BAB IPENDAHULUANPenyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif ke 2 paling sering dijumpai setelah penyakit Alzheimer (Noviani et al,. 2010). Berbagai gejala penyakit Parkinson, antara lain tremor waktu istirahat, telah dikemukakan sejak Glen tahun 138-201, bahkan berbagai macam tremor sudah digambarkan tahun 2500 sebelum masehi oleh bangsa India. Namun Dr. James Parkinson pada tahun 1817 yang pertama kali menulis deskripsi gejala penyakit Parkinson dengan rinci dan lengkap kecuali kelemahan otot sehingga disebutnya paralysis agitans. Pada tahun 1894, Blocg dan Marinesco menduga substansia nigra sebagai lokus lesi, dan tahun 1919 Tretiakoff menyimpulkan dari hasil penelitian post mortem penderita penyakit Parkinson pada disertasinya bahwa ada kesamaan lesi yang ditemukan yaitu lesi disubstansia nigra. Lebih lanjut, secara terpisah dan dengan cara berbeda ditunjukkan Bein, Carlsson dan Hornykiewicz tahun 1950an, bahwa penurunan kadar dopamine sebagai kelainan biokimiawi yang mendasari penyakit Parkinson. Penyakit Parkinson terjadi di seluruh dunia, jumlah penderita pada pria lebih banyak daripada wanita. 5 10 % orang yang terjangkit penyakit parkinson, gejala awalnya muncul sebelum usia 40 tahun, tapi rata-rata menyerang penderita pada usia 65 tahun. Di Amerika Serikat, ada sekitar 500.000 penderita parkinson. Di Indonesia sendiri, dengan jumlah penduduk 210 juta orang, diperkirakan ada sekitar 200.000-400.000 penderita. Rata-rata usia penderita di atas 50 tahun dengan rentang usia-sesuai dengan penelitian yang dilakukan di beberapa rumah sakit di Sumatera dan Jawa- 18 hingga 85 tahun. Total kasus kematian akibat penyakit Parkinson di Indonesia menempati peringkat ke-12 di dunia atau peringkat ke-5 di Asia, dengan prevalensi mencapai 1100 kematian pada tahun 2002 (Noviani et al., 2010) .BAB IITINJAUAN PUSTAKAPARKINSONS DISEASE2.1. DEFINISIPenyakit parkinson adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang berkaitan erat dengan usia. Secara patologis penyakit parkinson ditandai oleh degenerasi neuron-neuron berpigmen neuromelamin, terutama di pars kompakta substansia nigra yang disertai inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies), atau disebut juga parkinsonisme idiopatik atau primer (Nutt J.G et al., 2005).

Penyakit parkinson perlu dibedakan dengan parkinsonisme. Parkinsonisme adalah suatu sindrom yang ditandai oleh tremor waktu istirahat, rigiditas, bradikinesia, dan hilangnya refleks postural akibat penurunan kadar dopamine dengan berbagai macam sebab. (Nutt J.G et al., 2005). 2.2. KLASIFIKASI

Penyakit parkinson dapat dibagi atas 3 kategori, yaitu (Harsono, 2008; Price et al., 2006):1. Parkinson primer/idiopatik/paralysis agitans.Sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan kronis, tetapi penyebabnya belum jelas. Kira-kira 7 dari 8 kasus parkinson termasuk jenis ini.2. Parkinson sekunder atau simtomatikDapat disebabkan pasca ensefalitis virus, pasca infeksi lain : tuberkulosis, sifilis meningovaskuler. Toksin seperti 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), Mn, CO, sianida. Obat-obatan yang menghambat reseptor dopamin dan menurunkan cadangan dopamin misalnya golongan fenotiazin, reserpin, tetrabenazin dan lain-lain, misalnya perdarahan serebral pasca trauma yang berulang-ulang pada petinju, infark lakuner, tumor serebri, hipoparatiroid dan kalsifikasi.

3. Sindrom Parkinson Plus (Multiple System Degeneration)

Pada kelompok ini gejalanya hanya merupakan sebagian dari gambaran penyakit keseluruhan. Jenis ini bisa didapat pada Progressive supranuclear palsy, Multiple system atrophy (sindrom Shy-drager, degenerasi striatonigral, olivo-pontocerebellar degeneration, parkinsonism-amyotrophy syndrome), Degenerasi kortikobasal ganglionik, Sindrom demensia, Hidrosefalus normotensif, dan Kelainan herediter (Penyakit Wilson, penyakit Huntington, Parkinsonisme familial dengan neuropati peripheral).2.3. ETIOLOGIEtiologi Parkinson primer masih belum diketahui. Terdapat beberapa dugaan, di antaranya ialah : infeksi oleh virus yang non-konvensional (belum diketahui), reaksi abnormal terhadap virus yang sudah umum, pemaparan terhadap zat toksik yang belum diketahui, terjadinya penuaan yang prematur atau dipercepat (Harsono, 2008). Parkinson disebabkan oleh rusaknya sel-sel otak, tepatnya di substansi nigra. Suatu kelompok sel yang mengatur gerakan-gerakan yang tidak dikehendaki (involuntary). Akibatnya, penderita tidak bisa mengatur/menahan gerakan-gerakan yang tidak disadarinya (Nutt J.G et al., 2005; Sudoyo et al., 2007).Mekanisme bagaimana kerusakan itu belum jelas benar, akan tetapi ada beberapa faktor resiko ( multifaktorial ) yang telah diidentifikasikan, yaitu : 1. Usia : Insiden meningkat dari 10 per 10.000 penduduk pada usia 50 sampai 200 per 10.000 penduduk pada usia 80 tahun. Hal ini berkaitan dengan reaksi mikrogilial yang mempengaruhi kerusakan neuronal, terutama pada substansia nigra pada penyakit parkinson.2. Genetik : Penelitian menunjukkan adanya mutasi genetik yang berperan pada penyakit parkinson. Yaitu mutasi pada gen a-sinuklein pada lengan panjang kromosom 4 (PARK1) pada pasien dengan Parkinsonism autosomal dominan. Pada pasien dengan autosomal resesif parkinson, ditemukan delesi dan mutasi point pada gen parkin (PARK2) di kromosom 6. Selain itu juga ditemukan adanya disfungsi mitokondria. Adanya riwayat penyakit parkinson pada keluarga meningakatkan faktor resiko menderita penyakit parkinson sebesar 8,8 kali pada usia kurang dari 70 tahun dan 2,8 kali pada usia lebih dari 70 tahun. Meskipun sangat jarang, jika disebabkan oleh keturunan, gejala parkinsonisme tampak pada usia relatif muda. Kasus-kasus genetika di USA sangat sedikit, belum ditemukan kasus genetika pada 100 penderita yang diperiksa. Di Eropa pun demikian. Penelitian di Jerman menemukan hasil nol pada 70 penderita. Contoh klasik dari penyebab genetika ditemukan pada keluarga-keluarga di Italia karena kasus penyakit itu terjadi pada usia 46 tahun. 3. Faktor Lingkungan

a) Xenobiotik : Berhubungan erat dengan paparan pestisida yang dapat menimbulkan kerusakan mitokondria.b) Pekerjaan : Lebih banyak pada orang dengan paparan metal yang lebih tinggi dan lama.c) Infeksi : Paparan virus influenza intrautero diduga turut menjadi faktor predesposisi penyakit parkinson melalui kerusakan substansia nigra. Penelitian pada hewan menunjukkan adanya kerusakan substansia nigra oleh infeksi Nocardia astroides.d) Diet : Konsumsi lemak dan kalori tinggi meningkatkan stress oksidatif, salah satu mekanisme kerusakan neuronal pada penyakit parkinson. Sebaliknya,kopi merupakan neuroprotektif.4. Ras : angka kejadian Parkinson lebih tinggi pada orang kulit putih dibandingkan kulit berwarna.5. Trauma kepala : Cedera kranio serebral bisa menyebabkan penyakit parkinson, meski peranannya masih belum jelas benar.6. Stress dan depresi : Beberapa penelitian menunjukkan depresi dapat mendahului gejala motorik. Depresi dan stress dihubungkan dengan penyakit parkinson karena pada stress dan depresi terjadi peningkatan turnover katekolamin yang memacu stress oksidatif.2.4. PATOFISIOLOGI

Secara umum dapat dikatakan bahwa penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamine akibat kematian neuron di substansia nigra pars compacta (SNc) sebesar 40-50% yang disertai dengan inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies) dengan penyebab multifaktor (Duus, 1996).

Substansia nigra (sering disebut black substance), adalah suatu region kecil di otak (brain stem) yang terletak sedikit di atas medulla spinalis. Bagian ini menjadi pusat control/koordinasi dari seluruh pergerakan. Sel-selnya menghasilkan neurotransmitter yang disebut dopamine, yang berfungsi untuk mengatur seluruh gerakan otot dan keseimbangan tubuh yang dilakukan oleh sistem saraf pusat. Dopamine diperlukan untuk komunikasi elektrokimia antara sel-sel neuron di otak terutama dalam mengatur pergerakan, keseimbangan dan refleks postural, serta kelancaran komunikasi (bicara). Pada penyakit Parkinson sel-sel neuron di SNc mengalami degenerasi, sehingga produksi dopamine menurun dan akibatnya semua fungsi neuron di system saraf pusat (SSP) menurun dan menghasilkan kelambatan gerak (bradikinesia), kelambatan bicara dan berpikir (bradifrenia), tremor dan kekauan (rigiditas) (Duus, 1996).Hipotesis terbaru proses patologi yang mendasari proses degenerasi neuron SNc adalah stress oksidatif. Stress oksidatif menyebabkan terbentuknya formasi oksiradikal, seperti dopamine quinon yang dapat bereaksi dengan alfa sinuklein (disebut protofibrils). Formasi ini menumpuk, tidak dapat di gradasi oleh ubiquitin-proteasomal pathway, sehingga menyebabkan kematian sel-sel SNc (Noviani, 2010). Mekanisme patogenik lain yang perlu dipertimbangkan antara lain : Efek lain dari stres oksidatif adalah terjadinya reaksi antara oksiradikal dengan nitric-oxide (NO) yang menghasilkan peroxynitric-radical.

