OBAT KOLINERGIK DAN KOLINERGIK BLOCKING AGENT

By Warsi, S. Si., Apt

JUNI 2012

2

A. Pendahuluan, Arti Kolinergik dan Struktur Pokok Kolinergik

A. 1. Pendahuluan Sistem saraf

Sistem saraf pusat(CNS)

1. Otak 2. Sumsum tulang belakang

Otonom (di luar sadar)Somatik (sadar)

Neuron rasa (afferent)

Neuron gerak(Motor nerve = efferent)

Sistem saraf perifer (PNS) : serat & ganglia

Simpatis Parasimpatis

KolinergikAdrenergikKolinergik

Otot rangka(Skeletal muscle)

3

• Sistem saraf otonom asetilkolin : mekanisme regulasi fisiologi manusia.

• Asetilkolin : senyawa normal tubuh yg disintesis pd jaringan saraf (sinapsis kolinergik & dinding usus) Penghantar alam pd sistem kolinergik : Neuron gerak sampai otot rangka (mis: sambungan otot saraf = Neuromuscular junction) Saraf simpatis & parasimpatis ujung saraf preganglionic Saraf simpatik postganglionic kelenjar keringat & ludah Saraf parasimpatik postganglionic serat saraf

4

Sintesis, Pelepasan & Uptake asetilkolin

5

Keterangan gambar :• Penghantaran rangsangan pada sistem saraf bersifat listrik : pertukaran antara ion2 Na & K (lingkungan luar & dalam sel)• Penghantaran rangsangan pd sistem saraf kolinergik dilakukan oleh neurotransmitter (asetilkolin). Dilepaskan dari tempat penyimpanannya (ujung saraf) saat rangsangan listrik/ potensial-kerja ada. (Adanya perubahan konsentrasi Ca2+ dan Mg2)

• Asetilkolin menyeberangi celah sinaptik dan berikatan dgn reseptornya perubahan konformasi kanal ion terbuka kation Na+ melintasi celah menuju sel & K+ keluar sel.• Terjadi depolarisasi pada membran post sinaptik menginisiasi terjadinya potensial aksi sekitar membran& signal ditransmisikan Kontraksi otot* Otot jantung : hiperpolarisasi (permeabilitas K+ berubah)

6

Lanjutan keterangan gambar :• Setelah berinteraksi dengan reseptor asetilkolin akan dihidrolisis oleh asetilkolinesterase kolin + asetat• Hidrolisis oleh enzim tersebut : cara inaktivasi asetilkolin

• Kolin diambil kembali (re-uptake) melalui membran neuron untuk sintesis asetilkolin lebih banyak lagi.

Pengetahuan ini berguna untuk mendesain obat yang dapat berubah2 kerjanya.

Target : - pelepasan asetilkolin pada ujung akson - Antaraksi dengan reseptor - Hidrolisis oleh asetilkolinesterase - Re-uptake asetilkolin - Sintesis asetilkolin - Penyimpanan asetilkolin

7

• Senyawa kolinergik : senyawa yg secara langsung/ tidak langsung dapat menimbulkan efek seperti yang ditimbulkan asetilkolin.• Fungsi asetilkolin pd manusia: memori & aktivitas

• Penyakit : alzheimer, myasthenia gravis & overactive bladder

A. 2. Arti Kolinergik

• Obat2 yg menimbulkan efek thd saraf parasimpatis parasimpatomimetik• Obat2 yg mengeblok saraf parasimpatis parasimpatolitik

8

A. 3. Struktur Pokok Kolinergik

Asetilkolin N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

Gugus oniumGugus ester

Bagian kolin

Hidrolisis Asetilkolin oleh Asetilkolin Esterase

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

AChEH2O N

CH3

H3CH2C

CH3H2C OH HO C

O

CH3

kolinAsetat

Aksi kolinergik :• Agonis• Kolinergik indirect (antikolinesterase)

9

B. 1. Reseptor Kolinergik

(a) Reseptor nikotinik

Setiap rantai α : muatan (–) binding site : tempat ikatan dgn gugus amonium kuarterner dari asetilkolin (bermuatan +)

