ORAL HIPOGLIKEMIK AGENTORAL HIPOGLIKEMIK AGENT

Dr. Endang Ediningsih, MKKDr. Endang Ediningsih, MKK

Lab. Farmakologi FK UNSLab. Farmakologi FK UNS

20092009

ORAL HIPOGLIKEMIK AGENTORAL HIPOGLIKEMIK AGENT Tablet OAD (Oral Antidiabetes)Tablet OAD (Oral Antidiabetes) OAD, sejak 1935 telah dicoba khasiatnya selama 20 OAD, sejak 1935 telah dicoba khasiatnya selama 20

tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang akhirnya pada tahun 1954 mulai dicoba oleh akhirnya pada tahun 1954 mulai dicoba oleh Franke Franke dan dan Fucbs Fucbs pada manusia untuk mengobati DM.pada manusia untuk mengobati DM.

OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan pankreas yang masih mampu mensekresi insulin pankreas yang masih mampu mensekresi insulin Digunakan terutama untuk DM Tipe 2 (DM Tipe 1 Digunakan terutama untuk DM Tipe 2 (DM Tipe 1 masih tergantung dengan penggunaan insulin).masih tergantung dengan penggunaan insulin).

Disukai karena :Disukai karena : - Digunakan jangka panjang- Digunakan jangka panjang - Suntikan- Suntikan sakit dan reaksi cepat sakit dan reaksi cepat bahaya bahaya Hipoglikemik.Hipoglikemik.

Preparat-preparat :Preparat-preparat : - Insulin secretagogue I (Sulfonilurea)- Insulin secretagogue I (Sulfonilurea) terbagi 2 : Generasi I dan Generasi IIterbagi 2 : Generasi I dan Generasi II - Biguanide- Biguanide

Preparat-preaparat relatif baru sebagai alternatif Preparat-preaparat relatif baru sebagai alternatif mulai digunakan di klinik.mulai digunakan di klinik.

- Meglitinide (Secretagogue ke II )- Meglitinide (Secretagogue ke II ) - Thiazolipinedione- Thiazolipinedione - Penghambat glukosidase – Alfa- Penghambat glukosidase – Alfa

Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide yang kebanyakan beredar di Indonesia. Sekarang yang kebanyakan beredar di Indonesia. Sekarang ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan adalah OAD dari Generasi II, kecuali adalah OAD dari Generasi II, kecuali chlorpropamidechlorpropamide. Meskipun semua OAD mempunyai . Meskipun semua OAD mempunyai mekanisme kerja yang hampir sama.mekanisme kerja yang hampir sama.

Tetapi dari beberapa hasil penelitian menunjukkan Tetapi dari beberapa hasil penelitian menunjukkan adanya kekhususan dari beberapa OAD yang tersedia, adanya kekhususan dari beberapa OAD yang tersedia, seperti :seperti :

1. Chlorpropamide (Diabenese)1. Chlorpropamide (Diabenese)

2. Tolazaminde (Tolinase)2. Tolazaminde (Tolinase)

3. Glibenclamide (Euglicon/Daonil)3. Glibenclamide (Euglicon/Daonil)

4. Gliclazide (Diamicron)4. Gliclazide (Diamicron)

5. Gliquidone (Glurenorm)5. Gliquidone (Glurenorm)

6. Glipizide (Minidiab)6. Glipizide (Minidiab)

7. Glibornuride (Glutril)7. Glibornuride (Glutril)

8. Biguanide (Metformin8. Biguanide (Metformin))

Tabel Golongan OAD dan Dosis PemakaiannyaTabel Golongan OAD dan Dosis PemakaiannyaGol.Gol. Gene rasiGene rasi Nama Generik(mg)Nama Generik(mg) Nama DagangNama Dagang Dosis (mg)Dosis (mg)

SSUULLFFOONNIILLUURREE

AA

II

Chlorpropamide (100/250)Chlorpropamide (100/250)Tolbutamine (500)Tolbutamine (500)Carbutamine (500)Carbutamine (500)Acetohexamide (250/500)Acetohexamide (250/500)Tolazamide (100/250)*Tolazamide (100/250)*Glycodiazine (500)Glycodiazine (500)

DiabeneseDiabeneseRastinon/OrinaseRastinon/OrinaseNadisanNadisanDymelorDymelorTolinaseTolinaseGlymidineGlymidine