Kerusakan mitokondria sebagai akibat penurunan produksi adenosin trifosfat (ATP) dan akumulasi elektron-elektron yang memperburuk stres oksidatif, akhirnya menghasilkan peningkatan apoptosis dan kematian sel.

Perubahan akibat proses inflamasi di sel nigra, memproduksi sitokin yang memicu apoptosis sel-sel SNc. Secara umum dapat dikatakan bahwa penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat kematian neuron di pars kompakta substansia nigra sebesar 40 50% yang disertai adanya inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies). Lesi primer pada penyakit Parkinson adalah degenerasi sel saraf yang mengandung neuromelanin di dalam batang otak, khususnya di substansia nigra pars kompakta, yang menjadi terlihat pucat dengan mata telanjang. Dalam kondisi normal (fisiologik), pelepasan dopamin dari ujung saraf nigrostriatum akan merangsang reseptor D1 (eksitatorik) dan reseptor D2 (inhibitorik) yang berada di dendrit output neuron striatum. Output striatum disalurkan ke globus palidus segmen interna atau substansia nigra pars retikularis lewat 2 jalur yaitu jalur direk reseptor D1 dan jalur indirek berkaitan dengan reseptor D2 . Maka bila masukan direk dan indirek seimbang, maka tidak ada kelainan gerakan. Pada penderita penyakit Parkinson, terjadi degenerasi kerusakan substansia nigra pars kompakta dan saraf dopaminergik nigrostriatum sehingga tidak ada rangsangan terhadap reseptor D1 maupun D2. Gejala Penyakit Parkinson belum muncul sampai lebih dari 50% sel saraf dopaminergik rusak dan dopamin berkurang 80%. Reseptor D1 yang eksitatorik tidak terangsang sehingga jalur direk dengan neurotransmitter GABA (inhibitorik) tidak teraktifasi. Reseptor D2 yang inhibitorik tidak terangsang, sehingga jalur indirek dari putamen ke globus palidus segmen eksterna yang GABAergik tidak ada yang menghambat sehingga fungsi inhibitorik terhadap globus palidus segmen eksterna berlebihan. Fungsi inhibisi dari saraf GABAergik dari globus palidus segmen ekstena ke nucleus subtalamikus melemah dan kegiatan neuron nukleus subtalamikus meningkat akibat inhibisi. Terjadi peningkatan output nukleus subtalamikus ke globus palidus segmen interna / substansia nigra pars retikularis melalui saraf glutaminergik yang eksitatorik akibatnya terjadi peningkatan kegiatan neuron globus palidus / substansia nigra. Keadaan ini diperhebat oleh lemahnya fungsi inhibitorik dari jalur langsung ,sehingga output ganglia basalis menjadi berlebihan kearah talamus. Saraf eferen dari globus palidus segmen interna ke talamus adalah GABAnergik sehingga kegiatan talamus akan tertekan dan selanjutnya rangsangan dari talamus ke korteks lewat saraf glutamatergik akan menurun dan output korteks motorik ke neuron motorik medulla spinalis melemah terjadi hipokinesia.Kajian Biomolekuler penyakit Parkinson

Studi postmortem secara konsisten menyoroti adanya kerusakan oksidatif dalam patogenesis PD, dan khususnya kerusakan oksidatif pada lipid, protein, dan DNA dapat diamati pada substansia nigra pars compakta (SNc) otak pasien PD sporadik. Stress oksidatif akan membahayakan integritas neuron sehingga mempercepat degenerasi neuron. Sumber peningkatan stress oksidatif ini masih belum jelas namun mungkin saja melibatkan disfungsi mitokondria, peningkatan metabolisme dopamin yang menghasilkan hidrogen peroksida dan reactive oxygen species (ROS) lain dalam jumlah besar, peningkatan besi reaktif, dan gangguan jalur pertahanan antioksidan (Jenner 2003). Penurunan selektif sebesar 30-40 % pada aktivitas complex-I rantai respirasi mitokondria ditemukan dalam SNc penderita penyakit Parkinson (Svhapira, dkk 1990). Mitokondria terekspos oleh lingkungan yang sangat oksidatif, dan proses fosforilasi oksidatif berhubungan dengan produksi ROS. Banyak bukti mengarah pada peran utama disfungsi mitokondria sebagai dasar patogenesis PD, dan khususnya, defek mitokondria complex-I (complex-I) dari rantai respirasi. Defek complex-I mungkin yang paling tepat menyebabkan degenerasi neuron pada PD melalui penurunan sintesis ATP. Beberapa studi epidemiologi memperlihatkan bahwa pestisida dan toksin lain dari lingkungan yang menghambat complex-I terlibat dalam patogenesis PD sporadik (Sherer, dkk, 2002a). MPTP menghambat complex-I dan menimbulkan gejala Parkinson pada manusia dan model binatang (Dauer & Przedborski, 2003). Bukti terbaru menunjukkan cacat pada ubiquitin proteasome system (UPS) dan protein yang salah peran juga mendasari patogenesis molekuler penyakit Parkinson. Gagasan ini didukung oleh fakta bahwa -synuclein, parkin, dan DJ-1 yang merupakan kelainan genetik, saling mempengaruhi fungsi UPS maupun mitokondria, yang mungkin menghasilkan permulaan jalur yang terlibat dalam degenerasi neuron pada penyakit Parkinson. Agregasi -synuclein secara jelas menurun dari inhibisi complex-I dan agregasi semacam itu bisa juga menghambat atau membanjiri fungsi proteasomal. Jika inhibisi complex-I merupakan inti patogenesis PD, maka dalam rangkaian kejadian yang dipicu oleh agregasi -synuclein, peningkatan stress oksidatif, dan defisit sintesis ATP, semuanya itu bisa mengganggu fungsi normal UPS. Inhibisi terhadap UPS akan menghasilkan akumulasi protein di samping ditargetkan untuk degradasi, beberapa diantaranya bersifat sitotoksik, yang dalam kombinasinya dengan bahaya oksidatif akan pasti mengakibatkan kematian neuron dopaminergik. Parkin, UCH-L1, dan DJ1 terlibat dalam pemeliharaan fungsi UPS, sementara PINK1, bersama dengan parkin dan DJ1, akan meregulasi fungsi normal mitokondria; penyakit terkait mutasi dalam gen ini akan mengarah pada sekelompok kejadian yang mengawali kematian neuron DA. Namun, jalur kejadian ini selain mengakibatkan inhibisi proteasome tetapi dapat juga bolak-balik mengganggu fungsi mitokondria. Pengamatan ini mengarah pada hubungan silang berderajat besar antara mitokondria dan UPS, dan disfungsi pada masing-masing atau semua sistem akan mengarah pada poin akhir yang umum dari degenerasi neuron DA.2.5. GEJALA KLINIS

Gambar 2.1 Gambaran klinis penyakit Parkinson

Gejala Motorika. Tremor

Gejala penyakit parkinson sering luput dari pandangan awam, dan dianggap sebagai suatu hal yang lumrah terjadi pada orang tua. Salah satu ciri khas dari penyakit parkinson adalah tangan tremor (bergetar) jika sedang beristirahat. Namun, jika orang itu diminta melakukan sesuatu, getaran tersebut tidak terlihat lagi. Itu yang disebut resting tremor, yang hilang juga sewaktu tidur (Harsono, 2008; Nutt J.G et al., 2005; Price et al., 2006). Tremor merupakan gerakan involenter yang terjadi sebagai manifestasi sindrom ekstrapiramidal atau manifestasi gangguan penyakit ganglia basalis terutama gangguan motorik. Gerakan involunter diatur oleh sistem ekstrapiramidal melalui 3 lintasan :1. Kortek serebelum dan inti-inti piramidal, jika terjadi gangguan fungsi pada lintasan ini akan menyebabkan ataksia, dismetria dan tremor

2. Substansia nigra, jika terjadi gangguan fungsi pada lintasan ini akan menyebabkan tremor waktu istirahat, disertai gejala motorik lainnya seperti bradikinesia dan postural defect. Pengolahan impuls extrapiramidalis dan piramidalis itu oleh berbagai kompponen susunan extrapiramidalis bertujuan untuk mengadakan inhibisi terhadap korteks piramidalis dan extrapiramidalis agar gerakan volunter yang bangkit memiliki ketangkasan yang sesuai.jika pengaruh korteks extrapiramidalis tidak dapat diteruskan ke globus palidus karena subtantia nigra rusak, maka globus palidus kehilangan kelola dari subtantia nigra, sehingga globus palidus mengeluarkan impuls yang abnormal. Impuls globus palidus ini tidak melakukan inhibisi terhadap korteks piramidalis dan extrapiramidalis. Gerakan yang terjadi akibat kerusakan di substantia nigra itu berupa tremor sewaktu istirahat dan gejala-gejala motorik lain yang ditemukan pada Sindroma Parkinson.3. Area 4s dan 8 yang dikelola oleh nukleus caudatus, globus palidus, dan nukleus ventrolateralis talami, jika terjadi gangguan akan menyebabkan korea dan atetosis.

