KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur saya haturkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas segala rahmatNya sehingga tugas makalah ini dapat terselesaikan dengan baik.

Secara keseluruhan, saya melaporkan hasil yang saya peroleh dari beberapa sumber jurnal terkait dengan parkinsonism yaitu khusus parkinson disease. Dan harapan saya nantinya tugas ini dapat digunakan untuk meningkatkan pemahaman kami mengenai materi pada blok neuropsikiatri ini.

Saya menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang telah memberikan bantuan serta dukungan, hingga terselesaikannya tugas ini. Saya menyadari sepenuhnya bahwa tugas ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, saya sangat mengharapkan kritik serta saran yang membangun, demi penyempurnaan tugas-tugas saya selanjutnya.

Mataram, 20 April 2015

Penyusun

BAB I

PENDAHULUAN

Parkinsonism merupakan karakteristik dari beberapa manifestasi klinis yang ditimbulkan oleh Parkinsonisme Disease, gejala yang muncul seperti kekakuan pada otot, gangguan bicara, distonia wajah dan anggota gerak, gangguan perilaku serta kognitif, tremor, kehilangan refluks postural, dan gerak motorik (Katrin, et al., 2011). Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif ke 2 paling sering dijumpai setelah penyakit Alzheimer. James Parkinson pada tahun 1817 yang pertama kali menulis deskripsi gejala penyakit Parkinson dengan rinci dan lengkap kecuali kelemahan otot sehingga disebutnya paralysis agitans. Pada tahun 1894. Penurunan kadar dopamine sebagai kelainan biokimiawi yang mendasari penyakit Parkinson. Penyakit Parkinson terjadi di seluruh dunia, jumlah penderita antara pria dan wanita seimbang. 5 10 % orang yang terjangkit penyakit parkinson, gejala awalnya muncul sebelum usia 40 tahun, tapi rata-rata menyerang penderita pada usia 65 tahun. Secara keseluruhan, pengaruh usia pada umumnya mencapai 1 % di seluruh dunia dan 1,6 % di Eropa, meningkat dari 0,6 % pada usia 60 64 tahun sampai 3,5 % pada usia 85 89 tahun. Di Amerika Serikat, ada sekitar 500.000 penderita parkinson. Di Indonesia sendiri, dengan jumlah penduduk 210 juta orang, diperkirakan ada sekitar 200.000-400.000 penderita. Statistik menunjukkan, baik di luar negeri maupun di dalam negeri, lelaki lebih banyak terkena dibanding perempuan (3:2) dengan alasan yang belum diketahui. BAB II

ISI

Definisi

Parkinsonisme adalah suatu sindrom yang ditandai dengan tremor ritmis, bradikinesia, kekakuan otot, dan hilangnya refleks tubuh. Parkinsonisme adalah gangguan yang paling sering melibatkan sistem ekstrapiramidal. Sangat banyak kasus besar yang tidak diketahui penyebabnya atau bersifat idiopatik. Parkinsonisme idiopatik mengarah kepada Penyakit Parkinson (PD) atau agitasi paralisis. Saat ini, PD menyerang hampir 1 juta orang Amerika dan merupakan penyebab utama disabilitas (Price A.,Wilson L, 2012).

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegenratif sistem ekstrapiramidal, yang mengenai neurotransmitter dopaminergik, ditandai dengan rigiditas, bradikinesia, tremor istirhat dan hilangnya refleks postural (Joesoef, 2011;Schuepbach et al. 2013). gejala yang muncul seperti kekakuan pada otot, gangguan bicara, distonia wajah dan anggota gerak, gangguan perilaku serta kognitif, tremor, kehilangan refluks postural, dan gerak motorik (Katrin, et al., 2011).

Etiologi

Sekitar 5-10 % kasus memiliki etiologi genetik. Bentuk genetic PD lebih banyak ditemukan pada PD yang onsetnya pada usia muda. Etiologi PD primer diantaranya adalah infeksi oleh virus yang nonkonvensional (belum diketahui), reaksi abnormal terhadap virus yang sudah umum, pemaparan terhadap zat toksik yang belum diketahui, terjadinya penuaan yang premature atau terlalu cepat. Dua hipotesis yang disebut juga sebagai mekanisme degenerasi neuronal pada penyakit Parkinson adalah hipotesis radikal bebas dan hipotesis neurotoksin (Harsono, 2011).