Rantai peptida :tengah terbuka

Kanal ion

Cytoplasm

10

11

• Ketika asetilkolin berikatan dengan reseptor nikotinik : perubahan permeabilitas membran Na+, K+ depolarisasi• Adanya depolarisasi : kontraksi muskular (neuromuscular junction/ ganglia otonom) impuls saraf

Timbul efek nikotinik : serupa denga efek yg dihasilkan oleh nikotin suatu alkaloid daun tembakau

(Nicotiana tabacum) Efek tsb menyebabkan : peningkatan tonus otot rangka Efek terjadi pd ganglia & motor end plate.

• Subtipe : (1) Reseptor nikotinik N1: lokasi di neuromuscular junction, berbeda dg letak sarafnya (misal : CNS & ganglia otonom). (2) Reseptor nikotinik N2 : lokasi di ganglia otonom.

12

(b) Reseptor muskarinik

5 Subtype :(tergandeng dg protein G)

13IP3 : inositol trifosfat; DAG : diasil gliserol; PIP2 : fosfatidil inositol bifosfat

Muscarinic efect

Aktivasi stimulasi reseptor M1 & M3 dimediasi oleh protein G melalui aktivasi fosfolipase C membentuk second messenger (IP3) & DAG.

14

• Reseptor muskarinik : pertama kali dikenal karena mampu mengikat muskarin (senyawa yg berasal dari jamur Amanita muscaria).• Aktivasi reseptor ini pd saraf perifer timbul efek muskarinik Efek terjadi : pd reseptor postganglionic parasimpatis : - Berkurangnya frekuensi denyut jantung - Relaksasi pembuluh darah - Konstriksi saluran pernafasan - Peningkatan sekresi dari kelenjar keringat - Kontraksi pupil

• Di otak cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus• Berpartisipasi dalam : belajar, ingatan & kontrol postur tubuh

Amanita muscaria

15

Reseptor M1 berlokasi di kelenjar eksokrin & ganglia otonom. Tidur REM (rapid eye movement), emosi, depresi, stress. Juga di Kelenjar submukosal : GI & ganglia otonom periferal (dinding

perut). Efek stimulasi : sekresi asam lambung.

Reseptor M2 berlokasi di atria (jantung); aktivasi pengurangan kekuatan & kontraksi otot.

Aktivasi karena adanya level K+ & Ca+ di sel jantung (hiperpolarisasi) bradycardia.

Selain itu, juga melalui inhibitor protein G untuk mengurangi aktivitas adenilat siklase menghambat pelepasan asetilkolin

Reseptor M3 berlokasi di kelenjar eksokrin & otot polosAktivasi di sel endotelium vasodilatasi

Reseptor M4 = M2 (melalui protein G & menghambat adenilat siklase); Berlokasi di otot polos trakea

Reseptor M5 : regulasi pelepasan dopamin

16

B. 2.1. Sisi Aktif Asetilkolin

Sisi2 aktif asetilkolin :1) Gugus onium (amonium kuaterner) Target 2) Jembatan etil (atom Cα & Cβ) pengembangan3) Gugus ester

B. 2. SAR Kolinergik

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

Gugus onium

Jembatan etil

Ester (asetoksi)

• Asetilkolin : agonis paling kuat terhadap sistem saraf kolinergik.• Daya tx lemah (garam amonium kuaterner = mudah larut dlm air & terhidrolisis.• Per oral : terhidrolisis asam asetat + kolin ≠ efek farmakologi Dikembangkan dgn modifikasi struktur : melalui sintesis

17

• Gugus onium : penting untuk aktivitas instrinsik & afinitasnya dengan reseptor. N+ : berikatan dengan binding site dari reseptor muskarinik pada residu asam aspartat (bermuatan –).