Tremor terdapat pada jari tangan, tremor kasar pada sendi metakarpofalangis, kadang-kadang tremor seperti menghitung uang logam atau memulung-mulung (pill rolling). Pada sendi tangan fleksi-ekstensi atau pronasi-supinasi pada kaki fleksi-ekstensi, kepala fleksi-ekstensi atau menggeleng, mulut membuka menutup, lidah terjulur-tertarik. Tremor ini menghilang waktu istirahat dan menghebat waktu emosi terangsang (resting/ alternating tremor). Tremor tidak hanya terjadi pada tangan atau kaki, tetapi bisa juga terjadi pada kelopak mata dan bola mata, bibir, lidah dan jari tangan (seperti orang menghitung uang). Semua itu terjadi pada saat istirahat/tanpa sadar. Bahkan, kepala penderita bisa bergoyang-goyang jika tidak sedang melakukan aktivitas (tanpa sadar). Artinya, jika disadari, tremor tersebut bisa berhenti. Pada awalnya tremor hanya terjadi pada satu sisi, namun semakin berat penyakit, tremor bisa terjadi pada kedua belah sisi (Harsono, 2008; Nutt J.G et al., 2005; Price et al., 2006). b. Rigiditas/kekakuan

Tanda yang lain adalah kekakuan (rigiditas). Jika kepalan tangan yang tremor tersebut digerakkan (oleh orang lain) secara perlahan ke atas bertumpu pada pergelangan tangan, terasa ada tahanan seperti melewati suatu roda yang bergigi sehingga gerakannya menjadi terpatah-patah/putus-putus. Selain di tangan maupun di kaki, kekakuan itu bisa juga terjadi di leher. Akibat kekakuan itu, gerakannya menjadi tidak halus lagi seperti break-dance. Gerakan yang kaku membuat penderita akan berjalan dengan postur yang membungkuk. Untuk mempertahankan pusat gravitasinya agar tidak jatuh, langkahnya menjadi cepat tetapi pendek-pendek (Nutt J.G et al., 2005). Adanya hipertoni pada otot fleksor ekstensor dan hipertoni seluruh gerakan, hal ini oleh karena meningkatnya aktifitas motorneuron alfa, adanya fenomena roda bergigi (cogwheel phenomenon) (Harsono, 2008; Price et al., 2006). c. Akinesia/Bradikinesia

Kedua gejala di atas biasanya masih kurang mendapat perhatian sehingga tanda akinesia/bradikinesia muncul. Gerakan penderita menjadi serba lambat atau yang disebut sebagai bradikinesia. Bradikinesia berbeda dengan paralisis, bradikinesia masih memiliki kekuatan tenaga yang utuh. Bradikinesia merupakan defisist fungsional primer, dalam hal ini terjadi keterlambatan gerak dimana waktu untuk bergerak dan melaksanakan gerakannya juga lambat. Dalam pekerjaan sehari-hari pun bisa terlihat pada tulisan/tanda tangan yang semakin mengecil, sulit mengenakan baju, langkah menjadi pendek dan diseret. Kesadaran masih tetap baik sehingga penderita bisa menjadi tertekan (stres) karena penyakit itu. Wajah menjadi tanpa ekspresi. Kedipan dan lirikan mata berkurang, suara menjadi kecil, refleks menelan berkurang, sehingga sering keluar air liur (Nutt J.G et al., 2005). Gerakan volunter menjadi lambat sehingga berkurangnya gerak asosiatif, misalnya sulit untuk bangun dari kursi, sulit memulai berjalan, lambat mengambil suatu obyek, bila berbicara gerak lidah dan bibir menjadi lambat. Bradikinesia mengakibatkan berkurangnya ekspresi muka serta mimik dan gerakan spontan yang berkurang, misalnya wajah seperti topeng, kedipan mata berkurang, berkurangnya gerak menelan ludah sehingga ludah suka keluar dari mulut (Nutt J.G et al., 2005).d. Tiba-tiba Berhenti atau Ragu-ragu untuk Melangkah

Gejala lain adalah freezing, yaitu berhenti di tempat saat mau mulai melangkah, sedang berjalan, atau berputar balik; dan start hesitation, yaitu ragu-ragu untuk mulai melangkah. Bisa juga terjadi sering kencing, dan sembelit. Penderita menjadi lambat berpikir dan depresi. Hilangnya refleks postural disebabkan kegagalan integrasi dari saraf propioseptif dan labirin dan sebagian kecil impuls dari mata, pada level talamus dan ganglia basalis yang akan mengganggu kewaspadaan posisi tubuh. Keadaan ini mengakibatkan penderita mudah jatuh (Harsono, 2008). e. Mikrografia

Tulisan tangan secara gradual menjadi kecil dan rapat, pada beberapa kasus hal ini merupakan gejala dini. f. Langkah dan gaya jalan (sikap Parkinson)

Berjalan dengan langkah kecil menggeser dan makin menjadi cepat (marche a petit pas), stadium lanjut kepala difleksikan ke dada, bahu membengkok ke depan, punggung melengkung bila berjalan. g. Bicara monotonHal ini karena bradikinesia dan rigiditas otot pernapasan, pita suara, otot laring, sehingga bila berbicara atau mengucapkan kata-kata yang monoton dengan volume suara halus (suara bisikan) yang lambat. h. DemensiaAdanya perubahan status mental selama perjalanan penyakitnya dengan defisit kognitif. i. Gangguan behavioralLambat-laun menjadi dependen (tergantung kepada orang lain), mudah takut, sikap kurang tegas, depresi. Cara berpikir dan respon terhadap pertanyaan lambat (bradifrenia) biasanya masih dapat memberikan jawaban yang betul, asal diberi waktu yang cukup. j. Gejala LainKedua mata berkedip-kedip dengan gencar pada pengetukan diatas pangkal hidungnya (tanda Myerson positif) Gejala non motorik (Harsono, 2008; Nutt J.G et al., 2005; Price et al., 2006) :a. Disfungsi otonom Keringat berlebihan, air ludah berlebihan, gangguan sfingter terutama inkontinensia dan hipotensi ortostatik Kulit berminyak dan infeksi kulit seboroik

Pengeluaran urin yang banyak Gangguan seksual yang berubah fungsi, ditandai dengan melemahnya hasrat seksual, perilaku, orgasme.b. Gangguan suasana hati, penderita sering mengalami depresic. Ganguan kognitif, menanggapi rangsangan lambatd. Gangguan tidur, penderita mengalami kesulitan tidur (insomnia)e. Gangguan sensasi kepekaan kontras visuil lemah, pemikiran mengenai ruang, pembedaan warna penderita sering mengalami pingsan, umumnya disebabkan oleh hypotension orthostatic, suatu kegagalan sistemsaraf otonom untuk melakukan penyesuaian tekanan darah sebagai jawaban atas perubahan posisi badan berkurangnya atau hilangnya kepekaan indra perasa bau (microsmia atau anosmia).2.6. PEMERIKSAAN PENUNJANGObservasi gejala klinis dilakukan dengan mempelajari hasil foto untuk mengetahui gangguan (Harsono, 2008). Pemeriksaan Penunjang EEG (Elektro Encelopaty)

CT Scan kepala (biasanya terjadi atropi kortikal difus, sulki melebar,hidrosefalua eks vakuo). Penyakit Parkinson merupakan penyakit kronisyang membutuhkan penanganan secara holistik meliputi berbagai bidang.Pada saat ini tidak ada terapi untuk menyembuhkan penyakit ini, tetapipengobatan dan operasi dapat mengatasi gejala yang timbul.

Laboratorium Pemeriksaan laboratorium hanya bersifat dukungan pada hasil klinis,karena tidak memiliki sensitifitas dan spesifitas yang tinggi untuk penyakit Parkinson. Pengukuran kadar NT dopamine atau metabolitnya dalam air kencing, darah maupun cairan otak akan menurun pada penyakit Parkinson dibandingkan kontrol.Lebih lanjut , dalam keadaan tidak ada penanda biologis yang spesifik penyakit, maka diagnosis definitive terhadap penyakit Parkinson hanya ditegakkan dengan otopsi. Dua penelitian patologis terpisah berkesimpulan bahwa hanya 76% dari penderita memenuhi kriteria patologis aktual, sedangkan yang 24% mempunyai penyebab lain untuk parkinsonisme tersebut. Neuroimaging :

Magnetik Resonance Imaging ( MRI )

Baru baru ini dalam sebuah artikel tentang MRI , didapati bahwa hanya pasien yang dianggap mempunyai atropi multi sistem memperlihatkan signal di striatum. Positron Emission Tomography ( PET )

Ini merupakan teknik imaging yang masih relatif baru dan telah memberi kontribusi yang signifikan untuk melihat kedalam sistem dopamine nigrostriatal dan peranannya dalam patofisiologi penyakit Parkinson. Penurunan karakteristik pada pengambilan fluorodopa , khususnya di putamen , dapat diperlihatkan hampir pada semua penderita penyakit Parkinson, bahkan pada tahap dini.Pada saat awitan gejala , penderita penyakit Parkinson telah memperlihatkan penurunan 30% pada pengambilan fluorodopa putamen. Tetapi sayangnya PET tidak dapat membedakan antara penyakit Parkinson dengan parkinsonisme atipikal. PET juga merupakan suatu alat untuk secara obyektif memonitor progresi penyakit , maupun secara obyektif memperlihatkan fungsi implantasi jaringan mesensefalon fetus. Single Photon Emission Computed Tomography ( SPECT )