Epidemiologi

Prevalensi rata-rata dari penyakit Parkinson di Negara-negara Eropa adalah berkisar 65,6 per 100.000 hingga 12.500 per 100.000 dan insidensinya dari 5 per 100.000 hingga 346 per 100.000. Di Asia prevalensinya lebih rendah yakni berkisar 15 per 100.000 hingga 328 per 100.000 (Chen & Tsai, 2010).

Lebih dari satu juta orang di Amerika Serikat diketahui menderita penyakit Parkinson, dan prevalensinya diyakini akan meningkat dua kali lipat pada tahun 2030. Beban setiap tahun untuk penderita penyakit Parkinson pada tahun 2010 diperkirakan lebih dari 14,4 miliar dollar dan nilai ini akan terus meningkat karena semakin menigkatnya angka harapan hidup (Papapetropouluos S et al, 2015). Merupakan penyakit nuerodegenratif kedua setelah alzheimer yang menyerang 0,6% dari seluruh populasi yang berusia 65-69 tahun dan 2,6% dari seluruh populasi yang berusia antara 85-89 tahun (Varma & Sen, 2015). Patofisiologi

Interaksi antara faktor lingkungan dan genetic diduga berkontribusi menyebabkan PD yang sporadic. Faktor lingkungan yang berpengaruh antara lain suatu zat yang disebut MPTP (1-methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine), hal ini diduga karena pada seseorang yang mengalami parkinsonism setelah diinjeksi dengan MPTP akan berespon terhadap pemberian levodopa dan bromokriptin. Pada orang yang terekspos dengan MPTP menunjukkan hasil PET terdapat 3 temuan neuropatologi yaitu degenerasi neuronal dopaminergik sedang sampai berat tanpa adanya lewy bodies pada substansia nigra. Terdapat gliosis yaitu suatu kluster microglia disekitar sel saraf dan ektstaneural melanin. Temuan ini mengindikasikan terdapat degenerasi neuronal yang bersifat aktif dan kontinu (Rana a.Q.,2011) .

Paparan pestisida seperti rotenone dan paraquat berhubungan dengan PD. Injeksi dari agen ini akan menginduksi terjadinya kematian neuron dopaminergik dan terbentuknya badan inklusi yang mirip dengan lewy bodies pada pasien PD. MPTP dan rotenone mengganggu fungsi mitokondria dan berperan penting dalam degenerasi sel nigra pada pasien PD (Rana a.Q., 2011). Rokok dan kopi dihubungkan dengan menurunnya risiko terkena PD pada beberapa studi epidemiologi. Ditemukan bahwa terapi nikotin memiliki efek proteksi terhadap kematian sel neuron nigrostriatal akibat MPTP. Meminum kopi dapat menurunkan risiko sekitar 30% dibandingkan dengan tidak meminum kopi, kafein memiliki efek blockade terhadap reseptor a2a yaitu reseptor yang ditempati oleh MPTP. (Rana a.Q., 2011).

Faktor genetic yang berperan dalam pathogenesis parkinsonime, diantaranya adalah mutasi -synuclein a537. Pasien ini menunjukkan penurunan fungsi kognitif, hipoventilasi sentral berat, hipotensi ortostatik, mioklonus dan inkontinensia urin yang onset gejalanya terjadi pada usia yang lebih muda. Selain itu, mutasi LRRK3 diidentifikasi menjadi penyebab terjadinya PD familial. Mutasi pada gen PINK1 juga diidentifikasi sebagai penyebab terjadinya PD autosomal resesif yang onsetnya terjadi pada usia muda (Rana a.Q., 2011)

Manifestasi Klinis

Gejala non motoric

Pada penderita penyakit Parkinson disertai dengan gejala non motorik, seperti dibawah ini (Lingor, paul et al. 2011) :

Disfungsi penciuman

Pada pasien PD ditemukan kelainan terhadap dopamin yang menyebabkan hilangnya bau yang kerap diikuti dengan hilangnya rasa. Dopamin adalah pengantar kimia yang membawa sinyal antara otak dan otot dan saraf di seluruh tubuh. Seperti yang memproduksi dopamin sel mati, indera penciuman menjadi terganggu, dan pesan seperti isyarat bau tidak sampai.

dysautonomia

dysautonomia merupakan malfungsi pada ANS (Autonomic Nervus System) seperti seborrhoea, hipotensi ortostatik, gastrointestinal atau disfungsi kemih dapat terjadi sebelum atau setelah timbulnya gejala motorik. Pada pasien Parkinson juga disertai dengan disfungsi kemih ang menandakan keparahan dari penyakit. Gejala gastrointestinal dapat berupa sembelit, disfagia, mual, muntah, buang air besar tidak lengkap dalam pengosongan atau inkontinensia.

