi SAILS, dimana volume tidal rata-rata adalah 6,6 dan 6,8 ml per kilogram berat badan diperkirakan dalam dua Penelitian.12 Data kami pada volume tidal dan tekanan dataran tinggi konsisten dengan yang diamati pada uji klinis lainnya dalam perawatan kritis di mana ventilasi tidak didefinisikan secara ketat di protokol.18 Meskipun temuan yang menjanjikan pada fase awal uji klinis dari statin untuk pengobatan ARDS, temuan ini belum diterjemahkan dalam peningkatan hasil berpusat pada pasien dalam uji klinis yang besar. Sebuah penelitian acak baru-baru ini, dengan percobaan terkontrol yang melibatkan pasien pneumonia dengan ventilator menunjukkan bahwa simvastatin tidak meningkatkan hasil klinis.19 Klinis pada efikasi yang didasarkan pada hasil pengganti harus dipertimbangkan dengan hati-hati, mengingat tidak adanya korelasi yang jelas antara pengganti dan pasien. Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa simvastatin dibandingkan dengan plasebo, tidak meningkatkan angka hari bebas ventilator atau meningkatkan hasil klinis lainnya pada pasien dengan ARDS, meskipun memiliki profil keamanan yang dapat diterima. Hasil ini tidak mendukung penggunaan simvastatin dalam pengelolaan ARDS.

.

3