Sekarang telah tersedia ligand untuk imaging sistem pre dan post sinapsis oleh SPECT , suatu kontribusi berharga untuk diagnosis antara sindroma Parkinson plus dan penyakit Parkinson, yang merupakan penyakit presinapsis murni. Penempelan ke striatum oleh derivat kokain [123]beta-CIT, yang juga dikenal sebagai RTI-55, berkurang secara signifikan disebelah kontralateral sisi yang secara klinis terkena maupun tidak terkena pada penderita hemiparkinson. Penempelan juga berkurang secara signifikan dibandingkan dengan nilai yang diharapkan sesuai umur yang berkisar antara 36% pada tahap I Hoehn dan Yahr sampai 71% pada tahap V. Marek dan yang lainnya telah melaporkan rata-rata penurunan tahunan sebesar 11% pada pengambilan [123]beta-CIT striatum pada 34 penderita penyakit Parkinson dini yang dipantau selama 2 tahun. Sekarang telah memungkinkan untuk memvisualisasi dan menghitung degenerasi sel saraf nigrostriatal pada penyakit Parkinson.Dengan demikian, imaging transporter dopamin pre-sinapsis yang menggunakan ligand ini atau ligand baru lainnya mungkin terbukti berguna dalam mendeteksi orang yang beresiko secara dini. Sebenarnya, potensi SPECT sebagai suatu metoda skrining untuk penyakit Parkinson dini atau bahkan presimptomatik tampaknya telah menjadi kenyataan dalam praktek. Potensi teknik tersebut sebagai metoda yang obyektif untuk memonitor efikasi terapi farmakologis baru, sekarang sedang diselidiki Skala Hoehn dan yahr

(stage 0 tidak ada tanda-tanda penyakit

Stage 1 tanda-tanda unilateral

Stage 1 tanda-tanda unilateral dan axsial

Stage 2 tanda-tanda bilaterall tanpa gangguan keseimbangan

Stage 2,5 penyakit bilateral ringan

Stage 3 penyakit bilateral ringan-sedang terjadi ketidak seimbangan tubuh, secara fisik masih mandiri

Stage 4 penyakit parah tidak mampu hidup sendiri

Stage 5 tidak bias berjalan atau berdiri tanpa bantuan.2.7. DIAGNOSISKriteria Diagnostik Berdasar National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) Group A (Gejala khas penyakit Parkinson) Resting tremor Bradikinesia Rigiditas Onset asimetris

Group B (Kriteria diagnosis alternative) Manifestasi klinis yang tidak biasa di awal penyakit Instabilitas postural dalam 3 tahun pertama setelah timbulnya gejala Freezing fenomena dalam 3 tahun pertama Halusinasi yang tidak terkait dengan pengobatan dalam 3 tahun pertama Demensia yang mendahului gejala motorik atau terdapat pada tahun pertama Supranuclear gaze palsy Disautomonia simptomatik yang tidak terkait medikasi Adanya kondisi yang dapat menimbulkan gejala parkinsonism (lesi otak fokal atau penggunaan obat neuroleptika dalam 6 bulan terakhir)

Diagnosis penyakit Parkinson ditegakkan berdasarkan kriteria :

1. Secara klinis

Didapatkan 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik : tremor, rigiditas, bradikinesia atau

3 dari 4 tanda motorik : tremor, rigiditas, bradikinesia dan ketidakstabilan postural.

2. Krieteria Koller

Didapati 2 dari 3 tanda cardinal gangguan motorik : tremor saat istirahat atau gangguan refleks postural, rigiditas, bradikinesia yang berlangsung 1 tahun atau lebih. Respons terhadap terapi levodopa yang diberikan sampai perbaikan sedang (minimal 1.000 mg/hari selama 1 bulan) dan lama perbaikan 1 tahun atau lebih.

3. Kriteria Gelb & Gilman

Gejala kelompok A (khas untuk penyakit Parkinson) terdiri dari :

1) Resting tremor2) Bradikinesia

3) Rigiditas

4) Permulaan asimetris Gejala klinis kelompok B (gejala dini tak lazim), diagnosa alternatif, terdiri dari :

1) Instabilitas postural yang menonjol pada 3 tahun pertama

2) Fenomena tak dapat bergerak sama sekali (freezing) pada 3 tahun pertama

3) Halusinasi (tidak ada hubungan dengan pengobatan) dalam 3 tahun pertama

4) Demensia sebelum gejala motorik pada tahun pertama.

Diagnosis possible : terdapat paling sedikit 2 dari gejala kelompok A dimana salah satu diantaranya adalah tremor atau bradikinesia dan tak terdapat gejala kelompok B, lama gejala kurang dari 3 tahun disertai respon jelas terhadap levodopa atau dopamine agonis.

Diagnosis probable : terdapat paling sedikit 3 dari 4 gejala kelompok A, dan tidak terdapat gejala dari kelompok B, lama penyakit paling sedikit 3 tahun dan respon jelas terhadap levodopa atau dopamine agonis.

Diagnosis pasti : memenuhi semua kriteria probable dan pemeriksaan histopatologis yang positif.DIAGNOSIS BANDING1. Atrofi sistem multiple (multiple system atrophy, MSA)

Gambaran ekstrapiramidal bersama dengan satu atau lebih gejala berikut :

Kegagalan otonom (sindrom Shy Drager)

Disfungsi serebelar

Gambaran pyramidal

Jika parkinsonisme lebih dominan, maka sindrom ini disebut MSA-P, sebaliknya bila gambaran serebelar lebih dominan maka disebut MSA-C.

2. Palsi supranuklear progresif (PSP, sindrom Steel Richardson Olszweski)

Kegagalan pandangan volunter (pertama melirik ke arah bawah, kemudian ke arah atas, kemudian horizontal) berhubungan dengan disfungsi ekstrapiramidal dengan instabilitas postural awal dan demensia.3. Sindrom kombinasi gambaran parkinsonian dan disfungsi korteks serebri

Degenerasi kortikobasal (sangat jarang)

Demensia yang disertai badan Lewy.Beberapa gejala klinik seperti tremor, gaya berjalan yang abnormal (seperti, freezing), instabilitas postural, gejala-gejala piramidal lain yang responsif dengan pemberian levodopa dapat digunakan sebagai pembeda penyakit parkinson dengan gangguan parkinsonian lainnya. Meskipun adanya perbedaan kepadatan reseptor dopamin postsinaptik pada pasien dengan penyakit parkinson atau gangguan atypical parkinsonian lainnya telah dikemukakan sebagai penjelasan terhadap lemahnya respon terhadap pengobatan dengan levodopa, hal ini bukan merupakan satu-satunya penjelasan. Baru-baru ini positron emission tomografi menunjukkan adanya preservasi relatif reseptor dopamin pada PSP, yang diduga memiliki peranan terhadap penurunan respon terapi dengan levodopa. Lebih jauh lagi pasien dengan MSA pada awalnya memiliki respon yang sempurna, namun kemudian terjadi orofacial diskinesia dan hilangnya kemanjuran antiparkinsonian terkait dengan pemberian levodopa. Meskipun adanya perbaikan dengan levodopa diduga kuat sebagai penyakit parkinson, namun tidak berarti hal ini dapat sepenuhnya membedakan penyakit parkinson dari penyakit parkinsonian lainnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 77% pasien yang memiliki respon sempurna terhadap terapi dengan levodopa, secara patologik merupakan pasien dengan penyakit parkinson. Injeksi subkutan apomorfin telah digunakan untuk membedakan penyakit parkinson dengan gangguan parkinsonian lainnya; namun bagaimanapun test ini tidaklah lebih unggul dibandingkan uji levodopa dan memiliki kontribusi yang kecil dalam evaluasi diagnostik.Tehnik neuroimaging juga dapat berguna dalam mendiagnosis penyakit parkinson, seperti : MRI, [18F]-fluorodopa positron emission tomografi, [11C]-eaclopride imaging of dopamine D2 receptors dan single photon emission computed tomografi dari striatal dopamine re-uptake. Satu penelitian mengungkapkan bahwa sonografi parenkim otak mungkin memiliki spesifikasi yang tinggi dalam membedakan penyakit parkinson dengan atypical parkinsonism. Walau bagaimanapun, hyperechogenicity yang abnormal dapat ditemukan tidak hanya pada penyakit parkinson, melainkan juga pada tremor essential.2.8. PENATALAKSANAAN Penyakit Parkinson adalah suatu penyakit degeneratif yang berkembang progresif dan penyebabnya tidak diketahui, oleh karena itu strategi penatalaksanaannya adalah 1) terapi simtomatik, untuk mempertahankan independensi pasien, 2) neuroproteksi dan 3) neurorestorasi, keduanya untuk menghambat progresivitas penyakit Parkinson. Strategi ini ditujukan untuk mempertahankan kualitas hidup penderitanya.2.8.1. Terapi farmakologik

Outcome : meningkatkan kualitas hidup dengan meminimalkan ketidakmampuan fisik dan efek samping yang ditimbulkan.