Hypothetical structure of the muscarinic receptor

B. 2.2. Pengubahan Struktur pada N Kuarterner

18

• Adanya peningkatan jumlah atom yang terikat pada gugus onium {–N+(CH3)3} sampai R = 5 aktivitas meningkat R > 5 aktivitas turun• Gugus onium (N–kationik) sangat penting untuk aktivitas kolinergik

Penggantian atom N dengan gugus elektronegatif lain (P, S, As) & penggantian gugus metil dengan gugus alkil yg lebih tinggi (etil) aktivitas turun

Urutannya : N+(Me)3 > N+(Me)2Et > P+(Me)3 > N+(Me)2H > As+(Me)3 > N+(Me)(Et)2 > N+(Et)3

19

B. 2. 3. Pengubahan struktur pada alifatik

Aktivitas nikotinik kuat & aktivitas muskarinik lemahIsomer (+) & (-) : efek sama

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3 N

CH3

H3CHC

CH3H2C O C

O

CH3

CH3

Asetil- -metilkolin

20

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3 N

CH3

H3CH2C

CH3HC O C

O

CH3

Asetil- -metilkolin (metakolin)CH3

Aktivitas nikotinik lemah & aktivitas muskarinik kuatIsomer L (+) sukar dihidrolisis oleh enzim kolinesterase 300x lebih aktif d.p isomer D (-)

• Pemasukan gugus alkil yang > (etil, propil) pd posisi α atau β menurunkan aktivitas

21

B. 2.4. Pengubahan struktur pada gugus ester

7–10 x lebih aktif dibanding asetilkolin (reseptor muskarinik) 10 x kurang aktif dibanding asetilkolin (reseptor nikotinik)

* Gugus ester kurang penting untuk aktivitas kolinergik* Dapat diganti dengan : gugus keton, eter, hidroksil / gugus lain tanpa kehilangan aktivitas kolinergik.

• Kontribusi : ikatan dengan reseptor formasi ikatan hidrogen dengan residu treonin dan aspartat pd sisi reseptor.

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3 N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

C

CH3

CH3

CH3

N,N,N-trimethyl-2-(pivaloyloxy)ethanaminium

22

B. 2.5. Penggantian gugus ester dengan amida

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

Karbakol

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

NH2

• Aktivitas muskarinik & nikotinik• Senyawa lebih tahan terhadap hidrolisis sehingga dapat diberikan per oral

N

CH3

H3CH2C

CH3HC O C

O

CH3

MetakolinCH3

N

CH3

H3CH2C

CH3HC O C

O

NH2

CH3

Betanekol klorida

Cl

Keduanya sama

23

C. Obat Kolinergik Berdasarkan AktivitasnyaC. 1. Aktivitas Langsung

• Senyawa kolinergik dgn aktivitas langsung Kolinomimetik/ parasimpatolitik• Efek muskarinik atau nikotinik saja atau keduanya

• Mekanisme kerja kolinomimetik : • Obat2 golongan ini mpy struktur mirip asetilkolin shg dpt membentuk kompleks dgn reseptor asetilkolin. Mempengaruhi & meningkatkan keselektifan permeabilitas membran terhadap kation

24

Karbakol

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

NH2

N

CH3

H3CH2C

CH3HC O C

O

CH3

Metakolin

CH3

N

CH3

H3CH2C

CH3HC O C

O

NH2

CH3

Betanekol klorida

Cl

Sediaan : larutan 1 %Penggunaan : konjungtiva mata (topikal)Dosis : 2–3 dd

Sub kutan : 10 mg, setelah 20 dapat diberikan 25 mg

Per oral : 10–30 mg 3 ddSub kutan : 2,5 mg 3 dd

25

C.1.1. Obat Kolinergik Golongan muskarin

O

HHO

H3CH

H

CH2N(CH3)3

Muskarin

O

HOH

H3CH

H

CH2N(CH3)3

Epimuskarin

O

HHO

H3CH

CH2N(CH3)3

H

Allomuskarin

O

HOH

H3CH

CH2N(CH3)3

H

Epiallomuskarin

Muskarin : mempunyai 4 macam isomer geometri reseptor muskarinik : stereoselektif

26

C.1.2. Obat Kolinergik dari alkaloid

Arecoline : alkaloid dari buah palm areca (Areca catechu). Di beberapa negara asia : digunakan bersama daunnya utk mendapatkan efek stimulat ~ nikotin.Arecolin : agonis parsial reseptor muskarinik (M1–M4). Efek parasimpatetik (konstriksi pupil, konstriksi bronkial).Penggunaan : tx penyakit alzheimer & anthelmintik. (karsinogen : bukan mrpk obat pilihan).

