PERANAN FITOESTROGEN DALAM PENCEGAHAN DAN TERAPI OSTEOPOROSIS PADA DEFISIENSI HORMON OVARI.

PENDAHULUAN

Defisiensi hormon ovari adalah faktor resiko mayor untuk osteoporosis pada wanita pasca-menopause [1-4]. Terapi penggantian hormon memperbaiki simptom pasca-menopause dan menurunkan faktor resiko untuk penyakit jantung koroner serta osteoporosis. Namun, lebih dari 80% wanita tidak mahu untuk menjalani terapi penggantian hormon ini karena takut terjadi peningkatan resiko untuk terjadi kanker dan kontraindikasi. Pengobatan yang dikategorikan sebagai modulator reseptor selektif estrogen sebagai terapi alternatif pasca-menopause. SERM didefinisikan sebagai satu kelompok kompound yang dapat berlaku sebagai agonis di sebagian jaringan, manakala dapat berlaku sebagai antogonis di jaringan yang lain [6]. Laporan terkini mengindikasi fitoestrogen mempunyai efek sama seperti SERM [7]. Fitoestrogen adalah kompoun tumbuhan yang tidak bersteroid yang dijumpai pada banyak buah-buahan, sayur-sayuran, dan gandum. Maka, sumber makanan yang kaya dengan dengan fitoestrogen dapat menyediakan terapi yang lebih pratikal dan alternatif lebih aman bagi wanita yang telah menopause. Terdapat banyak sumber makanan tumbuhan yang mempunyai kandungan tinggi fitoestrogen yaitu termasuk kedelai, flaxseeds, dan sebagian buah-buahan dan sayur-sayuran yang mempunyai kandungan tinggi polipenolik.

PERANAN KEDELAI ATAU ISOFLAVONES PADA TULANG

Studi yang dilakukan terhadap hewan.

Observasi yang dilakukan oleh Kalu dan teman sejawat, mengindikasi efek memanfaatkan dari protein kacang kedelai pada tulang [8]. Sebagian peneliti melaporkan penyuapan protein kacang kedelai dibanding pemberian protein utama yang terdapat dalam susu atau keju ke tikus jantan yang sudah tua dan didapati dapat mencegah kehilangan tulang yang diassosiasi dengan usia. Efek positif dari protein kedelai pada tulang adalah karenakan pola asam amino, Omi dkk [9] melaporkan yang penyuapan susu kedelai pada tikus mempunyai densitas mineral tulang dan kekuatan mekanikal tulang yang kuat dibandingkan protein utama yang terdapat dalam susu atau keju yang diberikan ke kontrol. Penulis menspekulasi efek memanfaatkan yang dapat meningkatkan absorpsi usus terhadap kalsium.s

Osteoporosis pasca-menopause, atau osteoporosis tipe 1 merupakan osteoporosis yang paling sering, kami menginisiasikan satu studi pada tikus untuk mengevaluasi peranan protein kedelai dalam mencegahkan kehilangan tulangan disebabkan defisiensi hormon ovari. Temuaan studi ini [10] mengindikasikan penggantian protein utama pada susu atau dengan protein kacang kedelai pada diet dapat mencegah kehilangan tulang dikarenakan ovariektomi dengan densitas tulang vertebra yang mirip dengan kelompok yang diterapi dengan estrogen. Marker yang tidak spesifik (seperti aktivitas serum alkaline fosfatase) dan resorpsi tulang (seperti aktivitas serum tartrate-resisten asam fosfatase) adalah lebih hebat pada tikus ovariektomi yang mengkonsumsi protein kedelai berbanding tikus kontrol. Hasil dari studi ini dan studi yang mirip [11,12] mengindikasi efek yang bermanfaat terhadap protein kedelai adalah kerana protein kedelai dapat menstimulasi pembentukan tulang dibandingkan mensuppresi resorpsi tulang.