100-500100-5001500-30001500-3000500-1500500-1500150-1500150-1500100-750100-750500-1500500-1500

IIII

Glibenclamide (2.5/5) *Glibenclamide (2.5/5) *Gliclazide (80) *Gliclazide (80) *Gliquidone (30) *Gliquidone (30) *Glipizide (5) *Glipizide (5) *Glibornuride (12.5) *Glibornuride (12.5) *Glisoxepide (4)Glisoxepide (4)Ciglitazon **Ciglitazon **

Euglucon/DaonilEuglucon/DaonilDiamicronDiamicronGlurenormGlurenormGlibinase/MinidiabGlibinase/MinidiabGlutriGlutriPro-DiabanPro-Diaban--

2.5-152.5-1580-32080-32015-12015-1202.5-402.5-4012.5-10012.5-1002-162-16

BBIIGGUUNNIIDDEE

Phenformin (25)Phenformin (25)

Merformin (500)Merformin (500)

Buformin (50)Buformin (50)

DBI/DibotinDBI/Dibotin

Glucophage/ DiguanilGlucophage/ Diguanil

SilubinSilubin

50 –15050 –150

50 – 150050 – 1500

30 – 300 30 – 300

* mempunyai sifat-sifat khusus

** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.

FARMAKODINAMIKFARMAKODINAMIK

Kerja utama : Meningkatkan rilis insulin dari Kerja utama : Meningkatkan rilis insulin dari pankreas. (Stimulus glukosa untuk rilis insulin pankreas. (Stimulus glukosa untuk rilis insulin yang kurang mencukupi, obat-obat golongan ini yang kurang mencukupi, obat-obat golongan ini masih dapat merangsang lebih rilis insulin.masih dapat merangsang lebih rilis insulin.

Mempunyai efek regulasi terhadap reseptor-Mempunyai efek regulasi terhadap reseptor-reseptor insulin di berbagai sel-sel jaringan reseptor insulin di berbagai sel-sel jaringan (sehingga memperbesar kepekaan jaringan (sehingga memperbesar kepekaan jaringan terhadap insulin; dan menurunkan kadar terhadap insulin; dan menurunkan kadar glukagon serum glukagon serum tetapi kemaknaan klinisnya tetapi kemaknaan klinisnya masih dipertanyakan.masih dipertanyakan.

Klasifikasi Klinik OADKlasifikasi Klinik OAD

Atas dasar waktu-paruh masing-masing Atas dasar waktu-paruh masing-masing OAD dan adanya berbagai jenis OAD di OAD dan adanya berbagai jenis OAD di pasaran Indonesia, maka untuk keperluan pasaran Indonesia, maka untuk keperluan praktis, OAD dapat dibagi atas tiga praktis, OAD dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis kelompok yaitu jenis short, intermidiate, short, intermidiate, dan dan long-acting.long-acting.

SULFONILUREASULFONILUREA

FarmakokinetikFarmakokinetik• Absorpsi di usus baik, dgh pemberian peroralAbsorpsi di usus baik, dgh pemberian peroral kmd kmd

menyebar ke seluruh cairan extrasel.menyebar ke seluruh cairan extrasel.• Dlm plasma terikat dgn protein plasma (teruta- ma Dlm plasma terikat dgn protein plasma (teruta- ma

prot. albumin 70-90%); sbgn dlm btk bebas.prot. albumin 70-90%); sbgn dlm btk bebas.• Mula kerja & lama kerja bervariasi utk setiap sediaan. Mula kerja & lama kerja bervariasi utk setiap sediaan.

t ½ plasma berkisar umumnya 4-5jm, utk t ½ plasma berkisar umumnya 4-5jm, utk glibenklamid glibenklamid & tolazamid & tolazamid 6-7jm,6-7jm,klorpropa- mid >dr klorpropa- mid >dr 30jm.30jm.

• Dosis tinggiDosis tinggimenghambat penghancuran insu- lin menghambat penghancuran insu- lin oleh hati.oleh hati.