N

O

O

CH3

CH3

N

O

O

CH3

CH3

HBr

Arecoline Arecoline HBr

(1) Arecoline

27

(2) Arecoline analog

N

CH3

O

N

SO O

R

R = (a) CH3

Cl

ClNO2

CCH3

CH3

CH3

Cl

O2NNO2

ModifikasiArecoline (b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

• Senyawa c, b, a afinitasnya thd reseptor M1 paling poten. • Aktif thd reseptor muskarinik tx alzheimer.• Semua senyawa tsb tdk toksik thd saraf kolinergik pd dosis tx.

Kumar et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 5157–5163

28

C.1.3. Obat kolinergik sintetik

• Senyawa2 tsb mpy konfigurasi S pd atom C koresponden dengan atom Cβ pd asetilkolin. • Aktif terhadap reseptor muskarinik

O

OH3C

H H

H2C

Cis-2-metil-4-trimetilammonium-1,3-dioksalan

N

CH3

CH3

CH3

H

H O

H

H

N

C CH3

O

H3C

H3CCH3

Trans-2-asetoksisiklopropiltrimetilammonium

29

• Senyawa kolinergik dengan aktivitas tak langsung antikolinesterase

• Mekanisme kerja : Menghambat enzim kolinesterase dgn cara berinteraksi membentuk kompleks dgn enzim tsb shg tdk menghidrolisis asetilkolin melalui ikatan elektrostatik, ikatan hidrogen & ikatan kovalen.

Asetilkolin terkumpul pd tempat transmisi kolinergik & bekerja pd perifer, sinaps ganglionik & penghubung saraf otot rangka.

Turunan karbamat : Fisostigmin, Neostigmin, Piridostigmin, Edrofonium, Demekarium

C. 2. Aktivitas tak Langsung

30

Mekanisme hidrolisisACh oleh AChE

A. Kompleks reversibel ACh–AChE

B. Asetilasi pada sisi esterC. Katalis basa

menghidrolisis enzim terasetilasi

D. Enzim bebas

2. Anionic site

3. Esteratic site

1. Hydrophobic sites

4. The alkyl portion of the acyl moiety of ACh

Nu-

Keterangan :1. Mengikat gugus aril substrat2. Berikatan dgn

trimetilammonium3. Menghidrolisis bagian ester

Ach

31

O

N

CO

HNH3C

N

CH3

CH3 CH3Physostigmine

Topikal pd konjungtivita (glaukoma)Larutan 0,25-0,5 %Dosis : 1 tetes 2-3 dd

Neostigmin

N CH3H3C

CH3

O C N

O

CH3

CH3 Oral :15-45 mg 3-6 dd

32

Oral :60-80 mg 3-6 dd I.V atau I.M :10 mg

Demekarium

N CH3H3C

CH3

O C N

O

CH3

R =

R - (CH2)10 - R

Piridostigmin

N

O C N

O

CH3

CH3

CH3 N CH3H3CH2C

CH3

OH

Edrofonium

Topikal pd konjungtivita (glaukoma)Larutan 0,125-0,25 %Dosis : 1 tetes 1-2 dd

33

D. KOLINERGIK BLOCKING AGENT (BA)

D. 1. Kolinergik BA Langsung

Mekanisme kerja

• Kompettitif : menduduki reseptor asetilkolin shg menghalangi interaksi asetilkolin dgn reseptornya. Akibatnya endplate potensial turun & tidak terjadi kontraksi otot

Tubokurarin & dimetiltubokurarin (reseptor nikotinik N1) Pankuronium, gallamin

Kegunaan : - relaksan/ pelumpuh otot (adjuvans dlm anestesi) utk memperoleh relaksasi otot otot rangka, terutama pd dinding abdomen