Tujuan :

1. Pengobatan jangka pendek untuk menghilangkan gejala dan mengembalikan fungis tubuh yang mengalami kecacatan

2. Pengobatan jangka panjang untuk efektivitas dan membatasi timbulnya komplikasi terapi

Sasaran : komponen dopaminergik dan kolinergik di substansia nigra

Terapi :a. Terapi Non Farmakologi

Fisioterapi

Bertujuan untuk mengurangi rigiditas, bradikinesia dan memperbaiki keseimbangan koordinasi gerak

Olahraga ringan secara rutin, terutama latihan otot sendi yang terdapat pada leher, lengan, badan, dan tungkai

Dukungan keluarga dan lingkungan sekitarnya

b. Terapi Farmakologi : obat Dopaminergik Sentral, Agonis Dopamin, Antikolinergik. Obat Dopamino antikolinergik, dan Penghambat Monoamin Oksidase.Obat yang digunakan dalam penyakit Parkinson

Gambar 2.2 Obat yang digunakan dalam penyakit Parkinson1. Obat Dopaminergik Sentral

Levodopa

Substitusi defisiensi DA-striatum tidak dapat dilakukan dengan pemberian DA, sebab DA tidak melintasi sawar darah-otak. Kemudian ternyata bahwa penggunaan dopa-rasemik banyak menimbulkan efek samping yang mengganggu. Levodopa, sebagai isomer aktif lebih efektif dan kurang toksik.

Levodopa cepat diabsorpsi secara aktif terutama dari usus halus. Kecepatan absorpsi sangat tergantung dari kecepatan pengosongan lambung. Absorpsi juga dihambat oleh makanan tinggi protein akibat kompetisi asam amino dengan levodopa dalam absorpsi maupun transport ke otak. Levodopa yang dapat mencapai sirkulasi kira-kira 22-30% dosis oral; sedangkan 60% atau lebih mengalami biotransformasi di saluran cerna dan hati. Hati mengandung sangat banyak mengandung enzim dopa-dekarboksilase (dekarboksilase asam amino-I-aromatik, DC). Selain di hati, enzim ini tersebar di berbagai jaringan, juga dalam dinding kapiler di otak. Jelaslah bahwa levodopa yang mencapai jaringan otak jumlahnya sedikit sekali. Diperkirakan hanya 1% dari dosis yang diberikan mencapai SSP. Pemberian penghambat dekarboksilase mengurangi pembentukan dopamin di perifer.

Gambar 2.3 Metabolisme dopamin pada saraf dopamin presinaptikBiotransformasi levodopa menghasilkan berbagai metabolit (gambar 1). Levodopa terutama dibiotransformasi menjadi DA yang dalam tahap selanjutnya cepat diubah lagi menjadi DOPAC (3,4-dihidroksi fenil asetat) oleh enzim MAO dan AD (aldehid dehidrogenase), dan HVA (asam homovanilat). Pemberian levodopa akan menyebabkan peningkatan kadar HVA dalam cairan serebrospinal (CSS). Biotransformasi menjadi metabolit lain hanya sedikit jumlahnya. Metabolit levodopa cepat sekali diekskresi melalui urin.

Mekanisme Kerja

Pengubahan levodopa menjadi DA membutuhkan adanya dekarboksilase asam L-amino aromatik. Pada sebagian pasien Parkinson, aktivitas enzim ini menurun, tetapi mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi dopamin.

Kerja dopamin telah diteliti pada taraf molekular dan reseptor, dengan teknik ikatan ligan. Kesimpulan yang didapat ialah bahwa sekurang-kurangnya terdapat 2 jenis reseptor dopamin yaitu D1 dan D2. Reseptor D1 lebih terlokalisasi di badan sel dan terminal prasinaps neuron striatum dan di terminal prasinaps akson nigrostriatal yang dopaminergik. Walaupun dopamin meningkatkan aktivitas adenilat siklase homogenat ganglia basal, kebanyakan peneliti berpendapat bahwa kerja levodopa (dan bromokriptin) diperantarakan oleh reseptor D2.

Selain itu kapasitas neuroleptik menimbulkan sindrom Parkinson juga dianggap terutama berdasarkan blokade reseptor D2. Karena reseptor D1 dan D2 tersebar di prasinap dan pascasinap striatum, sulit membayangkan fungsi dopaminergik pada taraf reseptor. Walaupun terdapat pertentangan kenyataan bahwa reseptor D1 yang bersifat menghambat dan reseptor D2 yang bersifat merangsang pada eksperimen elektrofisiologis, tetapi secara keseluruhan efek dopamin agaknya menghambat letupan neuron di striatum.

Kira-kira 75% pasien Parkinsonisme berkurang gejalanya sebanyak 50%. Hasil pengobatan pada orang-orang tertentu menakjubkan terutama pada awal terapi. Boleh dikatakan semua gejala dan tanda membaik, kecuali demensia dan instabilitas postural. Perbaikan terjadi pada gejala bradikinesia dan rigiditas, tremor sedikit diperbaiki atau malah memburuk karena berkurangnya rigiditas.

Efek samping levodopa terutama disebabkan terbentuknya dopamin di berbagai organ perifer. Hal tersebut terjadi karena diperlukan dosis levodopa yang besar untuk mendapat efek terapi yaitu peningkatan DA di nigrostriatum. Karena tujuan pemberian levodopa adalah peningkatan DA-striatum maka efek terhadap organ lain menjadi efek samping obat ini. Efek samping levodopa di perifer dapat dikurangi dengan pemberian penghambat dekarboksilase yang akan dibahas kemudian.

Efek samping yang dirasakan berdampak pada sistem cerna, diskinesia dan gerakan spontan abnormal, psikis, sistem kardiovaskular, efek metabolit dan endokrin serta efek terhadap sistem lain seperti pada ginjal. Ada beberapa bentuk gejala yang umumnya timbul setelah penggunaan jangka panjang (1-5 tahun) yaitu perpendekan masa kerja, efek pasang-surut dan pembekuan gerakan.

Perpendekan masa kerja levodopa (wearing-off) yaitu gejala Parkinson timbul sebelum pasien menelan dosis berikutnya. Efek ini berkurang dengan pemberian jumlah dosis harian yang sama tetapi lebih sering misalnya dari 3 kali menjadi 5 kali sehari. Fenomena pasang-surut (on-off) ialah fluktuasi efek obat dalam waktu singkat, beberapa jam membaik lalu memburuk mendadak atau sebagian otot tubuh memperlihatkan perbaikan, lainnya tidak; terjadinya tidak berhubungan dengan waktu minum obat. Pembekuan gerakan (freezing). Secara mendadak pasien yang sedang berjalan tidak bisa melangkah atau langkah-langkahnya pendek-pendek sekali. Pembekuan gerakan ini bisa juga terjadi pada aktivitas lain. Belum ditemukan cara untuk mengatasi fenomena pasang-surut dan pembekuan gerakan ini.

INTERAKSI OBAT. Penghambat dekarboksilase. Pemberian penghambat dekarboksilase perifer (yang tidak melintasi sawar sawar darah-otak) bersama levodopa menghambat biotransformasi levodopa menjadi DA di perifer. Kejadian ini sekaligus memberikan berbagai manfaat :

1. meningkatkan jumlah levodopa yang mencapai jaringan otak sehingga memungkinkan pengurangan dosis sebanyak 75%

2. pada terapi yang baru dimulai dosis efektif lebih cepat tercapai

3. efek samping seperti mual, muntah dan efek pada sistem kardiovaskular termasuk efek hipotensi sangat berkurang karena kurangnya DA yang terbentuk di perifer

4. gejala penyakit Parkinson yang hanya timbul pada waktu tertentu dalam sehari (variasi diurnal) lebih mudah dikendalikan, bahkan frekuensi dosis harian dapat dikurangi tanpa mengurangi efek terapi

5. efek antagonisme piridoksin dapat dihindari

6. manfaat dan perbaikan gejala bagi pasien meningkat dibanding dengan pada pemberian levodopa sajaTerapi kombinasi ini terutama bermanfaat terhadap gejala hipokinesia, tetapi kurang terhadap rigiditas. Terhadap gejala tremor sedikit sekali pengaruhnya dan baru terlihat setelah terapi berjalan cukup lama.

Sediaan penghambat dekarboksilase untuk pengobatan kombinasi dengan levodopa ialah karbidopa (MK-486, alfametildopahidrazin), benserazid (Ro 4-4602, seriltrihidroksi-benzilhidrazin). Terapi kombinasi diberikan dalam perbandingan dosis sebagai berikut ; karbidopa : levodopa = 1 : 10 atau 1 : 4; benserazid : levodopa = 1 : 4.

Piridoksin. Dalam jumlah yang kecil (lebih dari 5 mg) piridoksin sudah dapat meningkatkan dekarbiksilasi levodopa di perifer, akibatnya levodopa yang mencapai jaringan otak berkurang. Efek piridoksin yang merugikan ini terlihat setelah pemberian obat penghambat dekarboksilase.

Sebaiknya levodopa diberikan peroral dengan makanan untuk mengurangi iritasi. Terapi dimulai dengan dosis kecil, dinaikkan secara berangsur-angsur, tetapi sebaiknya tidak melebihi 8 g sehari. Bagan yang tertera dalam Tabel 1merupakan salah satu pedoman penentuan untuk pasien yang berobat jalan.