Menentukan apakah protein kedelai atau isoflavones yang menyebabkan efek manfaat terhadap tulang, kita menkonduksi satu studi menggunakan empat pulah lapan tikus tipe Sprague-Dawley yang berusia 95 hari [13]. Hewan dibagi menjadi empat kelompok yaitu kelompok pertama yang sham-operated (sham), ovariektomi (ovx), ovx + protein kedelai dengan konsentrasi isoflavone normal (soy), dan ovx + protein kedelai dengan konsentrasi isoflavone kurang (soy-). Kelompok sham dan ovx diberikan makan protein utama dari susu atau keju. Kelompok soy dan soy- diberikan diet yang mirip yaitu protein utama dari susu atau keju digantikan dengan protein dari kacang kedelai dengan konsentrasi isoflavane normal atau kurang. Kelompok soy mempunyai densitas yang signifikan dari tulang femur banding kelompok ovx, manakala kelompok soy- mempunyai densitasi tulang femur yang mirip dengan kelompok ovx [gambar 1]. Mirip dengan temuaan awal [10], ovariektomi menyebabkan turnover tulang yang lebih hebat, seperti diindikasi oleh konsentrasi serum aktivitas alkaline phosphatase, konsentrasi serum insulin-like growth factor-1 dan konsentrasi insulin-like growth factor binding protein 3 dan hidoksiprolin urin. Peningkatan faktor ini tidak dipengaruhi oleh kedelai dengan konsentrasi isoflavone normal atau kedelai dengan konsentrasi isoflavone rendah. Mirip, pada tikus yang telah dilakukan histomorfometri menunjukkan kadar pembentukan tulang sama dengan tikus yang telah dilakukan ovariektomi, yang tidak dibantu oleh diet kacang kedelai. Namun, efek produktif terhadap tulang oleh protein kedelai berhubungan dengan kandungan non-protein, isoflavone, efek dari komponen lain seperti saponin dan asam phytic, yang juga ada dalam protein kedelai, dan tidak dapat disingkirkan.

Kami melakukan satu studi (data tidak dipublikasi) yaitu dua dosis isoflavone yaitu 125mg dan 250mg/kg diet yang ditambahkan ke diet dari protein utama susu dan keju pada tikus yang telah dilakukan ovariektomi. Dosis isoflavone yang dicampur dibandingkan dengan jumlah enistein dan diadzein yang dilaporkan untuk memproduksi efek positif pada tulang [12,14,15]. Pada studi ini, tiga puluh dua 95 hari tikus Sprague-Dawley dibagi menjadi empat kelompok, sham-operated (sham), ovx, ovx dengan dosis rendah isoflavone (HD: 125mg/kg diet) dan ovx + dosis tinggi isoflavone (HD: 250mg/ kg diet). Seperti disangkakan, ovx menreduksi densitas mineral tulang lumbal yang keempat (p<0.006) yang dibandingkan dengan hewan sham. Ovx ini diassosiasi dengan dengan kehilangan tulang dan tidak diassosiasi dengan mana-mana dosis isoflavone (Gambar 2). Turnover tulang tidak diafek oleh dosis isoflavones melebihi ovariektomi.Hasil mengindikasi isoflavones dengan kandungan protein kedelai dapat memainkan peranan penting dalam memproteksi tulang.

Studi pada manusia

Studi yang klinis, terbaru dan hanya sebagian memeriksa efek protein kacang kedelai dengan level isoflavones normal atau dikurangi pada densitas mineral tulang atau turnover tulang. Studi ini memproduksi hasil yang tidak konsisten. Studiselama 6 bulan oleh Potter dan teman sejawatnya [16], yang telah dilakukan untuk memeriksa efek penurunan lipid oleh protein kedelai pada wanita pasca-menopause, melaporkan yang isoflavone yang kaya dengan protein kedelai meningkatkan densitas mineral spina lumbal BMD dan kandungan mineral tulang (BMC). Pada studi yang lain dengan durasi yang mirip, Alekel dkk. [17] melaporkan perubahan persentase pada spina lumbal BMD atau BMC pada wanita yang belum terjadi menopause, tidak ada perubahan dari baseline dalam kelompok kedelai yang kaya dengan isoflavones, namun kehilangan signifikan pada BMD dan BMC terjadi pada kelompok kontrol. Kehilangan pada spina lumbal, BMD dan BMC pada subyek yang menerima suplemen yang kurang isoflavone mencapai signifikasi. Efek positif dari supplemen kedelai pada BMD dan BMC tidak

dapat dijelaskan dengan perubahan pada serum aktivitas alkaline fosfatase, marker pembentukan tulang, atau urin N-telopeptide (NTX), marker resorpsi tulang, marker ini tidak dipengaruhi oleh terapi.