Depresi dan cemas

Sekitar 40% dari semua pasien Parkinson menunjukkan-kecemasan terkait depresi atau gabungan psikopatologi Keparahan penyakit di juga telah terbukti berkorelasi positif dengan kecemasan dengan pasien muda.

penurunan kognitif dan demensia

Sekitar 40% dari semua pasien awalnya didiagnosis dengan IPD akan mengalami penurunan kognitif dengan demensia dalam perjalanan penyakitnya.

Gangguan perilaku tidur REM (RBD)

RBD dapat muncul bertahun-tahun sebelum terdiagnosis penyakit Parkinson berdasarkan gejala motorik klasik. RBD ditandai dengan peningkatan aktivitas motorik selama tidur REM, yang dapat mengakibatkan vokalisasi dan gerakan anggota badan yang kuat. Pasien biasanya juga dapat menggambarkan pengalaman mimpi.

Gejala motorik

Gejala penyakit Parkinson dapat bervariasi, yaitu adanya tremor merupakan manifetasi klinis yang paling umum. Kemudian disertai dengan gangguan cara berjalan. Pada Parkinson juga menunjukkan rigiditas yang merupakan manifestasi paling jelas. Berikut penjelasan beberapa manifetasi klinis dari penyakit Parkinson (Lingor, Paul et al. 2011) :

Bradikinesia

Bradikinesia merupakan lambatnya inisiasi dan melaksanakan gerakan, seperti menggerakan anggota badan, mengespresikan wajah atau gangguan cara berjalan. Ciri bradikinesia berupa diadochokinesis (kemampuan untuk melakukan gerakan-gerakan berbalik secara cepat). Kemudian ditemukan Mikrografia (tulisan tangan yang kecil, merapat yang diakibatkan dari kombinasi kelambatan gerakan, gerakan yang tidak lengkap, dan kekakuan). Pada pasien penyakit Parkinson juga ditemukan mengalami depresi sampai 20% kasus. Tremor

Tremor dikarakteristikan dengan frekuensi 4-6 Hz saat resting tremor. Pada mulanya Parkinson muncul sebagai tremor (gemetar) tangan ketika sedang beristirahat, tremor akan berkurang jika tangan digerakkan secara sengaja dan menghilang selama tidur. Rigiditas (kekakuan)

Kekakuan menjadi jelas pada pemeriksaan klinis, ketika gerakan pasif anggota tubuh terganggu. Dalam kombinasi dengan frekuensi tremor menghasilkan fenomena cogwheel pada gerakan pasif dalam sendi. Ketidakstabilan postural

Instabilitas postural secara teratur muncul dalam perjalanan penyakit, paling sering pada tahap yang lebih maju. Biasanya gejala motorik asimetris.

Diagnosis

Adapun diagnosis untuk PD berdasarkan kriteria dari Hughes

Kriteria Diagnostik berdasarkan Kriteria Hughes:Possible: terdapat salah satu dari gejala utama

Tremor istirahat Rigiditas Bradikinesia Kegagalan reflex posturalProbable

Bila terdapat kombinasi dua gejala utama (termasuk kegagalan reflex postural) atau satu dari tiga gejala pertama yang tidak simetris (dua dari empat tanda motorik).Definite Bila terdapat kombinasi tiga dari empat gejala atau dua gejala dengan satu gejala lain yang tidak simetris (tiga tanda cardinal). Bila semua tanda-tanda tidak jelas sebaiknya dilakukan pemeriksaan ulangan beberapa bulan kemudian. Tanda khusus

Meyersons sign

Tidak dapat mencegah mata berkedip kedip bila daerah glabela diketuk berulang.