Tabel 2.1. Pedoman Dosis Levodopa Untuk Penderita Berobat JalanMasa pengobatanDosisFrekuensi pemberian

Minggu ke 1125 mg2 x sehari

Minggu ke 2125 mg4 x sehari

Minggu ke 3250 mg4 x sehari

Minggu ke 4500 mg3 x sehari

Minggu ke 5500 mg4 x sehari

Minggu ke 6500 mg5 x sehari

Minggu ke 71 g3 x sehari

Minggu ke 81 g3 x sehari + 500 mg di malam hari

Selanjutnya bila diperlukan dosis harian dapat ditambah 500 mg setiap minggu.

Dalam hal ini dosis permulaan ialah 3-4 kali 250 mg sehari, bila pasien bersifat toleran, tiap pemberian dapat dijadikan 500 mg ; dan dosis selanjutnya ditingkatkan dengan 125-250 mg setiap 2-3 hari. Tiap pemberian tidak melebihi 1,5-2 g dan diberikan setelah makan. Dosis dinaikkan sampai mendapat efek terapi yang dikehendaki atau sampai terjadi efek samping yang membatasi peningkatan dosis lebih lanjut. Dosis optimal kira-kira 3-4 g yang tercapai pada minggu ke 6, tetapi variasi dosis efektif ialah 2-10 g sehari.

2. AGONIS DOPAMIN

Beberapa zat kimia memiliki sifat dopaminergik, dengan mekanisme kerja merangsang reseptor dopaminergik sentral. Obat yang termasuk golongan ini ialah : apomorfin, piribedil, bromokriptin dan pergolin.

a. BROMOKRIPTIN

Bromokriptin merangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih besar afinitasnya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis reseptor D1. Organ yang dipengaruhi ialah yang memiliki reseptor dopamin yaitu SSP, kardiovaskular, poros hipotalamus-hipofisis dan saluran cerna.

Efektivitas bromokriptin pada penyakit Parkinson cukup nyata dan lebih nyata lagi pada pasien dengan derajat penyakit lebih berat.

Kenyataan ini didukung oleh fakta :

(1) efek terapi bromokriptin tidak tergantung dari enzim dekarboksilase

(2) bertambah beratnya penyakit akan lebih meningkatkan sensitivitas reseptor dopaminergik (supersensitivitas denervasi).

Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalam CSS menurun, yang memberikan kesan bahwa obat ini menghambat pembebasan DA dari ujung saraf otak. Terapi kombinasi levodopa dan bromokriptin pada penyakit Parkinson dapat mengurangi dosis levodopa sambil tetap mempertahankan atau bahkan dapat meningkatkan efek terapinya.

Indikasi utama bromokriptin ialah sebagai tambahan levodopa pada pasien yang tidak memberikan respons memuaskan terhadap levodopa, dan untuk mengatasi fluktuasi respons levodopa dengan atau tanpa karbidipa. Bromokriptin diindikasikan sebagai pengganti levodopa bila levodopa dikontraindikasikan.

Efek samping bromokriptin memperlihatkan variasi individu yang nyata. Titrasi dosis yang teliti perlu untuk menentukan dosis yang tepat. Mual, muntah dan hipotensi ortostatik merupakan efek samping awal berupa kolaps kardiovaskuler dapat terjadi. Perhatian khusus diberikan harus pada mereka yang minum antihipertensi. Pemberian obat bersama antasid atau makanan, dan memberikan dosis secara bertahap mengurangi mual yang berat. Gangguan psikis berupa halusinasi penglihatan dan pendengaran lebih sering ditemukan dibandingkan dengan pada pemberian levodopa. Turunan bromokriptin lainnya yaitu Pergilid mesilat dan Lisurid.

3. ANTIKOLINERGIK

Antikolinergik merupakan obat alternatif levodopa dalam pengobatan Parkinsonisme. Prototip kelompok ini ialah triheksifenidil. Termasuk dalam kelompok ini ialah : biperiden, prosiklidin, benztropin, dan antihistamin dengan efek antikolinergik difenhidramin dan etopropazin.

Dasar kerja obat ini adalah mengurangi aktivitas kolinergik yang berlebihan di ganglia basal.

Efek antikolinergik perifernya relatif lemah dibandingkan dengan atropin. Atropin dan alkaloid beladon lainnya merupakan obat pertama yang dimanfaatkan pada penyakit Parkinson, tetapi telah ditinggalkan karena efek perifernya terlalu menggangu.

a. Triheksifenidil, senyawa kolinergik-nya benztropin farmakodinamik. Obat-obat ini terutama berefek sentral. Dibandingkan dengan potensi atropin, triheksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodik setengahnya, efek mitriadik sepertiganya, efek terhadap kelenjar ludah dan vagus sepersepuluhnya. Seperti atropin, triheksifenidil dosis besar menyebabkan perangsangan otak. Ketiga senyawa kolinergik triheksifenidil yaitu biperin, sikrimin dan prosiklidin, pada umumnya serupa triheksifenidil dalam efek antiparkinson maupun efek sampingnya. Bila terjadi toleransi terhadap triheksifenidil, obat-obat tersebut dapat digunakan sebagai pengganti.

Benztropin tersedia sebagai benztropin meslat, yaitu suatu metasulfonat dari eter tripinbenzohidril. Eter ini terdiri atas gugus basa tropin dan gugus antihistamin (difenhidramin). Masing-masing bagian tetap mempertahankan sifat-sifatnya, termasuk efek anti Parkinson. Efek sedasi gugus difenhidramin bermanfaat pada mereka yang justru mengalami perangsangan akibat penggunaan obat lain; khususnya pada pasien yang berusia lanjut. Sebaliknya sebagian basa tropinnya menimbulkan perangsangan.Efek Samping

Anti Parkinson kelompok antikolinergik menimbulkan efek samping sentral dan perifer. Efek Samping Sentral dapat berupa gangguan neurologik yaitu : ataksia, disartria, hipertermia; gangguan mental : pikiran kacau, amnesia, delusi halusinasi, somnolen, dan koma. Efek samping perifer serupa atropin. Triheksifenidil juga dapat menyebabkan kebutaan akibat komplikasi glaukoma sudut tertutup; terutama terjadi bila dosis harian 15-30mg sehari. Pada pasien glaukoma sudut terbuka yang mendapat miotik, antikolinergik cukup aman untuk digunakan. Efek samping ini sangat membatasi penggunaan antikolinergik sentral. Pada kelompok pasien ini lebih aman diberi antihistamin.

Efek Terapi

Obat antikolinergik khususnya bermanfaat terhadap Parkinsonisme akibat obat. Misalnya oleh neuroleptik, termasuk juga antemetik turunan fenotiazin, yang menimbulkan gangguan ekstrapiramidal akibat blockade reseptor DA di otak.

Pengalaman di klinik menunjukkan bahwa pemberian antikolinergik lebih efektif daripada levodopa untuk mengatasi gejala ini. Penambahan antikolinergik golongan ini secara rutin pada pemberian neuroleptik tidak dibenarkan, antara lain disebabkan kemungkinan timbulnya akinesia tardif. Belum jelas perbedaan efek terapi antar obat antikolinergik tapi jelas ada perbedaan keterterimaan obat antar individu.

Triheksifenidil juga memperbaiki gejala dasar ludah (sialorrhoea) dan suasana perasaan (mood). Selain pada penyakit Parkinson, triheksifenidil dapat juga digunakan pada sindrom atetokoriatik, tortikolis spastik dan spasme fasialis; demikian juga turunannya. Obat-obat ini digunakan sebagai pengganti triheksifenidil bila terjadi toleransi. Berbeda dengan yang lain, prosiklidin masih boleh digunakan pada pasien glaukoma dan hipertropi prostat dengan pengawasan ketat. Triheksifenidil terutama berpengaruh baik terhadap tremor, tetapi bradikinasia/akinesia dan rigiditas juga membaik. Secara keseluruhan triheksifenidil tidak seefektif levodopa pada penyakit Parkinson bukan karena obat. Efektivitas benztropin bertahan lebih lama dari antikolinergik lain.

b. Senyawa Antihistamin

Beberapa antihistamin dapat dimanfaatkan efek antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkinson, yaitu difenhidramin, fenindamin, orfenadrin, dan klorfenoksamin. Keempat senyawa ini memiliki sifat farmakologik yang mirip satu dengan yang lainnya.

Difenhidramin diberikan bersama levodopa, untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa. Walaupun menimbulkan perasaan kantuk, obat kelompok ini dapat memperbaiki suasana perasaan, karena efek psikotropiknya menghasilkan euforia. Efek antikolinergik perifer lemah, sehingga beser ludah hanya sedikit dipengaruhi.

4. OBAT DOPAMINO-ANTIKOLINERGIK

a. Amantadin

Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum. Sebagai penjelasan telah dikemukakan bahwa amantadin membebaskan DA dari ujung saraf dan menghambat ambilan presinaptik DA, sehingga memperpanjang waktu paruh DA di sinaps. Berbeda dengan levodopa, amantadin tidak meningkatkan kadar HVA dalam CSS. Mekanisme kerjanya belum diketahui dengan pasti.