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Pemberian OADPemberian OAD

1.1. Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah sampai memberi kesempatan timbul sampai memberi kesempatan timbul hipoglikemia pada malam hari meskipun hipoglikemia pada malam hari meskipun hipoglikemia tersebut tanpa gejala, hipoglikemia tersebut tanpa gejala, nocturnal nocturnal symptomless hypoglycemiasymptomless hypoglycemia (NSH) ini akan (NSH) ini akan menimbulkan sekresi hormon-hormon seperti menimbulkan sekresi hormon-hormon seperti katekolamin, kortisol, katekolamin, kortisol, growth hormon growth hormon yang yang dalam jangka panjang akan mempercepat dalam jangka panjang akan mempercepat timbulnya angiopati diabetik.timbulnya angiopati diabetik.

2. Tidak memberi hasil, meskipun faktor diit dan 2. Tidak memberi hasil, meskipun faktor diit dan lain-lain sudah benar, maka untuk menambah lain-lain sudah benar, maka untuk menambah efek hipoglikemik berikanlah sebelum makanefek hipoglikemik berikanlah sebelum makan ..

Tabel : Klasifikasi OAD dan Cara PemberiannyaTabel : Klasifikasi OAD dan Cara Pemberiannya..

OADOAD NAMA GENERIKNAMA GENERIK NAMA DAGANGNAMA DAGANGCARA YG BENARCARA YG BENAR

Jenis IJenis IShort-actingShort-acting

TolbutamideTolbutamide@ 500 mg@ 500 mg

Artosin,Artosin,RastinonRastinon

1-1-11-1-11-1-01-1-0

½ - ½ - 0½ - ½ - 0

Jenis IIJenis IIIntermediateIntermediate

1. Glibenclamide1. Glibenclamide @ 5 mg@ 5 mg2. Gliclazide2. Gliclazide @ 80 mg@ 80 mg3. Gliquidone3. Gliquidone @ 30 mg@ 30 mg4. Glipizide4. Glipizide @ 5 mg@ 5 mg

EugluconEugluconDaonilDaonil

DiamicronDiamicron

GlurenormGlurenorm

MinidiabMinidiab

2-1-02-1-01-1-01-1-0

1- ½ - 01- ½ - 0½ - ½ - 0½ - ½ - 0

2-2-02-2-02-1-02-1-01-1-01-1-01-0-01-0-0

½ - ½ - 0½ - ½ - 02-2-02-2-04-0-04-0-02-0-02-0-01-0-01-0-0

Jenis IIIJenis IIILong-ActingLong-Acting

ChlorpropamideChlorpropamide@ 250 mg@ 250 mg

DiabeneseDiabenese 2-0-02-0-01-0-01-0-0½ -0-0½ -0-0

PREPARAT & DOSISPREPARAT & DOSIS

Chlorpropamide (Diabenese)Chlorpropamide (Diabenese)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 – 500 100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 – 500 mg/hari.mg/hari.

Sifat khususnyaSifat khususnya : :

(1)(1) Dieksekusi seluruhnya melalui ginjal, Dieksekusi seluruhnya melalui ginjal, karena itu lebih baik jangan memberi karena itu lebih baik jangan memberi chlorpropamidechlorpropamide bila ada gangguan faal bila ada gangguan faal ginjal;ginjal;

(2)(2) Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu hati-hati pada DM dengan hipertensi pada hati-hati pada DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang.pemberian jangka panjang.

Tolazamide (Tolinase)Tolazamide (Tolinase)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-750 100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-750 mg/hari.mg/hari.

Sifat khususnyaSifat khususnya : : Meningkatkan sekresi insulin;Meningkatkan sekresi insulin; Menurunkan resistensi insulin di jaringan hati Menurunkan resistensi insulin di jaringan hati

dan diluar hati;dan diluar hati; Pemberian jangka panjang dapat Pemberian jangka panjang dapat

memperbaiki resistensi insulin terutama memperbaiki resistensi insulin terutama melalui pascareseptor.melalui pascareseptor.

Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @ Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @ 5 mg5 mg

(1)(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para penderita harus selalu diingatkan sehingga para penderita harus selalu diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal makannya; jangan sampai melewatkan jadwal makannya; efek hipoglikemik bertambah bila diberikan efek hipoglikemik bertambah bila diberikan sebelum makan;sebelum makan;

(2)(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;

(3)(3) Dalam batas-batas tertentu masih dapat Dalam batas-batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita dengan kelainan faal diberikan pada penderita dengan kelainan faal hati dan atau ginjal.hati dan atau ginjal.