Ketukan berulang (2x/detik) pada glabela membangkitkan reaksi berkedip kedip (terus menerus)Tabel 1. Temuan neurologis pada PD (Price A.,Wilson L, 2012).Temuan NeurologisKeterangan

Tremor istirahatGerakan memilin pada jari tangan, tremor berkurang dengan gerakan voluntar dan pada saat tidur

BradikinesiaPerlahan dalam memulai dan mempertahankan gerakan

Rigiditas pola pedatiResistensi relatif konstan sepanjang rentan gerakan

Kelainan posisi tubuh dan cara berjalanMembungkuk, berjalan dengan kaki di seret, tidakmampu berbalik dengan cepat, berbalik badan secara bersamaan (en bloc)

MikrografiaTulisan tangan yang kecil dan secara perlahan lahan, tremor dapat terlihat ketika menggambar lingkaran yang konsentrik

Wajah seperti topengMata melotot, ekspresi dingin, berkedip 2-3 kali/menit

Suara datar (monotone)Bicara tanpa ekspresi

Refleks hiperaktif glabelarSensitifitas yang berlebihan terhadap ketuanjari diatas glabellar, menyebabkanpasien berkedip setiap kali ketukan.

Diagnosis parkinsonisme ini ditegakkan pada temuan klinisnya. Kunci untuk menegakkan diagnosis Penyakit Parkinson sejati adalah respons pengobatan terhadap levodopa (L-dopa). Bentuk lain parkinsonisme adalah degenerasi neuron yang sebelumnya telah mendapatkan pasokan dopaminergik sehingga tidak berespon terhadap L-dopa. Berikut ini adalah gambaran neurologis utama penyakit ini yang dapat diketahui dari anamnesis dan pemeriksaan fisik (Price A.,Wilson L, 2012).Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan penunjang dilakukan bila ada indikasi, antara lain dengan melakukan pemeriksaan :

Neuroimaging : CT Scan, MRI

Untuk mengetahui gambaran internal otak. Pada penyakit parkinson kemungkinan didapatkan gambaran pelebaran ventrikel.

SPECT- imaging

Teknik SPECT ini menungkinkan pemeriksa untuk mengetahui keadaan kompartemen pre sinaps an post sinaps negostriatal, USG- Transkranial

USG transkranial menjadi pemeriksaan standar pada pasien dengan suspek penyakit parkinson. Pemeriksan ini mengandallkan deskripsi hiperekogenisitas pada substansia nigra pasien dengan PD.

Analisis cairan serebrospinalis Pengambilan cairan serebrospinal dapat dilakukan dengan cara Lumbal Punksi, Sisternal Punksi atau Lateral Cervical Punksi. Kemungkinan hasil menunjukkan adanya penurunan kadar dopamine

Tatalaksana

Terapi dari penyakit Parkinson dikelompokkan menjadi terapi farmakologi dan terapi non-farmakologi. Terapi farmakologi meliputi obat-obatan yang bekerja pada sistem dopaminergic, kolinergik, glutamatergic, dan neuroprotector. Sedangkan terapi non farmakologi meliputi perawatan, pembedahan, deep brain stimulation, dan transplantasi. (Machfoed et al, 2010)

Terapi farmakologi yang dapat digunakan dalam penanganan penyakit Parkinson meliputi (Machfoed et al, 2011; Harsono, 2014) : Obat pengganti dopamine (Levodopa)

Levodopa merupakan pengobatan utama untuk penyakit parkinson. Di dalam otak levodopa dirubah menjadi dopamine. L-dopa akan diubah menjadi dopamine pada neuron dopaminergik oleh L-aromatik asam amino dekarboksilase (dopa dekarboksilase).

Levodopa mengurangi tremor, kekakuan otot dan memperbaiki gerakan. Penderita penyakit parkinson ringan bisa kembali menjalani aktivitasnya secara normal. Obat ini diberikan bersama carbidopa untuk meningkatkan efektivitasnya & mengurangi efek sampingnya. Bila gejala pasien masih ringan dan tidak mengganggu, sebaiknya terapi dengan levodopa jangan dilakukan. Hal ini mengingat bahwa efektifitas levodopa berkaitan dengan lama waktu pemakaiannya.