- Reposisi tulang yang patah

34

Pankuronium bromida

CH3

H

N

O

O

N

CH3

CH3

CH3C

O

C CH3

O

H3C

2Br

Tubokurarin klorida

N

OHO

CH3

CH3

O

CH2

NHH3C

OCH3

Cl

• Aksinya : paralisis otot• Indikasi : relaksan otot skeletal• Dosis besar : depresi pernafasan• Aksinya dihambat oleh inhibitor AChE (Neostigmin, Edrophonium klorida) • Ekskresi : oleh ginjal dlm bentuk tidak berubah • T1/2 : 89 menit

• Penggunaan : adjuvans pd anestesi (relaksan otot skeletal)• Juga digunakan pd tx ventilasi mekanik• Efek samping : dpt dikontrol dg neostigmin

35

O

O

H2C

H2C N (CH2CH3)3

H2C

H2C N (CH2CH3)3

OH2C

H2C N (CH2CH3)3

I

I

IGallamin trietiIodida

• Gallamin triethiiodida : relaksan otot skeletal• Aksinya kumulatif dg curare.• Reseptornya : antagonis nikotinik & antagonis muskarinik (afinitas M2 > M1). • KI : myasthenia gravis• Antidotumnya : neostigmin

36

D. 2. Kolinergik BA tak Langsung

Mekanisme kerja

• Mengeblok reseptor asetilkolin dgn cara menimbulkan depolarisasi persisten pd endplate

• Obat2 ini bekerja sbg agonis asetilkolin tatapi tidak segera dipecah seperti halnya asetilkolin

• Pengeblokan menyerupai efek asetilkolin dosis sangat besar/ seperti pemberian antikolinesterase. Efek nikotinik

37

Dekamethonium

N

CH3

H3C

CH3

(CH2)10 N

CH3

CH3

CH3 • Reseptor : nikotinik N1• Indikasi : relaksan otot skeletal

NCH3

H3C

H3C O

O

O

O

NCH3

H3C CH3

Suksinilkolin klorida

Cl-

• Reseptor : nikotinik N1• Indikasi : relaksan otot skeletal• Dosis besar : depresi pernafasan• Aksinya kontras dgn tubokurarin

38

D. 3.1.Inhibitor enzim kolinesterase

• Kolinesterase (manusia) : asetilkolinesterase (AChE) & butirilkolinesterase (BuChE).

• AChE : dihubungkan dgn sel permukaan luar sinaps & menghidrolisis asetilkolin (ACh) kolin + asam asetat.• Adanya inhibisi : memperpanjang neurotransmitter di junction efek farmakologi = ACh (sbg agonis kolinergik tdk langsung)

• Terapi myasthenia gravis, glaukoma, alzheimer

• BuChE (pseudokolinesterase) : berlokasi di plasma manusia katalisis seperti AChE

39

Asetilkolin

N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

AChEH2O N

CH3

H3CH2C

CH3H2C OH HO C

O

CH3

kolinAsetat

E AChk +1

k -1E-ACh

- kolin

k2E A

k3

H2O

E HO C

O

CH3

Enzim-Asetil

40

Reversible Inhibitors Irreversible Inhibitors

Drugs K1 (M) Drugs K2 (mol/min )

Ambenonium 4.0 x 10-8 Isofluorphate 1.9 x 104

Carbachol 1.0 x 10-4 Echotiophate 1.2 x 105

Demecarium 1.0 x 10-10 Paraoxon 1.1 x 106

Edrophonium 3.0 x 10-7 Sarin 6.3 x 107

Neostigmine 1.0 x 10-6 Tetraethylpyrophosphate 2.1 x 108

Physostigmine 1.0 x 10-8

Pyridostigmine 4.0 x 10-7

Cholinesterase Inhibitors

41

O

N

CO

HNH3C

N

CH3

CH3 CH3Physostigmine

Physostigmine : • Topikal : tx glaukoma (larut lemak; dapat diserap dari basis salep • Sistemik : - Antidotum pd keracunan atropin - Obat kolinergik peningkatan durasi aksi asetilkolin (inhibisi AChE) - Pemberian bersama kolinomimetik lain (donepezil galantamine, metrifonate, rivastigmine & tacrine)