Studi yang terbaru oleh Wangen dkk. [18] mengevaluasi efek protein kedelai yang diisolasi dengan 3 level isoflavones pada marker turnover tulang pada 14 wanita pre dan 17 wanita pasca menopause dalam penelitian crossover design untuk lebih dari 3 bulan. Penulis mengkonklusi bahwa efek isoflavone kedelai pada marker turnover tulang adalah magnitud kecil dan hampir tidak relevan. Namun, studi yang dilakukan oleh Sheiber dkk. [19] termasuk 50 wanita pasca-menopause yang menerima 60,70mg isoflavones dalam bentuk susu kedelai untuk tempoh 12 minggu mendemonstrasi reduksi yang signifikan pada urin NTX dan peningkatan serum osteocalcin. Temuan ini mengindikasi konsumsi susu kedelai mengurangi kadar resorpsi tulang, ia meningkatkan kadar pembentukan tulang. Data yang terbaru namun tidak dipublikasi mendukung temuaan ini. Pada studi ini, konsumsi protein kedelai 40g dan penerimaan 90mg isoflavone setiap hari untuk periode 3 bulan secara signifikan menurunkan ekskresi deoksipiridolin urin (Dpd), marker yang spesifik untuk resopsi tulang. Pada waktu yang sama, protein kedelai secara signifikan menaikkan konsentrasi serum IGF-I pada wanita dibawah atau melebihi umur 65 tahun tanpa melihat status estrogen.

Terdapat banyak penjelasan untuk tidak konsisten termasuk perbedaan dalam usia, status menopause, durasi yang pendek terapi isoflavone. Konsensus pada umum, perubahan signifikan pada BMD dalam respon terhadap terapi memerlukan sekurang-kurangnya setahun. Semua studi yang klinis yang telah dipublikasikan tidak ada yang mendekati tempoh periode. Tambahan, walaupun kandungan regimen isoflavon kedelai pada studi adalah mirip, konsentrasi isoflavone individu seperti genistein dan daidzein dapat berbeda dari satu ekstrak dari ekstrak yang lain, sehingga terdapat perbedaan dalam aktivitas biologis pada tulang. Akhirnya, dalam respon yang diinginkan yang diobservasi pada tikus, ia perlu diperhatikan dosis isoflavones yang digunakan pada studi manusia adalah hanya 5% ke 10% pada tikus dan apabila diperiksa per kilogram berat badan. Ini dapat menjelaskan kenapa efekitivitas dosis ipriflavone, sintesis isoflavone, untuk pasca-menopause yaitu adalah 600 mg setiap hari, dimana terjadi peningkatan lipat kali dibandingkan dosis isoflavone yang digunakan pada studi manusia. Justru itu, studi terhadap respon dosis oleh isoflavones pada tulang. Pada waktu ini, terlalu sedikit studi intervensi pada manusia untuk membolehkan kita mengambil konklusi dalam menentukan peranan isoflavones pada tulang.

FLAXSEED DAN TULANG

Diantara makanan tumbuhan yang bisa dimakan, flaxseed adalah kaya dengan sumber makan lignans, yang dilaporkan mempunyai aktivitas estrogenik yang lemah dan aktivitas anti-estrogenik [20]. Lignan adalah struktur yang mirip dengan tamoxifen, yang bermanfaat pada tulang [21]. Flaxseed adalah kaya dengan asam lemak poli dan tidak bersaturasi (PUFA), terutamanya asam a-linolenic [22]. Asam a-linolenic dapat menurunkan kadar resorpsi tulang dengan menghambat biosintesa prostagladin [23]. Lignans terdapat pada flaxseed mempunyai efek antioksidan. Radikel bebas oksigen, yang dibentuk oleh sebagian fagosist termasuk monosit, makrofag dan neutrofil dilaporkan meningkat pada penyakit inflamasi kronis, usia lanjut, dan osteoporosis. Pada temuaan invivo dan in vitro mengindikasi radikel bebas yang dihasilkan pada tulang meningkatkan pembentukan osteoclast dan resorpsi tulang. Maka, flaxseed dapat menurunkan kadar kehilangan tulang dengan sangat cepat yang dialami oleh wanita pasca-menopause, dengan peningkatakna status antioksidant. Kami sebelumnya ada melaporkan [24] yang flaxseed dapat menyebabkan efek positif pada tulang terutama pada wanita pasca-menopause. Pada studi

followup, kami memberikan 60 orang wanita yang tidaka menerima terapi pengganti hormon (HRT) yaitu menerima diantara 40g flaxseed atau 40 g gandum. Berdasarkan supplemen yang dibandingkan selama 3 bulan, pada evaluasi awal di studi ini menunjukkan tidak ada perbaikan serum dan biomarker urin pada metabolisme tulang. Studi jangka waktu panjang menggunakan komponen bioaktif flaxseed seperti lignans atau ia dapat mengefek pengaruh positif terhadapa BMD dan BMC masih perlu dieksplorasi.