Efektivitasnya sebagai antiparkinson lebih rendah daripada levodopa tetapi respons lebih cepat (2-5 hari) dan efek samping lebih rendah. Efektivitas amantadin tidak dipengaruhi umur, jenis kelamin, lamanya penyakit, jenis penyakit dan pengobatan tertentu. Efektivitasnya paling nyata pada pasien yang kurang baik responsnya terhadap levodopa. Pemberian amantadin dan levodopa bersama-sama bersifat sinergis.b. Antidepresi trisiklik

Impiramin atau amitriptilin yang digunakan tersendiri efek anti Parkinsonnya kecil sekali, tetapi bila dikombinasi dengan antikolinergik dapat sangat bermanfaat. Dengan kombinasi ini, selain meningkartkan perbaikan rigiditas dan akinesia, gejala depresi juga diperbaiki. 5. Penghambat Monoamine Oksidase- B (Mao-B)

Selegilin

Selegilin merupakan penghambat MAO-B yang relative spesifik. Saat ini dikenal dua bentuk penghambat MAO, tipe A yang terutama berhubungan dengan deaminasi oksidatif norepinefrin dan serotonin, tipe B yang memperlihatkan aktivitas terutama pada dopamin.

Penghambat MAO-A menyebabkan hipertensi bila terdapat tiramin yang masuk dari makanan, demikian juga bila dikombinasi dengan levodopa. Selektivitas ini hanya berlaku untuk dosis sampai 10mg/hari.

Selegilin menghambat deaminasi dopamin sehingga kadar dopamin di ujung saraf dopaminergik lebih tinggi. Selain itu ada hipotesis yang mengemukakan bahwa selegilin mungkin mencegah pembentukan neurotoksin endogen yang membutuhkan aktivasi oleh MAO-B. Secara eksperimental pada hewan, selegilin mencegah Parkinsonisme akibat MPTP. Mekanisme lain diduga berdasarkan pengaruh metabolitnya yaitu N-desmetil selegilin, L-metamfetamin dan L-amfetamin. Isomer ini 3-10 kali kurang poten dari bentuk D. Metamfetamin dan amfetamin menghambat ambilan dopamin dan meningkatkan penglepasan dopamin.

Pada pasien penyakit Parkinson lanjut penambahan selegilin pada levodopa meringankan fenomen wearing off. Fenomen pasang surut dan pembekuan gerakan tidak jelas dipengaruhi. Penambahan selegilin memungkinkan pengurangan dosis levodopa 10-30%. Dengan demikian efek samping levodopa berkurang. Pemberian selegilin tunggal pada awal penyakit agaknya menghambat progresivitas penyakit Parkinson sehingga menunda keperluan pengobatan dengan levodopa.

PEMILIHAN OBAT PARKINSON

Ditinjau dari segi manfaat, para ahli sepakat bahwa kombinasi levodopa dengan karbidopa merupakan obat penyakit Parkinson yang paling efektif. Pertentangan utama dalam pengobatan penyakit Parkinson berpusat pada penentuan saat pengobatan dimulai. Sebagian besar para klinisi cenderung menunda pengobatan sampai kombinasi ini benar-benar diperlukan atas alasan bahwa efektifitasnya hanya bertahan kira-kira 5 tahun. Lainnya berpendapat bahwa kegagalan terapi dengan levodopa/karbidopa tidak berkaitan dengan lamanya terapi tetapi lebih dengan progresivitas penyakit. Data terakhir menyarankan bahwa mortalitas dan progresivitas penyakit menurun bila pengobatan diberikan lebih cepat. Pemberian levodopa/karbidopa perlu dititrasi demikian rupa untuk menghindarkan efek samping insomnia, mual dan anoreksia. Biasanya efek terapi dicapai dengan pemberian 3-4 kali sehari. Masalah dapat timbul 2-5 tahun setelah pengobatan dimulai. Levodopa efektif untuk terapi fase awal atau tingkat penyakit yang sudah lanjut.

Penelitian terbatas menyarankan bahwa pemberian selegilin pada awal penyakit, menunda progresivitas penyakit dan dengan demikian menunda pengobatan dengan levodopa/karbidopa. Dari data yang ada saat ini, anjuran tersebut dapat dipertanggungjawabkan secara medis, karena dengan dosis yang dianjurkan maka efek sampingnya sangat ringan/tidak ada. Biaya pengobatan dengan deprenil saat ini relatif mahal, ini akan merupakan kendala yang utama bagi pasien di negeri kita. Penelitian dengan deprenil masih harus dilakukan untuk mengetahui manfaatnya dalam kombinasi dengan obat antiparkinson lainnya.

Selain selegilin, masih ada 3 jenis obat yang dapat diberikan sebelum atau bersama levodopa/karbidopa yaitu : dopamin agonis, amantadin, dan antikolinergik. Tidak ada pegangan kuat mana di antaranya yang terpilih untuk digunakan lebih dahulu.

Efek samping obat antikolinergik yang sangat membatasi penggunaannya sebagai obat penyakit Parkinson yaitu prostatisme, glaucoma, dan memburuknya pasien dengan dementia. Efek samping tersebut juga dapat terjadi dengan amantadin. Berdasarkan kenyataan di atas pilihan jatuh pada bromokriptin atau lisurid. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan gejala walaupun tidak sebaik yang dicapai dengan levodopa/karbidopa. Diskinesia jarang terjadi, demikian juga fenomena pasang surut dan fenomen perpendekan masa kerja. Bila agonis dopamin tidak memuaskan, amantadin atau antikolinegik dosis rendah dapat dicoba.

Jarang ada pasien yang dapat dibebaskan dari gejala klinik seterusnya. Cepat atau lambat levodopa/karbidopa pasti dibutuhkan.

Tabel 2.2. Obat-obatan untuk mengobati penyakit ParkinsonObatAturan PemakaianKeterangan

levodopa(dikombinasikan dengan karbidopa)Merupakan pengobatan utama untuk ParkinsonDiberikan bersama karbidopa untuk meningkatkan efektivitasnya & mengurangi efek sampingnyaMulai dengan dosis rendah, yg selanjutnya ditingkatkan sampai efek terbesar diperolehSetelah beberapa tahun digunakan, efektivitasnya bisa berkurang

bromokriptin atau pergolidPada awal pengobatan seringkali ditambahkan pada pemberian levodopa untuk meningkatkan kerja levodopa atau diberikan kemudian ketika efek samping levodopa menimbulkan masalah baruJarang diberikan sendiri

SelegilinSeringkali diberikan sebagai tambahan pada pemakaian levodopaBisa meningkatkan aktivitas levodopa di otak

Obat antikolinergik (benztropin & triheksifenidil), obat anti depresi tertentu, antihistamin (difenhidramin)Pada stadium awal penyakit bisa diberikan tanpa levodopa, pada stadium lanjut diberikan bersamaan dengan levodopa, mulai diberikan dalam dosis rendahBisa menimbulkan beberapa efek samping

AmantadinDigunakan pada stadium awal untuk penyakit yg ringanPada stadium lanjut diberikan untuk meningkatkan efek levodopaBisa menjadi tidak efektif setelah beberapa bulan digunakan sendiri

a. NeuroproteksiTerapi neuroprotektif dapat melindungi neuron dari kematian sel yang diinduksi progresifitas penyakit. Yang sedang dikembangkan sebagai agen neuroprotektif adalah apoptotic drugs (CEP 1347 and CTCT346), lazaroids, bioenergetics, antiglutamatergic agents, dan dopamine receptors. Adapun yang sering digunakan di klinik adalah monoamine oxidase inhibitors (selegiline and rasagiline), dopamin agonis, dan complek I mitochondrial fortifier coenzyme Q10. 2.8.2. Terapi pembedahan Bertujuan untuk memperbaiki atau mengembalikan seperti semula proses patologis yang mendasari (neurorestorasi).a. Terapi ablasi lesi di otak

Termasuk katergori ini adalah thalamotomy dan pallidotomy

Indikasi : - fluktuasi motorik berat yang terus menerus

diskinesia yang tidak dapat diatasi dengan pengobatan medik

Dilakukan penghancuran di pusat lesi di otak dengan menggunakan kauterisasi. Efek operasi ini bersifat permanen seumur hidup dan sangat tidak aman untuk melakukan ablasi dikedua tempat tersebut.

b. Deep Brain Stimulation (DBS)

Ditempatkan semacam elektroda pada beberapa pusat lesi di otak yang dihubungkan dengan alat pemacunya yang dipasang di bawah kulit dada seperti alat pemacu jantung. Pada prosedur ini tidak ada penghancuran lesi di otak, jadi relatif aman. Manfaatnya adalah memperbaiki waktu off dari levodopa dan mengendalikan diskinesia.c. Transplantasi

Percobaan transplantasi pada penderita penyakit parkinson dimulai 1982 oleh Lindvall dan kawannya, jaringan medula adrenalis (autologous adrenal) yang menghasilkan dopamin. Jaringan transplan (graft) lain yang pernah digunakan antara lain dari jaringan embrio ventral mesensefalon yang menggunakan jaringan premordial steam atau progenitor cells, non neural cells (biasanya fibroblast atau astrosytes), testis-derived sertoli cells dan carotid body epithelial glomus cells. Untuk mencegah reaksi penolakan jaringan diberikan obat immunosupressant cyclosporin A yang menghambat proliferasi T cells sehingga masa idup graft jadi lebih panjang. Transplantasi yang berhasil baik dapat mengurangi gejala penyakit parkinson selama 4 tahun kemudian efeknya menurun 4 6 tahun sesudah transplantasi. Teknik operasi ini sering terbentur bermacam hambatan seperti ketiadaan donor, kesulitan prosedur baik teknis maupun perijinan.Thalamotomy dan thalamic stimulation, deep brains stimulation (DBS) dengan implantasi elektroda dapat merupakan terapi yang mujarab dalam mengatasi tremor pada penyakit parkinson ketika sudah tidak ada lagi respon dengan pengobatan non surgical. Pallidotomy, pallidal deep brain stimulation dapat mengatasi gejala-gejala penyakit parkinson pada pasien yang responnya terhadap medikasi antiparkinsonism mengalami komplikasi dengan adanya fluktuasi fungsi motorik yang memburuk dan diskinesia. Pada tahap dini, terapi pembedahan bukan merupakan indikasi. Tindakan ini juga cukup beresiko serta membutuhkan biaya yang mahal, maka terapi pembedahan ini tidak mempunyai peran pada awal penyakit Parkinson.Transplantasi sel dengan menggunakan substansia nigra fetus masih merupakan teknik yang eksperimental. Perannya terhadap terapi penyakit parkinson idiopatik masih belum ditetapkan walau pada pasien parkinsonisme akibat MPTP telah menunjukkan perbaikan yang bermakna.2.8.3. Non Farmakologik

a. Edukasi

Pasien serta keluarga diberikan pemahaman mengenai penyakitnya, misalnya pentingnya meminum obat teratur dan menghindari jatuh. Menimbulkan rasa simpati dan empati dari anggota keluarganya sehingga dukungan fisik dan psikik mereka menjadi maksimal.b. Terapi rehabilitasi