Efek samping levodopa dapat berupa: Neusea, muntah, distress abdominal, Hipotensi postural. Sesekali akan didapatkan aritmia jantung, terutama pada penderita yang berusia lanjut. Dan Diskinesia ( yang paling sering ditemukan melibatkan anggota gerak, leher atau muka.

Antikolinergik

Obat ini menghambat sistem kolinergik di ganglia basal dan menghambat aksi neurotransmitter otak yang disebut asetilkolin. Obat ini mampu membantu mengoreksi keseimbangan antara dopamine dan asetilkolin, sehingga dapat mengurangi gejala tremor. Ada dua preparat antikolinergik yang banyak digunakan untuk penyakit parkinson, yaitu thrihexyphenidyl (artane) dan benztropin (congentin). Preparat lainnya yang juga termasuk golongan ini adalah biperidon (akineton), orphenadrine (disipal) dan procyclidine (kamadrin). Penghambat Monoamin oxidase (MAO Inhibitor)

Selegiline (Eldepryl), Rasagaline (Azilect). Inhibitor MAO diduga berguna pada penyakit Parkinson karena neurotransmisi dopamine dapat ditingkatkan dengan mencegah perusakannya. Selegiline dapat pula memperlambat memburuknya sindrom Parkinson, dengan demikian terapi levodopa dapat ditangguhkan selama beberapa waktu. Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit Parkinson yaitu untuk mengaluskan pergerakan. Amantadin

Berperan sebagai pengganti dopamine, tetapi bekerja di bagian lain otak. Obat ini dulu ditemukan sebagai obat antivirus, selanjutnya diketahui dapat menghilangkan gejala penyakit Parkinson yaitu menurunkan gejala tremor, bradikinesia, dan fatigue.

Penghambat Catechol 0-Methyl Transferase/COMT

Entacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar) berfungsi menghambat degradasi dopamine oleh enzim COMT dan memperbaiki transfer levodopa ke otak. Mulai dipakai sebagai kombinasi levodopa saat efektivitas levodopa menurun. Diberikan bersama setiap dosis levodopa. Obat ini memperbaiki fenomena on-off, memperbaiki kemampuan aktivitas kehidupan sehari-hari. Efek samping obat ini berupa gangguan fungsi hati, sehingga perlu diperiksa tes fungsi hati secara serial. Neuroproteksi

Terapi neuroprotektif dapat melindungi neuron dari kematian sel yang diinduksi progresifitas penyakit. Agen neuroprotektif adalah apoptotic drugs (CEP 1347 and CTCT346), lazaroids, bioenergetics, antiglutamatergic agents, dan dopamine receptors. Adapun yang sering digunakan di klinik adalah monoamine oxidase inhibitors (selegiline and rasagiline), dopamin agonis, dan complek I mitochondrial fortifier coenzyme Q10.

Terapi Non Farmakologik

Bertujuan untuk memperbaiki atau mengembalikan seperti semula proses patologis yang mendasari (neurorestorasi). Beberapa jenis terapi non farmakologi yang dapat digunakan antara lain : (Machfoed et al 2011)

Terapi Bedah

Tindakan pembedahan dilakukan apabila penderita tidak berespon terhadap pengobatan. Beberapa syarat yang harus dipenuhi untuk dapat melakukan tindakan bedah antara lain : Memberi respon yang baik dan dalam jangka panjang akan tetap responsive terhadap L-dopa ataupun obat lain, tindakan operasi hanya dilakukan apabila terapi non bedah tidak efektif, dan tindakan bedah kurang bermanfaat pada orang dengan gangguan kognisi yang berat. Deep Brain Stimulation (DBS)

Ditempatkan semacam elektroda pada beberapa pusat lesi di otak yang dihubungkan dengan alat pemacunya yang dipasang di bawah kulit dada seperti alat pemacu jantung. Transplantasi

Percobaan transplantasi pada penderita penyakit parkinson dimulai 1982 oleh Lindvall dan kawannya, jaringan medula adrenalis (autologous adrenal) yang menghasilkan dopamin. Jaringan transplan (graft) lain yang pernah digunakan antara lain dari jaringan embrio ventral mesensefalon yang menggunakan jaringan premordial steam atau progenitor cells, non neural cells (biasanya fibroblast atau astrosyte. Transplantasi yang berhasil baik dapat mengurangi gejala penyakit parkinson selama 4 tahun kemudian efeknya menurun 4 6 tahun sesudah transplantasi.