BUKTI EFEK MENGUNTUNGKAN PADA PLUM YANG DIKERINGKAN PADA TULANG

Pada sumber makanan dari tumbuhan yang lain adalah kaya dengan kompoun phenolis dan flavonoids dapat juga memproteksi tulang. Plum yang dikeringkan atau prunes (Prunus domestica L.) adalah kaya dengan kompoun phenolic seperti asam neochlorogeneic dan asam cholorogenic [25] dan diranking mempunyai kadar kapasitas absorbsi radikel oksigen yang paling tinggi diantara buah-buahan dan sayur-sayuran yang sering dikonsumsi [26]. Justru itu, antioksidant dalam prunes dapat memainkan peranan penting dalam memproteksi tulang dari radikel bebas yang dapat merusakkan tulang.

Plum yang dikeringkan juga mempunyai sumber yang kaya dengan selenium dan boron. Kedua ini mempunyai elemen yang diketahui untuk memodulasi metabolisme tulang [27-28] dan memainkan peranan dalam mempertahankan densitas mineral tulang (BMD) [28,29]. Kami mengobservasikan yang inklusi plums yang dikeringkan pada diet mencegahkan ovariektomi yang menginduksi kehilangan densitas mineral tulang pada tikus [30]. Temuan histomorfologi juga mengkonfirmasikan efekitivitas plums yang kering dalam mencegah kehilangan tulang sebagai indikasi sebagai area tulang yang mempunyai trabekular yang lebih tinggi dan persantase permukaan tulang.

Pada studi follow up [31], kami mengevaluasi abilitas plum yang dikeringkan untuk membalikkan kehilangan tulang menggunakan hormon ovari defisiensi yang osteopenik pada tikus. Plum yang dikeringkan serendah 5% dari diet dapat meningkatkan densitas tulang femur hingga menjadi densitas tulang femur pada tikus yang bukan osteopenik. Level yang sama pada plums yang dikeringkan juga efektif dalam meningkatkan densitas tulang lumbal yang keempat, namun peningkatannya adalah magnitud yang sangat kecil.

Efek yang diobservasi oleh plum yang dikeringkan pada tikus telah dikonfirmasi pada temuan kami yang tidak dipublikasi pada wanita pasca-menopause. Supplemen plum yang kering untuk 3 bulan meningkatkan aktivitas alkaline phosphatase yang spesifik untuk tulang secara signifikan, marker resorpsi tulang, dengan 6% manakala menurunkan marker urin resorpsi tulang dengan 11% pada wanita pasca menopause yang tidak menerima HRT. Temuan mengindikasi plum yang dikeringkan mempunyai abilitas untuk meningkatkan pembentukan tulang pada wanita pasca-menopause sehingga menurunkan resiko fraktur osteoporosis. Efek memanfaatkan oleh plum yang dikeringkan adalah disebabkan adanya beberapa tipe kompun termasuk kompoun phenolic, sorbitol, boron, atau kombinasi semuanya. Pertanyaan yang logis pada komponen di plums yang dikeringkan menunjukkan efek yang memanfaatkan. Studi kedepannya diperlukan untuk menjawabkan pertanyaan ini dan mendeterminasi mekanisme kerja. Studi manusia pada jangka waktu panjang juga diperlukan untuk menkonfirmasikan efek positif oleh plum yang dikeringkan pada densitas mineral tulang.

KESIMPULAN

Semua data manusia dan hewan yang dianalisa mengikut tanggal, protein kedelai mempunyai efek yang sederhana pada tulang. Namun, adalah prematur untuk menyatakan protein kedelai atau isoflavones untuk mencegah kehilangan tulang pada pasien dengan defisiensi hormon ovari. Direksi kedepannya dalam peranan kedelai di kesehatan tulang harus diteliti tentang isoflavones, protein kedelai tunggal, dapat mencegah defisiensi hormon ovari yang diassosiasi dengan kehilangan tulang. Pertanyaan lain adalah memasukkan kedelai dalam diet seharian atau pengambilan isoflavones dalam sehari-hari apakah diperlukan untuk mengobservasi efek manfaat terhadap tulang.

Kami baru dapat membuktikan manfaat natural bioaktif dalam makanan untuk manusia. Lebih banyak studi diperlukan untuk menjawab banyak pertanyaan mengikut potensi manfaat skeletal pada makanan natural.