Tujuan rehabilitasi medik adalah untuk meningkatkan kualitas hidup penderita dan menghambat bertambah beratnya gejala penyakit serta mengatasi masalah-masalah sebagai berikut : Abnormalitas gerakan, Kecenderungan postur tubuh yang salah, Gejala otonom, Gangguan perawatan diri (Activity of Daily Living ADL), dan Perubahan psikologik. Latihan yang diperlukan penderita parkinson meliputi latihan fisioterapi, okupasi, dan psikoterapi.Latihan fisioterapi meliputi : latihan gelang bahu dengan tongkat, latihan ekstensi trunkus, latihan frenkle untuk berjalan dengan menapakkan kaki pada tanda-tanda di lantai, latihan isometrik untuk kuadrisep femoris dan otot ekstensor panggul agar memudahkan menaiki tangga dan bangkit dari kursi.

Latihan okupasi yang memerlukan pengkajian ADL pasien, pengkajian lingkungan tenpat tinggal atau pekerjaan. Dalam pelaksanaan latihan dipakai bermacam strategi, yaitu :

Strategi kognitif : untuk menarik perhatian penuh/konsentrasi, bicara jelas dan tidak cepat, mampu menggunakan tanda-tanda verbal maupun visual dan hanya melakukan satu tugas kognitif maupun motorik.

Strategi gerak : seperti bila akan belok saat berjalan gunakan tikungan yang agak lebar, jarak kedua kaki harus agak lebar bila ingin memungut sesuatu dilantai.

Strategi keseimbangan : melakukan ADL dengan duduk atau berdiri dengan kedua kaki terbuka lebar dan dengan lengan berpegangan pada dinding. Hindari eskalator atau pintu berputar. Saat bejalan di tempat ramai atau lantai tidak rata harus konsentrasi penuh jangan bicara atau melihat sekitar.

Seorang psikolog diperlukan untuk mengkaji fungsi kognitif, kepribadian, status mental pasien dan keluarganya. Hasilnya digunakan untuk melakukan terapi rehabilitasi kognitif dan melakukan intervensi psikoterapi. Terapi Psikis

Dukungan dan edukasi merupakan hal sangat kritis saat seorang pasien didiagnosis sebagai penderita penyakit parkinson. Pasien harus mengerti bahwa penyakit parkinson merupakan penyakit kronik progresif dengan tingkat progresivitas yang berbeda-beda pada setiap orang. Telah banyak pendekatan yang dilakukan untuk memperingan gejala. Adanya group pendukung yang berisikan pasien penderita parkinson tahap lanjut, akan lebih membantu penderita yang baru saja didiagnosis sebagai penderita penyakit parkinson. Pasien harus diberikan nasehat mengenai latihan, termasuk stretching, strengthening, fitness kardiovaskular, dan latihan keseimbangan walaupun hanya dalam waktu singkat. Studi jangka pendek menyatakan bahwa hal ini dapat meningkatkan kemampuan penderita dalam melakukan aktivitas sehari-hari, kecepatan berjalan, dan keseimbangan.2.9. PROGNOSIS

Obat-obatan yang ada sekarang hanya menekan gejala-gejala parkinson, sedangkan perjalanan penyakit itu belum bisa dihentikan sampai saat ini. Sekali terkena parkinson, maka penyakit ini akan menemani sepanjang hidupnya. Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progress hingga terjadi total disabilitas, sering disertai dengan ketidakmampuan fungsi otak general, dan dapat menyebabkan kematian.Dengan perawatan, gangguan pada setiap pasien berbeda-berbeda. Kebanyakan pasien berespon terhadap medikasi. Perluasan gejala berkurang, dan lamanya gejala terkontrol sangat bervariasi. Efek samping pengobatan terkadang dapat sangat parah. Penyakit Parkinson sendiri tidak dianggap sebagai penyakit yang fatal, tetapi berkembang sejalan dengan waktu. Rata-rata harapan hidup pada pasien Parkinson pada umumnya lebih rendah dibandingkan yang tidak menderita Parkinson. Pada tahap akhir, penyakit Parkinson dapat menyebabkan komplikasi seperti tersedak, pneumoni, dan memburuk yang dapat menyebabkan kematian. Progresifitas gejala pada Parkinson dapat berlangsung 20 tahun atau lebih. Namun demikian pada beberapa orang dapat lebih singkat. Tidak ada cara yang tepat untuk memprediksikan lamanya penyakit ini pada masing-masing individu. Dengan treatment yang tepat, kebanyakan pasien Parkinson dapat hidup produktif beberapa tahun setelah diagnosis (Duus, 1996).BAB III

KESIMPULANPenyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang bersifat kronis progresif, merupakan suatu penyakit/sindrom karena gangguan pada ganglia basalis akibat penurunan atau tidak adanya pengiriman dopamine dari substansia nigra ke globus palidus/ neostriatum (striatal dopamine deficiency). Di Amerika Serikat, ada sekitar 500.000 penderita parkinson. Di Indonesia sendiri, dengan jumlah penduduk 210 juta orang, diperkirakan ada sekitar 200.000-400.000 penderitaPenyakit Parkinson merupakan penyakit kronis yang membutuhkan penanganan secara holistik meliputi berbagai bidang. Pada saat ini tidak ada terapi untuk menyembuhkan penyakit ini, tetapi pengobatan dan operasi dapat mengatasi gejala yang timbul . Obat-obatan yang ada sekarang hanya menekan gejala-gejala parkinson, sedangkan perjalanan penyakit itu belum bisa dihentikan sampai saat ini. Sekali terkena parkinson, maka penyakit ini akan menemani sepanjang hidupnya.Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progress hingga terjadi total disabilitas, sering disertai dengan ketidakmampuan fungsi otak general, dan dapat menyebabkan kematian. Dengan perawatan, gangguan pada setiap pasien berbeda-berbeda. Kebanyakan pasien berespon terhadap medikasi. Perluasan gejala berkurang, dan lamanya gejala terkontrol sangat bervariasi. Efek samping pengobatan terkadang dapat sangat parah.

DAFTAR PUSTAKA

1. Duus Peter. Diagnosis Topik Neurologi Anatomi, Fisiologi, Tanda dan Gejala Edisi II. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 1996. Hal 231-243.

2. Harsono. Penyakit Parkinson. Buku Ajar Neurologis Klinis. Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia dan UGM. 2008. Hal 233-243.

3. Jancovic J. Parkinsons Disease: Clinical Features and Diagnosis. Available at : www.jnnp.bmj.com on December 27, 2014.4. Nutt J.G, Wooten G.F,. Diagnosis and Initial Management of Parkinsons Disease. The New England Journal of Medicine. 8 September 2005; 1021-1027.5. Price SA, Wilson LM, Hartwig MS. Gangguan Neurologis dengan Simptomatologi Generalisata. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Vol 2. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2006. Hal 1139-1144. 6. Scott RD, Michael KK,. Parkinson Disease. Available at www.AANAjournal.com on December 27, 1014.7. Sjahrir H, Nasution D, Gofir A. Parkinsons Disease & Other Movement Disorders. Pustaka Cedekia dan Departemen Neurologi FK USU Medan. 2007. Hal 4-53.

8. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I. Penyakit Parkinson. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. FKUI. 2007. Hal 1373-1377.9. Schapira AHV. Present and Future Drug Treatment for Parkinsons Disease. 1472-1478.Available at www.jnnp.bmj.com on December 27, 2014.10. Pahwa R, Lyons KE,. The American Journal of Managed Care. Early Diagnosis of Parkinsons Disease : Recommendations From Diagnostic Clinical Guidelines. March 20010;Vol 16; no.4; S94-S99. Available at www.ajmc.com on December 27, 2014.11. Zhang D, Liu Xian, Chen J, Liu Bo. Distinguishing Patients with Parkinsons Disease Subtypes from Normal Controls Based on Functional Network Regional Efficiencies. Citation. PloS ONE 9(12): e115131. Published on December 22, 2014.12. Dick, F.D. et al,. Enviromental Risk Factor for Parkinsons Disease and Parkinsonism: the Geoparkinson Study on Behalf of the Geoparkinson Study Group. Occup Environ Med. 2007;64:666-672.13. Noviani E, Gunarto U, Setyono J. Hubungan Antara Merokok Dengan Penyakit Parkinson di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto. Mandala of Health. Volume 4;Nomor 2; Mei 2010.

13