Sediaan :PhysostigminePhysostigmine salicylatePhysostigmine sulfate

D.3.1.1. Inhibitor AChE reversibel

Alzheimer

42

Neostigmin metilsulfat

N CH3H3C

CH3

O C N

O

CH3

CH3

CH3OSO2O-

Neostigmin bromida

N CH3H3C

CH3

O C N

O

CH3

CH3

Br

Neostigmin metilsulfat :• Penggunaan : - antidotum nondepolarisasi neuromuskular - Myasthenia gravis (autoimmune mecanism) : Ach di neuromuskular junction untuk menormalkan aktivitas muskular * T ½ : 50 menit per oral & iv• Mekanisme aksi : inhibisi AChE > Physostigmine Neostigmin bromida• Penggunaan : stimulasi pengeluaran urin & myasthenia gravis

43

D.3.1.2. Inhibitor AChE irreversibel

• Inhibitor AChE irreversibel : toksik terhadap saraf insektisida• Kelompok senyawa ini disebut : ester organofosfat• Struktur umum :

CHH3C

H3CO P

O

F

CH3

Sarin

R1 P X

R2

A

A : O, S atau SeleniumR1 : AlkoksiR2 : Alkoksi, alkil, amina tersierX : leaving group {F, CN, thiomalat, p-nitrofenil

44

OP

FO

Isofluorphate

CHHC

CH3

H3C

CH3

H3C

O

• Aktivitasnya : paling tidak 1 hari / bahkan 1 minggu• Kombinasi dengan atropin sulfat & magnesium sulfat sifat toksiknya hilang. Atropin sulfat : menetralkan efek muskarinik Magnesium sulfat : menetralkan efek nikotinik• Isofluorphate telah digunakan untuk tx glaukoma

45

A. Fosforilasi serin oleh Isofluorphate

B. Serin terfosforilasi pd esteratic site

C. Nukleofil (2-PAM) menyerang residu terfosforilasi

D. Enzim bebas

2-PAM : pyridine-2-aldoxim methiodide

Kasus keracunan

Fosforilasi & Aktivasi Kolinesterase

Cholinesterase reactivatorif action is taken soon after

exposure to the poisons

Inactivated AChEby Isofluorphate

46

Echothiophate Iodide

N

CH3

H3C

CH3H2C

H2C S P OCH2CH3

OCH2CH3

OI- • Aktivitasnya panjang seperti Isofluorphate • Penggunaan : antikolinesterase long-acting pd tx glaukoma

ParathionAktivitas anti-AChE rendahSebagai insektisida

O NO2PO

O

S

CH2

H3C

CH2

CH3

O NO2PO

O

O

CH2

H3C

CH2

CH3

ParaoxonAktivitas anti-AChE tinggi> poten d.p parathion

Enzim mikrosomal hati & jaringan

Serangga

47

B C Rantai

C

A

N N

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

AsetilkolinStruktur umum kolinergik BA

• Substituen A & B : mgd 1 aromatik/lebih kemampuan untuk berikatan van der Waals dg permukaan reseptor & 1 sikloalifatik/ hidrokarbon lain utk berikatan dg bagian hidrofobik reseptor.• Substituen C : hidrogen/ hidroksil/ karboksamid ikatan hidrogen dg reseptor.