Prognosis

Beberapa orang mungkin hanya sedikit cacat 20 tahun setelah Parkinson pertama dimulai, sedangkan yang lain mungkin sangat cacat setelah 10 tahun. Gejala-gejala Parkinson cenderung menjadi lebih buruk secara bertahap dari waktu ke waktu. Namun, kecepatan perkembangan sangat bervariasi dari orang ke orang. Ketika gejala pertama dimulai, pasien mungkin tidak memerlukan pengobatan bila gejala yang relatif ringan (Connolly, 2014).Komplikasi

Penyakit Parkinson sering disertai dengan masalah-masalah lain, yang mungkin dapat diobati seperti : Kesulitan berpikir; Depresi dan perubahan emosional; mengalami perubahan emosi; Masalah menelan; Masalah tidur dan gangguan tidur; masalah kandung kemih; sembelit (Schuepbach, 2013).

BAB III

PENUTUP

KesimpulanPenyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang bersifat kronis progresif, merupakan suatu penyakit/sindrom karena gangguan pada ganglia basalis akibat penurunan atau tidak adanya pengiriman dopamine dari substansia nigra ke globus palidus/ neostriatum (striatal dopamine deficiency). Penyakit Parkinson merupakan penyakit kronis yang membutuhkan penanganan secara holistik meliputi berbagai bidang. Pada saat ini tidak ada terapi untuk menyembuhkan penyakit ini, tetapi pengobatan dan operasi dapat mengatasi gejala yang timbul . Obat-obatan yang ada sekarang hanya menekan gejala-gejala parkinson, Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progress hingga terjadi total disabilitas, sering disertai dengan ketidakmampuan fungsi otak general, dan dapat menyebabkan kematian. Dengan perawatan, gangguan pada setiap pasien berbeda-berbeda.

DAFTAR PUSTAKAChen S.Y & Tsai S.T, 2010. The Epidemology of Parkinsons Diseases. Tzu Chi Medical Journal. 2010 : 73-81. Connolly BS, Lang AE. 2014. Pharmacological Treatment of Parkinson Disease. JAMA. 311(16): 1670-1683Harsono, 2014. Buku Ajar Neurologi Klinis. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.

Harsono. 2011. Buku ajar neurologi klinis. Bab II. Jakarta: gadjah mada university press. halaman :59-107.

Joesoef A.A, 2011. Patofisiologi dan Manajemen Penyakit Parkinson dalam Machfoed M.H et al (ed) Buku Ajar Ilmu Penyakit Saraf. Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan Unair, Hal. 173-187

Katrin Sikk, Sulev Haldre, Sten-Magnus Aquilonius. Et al., 2011. Review Article Manganese-Induced Parkinsonism due to Ephedrone Abuse. Available from: http://downloads.hindawi.com/journals/pd/2011/865319.pdf (Acessed: 21 April 2015)

Lingor, Paul et al. 2011. Diagnosis and Differential Diagnosis of Parkinsons Disease, Diagnosis and Treatment of Parkinson's Disease. InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/diagnosis-and-treatment-of-parkinson-s-disease/diagnosis-and-differential-diagnosis-of-parkinson-s-disease [Accessed : 2015, April 19]

Machfoed MH, Hamdan M, Machin A, Wardah RI, 2011. Buku Ajar Ilmu Penyakit Saraf. Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan Unair

Ropper AH, Brown AH. 2005. Adams and victor's principles of neurology. 8th ed part 4. Chapter 34. New york: The McGraw-Hill Companies, inc.p: 660-704

Scuepbach WMM, et al. 2013. Neurostimulation for Parkinsons Disease with Early Motor Complications. New England Journal of Medicine. 368(7): 610-623

Varma D & Sen D, 2015. Role of the Unfolded Protein Respone in the Pathogenesis of Parkinson's Disease. Acta Neurobiol Exp 2015, 75 : 1-26.

Wilson LM, Price SA, 2012. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyaki ed 6, Jakarta : EGC

Papaperopoulos S et al, 2015. Digital Health Revolution : Is It Time for Affordable Remote Monitoring for Parkinson Disease ?.Frontiers in Neurology 2015, 6 : 1-3