Gliquidone (Glurenorm) @ 30 mgGliquidone (Glurenorm) @ 30 mg

Sifat khususnya :Sifat khususnya :(1)(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang Mempunyai sifat hipoglikemik yang

sedang, kerjanya “landai” sedang, kerjanya “landai” (smooth),(smooth), sehingga jarang menimbulkan sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia;hipoglikemia;

(2)(2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian dikeluarkan ke usus, empedu kemudian dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila diberikan pada DM sehingga aman bila diberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan atau ginjal dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang agak berat.yang agak berat.

Glipizide (Minidiab) @ 5 mgGlipizide (Minidiab) @ 5 mg

Sifat khususnya :Sifat khususnya :

(1)(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;Menekan produksi glukosa oleh hati;

(2)(2) Meningkatkan jumlah reseptor;Meningkatkan jumlah reseptor;

(3)(3) Juga pada tingkat pascareseptorJuga pada tingkat pascareseptor

Glibornuride (Glutril)Glibornuride (Glutril)

Sifat khususnyaSifat khususnya : :

(1)(1) Menekan sekresi glukosa dari hati, Menekan sekresi glukosa dari hati, sehingga lebih bermanfaat untuk sehingga lebih bermanfaat untuk menekan peningkatan glukosa darah menekan peningkatan glukosa darah puasa;puasa;

(2)(2) Meningkatkan kerja insulin melalui Meningkatkan kerja insulin melalui tingkat reseptor dan postreceptor.tingkat reseptor dan postreceptor.

Gliclazide (Diamicron) @ 80 mgGliclazide (Diamicron) @ 80 mg

Sifat khususnyaSifat khususnya : :(1)(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya

“landai” “landai” (smooth), (smooth), sehingga jarang menimbulkan sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik;hipoglikemik;

(2)(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sudah mempunyai penyulit angiopati diabetik;sudah mempunyai penyulit angiopati diabetik;

(3)(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kasus-kasus dengan gangguan faal hati dan atau kasus-kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.ginjal.

INDIKASI SULFONILUREAINDIKASI SULFONILUREA

Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi.pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi.

Yang penting bukan umur pasien waktu terapi Yang penting bukan umur pasien waktu terapi dimulai dimulai tetapi umur pasien dimana penyakit tetapi umur pasien dimana penyakit mulai timbulmulai timbul pada umumnya hasilnya baik pada umumnya hasilnya baik dengan terapi jika DMnya timbul pada usia > 40 dengan terapi jika DMnya timbul pada usia > 40 tahun.tahun.

Untuk mengatasi Hiperglikemi diutamakan Untuk mengatasi Hiperglikemi diutamakan pengaturan diet dan exercise pengaturan diet dan exercise sampai berat sampai berat badan ideal badan ideal obat merupakan pelengkap dalam obat merupakan pelengkap dalam mempertahankan Euglikemik.mempertahankan Euglikemik.

Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium tetap dilakukan teratur tetap dilakukan teratur dalam keadaan gawat dalam keadaan gawat seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi standar.standar.

KONTRA INDIKASIKONTRA INDIKASI

Pada pasien DM dengan : Disfungsi hati, ginjal Pada pasien DM dengan : Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut & endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid.pasien yang mendapat diuretik tiazid.

Efek potensiasi Efek potensiasi meningkatkan keadan meningkatkan keadan Hipoglikemik dengan penggunaan bersama Hipoglikemik dengan penggunaan bersama preparat-praparat : Sulfonamid, Propanolol, preparat-praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Klorampenikol, Mono Amino Dikumarol, Klorampenikol, Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.Oksidase Inhibitor, Alkohol.

EFEK SAMPINGEFEK SAMPING

UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit Kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan Kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan Tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati Tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati insulin atau Plasebo.insulin atau Plasebo.

Seperti sediaan-sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak Seperti sediaan-sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut ; Gangguan saluran cerna (mual, enak, sakit perut ; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).ataksia).

Kegagalan sekunder Kegagalan sekunder Gagal mempertahankan respon Gagal mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang pada pengelolaan DM tipe 2 pada pengelolaan DM tipe 2 (dianjurkan terapi (dianjurkan terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga penurunan progrseif pada massa sel B pendek); juga penurunan progrseif pada massa sel B pada DM Tipe 2 kronis juga berperan untuk kegagalan pada DM Tipe 2 kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.sekunder ini.

Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang besar pada dosis yang besar sehingga tak dianjurkan sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil.untuk wanita hamil.

Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide.Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide.

Risiko terjadi Ikretus obstruktif paling sering Risiko terjadi Ikretus obstruktif paling sering dilaporkan dengan sediaan Klorpropamid (dilaporkan dengan sediaan Klorpropamid (++ 0,4%); 0,4%); pasien dengan predisposisi genetik bisa terjadi pasien dengan predisposisi genetik bisa terjadi hiperemic flush ( = efek disulfiram = efek Antabus) hiperemic flush ( = efek disulfiram = efek Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide & tersering terapi Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide.klorpropamide.

Toksisitas Hematologik (Leukopenia Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara, Trombositopenis) terjadi pada sementara, Trombositopenis) terjadi pada kurang dari 1% pasien dengan terapi kurang dari 1% pasien dengan terapi klorpropamide.klorpropamide.

Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderung terjadi pada derivat-derivat kerja cenderung terjadi pada derivat-derivat kerja kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).

Nafsu makan diperbesarNafsu makan diperbesarberat badan berat badan meningkat.meningkat.

BIGUANIDEBIGUANIDE

STRUKTUR KIMIA DOSIS ORAL

1-2,5 G Dalam Dosis Terbagi

(Masa Kerja 10-12 jam)

0,025-0,15 g sebagai dosis tunggal

Atau dalam dosis terbagi (8-142jam)

(Masa Kerja 4-6 jam)

0,05-0,3 g dalam dosis terbagi

(Masa Kerja 10-12 jam)

R

R =

R =

R =

1. Penggunaan klinik di luar Amerika Serikat2. Kapsul disintegrasi berjangka waktu

FARMAKOKINETIKFARMAKOKINETIK

- Metformin mempunyai t ½ 1,5-3 jam, tak Metformin mempunyai t ½ 1,5-3 jam, tak terikat protein plasma,tidak dimetabolisme, dan terikat protein plasma,tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif

- Kerjanya pada glukoneogenesis di hatiKerjanya pada glukoneogenesis di hati metformin diduga mengganggu ambilan asam metformin diduga mengganggu ambilan asam laktat oleh hati.laktat oleh hati.

- Pada pasien insufisiensi ginjal Pada pasien insufisiensi ginjal terjadi terjadi akumulasi metforminakumulasi metforminshg meningkatkan risiko shg meningkatkan risiko Asidosis laktat Asidosis laktat fatal. fatal.

- Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan resistensi.menimbulkan resistensi.

Buformin Buformin khasiat 5x lebih dari khasiat 5x lebih dari Metformin, sifatnya banyak kesamaan Metformin, sifatnya banyak kesamaan dengan metformin, t ½ dengan metformin, t ½ ++ 3 jam, dieksresi 3 jam, dieksresi utuh melalui ginjal.utuh melalui ginjal.

Fenformin Fenformin khasiat 20 x lebih dari khasiat 20 x lebih dari metformin tetapi lebih toksik ; resorpsi metformin tetapi lebih toksik ; resorpsi perlahan & tidak lengkap, di hati mengalami perlahan & tidak lengkap, di hati mengalami Biotransformasi, dieksresi melalui ginjalBiotransformasi, dieksresi melalui ginjal

Farmakodinamik :Farmakodinamik :

Menurunkan kadar gula darah lebih rendah Menurunkan kadar gula darah lebih rendah yang nyata yang nyata pada pasien DM tipe 2, tetapi pada pasien DM tipe 2, tetapi Hipoglikemik selama terapi Biguanide ditemui Hipoglikemik selama terapi Biguanide ditemui Pada orang normal tak berpengaruh Pada orang normal tak berpengaruh sehingga lebih tepat dengan sebutan sebagai sehingga lebih tepat dengan sebutan sebagai Euglicemic Agents.Euglicemic Agents.

Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya fungsi tidak tergantung pada adanya fungsi pankreatik sel-sel B.pankreatik sel-sel B.

Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Biguanide masih belum jelas.Biguanide masih belum jelas.

Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini :Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini :A.1.Stimulasi Glikolisis secara langsung dlm jaringan A.1.Stimulasi Glikolisis secara langsung dlm jaringan

dgn peningkatan eliminasi glukosa dari darah. dgn peningkatan eliminasi glukosa dari darah. 2.Penurunan Glukoneogenesis hati.2.Penurunan Glukoneogenesis hati. 3.Meambatkan absorpsi glukosa dari saluran cerna 3.Meambatkan absorpsi glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan perubahan glukosa jadi laktatdengan peningkatan perubahan glukosa jadi laktat oleh enterosit ; danoleh enterosit ; dan 4.Penurunan kadar glukagon plasma.4.Penurunan kadar glukagon plasma. 5.Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa 5.Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa

insulin,Metformin membantu glucose entrykedlm sel).insulin,Metformin membantu glucose entrykedlm sel). 6.Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan 6.Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan

post-reseptor.post-reseptor.

B. B. Metabolisme Lipid Metabolisme Lipid (Lihat (Lihat Uraian di Aspek Klinik)Uraian di Aspek Klinik)

Sirtori Sirtori et al et al 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu et al et al

1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek normo 1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek normo

lipidemik metformin dengan dosis 2.5 – 3 gram / hari lipidemik metformin dengan dosis 2.5 – 3 gram / hari

selama 16 minggu :selama 16 minggu :

- Kolesterol Total turun.- Kolesterol Total turun.

- HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat.- HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat.

- Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-Remnant.- Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-Remnant.

C. C. Lain-lain: (Vasoprotektif) : Lain-lain: (Vasoprotektif) : LihatLihat Efek Vaskuler Metformin Efek Vaskuler Metformin

1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi)1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi)

2. Menurunkan Kadar Fibrinogen.2. Menurunkan Kadar Fibrinogen.

3. Dan lain-lain.3. Dan lain-lain.

PENGGUNAAN KLINIKPENGGUNAAN KLINIK

Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua setelah sulfonilurea tidak efektif.setelah sulfonilurea tidak efektif.

Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter (Hiper Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter (Hiper glikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang tidakefektif : glikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang tidakefektif : “Sindroma Resistensi Insulin”).“Sindroma Resistensi Insulin”).

Disebut sparing insulin Disebut sparing insulin karena metformin merupakan karena metformin merupakan agen hemat insulin & tidak meningkatkan berat badan agen hemat insulin & tidak meningkatkan berat badan atau menyebabkan Hipoglikemia.atau menyebabkan Hipoglikemia.

Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu preparat Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu preparat dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe 2 dengan hasil dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe 2 dengan hasil tidak memadai dengan hanya pemberian terapi tidak memadai dengan hanya pemberian terapi sulfonilurea.sulfonilurea.

Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.

ESO METFORMINESO METFORMIN

Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif cukup Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif cukup tinggi (sampai 20%) yang meliputi :tinggi (sampai 20%) yang meliputi :1.Diare, mual, perut terasa tidak enak, anareksia1.Diare, mual, perut terasa tidak enak, anareksia2.Rasa metalik,2.Rasa metalik,3.Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah di 3.Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah di laporkan sampai terjadi anemia), danlaporkan sampai terjadi anemia), dan4.AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber 4.AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan glukosa di hepar meningkat sesudah ambilan glukosa di hepar meningkat sesudah makan.makan.

Dikatakan bahwa peningkatan laktat Dikatakan bahwa peningkatan laktat

kebanyakan tidak berasal dari jaringan kebanyakan tidak berasal dari jaringan perifer. Penyebab paling sering berasal perifer. Penyebab paling sering berasal dari ginjal (proses juga), dan sumber dari ginjal (proses juga), dan sumber asalnya sebagian besar dari usus. asalnya sebagian besar dari usus. Semua ESO tersebut dapat dihindarkan Semua ESO tersebut dapat dihindarkan bila indikasi Metformin dilaksanakan bila indikasi Metformin dilaksanakan secara rasional.secara rasional.

Indikasi MetforminIndikasi Metformin(Askandar Tjokroprawira1990b) (Askandar Tjokroprawira1990b)

A. Penderita NIIDM yang :A. Penderita NIIDM yang :

1. Obesitas1. Obesitas

2. Gagal dengan Monoterapi2. Gagal dengan Monoterapi

3. Gagal dengan Monoterapi Diit3. Gagal dengan Monoterapi Diit

4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, gang- 4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, gang-

guan rheologi, dan sebagainya.guan rheologi, dan sebagainya.

B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor & B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor &

post reseptor.post reseptor.