D.4.1. SAR dari kolinergik blocking agent

48

• Molekul antikolinergik dapat berinteraksi dgn cholinergic site melalui bagian kepala kationik (atom N yg bermuatan +). Muatan (+) tsb dpt dicapai dgn protonasi gugus amina pd pH fisiologis. Substitusi pd bagian kepala : titik kritis aksinya sbg parasimpatomimetik

Bagian kepala kationik

B C Rantai

C

A

NN

CH3

H3CH2C

CH3H2C O C

O

CH3

AsetilkolinStruktur umum kolinergik BA

Bagian kepala kationik

49

Substitusi siklik• Obat2 antikolinergik : paling tidak mgd 1 sustitusi siklik.• Substitusi aromatik : digunakan untuk berinteraksi dengan bagian asam dari gugus ester.• Adanya substitusi aromatik asam : aktivitas antikolinergik namun poten sbg anestesi lokal.• Pada kenyataan gugus siklik : diperlukan utk interaksi dg daerah polar dari reseptor (untuk efektivitas ikatan tanpa aktivitas intrinsik).

50

CC

OH

OO

H2C

H2C N

CH3

CH3

CH3

Benzilkarbokolin

Sterik

Faktor sterik : menyebabkan difusi dari muatan onium (bagian kepala) interaksi obat–reseptor aktivitas parasimpatomimetik

Namun demikian, ikatan hidrofobik penting dlm interaksi obat–reseptor

51

Gugus hidroksil (OH) • Gugus hidroksil : tdk berperan dlm aktivitasnya, namun letaknya yg tepat aktivitas muskarinik dibandingkan dgn senyawa yg sejenis tanpa OH.• Posisi gugus OH relatif terhadap N : titik kritis Kontribusi dlm kekuatan ikatan (ikatan hidrogen), yg kaya elektron dari permukaan reseptor.

Gugus ester (R–O–R) • Berperan dalam efektifitas ikatan • Namun tidak penting untuk aktivitasnya

52

1. Senyawa BA postganglionik• Senyawa2 BA posganglionik antimuskarinik, antikolinergik, parasimpatolitik atau obat kolinolitik.

• Mekanisme aksi : antagonis kompetitif thd ikatan asetilkolin pd reseptor muskarinik.

• Penggunaan obat2 antagonis reseptor muskarinik : (1) Efek midriatik : dilatasi pupil mata. (2) Efek antispasmodik : penurunan motilitas saluran GI & saluran genital. (3) Efek antisekretory : Penurunan pengeluaran saliva (antisialagogue), pengurangan perspirasi (anhidrotic) & pencegahan sekresi asam lambung.

D.4.2. Pembagian obat kolinergik blocking Agent (BA)

53

N

O

H

C

O

CH

CH2OH

H3C

(1) Atropin, Atropin sulfat

• Atropin : suatu alkaloid dari Atropa belladonna (Solanaceae) Mengeblok semua tipe reseptor muskarinik Juga mengeblok transmisi dari impuls saraf• Penggunaan : antispasmodik efek depressan pd saraf parasimpatis otot polos (ureter, bladder).• Penggunaan lokal: analgesik pd hemoroid, infeksi kulit, dermatitis • T ½ plasma : 2–3 jam & dimetabolisme di hati.

54

55

N

OHCO

CH

CH2OH

H3C

O

(2) Skopolamin, Skopolamin hidrobromida

• Skopolamin: suatu alkaloid dari Hyoscyamus niger, Duboisia myoporoides, Scopolia sp & Datura metel (Solanaceae)• Penggunaan : pencegahan penyakit krn gerakan berlebihan• Aksi : kompetitif antagonis saraf parasimpatis depresan CNS Aksinya pd pusat saraf yg lbh tinggi dibanding atropin• ESO : pikiran kacau• Dosis tinggi : tidur ± 8 jam, kesadaran berkurang.• Pemberian bersama morfin : amnesia.

56

CC

OH

O

O

N

CH3

(3) Clidinium bromida

• Antikolinergik posganglionik sintetik• Pemakaian tunggal : antikolinergik kombinasi dg klordiazepoksida (Librax)• Penggunaan : peptic ulcer, asam lambung berlebihan, ulcerative, spastic colon, anxiety dg manifestasi GI, nervous stomach,• KI : glaukoma, hipertropi prostat pd laki2 usia lanjut retensi urin.