C.C. Penderita Non-DM yang disertai obesitas, dis- Penderita Non-DM yang disertai obesitas, dis-

lipedemia, hiperinsulinemia, gangguan rheologi,lipedemia, hiperinsulinemia, gangguan rheologi,

dan sebagainyadan sebagainya

KONTRA INDIKASIKONTRA INDIKASI

1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita 1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita yang tidak gemuk, agar tidak terjadi yang tidak gemuk, agar tidak terjadi “hyperlactatemic effect” dari Metformin.“hyperlactatemic effect” dari Metformin.

2. Gangguan Oksigenasi Jaringan :2. Gangguan Oksigenasi Jaringan : - Decompensasi Coris- Decompensasi Coris - Hipoksia Perifer- Hipoksia Perifer - Penyakit Paru menahun- Penyakit Paru menahun - Dan Lain-lain- Dan Lain-lain3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi 3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi

relatif) karena obat ini menurunkan klirens relatif) karena obat ini menurunkan klirens Metformin.Metformin.

4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit 4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk terjadinya Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi terjadinya Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi Kardiopulmoner kronis). Kardiopulmoner kronis). Karena risiko asidosis Karena risiko asidosis laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan adanya penyakit tersebut.adanya penyakit tersebut.

5. Pada keadaan gawat5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan6. Kehamilan Dimana dikembalikan ke terapi standar Insulin.Dimana dikembalikan ke terapi standar Insulin.

INTOKSIKASIINTOKSIKASI

Paling sering pada metformin adalah pada saluran cerna : Paling sering pada metformin adalah pada saluran cerna : Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan Abdominal, Diare, rasa Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan Abdominal, Diare, rasa logam dimulut logam dimulut terjadi pada 20% pasien (ini awal terjadi pada 20% pasien (ini awal berhubungan dengan dosis, cenderung terjadi pada awal berhubungan dengan dosis, cenderung terjadi pada awal terapi dan seringkali bersifat sementara).terapi dan seringkali bersifat sementara).

Pada 3 – 5 % pasien terapi harus dihentikan karena diare Pada 3 – 5 % pasien terapi harus dihentikan karena diare terus menerus.terus menerus.

Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi metformin.Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi metformin.

Buformin & fenformin telah ditinggalkan Buformin & fenformin telah ditinggalkan karena karena kecenderungan asidosis laktat terjadi kecenderungan asidosis laktat terjadi berakibat fatal. berakibat fatal.

Metformin kurang toksik dan lebih sedikit Metformin kurang toksik dan lebih sedikit menyebabkan asidosis laktat menyebabkan asidosis laktat pada pasien dengan pada pasien dengan terapi insulin bila dikombinasi Biguanide terapi insulin bila dikombinasi Biguanide kadang kadang menimbulkan ketosis tetapi tidak disertai Hiperglikemi menimbulkan ketosis tetapi tidak disertai Hiperglikemi = ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian = ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian adalah ciri langsung obat tersebut paling sedikit 63 adalah ciri langsung obat tersebut paling sedikit 63 kasus dan diestimasikan meningkat kasus dan diestimasikan meningkat sehingga obat sehingga obat ini ditarik dari peredaran.ini ditarik dari peredaran.

Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom P4SO Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom P4SO hati hati dapat mempengaruhi bioavabilitas pengobatan dapat mempengaruhi bioavabilitas pengobatan lainnya seperti kontrasepsi oral; efek tak diinginkan lainnya seperti kontrasepsi oral; efek tak diinginkan lain sering terjadi anemi ringan; efek lain tak diinginkan lain sering terjadi anemi ringan; efek lain tak diinginkan yang bermakna sejauh ini termasuk edema.yang bermakna sejauh ini termasuk edema.

Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi dengan Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi dengan insulin atau sulfonilurea.insulin atau sulfonilurea.

MEGLITINIDEMEGLITINIDE

Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek puncak konsentrasi dan efek puncak ++ 1 jam setelah 1 jam setelah pemberian, klirens di hati dan t ½ plasma 1 jam pemberian, klirens di hati dan t ½ plasma 1 jam masa kerjanya singkat (4-5 jam). masa kerjanya singkat (4-5 jam).

Derifat sekretagog insulin yang baru ini oleh FDA Derifat sekretagog insulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal (1998) disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide).sebagai Repaglinide).

Merupakan indikasi : untuk mengontrol perjalanan Merupakan indikasi : untuk mengontrol perjalanan glukosa pasca – prandial. glukosa pasca – prandial. digunakan obat digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan makan.tepat sebelum makan kemudian akan makan.

Hipoglikemi Hipoglikemi merupakan resiko apabila menunda merupakan resiko apabila menunda waktu makan/tidak makan/makan tidak cukup KH.waktu makan/tidak makan/makan tidak cukup KH.

Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati.Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati.

Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan Biguanide.dengan Biguanide.

Karena dalam struktur tak terdapat sulfur Karena dalam struktur tak terdapat sulfur diindikasikan pada DM Tipe 2 yang alergi diindikasikan pada DM Tipe 2 yang alergi sulfur/alergi sulfonilurea.sulfur/alergi sulfonilurea.

TIAZOLIDINEDIONETIAZOLIDINEDIONE

Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide;monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide;

Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusakan hati Idiosinkratis yang rendah tetapi kerusakan hati Idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.bermakna.

Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.sasaran.

Disebut juga Euglikemik Agent Disebut juga Euglikemik Agent karena karena penggunaan tunggal penggunaan tunggal menormalkan kadar menormalkan kadar glukosa darah atau pada orang tak menyebabkan glukosa darah atau pada orang tak menyebabkan Hipoglikemi.Hipoglikemi.

Mekanisme kerja yang tepat masih belum Mekanisme kerja yang tepat masih belum diketahui diketahui kerja utama untuk mengurangi kerja utama untuk mengurangi resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa & metabolisme dalam otot dan jaringan glukosa & metabolisme dalam otot dan jaringan Adipose ; juga menahan Glukoneogenesis dihati Adipose ; juga menahan Glukoneogenesis dihati dan memberikan efek tambahan pada dan memberikan efek tambahan pada metabolisme lemak, Steroidogenesis di Ovarium, metabolisme lemak, Steroidogenesis di Ovarium, tekanan darah sistemik dan sistem fibrinolitik.tekanan darah sistemik dan sistem fibrinolitik.

PENGHAMBAT GLUCOSIDASE PENGHAMBAT GLUCOSIDASE – ALFA– ALFA

Disetujui FDA Disetujui FDA digunakan pada DM Tipe digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi dan dikombinasi 2 sebagai monoterapi dan dikombinasi dengan sulfonilurea dengan efek glikemik dengan sulfonilurea dengan efek glikemik yang aditif.yang aditif.

Dosis ke 2 preparat 25 – 100 mg segera Dosis ke 2 preparat 25 – 100 mg segera sebelum suapan pertama setiap waktu sebelum suapan pertama setiap waktu makan makan terapi dimulai dosis rendah terapi dimulai dosis rendah ditingkatkan perlahan.ditingkatkan perlahan.

Mekanisme kerja :Mekanisme kerja :> Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus > Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus

dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung disakarida. zat tepung disakarida.

> Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase – A > Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase – A (Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan (Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada amylase :amylase :

A hanya pada Acarbose atau glukosidase A hanya pada Acarbose atau glukosidase B hanya miglitol)B hanya miglitol)

> Akibat klinis pada hambatan enzim > Akibat klinis pada hambatan enzim meminimalkan meminimalkan pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal

sehingga menurunkan glikemik setelah makan sehingga menurunkan glikemik setelah makan sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek hemat insulin.hemat insulin.

EFEK SAMPINGEFEK SAMPING

Efek tidak diinginkan yang menonjol : Flatulensi, Efek tidak diinginkan yang menonjol : Flatulensi, Diare dan rasa sakit nyeri abdominal Diare dan rasa sakit nyeri abdominal akibat KH akibat KH yang tidak diserap didalam kolon yang tidak diserap didalam kolon difermentasi difermentasi jadi asam lemak rantai pendek dengan jadi asam lemak rantai pendek dengan menghasilkan gas. menghasilkan gas. pada penggunaan kronis pada penggunaan kronis efek samping cenderung berkurang.efek samping cenderung berkurang.

Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan dengan sulfonilurea.bersamaan dengan sulfonilurea. diobati dengan Glukosa (Dextrosa)diobati dengan Glukosa (Dextrosa)

Di kontraindikasikan pada pasien dengan penyakit Di kontraindikasikan pada pasien dengan penyakit usus besar kronis / penyakit peradangan usus besar usus besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat atau berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; Acarbose hati-hati penggunaan-nya pada penyakit Acarbose hati-hati penggunaan-nya pada penyakit hati.hati.