57

2. Senyawa ganglionik BA

(1) Depolarizing ganglionic blocking agents

• Adanya senyawa pengeblok depolarisasi stimulasi ganglionik• Nikotin dosis kecil : efek spt asetilkolin (efek nikotinik asetilkolin)• Nikotin dosis besar : pengeblokan ganglionik diawali dg depolarisasi antagonis kompetitif.• Untuk meneruskan impuls saraf sel harus mengalami polarisasi & depolarisasi• Asetilkolin dosis tinggi : autoinhibisi

N

N

CH3

Nikotin

58

Result of ganglionic blockers on organsOrgan Predominant

SystemResults of ganglionic blockade

Cardiovascular syst

Heart Parasympathetic Tachycardia

Arterioles Sympathetic Vasodilation

Veins Sympathetic Dilation

Eye : Iris Parasympathetic Mydriasis

Ciliary muscle Parasympathetic Cycloplegia

GI tract Parasympathetic Relaxation

Urinary bladder Parasympathetic Urinary retention

Salivary glands Parasympathetic Dry mouth

Sweat glands Sympathetic Anhidrosis

59

Diblok

Relaksasi

Retensi urin

60

(2) Nondepolarizing competitive ganglionic blocking agent

• Mempunyai afinitas thd sisi reseptor nikotinik, namun tdk mpy aktivitas intrinsik thd transmisi impuls saraf.• Tdk mpy efek depolarisasi thd sel.• Mekanisme aksi : kompetitif dengan asetilkolin dlm berikatan dengan reseptornya. Heksamethonium, trimethaphan (reseptor nikotinik N2) Tetraetil ammonium

Heksamethonium

N

CH3

H3C

CH3

(CH2)6 N

CH3

CH3

CH3 N

CH2CH3

H3CH2C

CH2CH3

CH2CH3

Tetraetil ammonium

61

• Mecamylamine : aksinya kompetitif & nonkompetitif dg asetilkolin dual antagonist

HN

CH3

CH3

CH3

CH3

HCl

Mecamylamine HCl

H2C N N

S

O

H2C

Trimethaphan Camsylate

• Trimethaphan Camsylate : short acting, penggunaannya hanya pd bedah saraf tertentu (perdarahan berlebihan pd daerah operasi) aksinya : vasodilatasi (i.v)• Indikasi : hipertensi emergency

62

(3) Nondepolarizing noncompetitive ganglionic blocking agent

• Senyawa2 yg termasuk kelompok ini : efek bukan pd sisi reseptor asetilkolin penting untuk transmisi impuls saraf.

• Penggunaan obat golongan ini terbatas pd penyakit pembuluh darah perifer (thromboangitiis obliterans, Raynaud disease, diabetic gangrene).

Prinsip aplikasi : tx hipertensi

Mecamylamine HCl (tx hipertensi moderat sampai berat)

63

3. Senyawa papaverin sebagai kolinergik BA

N

H3CO

H3CO

H2C

OCH3

OCH3

HCl

• Pertama diisolasi dari opium (1 %) th 1848 oleh Merck. Aktivitas ≠ morfin• Efek : spasmolitik pd otot polos (direct), relaksan vaskular nonspesifik, cardiac. • Broad antispasmodic pd reseptor muskarinik nonspesific antagonist

• Mekanisme aksi : relaksasi otot dg cara inhibisi nukleotida siklik fosfodiesterase di sel otot polos yg bertanggungjwb pd konversi cAMP 5’-AMP & cGMP (guanosin monofosfat) 5’-GMP.• Adanya peningkatan cAMP & cGMP dihubungkan dg relaksasi otot polos melalui fosforilasi rantai myosin kinase.

64

4. Senyawa kurariform sebagai kolinergik BA

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

CH3

CH2

H2C CO.O(CH2)5.O CO.CH2.CH2

NH3C

OCH3

H3CO

OCH3

OCH3

Atracurium Besylate (Tracrium)

• Atracurium Besylate : relaksan otot skeletal• Mekanisme aksi : nondepolarisasi neuromuscular blocking agent (2,5 x lebih poten dari d-tubokurarin). • T ½ 0,33 jam (lebih pendek dari d-tubokurarin).

65

SEKIAN

TERIMA KASIH